NO139918B - Nye ioniske jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler - Google Patents
Nye ioniske jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO139918B NO139918B NO751825A NO751825A NO139918B NO 139918 B NO139918 B NO 139918B NO 751825 A NO751825 A NO 751825A NO 751825 A NO751825 A NO 751825A NO 139918 B NO139918 B NO 139918B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl ester
- piperidyl
- acid ethyl
- methyl
- pyrazolone
- Prior art date
Links
- ZAENXHXQWSDUOG-UHFFFAOYSA-N benzene;iodine Chemical class [I].C1=CC=CC=C1 ZAENXHXQWSDUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 claims description 6
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 6
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- GEDLDMCRCKUGPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-3-(2-chlorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound C(C)OC(C(C(C1=C(C=CC=C1)Cl)=O)CC1=CC=CC=C1)=O GEDLDMCRCKUGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABYSOQNDYOYBAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound C(C)OC(C(C(C1=CC=C(C=C1)F)=O)CC1=CC=CC=C1)=O ABYSOQNDYOYBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJCGSTHZKPMCPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-oxopropanoate Chemical compound C(C)OC(C(C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O JJCGSTHZKPMCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKYCZELTWNYUPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-oxopropanoate Chemical compound C(C)OC(C(C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)CC1=CC=C(C=C1)F)=O VKYCZELTWNYUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- WGJFQRSVHFBHDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-methylphenyl)methyl]-3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=C(C)C=C1 WGJFQRSVHFBHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- IZDWZEIVPYEEBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-3-(4-bromophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound C(C)OC(C(C(C1=CC=C(C=C1)Br)=O)CC1=CC=CC=C1)=O IZDWZEIVPYEEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCZOCZVHWOLTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound C(C)OC(C(C(C1=CC=C(C=C1)OC)=O)CC1=CC=CC=C1)=O XPCZOCZVHWOLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGCZHKABHPDNCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGCZHKABHPDNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Br)C=C1 BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUEJHZLIIXVJDA-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(2-chlorophenyl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound ClC1=C(C(=O)C(C(=O)O)CC2=CC=CC=C2)C=CC=C1 WUEJHZLIIXVJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KVTLEPCVIQKZNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 KVTLEPCVIQKZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFIILWNIGNEHFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 XFIILWNIGNEHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av nye pyrazolonderivater som kan anvendes som serotoninantagonister.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye pyrazolon-derivater som er anvendelige som serotoninantagonister og som har den alminnelige formel I:
hvor R, betyr en lavere alkylgruppe, R,, et hydrogen- eller et halogenatom og R, står for et halogenatom, en lavere alkyl-, alkoksy- eller nitro-gruppe og syreaddisjonssalter av disse forbindelser og det særegne ved fremgangsmåten består i at N-alkyl-piperidyl-4-hydrazin-derivater med den alminnelige formel II: 12 p-8<01> — 139918.
hvor tt, har samme betydning som ovenfor, omsettes på i og for seg kjent måte med (3-ketokarbonsyrer eller deres alkyl-estere med den alminnelige formel III:
hvor R2 og R, har samme betydning som ovenfor og X står for en hydroksyl- eller for en lavere alkoksy-gruppe, og at de forbindelser som oppnås eventuelt overføres til sine syreaddisjonssalter.
Som utgangsmaterialer kan det brukes N-alkyl-piperidyl-4-hydraziner med formel II, hvor alkylgruppen står for f. eks. metyl, etyl, propyl eller isopropyl.
De p-ketokarbonsyrer resp. deres derivater som benyttes som utgangsprodukt tilsvarer den alminnelige formel III. I denne står resten X for en hydroksyl- eller for en lavere alkoksygruppe, f. eks. rhetoksy-eller etoksy-gruppen. R, står for et hydrogen- eller et halogen-atom, f. eks. klor eller brom. R;i kan bety et halogenatom, f. eks. klor, brom eller fluor, en nitrogruppe, en lavere alkylgruppe, f. eks. metylgruppen, eller en lavere alkoksygruppe, f. eks. me-toksygruppen.
Fremgangsmåten blir eksempelvis ut-ført på følgende måte: Ved romtemperatur blir et N-alkyl-piperidyl-4-hydrazin blandet med en (3-ketokarbonsyreester og blandingen oppvarmet i' flere timer til høyere temperatur. Fra reaksjonsblandingen blir den alkohol som er dannet under kondenseringen og det vann som er dannet fjernet i vakuum. Reaksjonsproduktet blir deretter renset på kjent måte, f. eks. ved omkrystallisering.
Kondenseringen kan også utføres i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. iseddik.
De nye pyrazolon-derivater som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er ved romtemperatur for den største del krystal-linske stoffer. De er basiske forbindelser som sammen med anorganiske og organiske syrer danner varige salter som er krystal-linske ved romtemperatur.
De hittil ukjente pyrazolon-derivater som fremstilles etter foreliggende frem-
gangsmåte utmerker seg ved en sterk serotonin-hemmende virkning. Det er tidligere kjent pyrazolon-derivater hvor pyrazolon-ringens 4-stilling er besatt med hydrogen, en alkyl- allyl- eller fenyl-gruppe. Disse forbindelser virker også som serotonin-antagonister, men i meget svakere grad enn forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse. Dette fremgår av et sammenlignende forsøk som ble utført på isolerte rotte-uterus. Som sammenlignings-sub-stans tjente l-(N-metyl-piperidyl-4')-3-fenyl-4-etyl-pyrazolon-5 som er beskrevet i østerriksk patentskrift nr. 198 761. Denne forbindelse er bare ca. 40 ganger svakere enn lysergsyredietylamid som er den hittil mest kjente serotonin-antagonist.
Resultatene fra den sammenlignende undersøkelse er stillet sammen i den føl-gende tabell:
Tabellen viser at de nye forbindelser er fra 5 til 36 ganger mer virksomme som serotonin-antagonister enn sammenlig-ningssubstansen. De nye forbindelser skal derfor brukes som serotoninantagonister i terapien.
De ketokarbonsyreestere med formel III som brukes som utgangsstoffer er til-
dels kjent eller de kan fremstilles på kjente måter, idet et bensoyleddiksyreetylester som eventuelt kan være substituert i p-stillingen på fenylgruppen med et halogenatom, kondenseres med et benzylklorid som er substituert med en enverdig rest i nærvær av et alkalisk konsenseringsmiddel, fortrinnsvis kalium-tert.-butylat, og den ønskede ketokarbonsyreester isoleres.
I de eksempler sorri nå skal gis, er alle temperaturangivelser i celsiumgrader. Smelte- og koke-punktene er korrigert.
Eksempel 1 :
1 - [N-metyl-piperidyl- (4') ] -3-f enyl-4-(p-fluorbenzyl) -pyrazolon- (5).
33,0 g p-fluorbenzyl-benzoyleddiksyreetylester og 14,0 g N-metyl-piperidyl-4-hydrazin ble oppvarmet i åpen kolbe i tre timer til 120°. For å fullføre reaksjonen ble reaksjonsblandingen deretter holdt på samme temperatur i ytterligere en halv time i vakuum ved 12 mm Hg. Kondensa-sjonsproduktet, 1-[N-metyl-piperidyl-(4')]-3-fenyl-4- (p-f luor-benzyl) -pyrazolon- (5), smeltet etter omkrystallisering fra metanol/eter (3:2) ved 168—170°.
Den p-fluorbenzyl-benzoyleddiksyreetylester som ble brukt som utgangsmate-rial ble fremstillet på følgende måte: Til oppløsningen av 17,1 g kalium i 150 cm3 abs. tert. butanol ble det under kjøling etter hverandre dryppet inn 76,8 g benzoyleddiksyreetylester og 63,6 g p-fluorbenzyl-klorid og reaksjonsblandingen ble oppvarmet natten over til 90°. Det isavkjølte re-aksjonsprodukt ble så blandet med 150 cm3 isvann bg ekstrahert tre ganger, hver gang med 500 cm<3> eter. De forente eterekstrakter ble vasket med mettet natriumhydro-genkarbonatoppløsning og destillert vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Den oljeaktige rest ble destillert ved et trykk på 0,02 mm Hg, hvorunder p-fluorbenzyl-benzoyleddiksyreetylester gikk over ved 174—175°.
Eksempel 2:
1 - [N-metyl-piperidyl- (4') ] -3-fenyl-4-(p-klorbenzyl)-pyrazolon-(5).
En blanding av 6,3 g p-klorbenzyl-benzoyleddiksyre-etylester og 2,6 g N-metyl-piperidyl-4-hydrazin ble oppvarmet i åpen kolbe i fire timer til 120° og reaksjonsblandingen ble deretter holdt på samme temperatur i ytterligere en time i vakuum på 12 mm Hg. Etter avkjøling ble kondensasj onsproduktet, 1 - [N-metyl-piperidyl- (4') ] -3-f enyl-4- (p-klorbenzyl) -pyrazolon-(5) omkrystallisert fra eddiksyreetylester. Smp. 166—168°.
Eksempel 3: l-[N-metyl^piperidyl-(4')]-3-fenyl-4-
(p-metoksybenzyl) -pyrazolon- (5). 27,5 g p-metoksybenzyl-benzoyleddik
syreetylester ble kondensert med 11,4 g N-
metyl-piperidyl-4-hydrazin i åpen kolbe ved 120° og, for å fullføre reaksjonen, holdt på samme temperatur i ytterligere en halv time i et vakuum på 12 mm. Hg. Etter av-kjøling ble kondensasj onsproduktet, 1-[N-metyl-piperidyl- (4') ] -3-fenyl-4- (p-metoksybenzyl) -pyrazolon- (5) omkrystallisert fra eddiksyreetylester/kloroform (1:1). Smp. 174—175°.
Den p-metoksybenzyl-benzoyleddiksyreetylester som ble brukt som utgangs-material ble fremstillet på følgende måte: Til en oppløsning av 9,16 g natrium i 100 cm<3> abs. etanol ble det etter hverandre dryppet inn 76,8 g benzoyleddiksyreetylester og 69,0 g p-metoksybenzyl-klorid og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ko-king under tilbakeløp i 16 timer. Etter av-kjøling med is ble 150 cm3 vann tilsatt og reaksjonsoppløsningen ekstrahert tre ganger, hver gang med 300 cm3 eter. De forente eterekstrakter ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Den oljeaktige rest ble destillert ved et trykk på 0.2 mm Hg, hvorunder p-metoksybenzyl-benzoyleddiksyreetylester gikk over ved 192—194°.
Eksempel 4: 1-[N-metyl-piperidyl-(4')]-3-fenyl-4-
(p-nitrobenzyl) -pyrazolon - (5).
En oppløsning av 32,7 g p-nitrobenzyl-benzoyleddiksyreetylester og 25,8 g N-metyl-piperidyl-4-hydrazin i 100 cm<3> iseddik ble oppvarmet i åtte timer til 120°. Etter åt oppløsningsmidlet var fjernet i vakuum ble resten blandet med 100 cm3 2-n-saltsyre. Det krystalline bunnfall som fremkom ble filtrert fra, vasket med vann, tør-ket i vakuum og deretter, for å renses, opp-slemmet og filtrert fra tre ganger, hver gang i 100 cm<3> eddiksyreetylester. Etter omkrystallisering fra metanol/vann (2:1) smeltet 1- [N-metyl-piperidyl- (4') ] -3-fenyl-4- (p-nitrobenzyl) -pyrazolon- (5) -hy-droklorid-trihydrat ved 116—117°.
Eksempel 5: 1- [N-metyl-piperidyl- (4') ] -3- (p-klor-fenyl) -4- (p-fluorbenzyl) -parazolon- (5). 58,5 g p-fluorbenzyl-(p-klorbenzoyl)-eddiksyreetylester ble oppvarmet sammen med 26,0 g N-metyl-piperidyl-4-hydrazin i 15(0 cm3 iseddik i åtte timer til 120°. Etter inndamping i vakuum ble den tyktflytende rest blandet med 100 cm<3> 2-n.saltsyre, det krystallat som fremkom ble filtrert fra, tørket godt i vakuum og deretter rystet ut tre ganger, hver gang med 100 cm<3> eter, hvorunder uforandret p-fluorbenzyl-(p-klorbenzoyl)-eddiksyreetylester gikk over i eteren.
Den rest som var uoppløselig i eter ble blandet med 75 cm:! mettet natriumhydro-genkarbonatoppløsning og 100 cm<3> eddiksyreetylester. Fra den klare, tofasete reaksjonsblanding begynte pyrazolindihydra-tet å krystallisere ut etter kort tid. Det ble foretatt avfiltrering og omkrystallisering fra metanol/vann (2:1). Dobbeltsmeltepunkt 117—119°/160—162°.
Det vannfri pyrazolonderivat ble oppnådd ved at dihydratet ble oppvarmet i to timer i høyvakuum til 100°. Forbindelsen hadde et dobbeltsmeltepunkt på 110°/162— 163°.
Den p-fluorbenzyl- (p-klorbenzoyl) - eddiksyreetylester som ble brukt som ut-gangsmaterial ble fremstillet på følgende måte: Til en oppløsning av 17,1 g kalium i 150 cm<3> abs. tert. butanol ble det etter hverandre forsiktig dryppet inn 90,5 g p-klorbenzoyleddiksyreetylester og 63,6 g p-fluorbenzylklorid. Etter oppvarming i 16 timer til 80° ble reaksjonsblandingen kjø-let i is, blandet med 150 cm<3> isvann og gjort svakt sur med 2-n.svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 500 cm3 eter og eterekstraktene vasket med mettet natriumhydrogenkarbo-natoppløsning og med vann. Etter tørking av eteroppløsningene over magnesiumsulfat, ble de inndampet i vakuum. Den oljeaktige resV ble destillert i høyvakuum, hvorunder p-fluorbenzyl- (p-klorbenzoyl) -eddiksyreetylester gikk over under et trykk på 0,05—0,25 mm Hg ved 185—191° og krystalliserte da den ble kald. Smp. 73—74°.
Eksempel 6: 1- [N-metyl-piperidyl- (4') ] -3- (p-klor-fenyl) -4-(p-klorbenzyl) -pyrazolon- (5). 28,1 g p-klorbenzyl-(p-klorbenzoyl)-eddiksyreetylester ble oppvarmet sammen med \ 20,7 g N-metyl-piperidyl-4-hydrazin i 75 cm<3> iseddik i åtte timer til 120°. Etter inndamping i vakuum ble den tyktflytende rest blandet med 100 cm<8> 2-n.saltsyre, det krystallat som fremkom ble filtrert fra og tørket godt ■ i vakuum. Krystallatet ble så rystet ut tre ganger, hver gang med 100 cm3 eter, hvorunder uforandret p-klorbenzyl-(p-klorbenzoyl)-eddiksyreetylester gikk over i eteren. Den rest som ikke var oppløselig i eter ble blandet med 75 cm<3 >mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløs-ning og 100 cm<3> eter. Fra den klare tofasete reaksjonsblanding begynte pyrazolon-di
hydratet å krystallisere ut etter kort tid. Det ble foretatt avfiltrering og omkrystallisering av dihydratet fra metanol/vann. Smp. 130° (sp).
Det vannfri pyrazolonderivat ble oppnådd ved at dihydratet ble oppvarmet i to timer i høyvakuum til 100°. Smp. 130°.
Den p-klorbenzyl- (p-klorbenzoyl) -eddiksyreetylester som ble brukt som ut-gangsmaterial ble fremstillet på følgende måte: Til en oppløsning av 17,1 g kalium i 150 cm<3> abs. tert. butanol ble det etter hverandre forsiktig dryppet inn 90,5 g p-klorbenzoyleddiksyreetylester og 70,8 g p-klorbenzylklorid. Etter oppvarming i 23 timer til 80° ble reaksjonsblandingen kjølet i is, blandet med 150 cm<3> isvann og gjort svakt sur med 2-n.svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 500 cm3 eter og eterekstraktene ble vasket med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og med vann. De forente eteroppløsninger ble etter tørking over magnesiumsulfat, deretter inndampet i vakuum. Resten ble destillert i høyvaku-um, hvorunder p-klorbenzyl-(p-klorbenzoyl)-eddiksyreetylester gikk over under et trykk på 0,03—0,15 mm Hg ved 200—210° og krystalliserte da den ble kald. Smp. 49,5 —51,5°.
Eksempel 7: l-[N-metyl-piperidyl-(4')]-3-fenyl-4-
(p-brombenzyl) -pyrazolon- (5).
7,2 g p-brombenzyl-benzoyleddiksyreetylester og 5,2 g N-metyl-piperidyl-4-hy-drazin ble oppvarmet i 20 cm3 iseddik i åtte timer til 120°. Etter avdamping av iseddiken i vakuum ble resten blandet med 20 cm3 2-n.saltsyre. Det krystallat som
fremkom ble, etter avfiltrering for å fjerne jiS-ketoester som ennå måtte foreligge, ekstrahert tre ganger, hver gang med 75 cm<3 >eter og deretter rystet kraftig med mettet Inatriumhydrogenkarbonatoppløsning. Py-razolonderivatet ble filtrert fra, ettervas-ket godt med vann og omkrystallisert fra metanol/vann. Det lufttørkete monohydrat hadde et dobbeltsmeltepunkt på 97—100°/ 178—179°.
Den p-brombenzyl-benzoyleddiksyreetylester som ble brukt som utgangsmate-rial ble fremstillet på følgende måte: Til en oppløsning som var avkjølet til romtemperatur av 17,1 g kalium i 150 cm<3> abs. tert. butanol ble det under iskjøling inn-ført en oppløsning av 90,5 g p-bromben-zylklorid i 76,8 g benzoyleddiksyreetylester. Etter oppvarming til 80° i 18 timer, ble det foretatt kjøling i isbad, kondensasjonspro-duktet ble blandet med 150 cm3 isvann, innstillet på pH = 6 ved hjelp av 2-n.svovel-syre og deretter ekstrahert tre ganger, hver gang med 500 cm3 eter. De forente eterekstrakter ble vasket med vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og vann, tør-ket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble destillert ved et trykk på 0,03 mm Hg, hvorunder p-brombenzyl-benzoyl-eddiksyreetylester gikk over ved 184—187° og krystalliserte når den ble kald. Smp. 58—59° fra metanol.
Eksempel 8: l-[N-isopropyl-piperidyl-(4')]-3-fenyl-4-(p-f luorbenzyl) -pyrazolon- (5).
3,34 g N-isopropyl-piperidyl-4-hydrazin ble oppvarmet sammen med 6,3 g p-fluorbenzyl-benzoyleddiksyreetylester i 25 cm:! iseddik i 24 timer ved tilbakeløp. Etter at iseddiken var fjernet i vakuum ble resten blandet med 25 cm3 16 % saltsyre og for å fjerne (3-ketoester, som ennå måtte fin-nes, rystet ut med eddiksyreetylester. Så ble den saltsure fase innstillet på pH = 8-9 ved hjelp av 50 % kalilut og ekstrahert ut-tømmende med eddiksyreetylester. Eddik-syreetylesterfasen ble etter tørking over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og resten krystallisert fra vann. Smp. 158— 159°.
Eksempel 9:
1- [N-metyl-piperidyl- (4') ] -3-f enyl-4-(o-klorbenzyl) -pyrazolon- (5).
31,7 g o-klorbenzyl-benzoyleddiksyreetylester og 14,2 g N-metyl-piperidyl-4-hy-drazin ble oppvarmet i tre timer i åpen kolbe og deretter i 30 min. :ved et trykk på 15 mm Hg til 120°. Resten ble blandet med 2-n.saltsyre til sterkt sur reaksjon og ekstrahert tre ganger, hver gang med 100 cm'<1> eddiksyreetylester. Eddiksyreetylester-ekstraktene ble vasket med fortynnet saltsyre og de forente sure ekstrakter ble under iskjøling innstillet på pH = 8 ved hjelp av 50 % kalilut. Den olje som fremkom ble opptatt i eddiksyreetylester og den vandige fase skilt fra. Fra eddiksyreetylesteroppløs-ningen begynte l-[N-metyl-piperidyl-(4')]-3-fenyl-4-(o-klorbenzyl)-pyrazolon-(5) å krystallisere ut etter kort tid. Smp. 186— 190° (sp) fra metanol.
Den o-klorbenzyl-benzoyleddiksyreetylester som ble brukt som utgangsmate-rial ble fremstillet på følgende måte: Til den varme oppløsning av 17,1 g kalium i 150 cm<3> abs. tert. butanol ble det dryppet inn en blanding av 70,8 g o-klorbenzylklorid og 76,8 g benzoyieddiksyreetylester. Det ble foretatt oppvarming i 20 timer til 80°, etter avkjøling i isbad ble 150 cm<3> isvann tilsatt og pH-verdien for reaksjonsblandingen ble innstillet på 6 ved hjelp av 2-n.svovelsyre. Så ble det foretatt ekstrahering tre ganger, hver gang med 500 cm3 eter, eteroppløsnin-gene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter ble eteren dam-pet fra. Fra resten ble det ved destillering oppnådd o-klorbenzyl-benzoyleddiksyreetylester med kp. 173—176° ved 0,04—0,08 mm Hg.
Eksempel 10: 1-[N-metyl-piperidyl-(4') ]-3-fenyl-4-
(o-klorbenzyl) -pyrazolon- (5).
14,0 g o-klorbenzyl-benzoyleddiksyre (smp. 85—93° (sp) i 12 cm<3> kloroform og 6,5 g N-metyl-piperidyl-4-hydrazin ble oppvarmet i en åpen reaksjonskolbe i løpet av 30 min. til 110°, så i tre timer til 120° og deretter holdt på denne temperatur i 30 min. i vakuum ved 15 mm Hg. Deretter
ble behandlingen fortsatt slik som angitt i eksempel 9. Pyrazolon-derivatet smeltet etter omkrystallisering fra metanol ved 186—190° (sp). Blandingssmeltepunktet med forbindelsen, fremstillet fra o-klorbenzyl-benzoyleddiksyreetylester og N-metyl-piperidyl-4-hydrazin viste ingen depre-sjon.
Eksempel 11: 1-[N-metyl-piperidyl- (4') ] -3-fenyl-4-
(p-metylbenzyl) -pyrazolon- (5).
29,6 g a-(p-metylbenzyl)-benzoyieddiksyreetylester og 14,2 g N-metyl-piperidyl-4-hydrazin ble oppvarmet i tre timer i åpen kolbe og deretter i 30 min. ved et trykk på 15 mm Hg til 130°. Den ennå varme rest
ble revet godt med 50 cm<3> 2-n.saltsyre og 100 cm3 eddiksyreetylester og det hydro-klorid av l-[N-metyl-piperidyl-(4')]-3- fe-pyl-4- (p-metylbenzyl) -pyrazolon- (5) som ble oppnådd etter avfiltrering ble omkrystallisert fra vann. Etter å være tørket i tre timer i høyvakuum ved 100° hadde hy-drokloridhalvhydratet et dobbeltsmeltepunkt på 122/170°.
Den a- (p-metylbenzyl) -benzoyieddiksyreetylester som ble brukt som utgangs-material ble fremstillet på følgende måte: Til en oppløsning av 16,0 g kalium i 160 cm3 abs. tert. butanol, som var avkjølet til 40°, ble det forsiktig satt en blanding av 57,5 g p-metylbenzylklorid og 71,0 g benzoyieddiksyreetylester og blandingen oppvarmet i 17 timer til 80°. Etter avkjøling i isbad,
bie det innblandet 150 cm3 isvann og ved
hjelp av 2-n.svovelsyre ble pH-verdien innstillet .på 6. Det ble foretatt ekstrahering
tre ganger, hver gang med 500 cm3 eter,
eteroppløsningene ble vasket med vann og
tørket over magnesiumsulfat. Den rest som
ble oppnådd etter avdamping av eteren,
gav ved den etterfølgende høyvakuum-destillering a-(p-metylbenzyl) -benzoyleddiksyreetylester med kp. 155—160°/60,02
mm Hg.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av nyepyrazolon-derivater som er anvendelige som serotoninantagonister og som har den alminnelige formel I: hvor R, betyr en lavere alkylgruppe, R,, et hydrogen- eller et halogenatom og R;l står for et halogenatom, en lavere alkyl-, alkoksy- eller, nitro-gr.uppe, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at N-alkyl-piperidyl-4-hydra-zin-derivater med den alminnelige formel II: hvor R! har samme betydning som ovenfor, omsettes på i og for seg kjent måte med p-ketokarbonsyrer eller deres alkyl-estere med den alminnelige formel III: hvor R2 og R., har samme betydning som ovenfor og X står for en hydroksyl- eller for en lavere alkoksy-gruppe, og at de forbindelser som oppnås eventuelt overføres til sine syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB24169/74A GB1488903A (en) | 1974-05-31 | 1974-05-31 | X-ray contrast media |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751825L NO751825L (no) | 1975-12-02 |
| NO139918B true NO139918B (no) | 1979-02-26 |
| NO139918C NO139918C (no) | 1979-06-06 |
Family
ID=10207490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751825A NO139918C (no) | 1974-05-31 | 1975-05-23 | Nye ioniske jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4005188A (no) |
| JP (2) | JPS585186B2 (no) |
| AR (1) | AR205196A1 (no) |
| AT (1) | AT345796B (no) |
| BE (2) | BE829573A (no) |
| BR (1) | BR7503406A (no) |
| CA (1) | CA1071228A (no) |
| CH (1) | CH597159A5 (no) |
| CS (1) | CS207562B2 (no) |
| DE (1) | DE2524059A1 (no) |
| DK (1) | DK137945B (no) |
| EG (1) | EG12474A (no) |
| ES (2) | ES437996A1 (no) |
| FR (1) | FR2272655B1 (no) |
| GB (1) | GB1488903A (no) |
| HU (2) | HU174153B (no) |
| NL (1) | NL7506400A (no) |
| NO (1) | NO139918C (no) |
| SE (1) | SE410849B (no) |
| SU (4) | SU665797A3 (no) |
| ZA (1) | ZA753131B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1491129A (en) * | 1975-06-04 | 1977-11-09 | Guerbet Sa | Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them |
| CH626873A5 (no) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE2852094A1 (de) * | 1978-11-30 | 1980-06-12 | Schering Ag | Neue roentgenkontrastmittel |
| JPS60183699A (ja) * | 1984-03-01 | 1985-09-19 | 株式会社東芝 | 異常警報装置の制御回路 |
| US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| US4783484A (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-08 | University Of Rochester | Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent |
| JPH0259997U (no) * | 1988-10-25 | 1990-05-01 | ||
| US6331640B1 (en) | 1998-10-13 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminopropionic acid derivatives |
| US6265610B1 (en) | 1999-01-12 | 2001-07-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Contrast media for angiography |
| EP1830902A2 (en) * | 2004-12-30 | 2007-09-12 | Cinvention Ag | Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug |
| EP2014708A1 (en) * | 2005-01-13 | 2009-01-14 | Cinvention Ag | Shaped body made of a composite material |
| WO2006077256A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Cinvention Ag | Metal containing composite materials |
| EP1858820A2 (en) * | 2005-03-18 | 2007-11-28 | Cinvention Ag | Process for the preparation of porous sintered metal materials |
| EP1898969A2 (en) * | 2005-07-01 | 2008-03-19 | Cinvention Ag | Medical devices comprising a reticulated composite material |
| KR20080033335A (ko) * | 2005-07-01 | 2008-04-16 | 신벤션 아게 | 다공성 망상 복합 물질의 제조 방법 |
| EP1937753A1 (en) * | 2005-10-18 | 2008-07-02 | Cinvention Ag | Thermoset particles and methods for production thereof |
| RS53348B (en) * | 2006-07-19 | 2014-10-31 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED 2-AMINO-5-HALOBENZAMIDES |
| AU2008206953A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Cinvention Ag | Porous, non-degradable implant made by powder molding |
| WO2008104599A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| CN101646764A (zh) * | 2007-02-28 | 2010-02-10 | 金文申有限公司 | 高表面积培养系统 |
| CN101820923A (zh) * | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2680133A (en) * | 1951-08-24 | 1954-06-01 | Mallinckrodt Chemical Works | Iodine-containing amino-benzoyl derivatives of amino acids |
| US3541141A (en) * | 1967-06-29 | 1970-11-17 | Squibb & Sons Inc | Bis-triiodoisophthalamic acid compounds |
| US3853866A (en) * | 1967-07-13 | 1974-12-10 | Oesterr Stickstoffwerke Ag | 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives |
| US3660469A (en) * | 1969-08-04 | 1972-05-02 | Squibb & Sons Inc | Bis-triiodoisophthalamic acid compounds |
| BE795555A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Schering Ag | Amides de triiodo-isophtaloyl-monoamino-acide, leur procede de preparation et leur utilisation |
-
1974
- 1974-05-31 GB GB24169/74A patent/GB1488903A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259006A patent/AR205196A1/es active
- 1975-05-15 ZA ZA00753131A patent/ZA753131B/xx unknown
- 1975-05-20 CH CH644875A patent/CH597159A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 US US05/579,280 patent/US4005188A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-05-22 FR FR7515954A patent/FR2272655B1/fr not_active Expired
- 1975-05-23 NO NO751825A patent/NO139918C/no unknown
- 1975-05-28 BE BE156776A patent/BE829573A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-28 AT AT409875A patent/AT345796B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-28 HU HU75GU317A patent/HU174153B/hu unknown
- 1975-05-28 HU HU75GU331A patent/HU176251B/hu unknown
- 1975-05-28 ES ES437996A patent/ES437996A1/es not_active Expired
- 1975-05-28 BE BE156777A patent/BE829574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-28 DK DK239175AA patent/DK137945B/da unknown
- 1975-05-28 ES ES437997A patent/ES437997A1/es not_active Expired
- 1975-05-29 NL NL7506400A patent/NL7506400A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-05-29 SE SE7506127A patent/SE410849B/xx unknown
- 1975-05-29 CS CS753782A patent/CS207562B2/cs unknown
- 1975-05-30 JP JP50065216A patent/JPS585186B2/ja not_active Expired
- 1975-05-30 SU SU752144452A patent/SU665797A3/ru active
- 1975-05-30 DE DE19752524059 patent/DE2524059A1/de not_active Withdrawn
- 1975-05-30 BR BR4362/75D patent/BR7503406A/pt unknown
- 1975-05-30 CA CA228,142A patent/CA1071228A/en not_active Expired
- 1975-05-31 EG EG316/75A patent/EG12474A/xx active
-
1976
- 1976-12-14 SU SU762430497A patent/SU652884A3/ru active
-
1978
- 1978-06-13 SU SU782624999A patent/SU805944A3/ru active
- 1978-10-13 SU SU782671704A patent/SU1024006A3/ru active
-
1982
- 1982-06-16 JP JP57103698A patent/JPS584754A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE829573A (fr) | 1975-11-28 |
| BR7503406A (pt) | 1976-05-25 |
| ES437996A1 (es) | 1977-01-16 |
| CS207562B2 (en) | 1981-08-31 |
| SU652884A3 (ru) | 1979-03-15 |
| AT345796B (de) | 1978-10-10 |
| HU176251B (en) | 1981-01-28 |
| FR2272655B1 (no) | 1979-08-10 |
| JPS514133A (no) | 1976-01-14 |
| ES437997A1 (es) | 1977-01-16 |
| GB1488903A (en) | 1977-10-19 |
| HU174153B (hu) | 1979-11-28 |
| SU805944A3 (ru) | 1981-02-15 |
| CA1071228A (en) | 1980-02-05 |
| NO751825L (no) | 1975-12-02 |
| NO139918C (no) | 1979-06-06 |
| ZA753131B (en) | 1976-04-28 |
| FR2272655A1 (no) | 1975-12-26 |
| EG12474A (en) | 1979-03-31 |
| BE829574A (fr) | 1975-11-28 |
| DK239175A (no) | 1975-12-01 |
| SE7506127L (sv) | 1975-12-01 |
| ATA409875A (de) | 1978-02-15 |
| CH597159A5 (no) | 1978-03-31 |
| SU665797A3 (ru) | 1979-05-30 |
| JPS585186B2 (ja) | 1983-01-29 |
| JPS584754A (ja) | 1983-01-11 |
| DK137945B (da) | 1978-06-12 |
| DK137945C (no) | 1978-11-06 |
| SE410849B (sv) | 1979-11-12 |
| AR205196A1 (es) | 1976-04-12 |
| US4005188A (en) | 1977-01-25 |
| SU1024006A3 (ru) | 1983-06-15 |
| DE2524059A1 (de) | 1975-12-18 |
| NL7506400A (nl) | 1975-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO139918B (no) | Nye ioniske jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler | |
| US4243807A (en) | 4-Phenoxymethyl-piperidines | |
| SU862826A3 (ru) | Способ получени производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами | |
| DK143275B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-dimethylaminopropyl)-phthalanderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| DK149843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 4-fenylpiperidiner eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| NO118710B (no) | ||
| HU214822B (hu) | Javított eljárás szubsztituált indolonszármazékok előállítására | |
| SU683623A3 (ru) | Способ получени производных пурина или их солей | |
| NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| SU493974A3 (ru) | Способ получени производных тиазоло (5,4-д) пиримидина | |
| RU2248974C2 (ru) | Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения | |
| CH637951A5 (de) | 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. | |
| US3108110A (en) | 1-[nu-lower alkyl-piperidyl-(4')]-3-phenyl-4-(parasubstituted benzyl)-pyrazolones | |
| NO150553B (no) | Oppblaasbar baat | |
| SU432718A3 (ru) | Способ получения2-замещенных производных1-циннамилбензимидазола | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| Sandborn et al. | Local Anesthetics Derived from β-Piperidyl Carbinol | |
| IL158926A (en) | Process for making bifridan | |
| US2570286A (en) | Tertiary-amino-2-aryl-2-(4-quinolyl) alkane-nitriles and their preparation | |
| KR100954755B1 (ko) | (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 | |
| US2883381A (en) | New process for the production of hy- | |
| SU554810A3 (ru) | Способ получени производных бифенила или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов | |
| Marion et al. | The Synthesis of l-Roemerine1 |