HU176251B

HU176251B - Process for producing 2,4,6-triiodo-benzoic acid derivatives substituted with 2,4,6-triiodo-benzoyl-amino-alkyl-acetamido group

Info

Publication number: HU176251B
Application number: HU75GU331A
Authority: HU
Inventors: Guy Tilly; Michel J Hardouin; Jean Lautrou
Original assignee: Guerbet Sa
Priority date: 1974-05-31
Filing date: 1975-05-28
Publication date: 1981-01-28
Also published as: BE829573A; BR7503406A; ES437996A1; CS207562B2; SU652884A3; AT345796B; FR2272655B1; JPS514133A; ES437997A1; GB1488903A; HU174153B; SU805944A3; CA1071228A; NO751825L; NO139918C; ZA753131B; FR2272655A1; EG12474A; NO139918B; BE829574A

Description

Tilly Guy, vegyészmérnök, Hardouin Michel Jean-Charles, vegyészmérnök, Lautrou Jean, gyógyszerész, Aulnay-Sous-Bois,Franciaország

Szabadalmas:

Guerbet S.A. Aulnay-Sous-Bois, Franciaország

Eljárás 2,4,6-trijód-benzoil-amino-alkil-acetamido-csoporttal szubsztituált 2,4,6-trijód-benzoesav-származékok előállítására

A találmány tárgya eljárás új II általános képletű 2,4,6-trijód-benzoil-amino-alkil-acetamido-csoporttal szubsztituált 2,4,6-trijód-benzoesav-származékok és gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képzett sóik előállítására, ahol

Rí jelentése hidrogénatom, valamely —C0NHR₅általános képletű csoport, ahol R_s jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, vagy valamely

Rí /

-N általános képletű csoport, ahol R7 \

Rs jelentése 2—6 szénatomos alkanoil-csoport, R₈jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, valamely —CONHR_Qáltalános képletű csoport, ahol R₉ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport,

1— 4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy

2- 6 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkfl-csoport, vagy valamely

Rn /

—N általános képletű csoport, ahol R,!

\

Rj 2 jelentése hidrogénatom vagy 2—6 szénatomos alkanoil-csoport, R_i2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport,

R'₂ jelentése valamely -CONHR’j általános képletű csoport, ahol R\ jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy valamely

R'n /

-N általános képletű csoport, ahol R\j \

R’₁₂ jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-csoport és R'i ₂ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, 20

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,

Rí ₅ jelentése hidrogénatom, 2—6 szénatomos alkanoil-csoport vagy 2—6 szénatomos polihidroxi25 lezett alkanoil-csoport, ahol a hidroxil-csoportok adott esetben 2-6 szénatomos alkanoil-csoporttal védettek,

R₁₆ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkanoil-cso30 port, a értéke 0 vagy 1, ni és n₂ értéke 1-5 közötti egész szám, b értéke 0 vagy 1.

A II általános képletű új vegyületek röntgenkontraszt-anyagokként alkalmazhatók.

A II általános képletű karbonsav gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képzett sói például az alkálifémekkel, így a nátriummal vagy káliummal, az alkáli földfémekkel, így a kalciummal, továbbá az ammónium-ionnal és szerves bázisokkal, így az etanol-aminnal vagy a metil-glukaminnal képzett sók lehetnek.

A 2 708 678 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek azok a vegyületek, amelyek két trijód-helyettesített benzolgyűrűt és egy karboxil-csoportot tartalmaznak. Ezeket az ismert vegyületeket az la képlet szemlélteti.

A II általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely IVa általános képletű amint, ahol R'_?, R₄, a, b, n_t és n₂ jelentése a fenti, egy Va általános képletű savkloriddal, ahol R₂, R_1S és Ri₆ jelentése a fenti, reagáltatunk, poláros szerves oldószerben, 20-60 °C közötti hőmérsékleten, savmegkötő jelenlétében majd kívánt esetben egy kapott, R₁₅ és Ri₆ helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol R₍, R₂, R'₂₎ R4, a, b, ni és n₂ jelentése a fenti, acilezőszerrel reagáltatunk, vagy egy kapott, R_1S és R₁₆ helyén 2-6 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol Rj, R₂, R'₂, R₄, a, b, üj és n₂ jelentése a fenti, hidrolizálunk, és/vagy egy kapott, R_s és/vagy R₉ helyén 2—6 szénatomos alkanoil-csoporttal acilezett 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol R'₂, R₁₅, R₁₆, a, b, n! és n₂jelentése a fenti hidrolizálunk, vagy egy kapott, R_i5 és R₁₆ helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol R_t, R₂, R’_2j R4, a, b, nj és n₂ jelentése a fenti, polihidroxilezett acilezőszerrel reagáltatunk, vagy.

egy kapott, R₄ helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol Rj, R₂, R’₂, R_1S, R₁₆, a, b, n₍ és n₂ jelentése a fenti, alkilezőszerrel reagáltatunk, és/vagy egy kapott II általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal sóvá alakítunk.

A IVa általános képletű amin és az Va általános képletű savklorid reakcióját poláros szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen dimetil-acetamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. Savmegkötőként például trietilamint vagy nátriumkarbonátot alkalmazhatunk. A reakció időtartama 2 óra és 4 nap között változhat.

A IVa általános képletű aminok, ahol a - 0, n = 1, Rt jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidrogénatom, -CONHCH3- vagy -NHCOCH3-csoport a 3 210412 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek.

A IVa általános képletű aminok, ahol R₄ hidrogénatomot jelent, előállíthatok egy VI általános képletű amin és egy VII általános képletű savklorid kondenzációjával, ahol a képletekben R_1; a és n jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal, majd a keletkezett VIII általános képletű vegyületet, ahol a és n jelentése a fenti, R\ jelentése Rí-ével azonos vagy abban az esetben, ha Rj jelentése hidroxil-csoport, akkor R\ jelentése ennek egy VII általános képletű savkloriddal alkotott acil-csoportja, hidrazinnal reagáltatjuk.

A VI általános képletű amin és a VII általános képletű savklorid reakcióját előnyösen poláros oldószerben, például dimetilace tanúdban vagy dimetilformamidban 20-100 °C-on, a savklorid feleslegének jelenlétében végezzük. A reakció időtartama 2 óra és 4 nap között változhat.

A VIII általános képletű vegyület hidrazinnal való reakcióját ismert módon vizes közegben végezzük. [J. Am. Chem. Soc. 71, 1856 (1949), Ing. H. R. and Manske R. F. J. Chem. Soc 2348 (1926), Chem. Bér 83 244 (1950)]. A hidrazint célszerűen nagy feleslegben használjuk. (4—8 mól a VIII általános képletű vegyületekre számítva.)

A IVa általános képletű aminokat, ahol η = 1 és a = 0, R₄ pedig rövidszénláncú alkil-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy IX általános képletű vegyületet alkilezó'szerrel reagáltatunk, majd a kapott X általános képletű vegyületet, melyben R₄ jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, ammóniával kezeljük.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk. Az A és B részben összeállítottuk a IVa és Va általános képletű kiindulási vegyületek előállítását.

A kapott vegyületek tisztaságát az alábbi módszerekkel ellenőriztük:

1. Vékony-réteg kromatográfia, fluoreszkáló szilikagél-lemezen (Merek F 254 minőség) a következő oldószerekben:

1.1. benzol/metiletilketon/hangyasav (60 : 25 : 20), (1. eluálószer)

1.2. etilacetát/izopropilalkohol/ammónia (55 :35 :40), (2. eluálószer)

1.3. etilacetát/izopropilalkohol/ammónia (35 :35 :40) (3. eluálószer)

1.4. n-butilalkohol/ecetsav/víz (50 :11 :25), (4. eluálószer).

Megjegyzés: Némelyik eluálószer. különösen a 4. alkalmas arra, hogy az N-metil- vagy N-acilamino-benzoesav izomerjeit is elválassza.

így a tiszta N-mono-metil-származék két foltot ad (kevéssé elválasztva egymástól, de könnyen észlelhetően). Az N-dimetil-származék 3 foltot mutat a kromatográfia során.

2. A reakció után a vizsgálat az alábbi szempontokra irányul:

2.1. a halogének mennyiségének meghatározása,

2.2. a karbonsavak mennyiségének meghatározása nátriumhidroxiddal,

2.3. a mobil hidrogén és a karbonsav tartalom meghatározása nátriummetiláttal azo-ibolya jelenlétében vizes közegben,

2.4. a dimetilformamid-oldatban levő karbonsav mennyiségének meghatározása izopropilalkoholos oldatban tetrabutilammóniumhidroxiddal,

2.5. az alifás aminok mennyiségének meghatározása savanyú közegben perklórsavval.

A IVa általános képletű aminok előállítása

A)l. példa

2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-(amino-ace til-amino)-5 -benzoe sav előáll ítása

a) 2,4,6-trijód-l-(N-ftalimido-acetoxietil-karbamoil)-3-(ftalimido-acetilamino)-5-benzoesav előállítása ml dimetilacetamidban feloldunk 180 g (0,3 mól) 2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesavat. Részletekben (jégfürdőben hűtve) hozzáadunk 170 g (mintegy 0,76 mól) ftalil-glicin-kloridot. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatott keverés után a reakcióelegyet 1000 ml vízzel felhígítjuk. Kiválás mutatkozik. Szűrés, vízzel való mosás, szűrés és bepárlás után 275 g fehérszínű terméket kapunk.

Hozam: mintegy 95%.

A tisztaság vizsgálata:

Vékonyréteg kromatográfia (1. eluálószert alkalmazva). A kiindulási anyagként használt trijód-benzoesav-származék

Rf értéke:0,4 a kiindulási anyagként alkalmazott ftalilglicin Rf értéke:0,77 a kondenzációs termék

Rf értéke:0,68.

b) 2,4,6-trijód-l -(N-hidroxi-etil-karbamoil)-

-3-(-amino-acetamido)-5-benzoesav előállítása

Az előbbiek szerint előállított vegyületből 197 g-ot (mintegy 0,20 mól) szuszpendálunk 600 ml víz és 60 g hidrazinhidrátban (mintegy 1,2 mól). Az elegyet keverés közben két óra alatt 15 80 °C-ra melegítjük (oldódás következik be). A reakció folyamán kristályosodás következik be. Hűtés, szűrés, mosás és bepárlás után 125 g terméket nyerünk, a kitermelés mintegy 95%.

A tisztaság ellenőrzése:

1. Vékony-rétegkromatográfia (1. eluálószerrel):

A kiindulási anyag Rf értéke: 0,68

A nyert termék Rf értéke: 0,05

Narancsszínben játszó sárga foltot kapunk a ninhidrines előhívás során.

2. Jódtartalom alapján a termék tisztasága: 97,7%.

3. Nátriumhidroxidos meghatározással a termék tisztasága: 100%.

Az A)l. példában ismertetett módon állítjuk elő a többi IVa általános képletű kiindulási vegyületet. 35 A reakcióra és a kapott termékre jellemző adatokat az I. táblázatban foglaljuk össze.

I. táblázat

Amin (példa száma)	Kiindulási trijód-vegyület	Kondenzációs termék	Hidrazinolízissel nyert aminok
	Rf érték az 1. eluálószerben 1	Rf érték az 1. eluálószerben 1	termelés	Rf érték az 1. eluálószerben 1	Rf érték az 1. eluálószerben 2	termelés
A)l.	0,4	0,68	95%	0,05	0,5	95%
A)2.	0,7	0,5	100%	0,05	0,15 4. eluáló- szer	95%
A)3.	0,65	0,4	100%	0,05 0,1	0,45	62%
A)4.	0,1	0,45	89%	0,05	0,5	85%
A)5.	0,9	0,75	100%	0,15		87%
A)6-	0,7	0,55 (2)	nincs elkülönítve	0,5	0,1 3. eluáló- szer	71% átlag

I. táblázat folytatása

Amin (példa száma)	Kiindulási trijód-vegyület	Kondenzációs termék	Hidrazinolízissel nyert aminok
	Rf érték az 1. eluálószerben 1	Rf érték az 1. eluáló- szerben 1	termelés	Rf érték az 1. eluálószerben 1	Rf érték az 1. eluálószerben 2	termelés
A)7.	0,5	0,4	85%	0,05	0,44	73%
A)8.	0,4	0,3	83%	0,05	0,55/0,60	83%
A)9.	0,9	0,80	100%	0,2	0,05	81%
A)10.	0,9	0,85	100%	0,2	4-ben 0,2 0,1
A)ll.	0.65	0,4	90%	0,05	0,45 0,53	66%
A)12.	0,4	0,6	nincs elkülönítve	0,0	0,1	58% átlag
A)13.	0,4	0,35	72%	0,0	0,25	50%
A)14.	0,4	0,3	92%	0,05	3-ban 0,1	41%
A)15.	0,15	0,3	97%	0,0	0,5	50% (1)
A)16.	0,7	0,45	85%	0,05	0,02	53%
A)17.	0,65	0,5	95%	0,00	0,55	52%

(1) Meleg mosás után DMF-ben.

(2) Az eluálószer: benzol/metiletilketon/hangyasav (80 : 20 :10) 40

Megjegyezések:

A)2. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(amino-butiril-amino)-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6,-trijód-1 -(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesavból és ftalimido-vajsavkloridból.

A)3. példa

2.4.6- Trijód-l -(N-metiI-karbamoil)-3-(amino-acetil-

-amino)-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoii)-3-amino-5-benzoesavból.55

A kapott nyers terméket a következőképpen tisztítjuk:

°C-on etilalkoholban oldjuk (3000 g-ot mintegy 5 literben), visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd melegen szüljük.

A)4. példa

2,4,6 -Trijód-1 -acetamido-3-(amino-acetaniido-me· til)-benzoesavat állítunk elő az alábbiak szerint:55

111 g (0,177 mól) 2,4,6-trijód-l-acetamido-3-(acetamido-metil)-5-benzoesavat 220 ml 10 n nátriumkarbonát-oldatban oldunk, majd a reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük. Ezután 0 °C-ra hűtjük, és a pH értékét tömény sósav-oldattal 7-re állítjuk. Az elegyet hűtőszekrényben egy éjszakán át kristályosodni hagyjuk. Szűrés és vizes mosás után az anyagot szárítjuk. 100 g (96%) 2,4,6-trijód-l-acetamido-3-amino-metil-5-benzoesavat kapunk, amelynek a tisztaságát a következőképpen ellenőrizzük:

1. Vékony-rétegkromatográfíás vizsgálat (2. eluálószerrel)

A kiindulási vegyület Rf értéke: 0,30

A nyert termék Rf értéke: 0,25

2. Jodometriás meghatározás alapján a termék tisztasága: 99,5%.

A 2,4,6-trijód-l-acetamido-3-amino-metil-5-benzo-. esav kondenzálása ftalil-glicin-kloriddal:

100 g (mintegy 0,17 mól) trijód vegyületet 200 ml dimetil-acetamidban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 55 g (0,25 mól) ftalil-glicin-kloridot. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, 24 óra elteltével további 20 g ftalil-glicin-kloridot, majd újabb 24 óra elteltével további 45 g ftalil-glicin-kloridot adunk a reakcióelegyhez. A továbbiakban az A)1. példánál ismertetett módon járunk el.

A)5. példa

2.4.6- Trijód-l-(e-amino-kaproil-amino)-3-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-amino-3-benzoesav és e-ftálimido-kapronsav-klorid reakciójával.

A)6. példa

2.4.6- Trijód-l -(amino-acetamido)-3 -benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-amino-3-benzoesavból.

A)7. példa

2.4.6- Trij ód-l-acetamido-3-(amino-acetamÍdo)-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-acetamido-3-amino-5-benzoesavból.

A)8. példa

2,4,6 -Trijód-1 -(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-1 -(N-metil-N-acetilamino)- 3-(amino-acetil-amino)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő

2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l -(N-metil-N-acetilamino)- 3-amino-5-benzoil]-glicíl-amino-5-benzoesavból kiindulva (a 15. példában szereplő vegyület). A reagáltatást 4 napig végezzük szobahőmérsékleten.

A)9. példa

2.4.6- Trijód-l -(N-7-amino-butiril-amino)-3-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l -amino-3-benzoesavból kiindulva. A kapott nyers terméket a következőképpen tisztítjuk:

350 g nyers 2,4,6-trijód-l-(Ν-γ-anüno-butiril-amino)-3-benzoesavat 280 ml tömény kénsav 4 literre Hígított vizes oldatában oldjuk, a szennyező anyagokat szűrjük, a szűrletet semlegesítjük, majd a terméket ecetsavval kicsapjuk (pH = 4 értéket állítunk be). 309 g tisztított anyagot nyerünk.

etilalkoholban 95 °C-on mosunk, 1200g tiszta anyagot kapunk).

2. A hidrazinos kezeléssel kapott nyers terméket olyan módon tisztítjuk, hogy 267 g anyagot feloldunk 80 °C-on 550 ml tízszeres hígítású kénsavban, az oldatot melegen szűrjük, és ezáltal 25 g ftálsavhidrazidot távolítunk el. A kénsavas szűrletet sötétben kezeljük, és vizes ammóniumhidroxid-oldattal 4—5 közötti pH-értékig semlegesítjük. Kristá0 lyosítás, vizes mosás, leszívatás és szárítás (70 °C-on, majd 105 °C-on) után 211 g fehér terméket kapunk.

3. További 390 g ugyanilyen minőségű fehér terméket nyerhetünk, ha a hidrazinos kezeléssel kapott termék anyalúgját melegen kénsavval megsavanyítjuk.

A)12. példa

2,4,6-Trijód-1 -(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-(amino-butiril-amino)-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trij ód-1 -(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesavból kiindulva.

A) 13. példa

2,4,6-Trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-1 -(N-metil-karbamoil)-3- (amino-acetamido)-5-benzoilJ-glicil-lN-metil-aminoj-S-benzoesavat állítunk elő 0 a 14a. vegyületből kiindulva.

A)14. példa

2,4,6 -T rijód-3 -[ 2,4,6-trijód-1 -(N-metil-karbamoil)5 -3- (amino-acetamido)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő a 34. példa szerinti vegyületből kiindulva.

A)15. példa

2,4,6-Trijód-l <N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-1 - (N-metil-karbamoil)-3-(amino-acetamido)5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő a 3a. vegyületből kiindulva.

A)16. példa

A) 10. példa

2,4,6-Trijód-l -(N-j3-amino-propionil-amino)-3- 50 -benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-amino-3-benzoesav és béta-ftálimido-propionsav-klorid reakciójával.

2,4,6-Trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-(amino-propi· onil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesavból kiindulva.

A)17. példa

A)11. példa

2,4,6 - T r ijód-1 -(N-metil-N-acetil-amino)-3-(amino-acetamido)-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-1 -(N-metil -N-acetilamino)-3-amino-5-benzoesavból kiindulva (3 178 473 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az A)l. példában ismertetett módszertől a következőkben térünk el:

1. A ftalil-glicinnel végzett kondenzáció után nyert terméket mossuk (1554g terméket 2 liter

2,4,6 -T ríj ód-1 -karbamoil-3-(amíno-acetamido)-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-karbamoil-3· -amino-5-benzoesavból kiindulva. A hidrazinos reakciót a következőképpen hajtjuk végre:

4,85 mól, a ftalil-glicin-kloridos kezeléssel kapott terméket 4850 ml víz és 940 ml hidrazinhidrát elegyében oldjuk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a csapadékot szűrjük és szárítjuk. 23 kg száraz terméket kapunk, amely ftálsavhidrazidot tartalmaz. A tennék 1,88 kg mennyiségét kétszer mossuk oly módon, hogy

3800 ml etanollal forrásig melegítjük, melegen szögük és meleg etanollal mossuk. Szárítás után 1,566 kg (52%) terméket kapunk, amelynek tisztaságát az alábbiak szerint ellenőrizzük:

1. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (l.eluálószerrel)

A.kiindulási vegyület Rf értéke: 0,65

Á kapott tennék Rf értéke: 0,00

2. Jodometriás meghatározás alapján a termék tisztasága: 91,5%.

A IVa általános képletű kiindulási vegyületek másik részét az A) 1. példában ismertetett eljárástól eltérő módon állítjuk elő:

B)l. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-metil-karbarnoil)-3-[N-metil-N-(amino-acetil-amino)]-5-benzoesav előállítása

a) 2,4,6-Trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-klór-acetamido)-5 -benzoesav:

5—10°C-on 380 ml (4 mól) dimetilszulfátot csepegtetünk 1300 g (2 mól) 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(klór-acetamido)-5-benzoesav 2 n nátriumhidroxiddal (3 liter) készített oldatába. (3 210 412 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az adagolás befejeztével az elegy hőmérsékletét szobahőfokra engedjük emelkedni és a keverést további 24 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet megszűrjük és ily módon eltávolítjuk a csekély mennyiségű oldhatatlan terméket, majd az oldatot tömény sósavval pH 1 értékre savanyítjuk, a keletkező csapadékot szűrjük, többször vízzel mossuk, majd 60 °C-on megszárítjuk. A kapott anyag tisztítása úgy történik, hogy a nyers terméket 900 ml 2 n szódaoldatban feloldjuk és ezt az oldatot lOOOg nátriumkloriddal keverjük. 24 órai, szobahőmérsékleten végzett keverés után, a csapadékot szűrjük, majd újra feloldjuk 2500 ml vízben, az elegyet szűrjük, majd az oldatot tömény sósavval pH 1-re savanyítjuk. Vízzel való mosás, szűrés és 60°C-on való szárítás után 672 g (51%) terméket kapunk.

A tisztaság ellenőrzése:

1. Vékony -rétegkromatográfiás vizsgálat (2. eluálószerrel)

A kiindulási anyag Rf értéke: 0,1

A metil-termék Rf értéke: 0,2 és 0,25 (két izoméi)

2. Tartalom: jód-tartalom alapján: 97%. Tartalom: klór-tartalom alapján: 104%.

b) 2,4,6-Trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-[N-metil-N-(amino-acetil-arnino)]. -5-benzoesav

A megelőzőek szerint előállított tennék 314g-ját (0,49 mól) feloldjuk tömény ammóniában és 60 °C-on 20 órán át hőkezeljük. Vákuumban történő szárazra párolás után az anyagot 300 ml vízben felvesszük és az oldatot kénsavanhidriddel megsavanyítjuk. Az elegyet hűtőszekrényben 24 óra hosszat kristályosítjuk, leszűgük, többször vízzel mossuk és bepárlással szárítjuk. 160g (51%) terméket kapunk.

A tisztaság ellenőrzése:
1. Vékony-rétegkromatográfiás	vizsgálat
álószerrel)
A termék Rf értéke:	0,75.
2- Tisztaság:
nátriumhidroxiddal:	102%
tisztaság: nátriummetiláttal:	98%.
B)2. példa

2,4,6-Trijód-1 -[N-metil -N-(amino-acetil-amino)]-3-benzoesav előállítása

a) 2,4,6-Trijód-l-(klór-acetamido)-3-benzoesav előállítása

Az eljárás megegyezik a 3210412 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel.

A tisztaság ellenőrzése:

1. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (2. eluálószerrel)

A kiindulási anyag Rf értéke: 0,3

A nyert termék Rf értéke: 0,25

2. Tartalom nátriumhidroxiddal végzett meghatározással: 99,8%.

b) 2,4,6-Trijód-l-[N-metil-N-(klór-acetiI-amino)]-3-benzoesav:

A megelőzőkben kapott termékből 591,5 g-ot (mintegy 1 mól) feloldunk 2,3 mól 5 n nátriumhidroxidnak 100 ml acetonban készített oldatában. Az oldathoz 10 °C-on 1,3 mól metiljodidot csepegtetünk, a hőmérsékletet jeges fürdő segítségével állandó értéken tartjuk. 16 órás keverés után, melyet szobahőmérsékleten végzünk, a reakcióelegyet 2 liter tízszeresre hígított sósav-oldatba öntjük, a műveletet jégfűrdőn végezzük. Csapadék keletkezik, melyet szűrünk, többször vízzel mosunk, 50°C-os szárítás után 591 g terméket kapunk, mely megfelel 85%-os termelésnek.

Tisztaság ellenőrzése :

1. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (2. eluálószerrel)

A kiindulási vegyület Rf értéke: 0,25

A végtermék Rf értéke: 0,35 és 0,45 (két metilezett termék keletkezik)

2. Tartalom a klór-tartalom alapján: 92%.

Tartalom nátriummetílátos meghatározással: 92%.

Tartalom jodometriásan: 100%.

c) 2,4,6-Trijód-l-[N-metil-n-(amino-acetil-

-amino)]-3-benzoesav:

A megelőzöekben készített sav 590 g-ját (0,90 mól) feloldjuk 9 liter tömény ammóniában. Majdnem teljes oldódás következik be (szűréssel 3 g oldhatatlan vegyületet távolítunk el, mely a kiindulási vegyület metilésztere).

A nyert oldatot (halvány sárga) 60 °C-on 20 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson 2 literre bepároljuk. Ekkor kiválik az ammónium só, ezt újra feloldjuk 500 ml vízben, melyhez minimális mennyiségű nátriumhidroxidot adtunk, majd pH 4 értéken ecetsavval kicsapjuk. Az anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szűrjük, majd megszárítjuk, így 316 g fehérszínű terméket kapunk, ez a mennyiség 52%-os hozamnak felel meg.

Tisztaság ellenőrzése:

1. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (1. eluálószerrel)

A kiindulási anyag Rf értéke: 0,9

A nyert termék Rf értéke: 0,25 (ninhidrinnel előhíva sárga) .0

2. Tartalom nátriumhidroxidos meghatározással: 98,5%.

Tartalom nátriummetilátos meghatározás15 sál: 100%.

A B)l. és B)2. példában előállított termékek jellemző adatait a II. táblázatban tüntetjük fel.

II. táblázat

Amin (példa száma)	Kiindulási trijód-vegyület	Klórozott kondenzációs termék	Amin
	Rf érték az eluálószerben 2	Rf érték az 1. eluálószerben 2	Rf érték az 1. eluálószerben 1	termelés	Rf érték az 1. eluálószerben 1	Rf érték az 1. eluálószerben 2	termelés
B)l.	0,1	0,2 és	0,5	51%	4-ben	0,75	51%
		0,25			0,3
B)2.	0,25	0,3 és	0,9	97%	0,25	0,15	54%
		0,45			és	0,25
C) Az Va általános képletű vegyületek	C)2.	példa

előállítása

C)l. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-

-amino-5-benzoesav-klorid előállítása

2,4,6-Tríj ód-1 -(N-metil-karbamoil)-3-[N-acetil-N-(metil-amino)]-5-benzoesav-klorid előállítása ml tionilkloridban 50 g 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3- [N-acetil-N-(metil-amino)]-5-benzoesavat (2 085 636 számú francia szabadalmi leírás) 5 órán keresztül 65 °C-on keverés közben hőkezelünk. A kapott elegyet hagyjuk lehűlni, majd szűrés és mosás után (melyet diizopropiléterrel végzünk) a kapott savkloridot vákuumban megszárítjuk.

g terméket kapunk. Hozam: 73%.

A tisztaság ellenőrzése:

A C)l. példában ismertetett módon azzal az eltéréssel, hogy kiindulási 2,4,6 -trijód-1 <N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesavat használunk. (Hozam 85%. > Tisztaság ellenőrzése:

1. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat az eta- nolaminos kondenzáció után. (1. eluálószerrel): Kiindulási anyag Rf értéke:0,8

Kondenzált termék Rf értéke:0,4.

2. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat a következő eluálószer alkalmazásával:

aceton/kloroform/ecetsav (50 :40 :10) A sav Rf értéke:0,55

A savklorid Rf értéke:0,95.

járunk el, anyagként

Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat a propilaminos reakció után dimetilacetamid feleslegében (1. eluálószerrel):

C)3. példa

2,4,6-Trijód-l -[N-metii-N-(acetil amino)J-5-benzoesav-klorid előállítása

A kiindulási anyag Rf értéke: 0,5

A propilaminnal kondenzált tennék Rf értéke: 0,85.

A C)l. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2,4,6-trijód-l-(N-metil-N-acet7 amino)-3-benzoesavat alkalmazunk. (Hozam 85%).

C>. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-diacetil-amino)-5-benzoesav-klorid előállítása

a) 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5- ¹benzoesav acetilezését a 3 145 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint végezhetjük.

Egy éjszakán keresztül 120°C-on 1,6 liter ecetsav-anhidridben feloldott 800 g trijód-helyettesített ¹savat (1,4 mól) melegítünk. Ezt követően az oldatot lehűtjük és 123 g oldhatatlan terméket szűrünk le, (ez a kiindulási anyag). A reakcióelegyet lassan 3 liter víz és 1 kg jég elegyére öntjük. Két fázis keletkezik, melyet dekantálunk. Az alsó fázist ²2,4 liter vízben felvesszük, ekkor gumiszerű anyagot kapunk, amit újra feloldunk 800 ml ecetsavban. Ebből az oldatból 5,4 liter víz és 1 kg jég hozzáadásával kicsapjuk a terméket. Leszívatás és vízzel való mosás után 500 g nedves terméket ²kapunk, amit így használunk fel a továbbiakban.

b) A savklorid előállítása

A kapott 500 g nyersterméket részletekben 3 830 g tionilkloridhoz adagoljuk. A hőmérsékletet csökkentjük. 30 perc után az oldathoz 300 ml, majd további 400 ml tionilkloridot adunk, a reakciót 2 órás 70 °C-on való melegítéssel fejezzük be. A tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk, az anya- 3. got benzolban felvesszük, majd vákuumban szárazra . pároljuk. A benzolban való felvételt és bepárlást ‘ még kétszer megismételjük.

Ily módon 305 g sárgás terméket nyerünk. 38%-os hozamnak felel meg a felhasznált 2,4,6-tri- 4< jód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesavra számítva.

Tisztaság ellenőrzése:

1. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat a propil- 4« aminos reakció után eluálószer: aceton/kloroform/ecetsav (5 :4 :1) Rf érték: 0,83.

2. Tartalom jodometriásan: 97%, 50 nátriummetilátos módszerrel: 101%.

C)5. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-acetoxi-etil-karbamoil)-3- 55

-(N-diacetil-amino)-5-benzoesav-klorid előállítása

60,2 g (0,1 mól) 2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesavat 150 ml ecetsav- 60 anhidridben oldunk: az oldatot 48 órán át 160 °C-on melegítjük, majd lehűtés után 250 ml vízbe öntjük. Gumiszerű anyag keletkezik, amit háromszor felveszünk kloroformban. A kloroformos oldatot kétszer 100—100 ml vízzel mossuk, majd kalci-65 umldoriddal szárítjuk. A kloroformos oldatot szűrés után vákuumban szárítjuk, ily módon 60 g olajos terméket kapunk.

Hozam 82%).

Tisztaság ellenőrzése:

1. Vékony-rétegkromatográfiás 'vizsgálat (1. eluálószer)

A triacetilezett termék Rf értéke: 0,75.

B) A savklorid előállítása

60 g (0,082 mól) 2,4,6-trijód-l-(N-acetoxi-etil-karbamoil)-3-(diacetil-amino)-5-benzoesavat 150 ml tionilkloridban oldunk. Az oldatot 4 órán keresztül 80°C-on tartjuk. Vákuumban való bepárlás után a maradékot 100 ml kloroformban vesszük fel. A

J csekély oldhatatlan terméket eltávolítjuk, majd a savkloridot etiléter segítségével lassan kicsapjuk. Leszívatás és szárítás után 45 g anyagot nyerünk, a mennyiség megfelel 73%-os kitermelésnek a kiindulási triacetil vegyületre számítva.

A tisztaság ellenőrzése:

1. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (1. eluálószer)

A savklorid Rf értéke: 0,9

C) 6. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-acetoxi-etil-karbamoil)-3-[N-metil-N-(acetil-amino)]-5- i -benzoesav-klorid előállítása

a) 2,4,6-Trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[N-metil-N-(acetil-amino)]-5-benzoesav acetilezése i

157 g (2 mól) acetilkloridot adagolunk 2 liter dioxánban szuszpendált 658 g 2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-(N-metil-N-acetamido)-5-benzoesavhoz (2 074 734 számú francia szabadalmi leírás).

Az oldatot 20 órán át 80 °C-on melegítjük. Az oldatból a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 700 g (mintegy 100%) terméket kapunk. A tisztaság ellenőrzése:

Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (1. eluálószer)

A kiindulási vegyület Rf értéke: 0,25

A kapott termék Rf értéke: 0,45

b) A savklorid előállítása

Az előbbiek szerint előállított sav 790 g-ját (1 mól) feloldjuk 1200 ml tionilkloridban. Az oldatot 2 óra hosszat 50 °C-on melegítjük, vörös színű oldatot kapunk. Az elegyet 48 óráig hűtőszekrényben tároljuk, a keletkező kristályos terméket leszívatjuk, izopropiléteres mosás és szárítás után 485 g terméket nyerünk (67%-os kitermelés).

A tisztaság ellenőrzése:

1. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (l.eluálószer):

A kiindulási vegyület Rf értéke: 0,45

A kapott termék Rf értéke: 0,8.

2. Tartalom jodometriás meghatározás alapján: 100%.

C)7. példa

2.4.6- Trijód-14íarbamoil-3-amino-5-benzoesav-klorid előállítása

1200 ml tionilkloridhoz hozzáadunk 1,024 kg

2.4.6- trijód-l-karbamoil-3-amino-5-benzoesavat, és a reakcióelegyet 7 órán át keverjük 80 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten. A terméket szűrjük, 2 x 250 ml tionilkloriddal mossuk, majd 3 liter izopropiléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 920 g (87%) nyers terméket kapunk.

A tisztaság ellenőrzése:

1. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (eluálószer aceton, kloroform és ecetsav 5:4:1 arányú elegye):

A kiindulási karbonsav Rf értéke: 0,3

A termék Rf értéke: 0,85

2. Tisztaság jódtartalom alapján: 91%, klórtartalom alapján: 90%.

A Π általános képletű vegyületek előállítása:

1. példa

2,4,6-Trijód-1 -(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-N-acetilamino)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesav előállítása

a) Kondenzáció

250 ml dimetilacetamid és 58,5 g trietilamin elegy ében 165 g 0,25 mól 2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-(amino-acetamido)-5-benzoesavat szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 163 g (0,25 mól) 2,4,6-trijód-l<N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-N-acetilamino)-5-benzoesavkloridot adagolunk. Az elegyet 50 °C-on 6 órán keresztül erősen keverjük.

Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálattal megállapítható, hogy kevesebb mint 3% kiindulási anyag maradt vissza.

Az oldatot 1240 ml vízbe öntjük. Csekély mennyiségű csapadék képződik, melyet leszívatunk. A szűrlethez sósavat adunk, míg az oldat savanyú lesz. A kapott anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 80°C-on szárítjuk.

186 g nyers terméket kapunk, hozam: 61%. Vizsgálatok:

1. Vékony-rétegkromatográfía (1. eluálószerrel):

A kiindulási amin Rf értéke:0,05

A savklorid Rf értéke:0,80

A kondenzált termék Rf értéke:0,15

2. A termék tisztasága nátriumhidroxiddal: 95% metiláttal: 98,5% jódtartalom alapján: 97%.

b) Tisztítás

A kapott anyagot 95%-os etanolban kristályosítjuk át. 186 g anyagot 400 ml 95%-os etilalkoholban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az anyag feloldódik, majd 6 óra elmúltával a termék kikristályosodik. A melegítés időtartama 36 óra, ezután az anyagot kihűlni hagyjuk.

Leszívatás után a nedves anyagot 400 ml vizes nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk. Ecetsavval a pH értékét 4-5-re állítjuk. Az oldatot leszűrjük, majd tömény sósav segítségével erősen megsavanyítjuk.

Szűrés, vizes mosás, leszívatás, szárítás után 115 g tiszta terméket kapunk. Hozam: 62%. Vizsgálatok:

1. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat eredménye megegyezik a kondenzációs reakció esetén kapott eredményekkel.

2. A termék tisztasági foka nátriumhidroxidos meghatározással: 101%.

nátriunimetilátos meghatározással: 98,5% jód-tartalom alapján: 100,5%.

Az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő a többi II általános képletű vegyületet. A reakcióra és a kapott termékre jellemző adatokat a III. táblázatban foglaljuk össze.

A táblázatban ismertetett vegyületek előállítása:

2. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-HN-metil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-gamma-amino-butiril-amino-5-benzoesavat állítunk elő

2.4.6- trijód-1 -(N-metil-karbamoil )-3 -(amino-butiril-amino)-5-benzoesav és

2,4,6-trijód-1 -(N-metil-karbamoil)-3· -{N-acetil-N-(metil-amino)]-5-benzoesav-klorid reakciójával.

IC —i CO ο ο

					6R
					UX
O\	κΓ	οχ	\o	C\	ox
O\	GX	ox	σχ	σ\	C\

	t S	ÉJ
M VI	Ö
Ό	o	3 2
	JO	(Λ W

N©

MX

U4

θ' cT

tn

U> f—4 o rs n cT o rs cT

tr>	o Cl	o el
Ó	a	o”

nincs 0,20 nincs 0,1 NH₄ ⁺ 54% 97% 97% 99% 0,10 elkü- elkü- (tellönítve lönítve ies)

’-H rí r**

Q U

III. táblázat folytatása

<Μ		νγ

Ο	θ'	θ'

ΙΤ)	V)	LQ

οχ	00	<ζΓ
Οχ	οχ	Os

Ό Ö » *p r“i δ ο <ν Κ ο'

öt σ> ο

ν>

4Α

$ '8 «Λ Q <*> rn r*> ro c> o’ q* ο* ο’'

’^ν«η •ξ. <*ι. +¾=

Ο θ' οο

y=	&		υ-
Γ-~	ί*^ί	*4·	οο
φ	οΰ	00	*£>

ιέ <7	¥—Í ο	Q	51 ο	r*> 0	rí »*··» υ	rí u	Z*2L U
<	CO	ιη <	ea 2Γ	Μ5 ζ—'% <	m	τ—< £	e5 Z-” <	oÓ <	00
οό	οχ	ό		eí μ4	'e? 2	zs. «		*O

Η o

CS) o

cn

CM

OS

CO '«3 '1> ti CO θ cf CM

ΜΊ m θ' ox οχ

CM

O

C! o •e

Q

N co co 'oa 'a> m ti ο ο n

CM μο_λO

Ox ti

O έ

o

N co 'S o r2 r-H O cT^ ti O •e o N co x3 ti co C? CM in o § •e

Q

N cö uo \O

O st θ’

Ό χ3 ti uo Ή>

•e o N cO

			00
1/γ	r-	Ox	Ox	Ox	r~	ox
r-*'	ox	ox	Ox	OX	Os	Ox
Ox

CO O

CM O ox ox



00	r*·	Os	00**
ox	Ox	00	ox


					ΙΛ
o	ox	00	r*^	o	<χΓ
o	o\	OX	OX	θ'.	οχ

			C0	ΙΤΧ	χθ		Os
C0	τ*—1	ι/Χ	CO	«Μ	ΧΟ	st	m
C0		ΓΟ

III. táblázat folytatása

SO cn θ’ xr cn esi

Ό co U co <

wM HM o ·+-*

Ml ω N w +-* + a? z

Cl θ' 'O r* ο θ’ xt §

0\ \O <ü n co

ΖΛ '0>

CM_n CO^ cT o

X	»Μ Μ Ο nC ν	Μ μ <υ Κ ν		4- χ +
Ο	Ο £	Ο £	qq *	Ο >
+4	4-> *Q>	4-J Ό	Ο S	-Μ *
Μ	Ή -Μ	W		UJ ί

UO o* ’xf οχ ιό'

Ö a

			'C3	Ο
υο		υη	ti	X) Μ	ο
	Μ;	ΓΜ	'ο	Ο	C4
θ'	Ο	θ'	Sí	Ν ϋθ	ο

O

CM θ'

O cT

	ο	CO	Ο	OS	00	αχ
	00	Ο	Οχ	Γ-	ΓΏ	χο

CM u

ΓCM ox <

<!

Ox r*o ni <N

CM CM

C0 CM

M*

CM uo CM

XO CM

73% 0,5 glükonile- 0,25 (7) 49% 98% 100% 0,25 0,15 zés után (telnincs el- jes) különítve

CM o co <

r~n

©o O\

ON r- -η

ΟΝ O

m NO o* cT

1—4 <o


	<n	r-_r
ON	ON	ON
ON	ON	ON

NO cn cn un τΓ '^λ' +>

·»—1

III. táblázat folytatása r\o

m

1—4 <D

NO			2 *2	a Q
O	in		3		a
m	co	*n	73	O
<S		O*	CM	N (Λ	o

.2 ’S <D > 4=;

í5

CM

O

Ϊ& r\| <>	r-	·*—4	§	ΐ£ CM	00
ON	o0	NO	Ch	in	sj·

cm	T—f »—4
O	Q G

cmcm z-*\Z—s

UQ

in cn co

O & O*

C4

77% 0,4 92% 0,25 tisztítás nélkül használtuk 0,25 0,35 és

cn		in
	r—f	r—4
z—s		/—\
<	<	c

00	ON	O
CM	CM	CO

wl CO cn m

Q no i—4 >“s <

t-4 m

cn

On cn

σ\

	c/P	GO
tZJ		'<D	«
Ό> <Λ	in	cm in	vn
	cn tJ-	CG CG	ΓΊ C4
θ' Ö	θ' θ'	θ' θ'	ο” θ'

m cg. CM cT θ'

CM O cT θ'

οθ in cn θ'

cn

CG

í :Q

« ni <d

O ^:P >

G ω G

in \O \O θ' θ' in o in o

o Os

Γ*CM CM

C? C? o

o <	V-4 CG		-Z-Ki ffl
	cn	Xf	vn
	Xt	e	xF

Q

Izobutilalkohol-izopropilalkohol-ammónia (60 :20 :30) eluálószerben.

Etilalkoholos mosás.

3. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő, két különböző módszerrel:

a) 2,4,6-Trijód-l -(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3 -(amino-acetil-amino)-5 -benzoesavb ól és

2.4.6- trijóil-l-(N-metil-karbamoil)-3-arnino-5-benzoesav-ldoridból

2.4.6- trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)· -3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő, majd ez utóbbi vegyületet acetilezzük.

b) 2,4,6-Trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-(amino-acetil-amino)-5-benzoesavból és

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-diacetil-amino)-5 -b enzoesav-kloridból

2.4.6- trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-diacetil-amino-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő, s ez utóbbi vegyületet elszappanosításnak vetjük alá.

4. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(amÍno-butiril-amino)-5-benzoesav és 2,4,6-trijód-l-(N-acetoxi-etil-karbamoil)-3-(N-diacetil-amino)-5-benzoesav-kIorid reakciójával

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-acetoxi-metil-karbamoil)-3-(N-acetil-amino)-5-benzoil]-gamma-amino-butiril-amino-5-benzoesavat állítunk elő, majd e vegyület elszappanosításával kapjuk a

2.4.6- trijód-l-(N-n'ietil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-(N-acetiI-amino)-5-benzoil]-gamma-amino-butiril-amino-5-benzoesavat.

-amino)-5-benzoesavat 2,4,6-trijód-l-(N-metil-acetamino)-3-amino-5-benzoesav-kloriddal reagáltatunk, és a képződő

2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-amino-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat acetilezzük.

7. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l^N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-gamma-amino-butiril-amino-5-benzoesavat állítunk elő. Először 2,4,6-trijód-1 -(N-metil-karbamoil)-3 -(amino-butiril-amino )-5 -benzoesavat

2.4.6- trijód-l-(N-acetoxi-etíl-karbamoil)-3 -[N-metil -N -(acetil-amino)]-5-benzoesav-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-acetoxi-etil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-gamma-amino-butiril-amino-5-benzoesavat elszappanosításnak vetjük alá.

8. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-1 -(N -hidroxi-etil-karbamoil)-3-(N-metiI-acetamido)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő. Először

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(amino-acetil-amino)-5-benzoesavat

2.4.6- trijód-l-(N-acetoxi-etil-karbamoil)-3-[N-metil-N-(acetil-amino)]-5-benzoesav-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-acetoxi-etil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat elszappanosítjuk.

5. példa

2.4.6- Trijód-1 -acetamido-3 -[2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3 -(N-metil -acetamido)-5-benzoil]-gÍicil-metil-amino-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-(amino-acetil-amino)-5-benzoesav és

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-acetil-N-(metŐ-amino)]-5-benzoesav-klorid reakciójával.

6. példa

2,4,6-Trijód-l -(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l -acetamido-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő. 2,4,6-Trijód-l -(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-(amino-acetil-

9. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5 -benzol! ]-glicil-amino-5 -benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-acetil-ainino)-5-benzoesav és 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-acetiI-N-(metil-amino)]-5-benzoesav-ldorid reakciójával.

10. példa

2,4,6-Trijód-l -[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-epszilon-amino-kaproil-amino-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(epszilon-amino)-kaproil-amino)-3-benzoesavból és 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-acetil-N^metil-amino)]-5-benzoesav-kloridból.

11. példa

2.4.6- Trijód-l <N-metil-karbamoil)-3-[ 2,4,6-trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-benzoilj-gamma-amino-butiril-amino-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(amino-butiril-amino)-5-benzoesav és

2.4.6- trijód-l -(N-metil-karbamoiI)-3 -amino-5-benzoesav-klorid reakciójával.

12. példa

2,4,6-Trijód-l-(2,4,6-trijód-l-acetamido-3-benzoil)-glicil-alTHno-3-benzoesavat állítunk elő. Először 2,4,6-trijód-l-(amino-acetamido)-3-benzoesavat 2,4,6-trijód-1 -amino-5-benzoesav-kloriddal acilezünk, majd a kapott 2,4,6-trijód-l-(2,4,6-trijód-1 -amino-3-benzoil)-glicil-amino-3 -benzoesavat acetilezzük.

13. példa

2,4,6-trijód-l -[2,4,6-trijód-l -(N-metil· -acetamido)-(3-benzoil]-glicil)-N-metil-amino)-3-benzoesavat állítunk elő az alábbi két módszer alkalmazásával.

a) 2,4,6-Trijód-l-[N-metil-N-(amino-acetil-amino)]-l-benzoesavat 2,4,6-trijód-l-[N-metil-N-(acetil-amino)]-benzoesav-klofkldal reagáltatunk.

b) 146 g (0,13 mól) 2,4,6-trijód-l-(2,4,6-trijód-l-acetamido-3-benzoil)-glicil-amino-5-benzoesavat 0,468 mól 4 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk. Az oldathoz hűtés közben hozzácsepegtetünk 0,338 mól metiljodidot, a reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd ismét adunk hozzá metiljodidot és nátriumhidroxidot, az eredeti mennyiség 10%-ának megfelelő mennyiségben. 48 órás reagáltatás után savas közegben kicsapjuk a terméket. Leszívatás és szárítás után U8,5g anyagot kapunk. Termelés 72%.

A tisztaság vizsgálata:

Vékony-rétegkromatográfía:

1. eluálószerrel:

nem metilezett termék Rf értéke: 0,75 metilezett termék Rf értéke: 0,78 és 0,8

2. eluálószerrel:

nem metilezett termék Rf értéke: 0,4 metilezett termék Rf értéke: 0,4 és 0,5

4. eluálószerrel;

nem metilezett termék Rf értéke: 0,7 metilezett termék Rf értéke: 0,7 és 0,75

A terméket ammóniumsóján keresztül tisztítjuk. Termelés; 80%.

Tartalom nátriummetilátos meghatározással: 101% nátriumhidroxidos meghatározással: 97%.

14. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trij ód-1 -(N-metil-karbamoil)-3 -acetamido-5 -benzoil ]-glicil-(N-metil-amino)-5

-benzoesavat állítunk elő az alábbi két módszer alkalmazásával.

a) 2,4,6-Trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-[N-metil-N-(amino-acetil-amino)]-5-benzoesavat 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesav-kloriddal acilezünk, majd a kapott 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karb amoil)-3 -f 2,4,6-trij ód-1 -(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat acetilezzük.

b) 11,8 g (0,01 mól) 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-1 -(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat (amelynek az előállítását a 27. példában ismertetjük) 15 ml 0,03 mól 2n nátriumhidroxid-oldat és 4 ml aceton elegyében oldunk. Az oldathoz 2,8 ml (0,04 mól) metiljodidot csepegtetünk, és a reakcióelegyet ‘48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután pH = 1 értékre savanyítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd ismét feloldjuk, a pH-t 3-^4 közötti értékre állítjuk be, és az elegyet sötétben tartjuk. Szűrés után a terméket kicsapjuk és leszívatjuk. Szárítás után 9 g anyagot kapunk.

Termelés: 75%.

A tisztaság ellenőrzése: Vékony-rétegkromatográfía:

1. eluálószerrel:

Kiindulási anyag Rf értéke: 0,5

A metilezett termék Rf értéke: 0,6

Tartalom nátriummetilátos meghatározással: 98%.

A kapott 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat acetilezzük.

15. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-amino-5-benzoil J-glicil-amino-5 -benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(amino-acetil-amino)-5-benzoesav és

2.4.6- trijód-l -(N-metil-acetamino)-3 -amino-5-benzoesav-klorid re akciójával.

16. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-/2,4,6-trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-[2,4,6’ -trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoil/-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő. Először

2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-N-acetilamino)-3-(amino-acetil-amino)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesav-kloriddal acilezünk, majd a kapott 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-/2,4,6-trijód-1 -(N-metil-acetamido)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-amino-benzoil/-glicil-amino-5-benzoesavat acetilezzük.

17. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbanioil)-3-/2,4,6-trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoil/-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő

2.4.6- trijód-1 -(N-me til-karb amoil)-3-[2,4,6-trijód-1 -(N-metil-N-acetil amino)-3 -(amino-acetil-amino)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesav és 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-acetil-N-(metil-amino)]-5-benzoesav-klorid reakciójával.

18. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-benzoil-glicil]-amino-5-benzoesavat állítunk elő

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(amino-acetil-amino)-5-benzoesavból és 2,4,6-trijód-l-[N-metil-N-(acetil-amino)]-5-benzoesav-kloridból.

19. példa

2.4.6- Trijód-l -[2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-(N-metíl-acetamido)-5-benzoil]-glicil-amíno-5-benzoesavat állítunk elő

2.4.6- trijód-l -(amino-acetamido)-3-benzoesav és 2,4,6-trijód-l-(N-rnetil-karbamoil)-3-[N-acetil-N-(metil-amino)]-5-benzoesav-klorid reakciójával.

20. példa

2.4.6- Trijód-l-acetamido-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-acetamido-5-benzoil]-glicil-ammo-5-benzoesavat állítunk elő. Először

2.4.6- trijód-l-acetamido-3-(amino-acetamido)-5-benzoesavat 2,4,6-trijód-l -(N-metil-acetamido)-3-amino-5-benzoesav-kloriddal acilezünk, majd a kapott 2,4,6-trijód-l-acetamido-3-[2,4,6-trijód-1 -(N-metfl-acetamido)-3-amino-5-benzofl ]-glicil-amino-5-benzoesavat acilezzük.

21. példa

2.4.6- Trijód-l-[2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-3-benzoesavat állítunk elő. Először 2,4,6-trijód-1 -[N-metil-N-(amino-acetil-anino)]-3 -benzoesavat 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesav-kloriddal acetilezünk, majd a kapott

2.4.6- trijód-l-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino -5-benzoil]-glicil-(N· -metil-amino)-3-benzoesavat acetilezzük.

22. példa

2.4.6- Trijód-l-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-gamnia-ammo-butiril-amino-3-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-1 -(N-gamma-amino-butiril-amino)-3-benzoesav és 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-acetil-N-(metil-amino)]-5-benzoesav-

-klorid reakciójával.

23. példa

2.4.6- Trijód-l-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-gamma-amino-propionil-amino-3-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(N-béta-aniino-propionil-amino)-3-benzoesav és

2.4.6- trijód-l-(N-nietil-karbamoil)-3-[N-acetil-N-(metil-amino)]-5-benzoesav-klorid reakciójával.

24. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil j-ganuna-amino-butiril-amino-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-(amino-butiril-amino)-5-benzoesavból és

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-acetil-N-(metiÍ-amino)]“5-benzoesav-kloridból.

25. példa

2.4.6- Trijód-l-acetamido-3-[2,4,6-trijód-l-(N-acetil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l -acetamido-3-(amino-acetamido)-5-benzoesav és 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoü)-3-[N-acetil-N-(metil-amino)]-5-benzoesav-klorid reakciójával.

26. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metU-acetamido)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő. Először 2,4,6-trijód-l-(N-metibN-acetil-amino)-3-(amino-acetamido)-5-benzoesavat

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesav4doriddal acetilezünk, majd a kapott

2.4.6- trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat acetilezzük.

27. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-{N-rnetil-karbamoil)-3-amino-5-benzoiI]-glicil-airino-5-benzoesavat állítunk elő

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(amino-acetil-amino)-5-benzoesavból és

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesav-kloridból.

28. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-/2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbarnoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metiI-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoil/-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő. Először

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(amino-acetamido)· -5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoe- savat 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesav-kloriddal acilezünk, majd a kapott

2.4.6- trij ód-1 -(N-metil-karb amoil)-3 -/2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoil/-glicil-(N-metil-amino)5-benzoesavat acetilezzük.

29. példa

2.4.6- Trijód-l -/2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoilj-glicil-amino-5-benzoil/-glicil-amino-3-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(amino-acetamido)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesav és 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-acetíl-N-(metil-amino)]-5-benzoesav-klorid reakciójával.

30. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-/2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoil/-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-1 -(N-metil-karb amoil)-3-(amino-acetamído)-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesav és 2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil>3-[N-acetil-N-(metiI-amino)]-5-benzoesav-klorid reakciójával.

31. példa

2.4.6- Trijód-l-[2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-amino-

-3-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(amino-acetamido)-3-benzoesavból és

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesavkloridból.

32. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-glukonil-amino-

-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő az alábbiak szerint.

a) Kondenzáció

53,5 g (0,045 mól) 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]- glicil-amino-5-benzoesavat (amelyet a 27. példában ismertetett módon állítunk elő) 100 ml dimetil-acetamidban szuszpendálunk. A 25 szuszpenzióhoz 39 g (0,091 mól) pentaacetil-glukonsav-kloridot adunk (előállítása: C. E. Braun és C. D. Cook, Organic Syntheses, 41, 79—82). A reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 500 ml vízbe öntjük. A képződő gumiszerű anyag 48 óra alatt hűtőszekrényben kristályosodik. Az anyagot leszívatjuk, és többször mossuk vízzel. Vékony-rétegkromatográfíás vizsgálat az

1. eluálószerrel:

A kiindulási anyag Rf értéke: 0,5

A kondenzációs termék Rf értéke: 0,35.

b) A kapott nyers terméket 300 ml ammóniumhidroxidban oldjuk. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban szárazra 40 pároljuk, majd 125 ml vízben felvesszük, és 1 :1 hígítású sósav-oldattal megsavanyítjuk.

Az elegyet 48 órán át tartjuk hűtőszekrényben, majd a kivált csapadékot leszívatjuk, és vízzel többször mossuk. Szárítás után 35 g terméket ka45 púnk, amelyet 350 ml etilalkohollal mossuk. Üjabb leszívatás és szárítás után 30 g savat nyerünk. Termelés: 49%.

A tisztaság vizsgálata:

Vékony-rétegkromatográfia:

1. eluálószerrel: Rf érték:0,0

3. eluálószerrel: Rf érték:0,25

4. eluálószerrel: Rf érték:0,15

Tartalom nátriumhidroxidos meghatározás alap55 ján: 98% jódtartalom alapján: 100%.

33. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-kárbamoil)-3-glukonil-amino-5-benzoil]-glicil-aniino-5-benzoesavat állítunk elő. 2,4,6-Trijód-l-(N-hidroxi-«til-

-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l<N-metil18

-karbamoil)-3-amino-5 -benzoil ]-glicil-amino-5-benzoesavból (amelyet a 3. példa a) részében ismertetett módon nyerünk) indulunk ki, és a 32. példa szerint járunk el.

Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat:

1. eluálószerrel: Rf érték: 0,0

3. eluálószerrel: Rf érték: 0,15

4. eluálószerrel: Rf érték: 0,1

34. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-1 -(N-metil-karb amoil)-3 (N-metil-acetamido)-5-benzoil]-gamma-amino-butiril-l-(N-metil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő az alábbiak szerint.

g (0,082 mól) 2,4,6-trijód-l -(N-metil· -karbamoil)-3-[2,4,6--trijód-l-(N-metil .-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil] -gamma -amino-butiril-amino-5-benzoesavat (amelyet a 2. példa szerint kapunk) 8,3 ml (0,0418 mól) 5 n nátriumhidroxid-oldat és 12 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz 5,9 g (0,0418 mól) metiljodidot csepegtetünk, majd az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot 1-es pH-értékig savanyítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. 20 g nyers terméket kapunk, amelyet tisztítunk.

g nyers terméket 40 ml etanolban 3 napig forralunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A kivált anyagot leszívatjuk, alkálikus közegben oldjuk, és az oldatot sötét helyen tartjuk. Savval történő kicsapás után a terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. 4,5 g (20%) terméket kapunk. A tisztaság ellenőrzése: Vékony-rétegkromatográfia:

1. eluálószer:

nem metilezett termék

Rf érték: 0,25 metilezett termék

Rf érték: 0,55

4. eluálószer:

nem metilezett termék

Rf érték: 0,3 és 0,4 metilezett termék

Rf érték: 0,35 és 0,30 és 0,25

Tartalom nátriumhidroxidos meghatározás alapján: 98%, nátriummetilátos meghatározás alapján: 98%.

35. példa

2.4.6- Trijód-l -(N-hidrQxi-etil-karbamoil>3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-acetanúdo-5-benzofl]-gU<31-(N-metil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő. Először

2.4.6- trijód-l <N-hidroxi-etil-karbamojl)-3-

-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoÍl)-3-amino-benzoilj-glicil-amino-benzoesavat (amelyet a 3. példa a) részében megadott módon állítunk elő) metilezünk, majd a kapott 2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5 -benzoesavat acetilezzük.

36. példa

2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-metil-acetamido)-5-benzoil]-béta-amino-propionil-amino-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(amino-propionil-amino)-5-benzoesav és 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-acetil-N-(metil-amino)]-5-benzoesav· -klorid reakciójával. A hőkezelést 3 órán át végezzük 50 °C-on. Termelés 48%.

37. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-metil-karbanioil)-3-[2,4,6-trijód-1 -(N-me til-karb amoil)-3-(N-me til-acetamido)-5-benzoil]-béta-amino-propionil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő a 36. példa szerint nyert 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbanioil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(N-inetil-acetaniido)-5-benzoilj-béta-amino-propionil-amino-5-benzoesav metilezésével.

38. példa

2.4.6- Trijód-l -karbamo il-3-(2,4,6-trijód-l -karbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő 2,4,6-trijód-l-karbamoil-3-(amino-acetamido)· -5-benzoesav és 2,4,6-trijód-l-karbamoil-3-amino-5-benzoesav-klorid reakciójával.

39. példa

2.4.6- Trijód-1 -karbamoil-3-[ 2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő

2.4.6- trijód-l-karbamoil-3-(amino-acetamido)-5-benzoesav és 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoesav-klorid reakciójával.

40. példa

2.4.6- Trijód-1 -karbamoil-3 -[2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoil]-glicil-amino-5-benzoesavat állítunk elő a 39. példában előállított 2,4,6-trijód- 1-karbamoil-3-{2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil)19

-3-amino-5-benzoil]-glicil-amino-5-bönzoesav acetilezésével.

41. példa

2.4.6- Trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3 -(2,4,6-trijód-l-karbamoil-3-acetamido-5-benzoil)-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő. Először 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-metil-(amino-acetil-amino)]-5-benzoe- savat 2,4,6-trijód-l-karbamoil-3-amino-5-benzoesav-kloriddal acilezünk, majd a kapott

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(2,4,6-trijód-l-karbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat acetilezzük.

42. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-acetamido-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő. Először 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-metil-(amino-acetil-amino)]-5-benzoesavat

2.4.6- trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-amino-5-benzoesav-kíoriddal reagáltatunk, majd a kapott

2.4.6- trijód-1 -(N-metil-karbamoil)-3 -[2,4,6-trijód-l-(N-metil-acetamido)-3-amino-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat acetilezzük.

43. példa.

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-

-t rijód-14/N-hidroxi-etil -karbamoil)-3 -acetamido-5-benzoil]-gIicil-(N--metil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő. Először

2.4.6- trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[N-metil-N-(amino-acetil-amino) ]-5 -benzoesavat

2.4.6- trijód-l-(N-acetoxi-etil-karbamoil)-3-(N-diacetil-amino)-5-benzoesav-kloriddal acilezünk, majd a kapott 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-acetoxi-etil-karbamoil)-3-diacetil-amino-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat hidrolizáljuk.

44. példa

2.4.6- Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-/2,4,6-trijód-l<N-metil-karbamoil)-3-[2,2-bisz(hidroxi-metil)-propionil-anúno]-5-benzoil-glicil/-(N-metil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő a 32. példában ismertetett módon,

2.4.6- trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-rnetil-karbamoiÍ)-3-arnino-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesav (amelyet a 14. példa a) pontja szerint nyerünk) és 2,2-bisz(acetoxi-metil)-propionsav-klorid reakciójával, majd dezacetilezéssel.

45. példa

2,4,6-Trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-(glukonil-amino)-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő a 32. példában ismertetett módon, 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3*amino-

-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavból (amelyet a 14. példa a) pontja szerint nyerünk.

46. példa

2.4.6- Trijód-l-acetamido-3-[2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat állítunk elő az alábbiak szerint.

a) 2,4,6-Trijód-l -acetamido-3-(amino-acetanúdo)-5-benzoesavat 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoií-3-amino-5-benzoesav-kloriddal reagáltatunk.

2.4.6- Trijód’l-acetamido-3-[2,4,6-trijód-l-(N-me.til-karbamoil)-3-amino-5-benzoil)-glicil-amino-5-benzoesavat kapunk.

b) Az a) pont szerint kapott terméket metiljodiddal kezeljük. 2,4,6-Trijód-l-acetamido-3-(2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-amino-5-benzoil]-glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat kapunk.

c) A b) pont szerint kapott terméket acetilezzük.

2.4.6- Trijód-l-acetamido-3-[2,4,6-trijód-l -(N-metil-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoiI] -glicil-(N-metil-amino)-5-benzoesavat kapunk.

Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat:

1. eluálószerrel:

az a) pont szerinti termék Rf értéke:0,55 a b) pont szerinti termék Rf értéke:0,5 a c) pont szerinti termék Rf értéke:0,3

4. eluálószerrel:

a c) pont szerinti termék Rf értéke: 0,35-0,4

Injektálható oldatok készítése

Gyógyszerészeti minőségű injektálható oldatok készíthetők a metilglukamin- vagy nátriumsókból. Az oldatok lOOml-ben 28,38 vagy 48 g jódot tartalmaznak (úgynevezett 28, 38, 48%-os jód-oldatok).

Az injekciós oldatot nitrogén atmoszférában töltjük az ampullákba, majd 120°C-on 20 perces hőkezeléssel sterilezzük.

Az alábbiakban a IV. táblázatban adjuk meg a 28%-os metilglukamin oldat 37 °C-on mért viszkozitását. Ezek az adatok azt mutatják, hogy ellen· tétben a várakozással a II általános képletű vegyületek oldatai viszonylag alacsony viszkozitási értékeket mutatnak.

IV. táblázat

Akut toxicitás meghatározás

Vegyület 37 °C-on mért viszkozitás centipoise-ban 5

1.	5,4
2.	6,56
3.	5,72
6.	5,2
8.	5,5
9.	5,8
14.	5,2
24.	6

Meghatároztuk a vegyületek metilglukamin-sóiból készített oldatok ozmózis-nyomás értékét. A vizsgált oldatok koncentrációja olyan volt, hogy jódra nézve az oldat töménysége 28% vagy 38% legyen. A méréseket ozmométer segítségével végeztük (Fis- 20 ke modell 230/p/330/D), amelynek működése a krioszkópia elvén alapul. Az ozmózis-nyomás adatokat az V. táblázatban miUiósmól/kg oldat egységben adjuk meg.

V. táblázat

Vegyület	Ozmózisnyomás	Vegyület	Ozmózisnyomás	_ 30
1.	510	17	200
2.	475	18	390
3.	550	19	500
5.	490	20	755	35
6.	480	37	730
7.	525	21	580
8.	535	23	535
9.	440	38	635
10.	420	24	575	40
11.	390	25	925
14.	600	26	500
16.	250

a x 1410 b x 1390 c x 950 e x 1000 x, a, b, c, e a következő referenciaanyagok: a: 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoesav b: 2,4,6-trijód-l-(N-Jiidroxi-etil-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoesav c:· 5,5’-bisz[2,4,6-trijód-l-(N-metil-izoftalil)]-adipinsav-diimid e: 3,3’-bisz(2,4,6-trijód-benzoesav)-diimino-adipinsav

Toxicitás-vizsgálat intravénásán kezelt egereknél

A kísérleteket IOPS egereken végeztük (OFI törzs, svájci eredet). A vizsgálatokat 10 egérből álló csoporton végeztük. Az egerek közül 5 hím, 5 pedig, nőstény volt.

Az injekciókat a farokerekbe kézzel, 2ml/perc sebességgel adtuk.

A mortalitást 24 óra elteltével vizsgáltuk. Az akut toxicitás értékeket g jódtartalom/testsúly kg egységben adjuk meg.

Vizsgálat a macskák epe-kiválasztásának segítségével

Ezt a vizsgálatot felnőtt 2—3 kg hím és nőstény macskákkal végeztük.

A vegyületeket intravénásán 0,10 g jód/kg dózisban adtuk a belső szaféria magasságában. A termék kiürítését radiológiai mérésekkel ellenőriztük.

A mintákat az alábbi időpontokban vettük: 30 perc, 1 óra, 2 óra, 3 óra, 4 óra, 5 óra, 6 óra. Az anyag hatása a femorális áramlásra (s perifériás értágulás vizsgálata).

Ezt a kísérlet-sorozatot korcs kutyákon végeztük, melyek vegyesen hímek és nőstények voltak, súlyuk 7—12 kg között változott. Az állatokat Nembutállal érzéstelenítettük.

A Nembutái mennyisége 30 mg/kg, az állatok előzetes Vétranquil-os kezelést kaptak, az állatok lélegzése spontán.

Az injekciókat a femorális artéria szomszédságában adagoltuk a fogó irányában, olyan katétert használtunk, amely a vér keringését nem gátolja.

Az állatoknak másodpercenként 1,5 ml, illetve

3-5 ml-t adtunk be.

Fentiekkel egyidőben és megegyező mennyiségben izotóniás nátriumklorid-oldatot adagoltunk.

VI. táblázat

N°

SS 1 ^{2 3 4 5}

1. 38% Mgl 11,5 * ±

Claims

Az adatokból kitűnően a Π általános képletű vegyületek metilglukanün-sói egyértelműen alacsonyabb ozmózis-nyomást mutatnak, mint az összehasonlításhoz használt vegyületek.

A találmány szerinti vegyületek toxicitás és farmakológiái vizsgálatainak eredményeit az alábbiakban ismertetjük.

2. 28% Mgl 9,5 0 60 3. 28% Mgl 9-10 + 5. 28% Mgl 6,8 ++++ ± 65 ⁶- 28% Mgl 10 ♦ 0

V.Í. folytatása a: 2,4,6-trijód-l-(N-metil-karbamoil)-3-acetamido-5-benzoesav,

----------.---------------------------— b: 2,4,6-trijód-l-(N-hidroxi-etil-karbamoil)-3 -ace tamido-5-benzoesav,

N° 1 I hatóanyag tartalmú sófajta Akut toxicitás egéren _ω I-V beadással g jód/testsúly kg Perifériás értágulás Epekiválasztás macskán 0,1 g jód/testsúly kg dózis i.v. beadásnál 5 10 15 c; 5,5’-bisz[2,4,6-trijód-l -(N-metil- -izoftalil)]-diimino-adipinsav, d: 2,4,6-trijód-3,5-bisz(acetamido)- -benzoesav e: 3,3 ’-bisz(2,4,6-trij ód-b enzoesav)- -diimino-adipinsav. Megjegyzés: A keresztek száma az észlelt hatáserősséget jellemzi. 7. 28% Mgl 5 ++ 0 Vizsgálataink szerint a (II) általános képletű új vegyületek oldatai, azonos jódkoncentráció esetén 8. 28% Mgl 12 ++ kisebb ozmózis-nyomás értéket mutatnak, mint az ismert összehasonlító vegyületek. Minél kisebb az 9. 38% Mgl 11,5 + ++ 20 oldat ozmózis-nyomása, annál jobban tolerálja a szervezet a röntgenkontrasztanyagot, ezért a talál- 10. 28% Mgl 1,5 ++++ ++++ mány szerinti új vegyületek kedvezőbbek az ismert anyagoknál. 11. 28% Mgl 2,3 ++++ +++ 25 A vegyületek röntgenkontraszt anyagokként használhatók. A legfőbb indikációs területek: uro- 14. 28% Mgl 12 + + gráfia, angiográfia, kolangiográfia, és a mielográfia. Gyógyszerészetileg a legalkalmasabb formák a 16. 28% Mgl + 0 vizes oldatok, melyeket új vegyületek sói segítségével nyerünk. 17. 28% Na ++ 0 30 Az oldatok előnyösen 5—lOOg sót tartalmaznak lOOml-ként, az injektálható mennyiség 5—1000 ml 18. 28% Mgl ++++ ++++ között változhat. Szabadalmi igénypont: 19. 28% Mgl 4 ++++ ++++ 35 Eljárás új II általános képletű, 2,4,6-trijód-ben- 20. 28 és z oi 1 - amino-alkil-acetamido-csoporttal szubsztituált 38% Na 7,5 4- 2,4,6-trijód-benzoesav-származékok és gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képzett sóik előállítására, ahol 21. 20% Mgl 4 5 ++++ +++ 40 Rí jelentése hidrogénatom, valamely —CONHR_S 23. 24. 28% Mgl 28% Mgl 3.5 8.5 +++ ++++ általános képletű csoport, ahol R₅ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, + 0 45 vagy valamely 25. 34% Na 9 ++ 0 R, / 26. 38% Na 13 44 0 ^—N általános képletű csoport, ahol R7 35. 28% Mgl 8 +4- 0 50 r₈ jelentése 2—6 szénatomos alkanoil-csoport, Rs 36. 28% Mgl 8 ++ 0 jelentései hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, 37. 28% Mgl 6 ++++ ++ R₂ jelentése hidrogénatom, valamely —CONHR9 55 általános képletű csoport, ahol R₉ jelentése a 28% Mgl 5,4 +++ 0 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy b 30% Mgl 5,6 +++ 0 2-6 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy va- c 28% Mgl 6,2 ++ 0 60 lamely Rn / d 38% Mgl és Na 5,7 +++ 0 -N \ Rí 2 e 28% Mgl 2 ++++ ++++ 65

általános képletű csoport, ahol R, _thidrogénatom vagy 2—6 szénatomos alkanoil-csoport, Rj 2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,

R2 jelentése valamely — CONHR9 általános képletű csoport, ahol R’_g jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy valamely

R’u /

-N.

\

R’l 2 általános képletű csoport, ahol

R’j 1 jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-csoport és

R’i 2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szén atomos alkil-csoport,

Rj ₅ jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkanoil-csoport vagy 2-6 szénatomos polihidroxilezett alkanoil-csoport, ahol a hidroxil-csoportok adott esetben 2—6 szénatomos alkanoil-csoporttal védettek,

R] ₆ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 2—6 szénatomos alkanoil-csoport, a értéke 0 vagy 1, nj és n₂ értéke 1-5 közötti egész szám, b értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy valamely IVa általános képletű '‘·υΐ>π. „hol R R'_2j R4, a, b, ni és η» jelentése a fend, egy Va általános képletű savkloriddal, ahol R_;, R, ₅ és Rí ₆ jelentése a fenti, reagáltatunk, poláros szerves 5 oldószerben, 20-60 °C közötti hőmérsékleten, savmegkötő jelenlétében, majd kívánt esetben egy kapott, R_1S és R₁₆helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol R_t, R₂, R’₂, R4, a, b, n_t10 és n₂ jelentése a fenti, acilezőszerrel reagáltatunk, vagy egy kapott, R_1S és R₁₆ helyén 2—6 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol Rj, R₂, R’2» Rí» a, b, ni ₁₅ és n₂ jelentése a fenti, hidrolizálunk, és/vagy egy kapott, R_s és/vagy R₉ helyén 2-6 szénatomos alkanoil-csoporttal acilezett 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol R’₂₎ Ri$, R_te, a, b,ni és 2θ n₂ jelentése a fenti, hidrolizálunk, vagy egy kapott, Rí _s és Rí ₆ helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol Rj, R₂, R’₂₎ R₄> a, b, ni és n₂ jelentése a fenti, polihidroxilezett acilezőszerrel reagáltatunk, vagy ₂₅ egy kapott, R₄ helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol Rj, R₂, R’2» Rí5, R16» a, b, ni és n₂ jelentése a fenti, alkilezőszerrel reagáltatunk, és/vagy egy kapott II általános képletű vegyületet 30 gyógyászatilag alkalmas bázissal sóvá alakítunk.

2 rajz 9 képlettel

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

814081 - Zrínyi Nyomda, Budapest

I í,//f

176251 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/50, A 61 K 29/02