CN101820923A

CN101820923A - 对比剂

Info

Publication number: CN101820923A
Application number: CN200880111023A
Authority: CN
Inventors: I·M·纽恩顿; D·G·温; V·莫里森-伊维森; J·M·帕斯摩尔
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2010-09-01
Also published as: WO2009047319A1; EP2200656A1; JP2011500533A; EP2200656B1; US8202511B2; US20100221189A1

Abstract

本发明涉及一类化合物和含有这类化合物的诊断组合物，其中该化合物是含碘化合物。更具体地，该含碘化合物是通式(1)的含有两个连接的碘化苯基的化合物

及其盐或光活性异构体，其中各R¹独立地相同或不同并且是指氢原子或任选被1至4个-OH基团取代的C₁至C₄直链或支链烷基；各R²独立地相同或不同并且是指氢原子或C₁至C₄直链或支链烷基；各R³独立地相同或不同并且是指氢原子或任选被1至4个-OH基团取代的C₁至C₄直链或支链烷基；各R⁴独立地相同或不同并且是指被最多6个-OH基团取代的C₁至C₆直链或支链烷基部分；且各R⁵独立地相同或不同并且是指被最多6个-OH基团取代的C₁至C₆直链或支链烷基部分；且X是指具有3至10个碳原子的直链亚烷基部分、1，4-亚环己基，或X与相邻-NR¹基团一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基哌啶基。本发明还涉及这类诊断组合物作为诊断成像中，特别是X-射线成像中的对比剂的用途，还涉及含有这类化合物的对比介质。

Description

对比剂

发明技术领域

本发明涉及一类化合物和含有这类化合物的诊断组合物，其中该化合物是含碘化合物。更具体地，该含碘化合物是含有两个连接的碘化苯基的化合物。

本发明还涉及这类诊断组合物作为诊断成像中，特别是X-射线成像中的对比剂的用途，还涉及含有这类化合物的对比介质。

相关技术描述

所有诊断成像都基于实现来自体内不同结构的不同信号级。因此，在例如X-射线成像中，为使特定身体结构在该图像中可见，该结构造成的X-射线衰减必须不同于周围组织的X-射线衰减。该身体结构及其周围环境之间的信号差常被称作对比，在增强诊断成像中的对比的手段方面已作出许多努力，因为身体结构与其周围环境的对比越高，图像质量越高且它们对作出诊断的医师的价值越高。此外，对比越高，在成像程序中可直观化的身体结构越小，即提高的对比可产生提高的空间分辨率。

图像的诊断质量极大取决于成像程序中的固有噪声级，且对比度与噪声级的比率因此可被认为代表诊断图像的有效诊断质量因数。

实现这种诊断质量因数的改进长期以来是且仍然是重要的目标。在X-射线、磁共振成像(MRI)和超声之类的技术中，改进诊断质量因数的一种方法是将配制成对比介质的对比增强材料引入成像的身体区域。

因此，在X-射线中，对比剂的早期实例是不溶无机钡盐，其增强它们分布的身体区域中的X-射线衰减。在过去50年间，X-射线对比剂领域已经被可溶含碘化合物占据。含碘化对比剂的市售对比介质通常被分类成离子型单体，如泛影葡胺(例如以商品名Gastrografen^TM出售)、离子型二聚体，如碘克沙酸盐(例如以商品名Hexabrix^TM出售)、非离子型单体，如碘海醇(例如以商品名Omnipaque^TM出售)、碘帕醇(例如以商品名Isovue^TM出售)、碘美普尔(例如以商品名Iomeron^TM出售)和非离子型二聚体碘克沙醇(以商品名Visipaque^TM出售)。

最广泛使用的商业非离子型X-射线对比剂，如上文提到的那些，被视为安全。含碘化对比剂的对比介质在USA每年用在超过2千万的X-射线检查中，且不良反应数被认为可接受。但是，由于对比增强的X-射线检查要求以总剂量给予最多大约200毫升对比介质，始终希望提供改进的对比介质。

对比介质的效用主要取决于其毒性、其诊断效力、其对被给予该对比介质的对象可能具有的不良作用以及储存简易性和施用简易性。由于这类介质传统上用于诊断用途而非用于实现直接治疗作用，通常希望提供对细胞或身体的各种生物机制具有尽可能小的影响的介质，因为这产生较低毒性和较低的不良临床作用。对比介质的毒性和不良生物作用受到配制介质的组分，例如溶剂或载体，和对比剂本身及其组分，如离子型对比剂的离子，以及受到其代谢物的影响。

影响对比介质毒性的主要因素被确定为是对比剂的化学毒性、对比介质的重量克分子渗透压浓度和对比介质的离子组成或其欠缺。

碘化对比剂的合意特性是该化合物本身的低毒性(化学毒性)、其中溶解着该化合物的对比介质的低粘度、对比介质的低重量克分子渗透压浓度和高碘含量(经常以每毫升用于施用的配成的对比介质的碘克数测量)。该碘化对比剂也必须完全可溶于该配制介质，通常水介质，并在储存过程中保持溶解。

商品，特别是非离子型化合物的重量克分子渗透压浓度对含有二聚体和非离子型单体的多数介质而言是可接受的，尽管仍有改进空间。例如在冠状血管造影术中，将对比介质的弹丸剂(bolus dose)注入循环系统造成严重的副作用。在这种程序中，对比介质而非血液短时间流过该系统，且对比介质和其替代的血液的化学和生理化学性质的差异会造成不合意的不良作用，如心律失常、QT延长和心脏收缩力降低。特别在使用离子型对比剂时观察到这类作用，其中渗透毒性(osmotoxic)作用与注射的对比介质的高渗性相关联。特别需要与体液等渗或略微低渗的对比介质。低渗透对比介质具有特别合意的低肾毒性。该重量克分子渗透压浓度是每单位体积的配成的对比介质的粒子数的函数。

在急性肾衰竭患者中，对比介质诱发的肾病仍是碘化对比介质应用的临床最重要的并发症之一。Aspelin，P等人，The New EnglandJournal of Medicine，卷348：491-499(2003)断定，在使用碘克沙醇而非低渗透的非离子型对比介质时，在高危患者中较不可能发生由对比介质诱发的肾病。

被视为高危患者的患者人群部分与日俱增。为了满足用于整个患者人群的体内X-射线诊断剂的连续改进需求，始终希望找到在对比诱发的肾毒性(CIN)方面也具有改进的性质的X-射线对比剂。

为了使对比介质的注射体积保持尽可能低，非常希望配制具有高的每毫升碘浓度的对比介质，并仍然将该介质的重量克分子渗透压浓度保持在低水平，优选低于或接近等渗性。非离子型单体对比剂，特别是非离子型双(三碘苯基)二聚体，如碘克沙醇(EP专利108638)的开发已提供具有降低的渗透毒性的对比介质，从而能用低渗溶液实现对比有效的碘浓度，并甚至能够通过包含等离子体离子来校正离子失衡，同时仍使对比介质Visipaque^TM保持所需重量克分子渗透压浓度(WO 90/01194和WO 91/13636)。

该X-射线对比介质在商业高碘浓度下具有相对较高的粘度，在环境温度下为大约15至大约60mPas。通常，对比增强剂是二聚体时的对比介质具有比对比增强剂是与该二聚体对应的单体时的相应对比介质高的粘度。这类高粘度可能为对比介质施用人带来问题，其需要相对较大的孔针或高外加压力，并在儿科射线照相术和在需要快速弹丸(bolus)施用的射线照相术中，例如在血管造影术中特别显著。

含具有两个通过连接基连接的三碘化苯基的化合物作为活性药物成分的X-射线对比介质通常被称作二聚对比剂或二聚体。数年来，已经提出多种碘化二聚体。相关专利公开包括EP 1186305、EP 686046、EP108638、EP 0049745、EP 0023992、WO 2003080554、WO2000026179、WO 1997000240、WO 9208691、US3804892、US4239747、US3763226、US3763227和US3678152。如今，具有碘化非离子型二聚体作为活性药物成分的一种对比介质已上市——含化合物碘克沙醇的产品Visipaque^TM。含离子型二聚化合物碘克沙酸的化合物Hexabrix^TM也已上市。

Laboratoires Andre Guerbet的美国专利4062934和Bracco IndustriaChimica S.p.a的US 4139605提出例如用双-羧酰胺-乙烷连接基连接的对称或不对称碘化二聚化合物，并例举若干这些化合物。但是，美国专利4062934和US 4139605中制成的化合物无一被开发和投入市场。

因此，仍然希望开发解决一个或多个上述问题的对比剂。这类试剂应理想地在一个或多个下列性质方面具有比市面上的可溶含碘化合物改进的性质：肾毒性、重量克分子渗透压浓度、粘度、溶解度、注射量/碘浓度和衰减/辐射剂量，以及对这类碘化化合物而言已知或已发现的任何附加不良作用。

发明概述

本发明提供了可用作在至少一种上述标准方面，特别是在肾毒性，重量克分子渗透压浓度、粘度和溶解度方面具有所需性质的对比介质的化合物。该对比介质包含含碘的对比增强化合物，其中含碘化合物是含有两个连接的碘化苯基的化合物。该含碘的对比增强化合物可以由市售和相对便宜的原材料合成。

发明详述

在所附权利要求书中和在下列说明书中规定本发明的新型化合物、它们作为X-射线对比剂的用途、它们的配方和制造。

该对比增强化合物是式(I)的合成化合物

式(I)

及其盐或光活性异构体，

其中

各R¹独立地相同或不同并且是指氢原子或任选被1至4个-OH基团取代的C₁至C₄直链或支链烷基；

各R²独立地相同或不同并且是指氢原子或C₁至C₄直链或支链烷基；

各R³独立地相同或不同并且是指氢原子或任选被1至4个-OH基团取代的C₁至C₄直链或支链烷基；

各R⁴独立地相同或不同并且是指被最多6个-OH基团取代的C₁至C₆直链或支链烷基部分；

各R⁵独立地相同或不同并且是指被最多6个-OH基团取代的C₁至C₆直链或支链烷基部分；且

X是指具有3至10个碳原子的直链亚烷基部分、1，4-亚环己基，或X与相邻-NR¹基团一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基哌啶基。

在上式(I)中，各R¹取代基优选是指氢原子、甲基和/或2-羟基乙基。

R²基团各自优选是指氢原子和/或甲基。此外，各R²基团优选相同，最优选的各R²基团是指氢原子。

R³基团各自优选是指氢原子、甲基和/或2-羟基乙基。此外，各R³基团优选相同，最优选的各R³基团是指氢原子或甲基。

取代基R⁴各自优选是指单-、二-和三-羟基化的C₁至C₆直链烷基。该烷基更优选在ω位置带有羟基，且该烷基链在α位置不被取代。更优选的R⁴是指单-或二-羟基化的丙基部分和/或羟基乙基部分。再更优选的各R⁴基团也相同，最优选是指2，3二-羟基丙基部分。

取代基R⁵优选是指二-和三-羟基化的C₁至C₄直链烷基。该烷基更优选在ω位置带有羟基。更优选的R⁵是二-或三-羟基化的丙基部分、单-或二-羟基乙基部分或羟基甲基。

连接基X优选是指直链亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。同样优选的是环状连接基，如1，4-亚环己基或X与相邻-NR¹基团一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基哌啶基。

因此，本发明的优选结构包括式(IIa)至(IIz14)的化合物：

式(IIa)

式(IIb)

式(IIc)

式(IId)

式(IIe)

式(IIf)

式(IIg)

式(IIh)

式(IIi)

式(IIj)

式(IIk)

式(IIl)

式(IIm)

式(IIn)

式(IIo)

式(IIp)

式(IIq)

式(IIr)

式(IIs)

式(IIt)

式(IIu)

式(IIv)

式(IIw)

式(IIx)

式(IIy)

式(IIz)

式(IIz1)

式(IIz2)

式(IIz3)

式(IIz4)

式(IIz5)

式(IIz6)

式(IIz7)

式(IIz8)

式(IIz9)

式(IIz10)

式(IIz11)

式(IIz12)

式(IIz13)

式(IIz14)

在320毫克/毫升的碘浓度下——这是市售碘化对比介质的常用浓度，式(I)的化合物的浓度为大约0.42M(摩尔浓度)。该对比介质在这种碘浓度下也是低渗的，这在对比介质的肾毒性方面是有利性质。也可以如WO 90/01194和WO 91/13636中解释的那样向该对比介质中加入电解质以降低心血管影响。

式(I)的化合物还包含光活性异构体并由于手性碳原子而可能以几种异构形式存在。此外，该化合物由于由大碘原子的紧邻造成的酰胺键的受限旋转而表现出外型/内型异构。包括这两种对映纯的产物以及光学异构体的混合物。

本发明的化合物可用作对比剂并可以用常规载体和赋形剂配制以制造诊断对比介质。

因此，从进一步方面考虑，本发明提供了包含如上所述的式(I)的化合物以及至少一种生理耐受载体或赋形剂的诊断组合物，例如，在任选含添加的等离子体离子或溶解氧的注射用水溶液中。

本发明的对比剂组合物可以处于即用浓度或可以是在施用前稀释的浓缩物形式。通常，即用形式的组合物具有至少100毫克I/毫升，优选至少150毫克I/毫升的碘浓度，至少300毫克I/毫升，例如320毫克I/毫升的浓度是优选的。碘浓度越高，该对比介质的X-射线衰减形式的诊断值越高。但是，碘浓度越高，该组合物的粘度和重量克分子渗透压浓度越高。通常，给定对比介质的最大碘浓度取决于该对比增强剂，例如该碘化化合物的溶解度，以及粘度和重量克分子渗透压浓度的容许极限。

对通过注射或输液施用的对比介质而言，该溶液在环境温度(20℃)下的粘度的所需上限为大约30mPas，但可容许最多50至60mPas，甚至大于60mPas的粘度。对通过弹丸注射给予的对比介质而言，例如在血管造影程序中，必须考虑渗透毒性作用，且重量克分子渗透压浓度应优选低于1Osm/kg H₂O，优选低于850mOsm/kg H₂O，更优选为大约300mOsm/kg H₂O。

使用本发明的化合物，可以达到这类粘度、重量克分子渗透压浓度和碘浓度指标。实际上，可以用低渗溶液实现有效碘浓度。因此理想的会是通过添加等离子体阳离子来弥补该溶液的渗透性以降低由弹丸注射后的失衡效应造成的毒性作用。合意地以WO 90/01194和WO91/13636中推荐的范围包含这类阳离子。

特别地，为提供在所有碘浓度下与血液等渗的对比介质，钠和钙离子的添加是合意和可达到的。等离子体阳离子可以以具有生理耐受的抗衡离子，例如氯离子、硫酸根、磷酸根、碳酸氢根等(优选使用等离子体阴离子)的盐形式提供。

含式(I)的化合物的对比介质可以通过注射或输液施用，例如血管间施用。或者，含式(I)的化合物的对比介质也可以口服施用。对于口服施用，该对比介质可以是胶囊、片剂或液体溶液形式。

在进一步实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物的诊断剂和包含式(I)的化合物以及可药用载体或赋形剂的诊断组合物。该诊断剂和组合物优选用在X-射线诊断中。

因此，本发明进一步包括含式(I)的化合物的诊断剂和诊断组合物在X-射线对比检查中的用途和式(I)的化合物用于制造用作X-射线对比剂的诊断组合物的用途。

还提供了诊断方法，包括向人体或动物体施用式(I)的化合物，用诊断设备检查该身体，并汇编来自该检查的数据。在该诊断方法中，也可以向该身体预施用式(I)的化合物。

此外，提供成像方法，特别是X-射线成像法，其包括向人体或动物体施用式(I)的化合物，用诊断设备检查该身体，并汇编来自该检查的数据，并任选分析该数据。在身体成像方法中，也可以向该身体预施用式(I)的化合物。

制备

通式(I)的化合物可以通过多步程序由从现有技术中获知或可购得或可容易地由市售材料制成的原材料合成。

式(I)的化合物可以根据这种通用程序合成：

(i)SOCl₂，pyr，DCM，70℃；(II)R5COCl，DMAc；(iii)R3NHR4，NEt₃，DMAc；(iv)NHR1-X-NHR1，NEt₃，DMAc；(v)NH₃，MeOH

用亚硫酰二氯处理可获自Aldrich的5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二酸以形成相应的5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二酰二氯(1)。5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二酰二氯接着与可获自Aldrich的乙酰氧基乙酰氯反应形成所需N-酰基衍生物(2)。N-酰基-氨基-2，4，6-三碘-间苯二酰二氯随后与适当的胺，如3-氨基-1，2-丙烷二醇反应形成所需单-酰胺衍生物(3)。最后通过使适当的二胺，如1，3-丙二胺、N-甲基-1，3-丙二胺和N，N’-二甲基-1，3-丙二胺、2-羟基乙基氨基丙基胺、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，5-双(甲基氨基)-3-氧杂戊烷，1，2-双(2-氨基乙氧基)乙烷、哌嗪、4-氨基哌啶，1，4-环己烷二胺(都可获自Aldrich)或它们的N-取代衍生物，如1-氨基-3-(2-羟基乙基氨基-丙-1醇(制品A)与所需单酰胺(3)反应然后水解保护基来形成二聚体(4)。

中间体的制备：

制品A

将市售叔丁基-N-(2-羟基丙基)氨基甲酸酯(10克，57.0毫摩尔)和三乙胺(12毫升，85.6毫摩尔)溶解在二氯甲烷(60毫升)中并冷却至0℃。向该冰冷溶液中逐滴加入甲磺酰氯(4.9毫升，62.7毫摩尔)并使该反应在搅拌下升温至室温过夜。随后用NaOH(1M，5毫升)猝灭该反应。有机物用水(2×100毫升)和随后盐水洗涤，收集，经MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发以产生甲磺酸3-叔丁氧基羰基氨基-丙酯(13.5克)。

该粗制甲磺酸3-叔丁氧基羰基氨基-丙酯(13.5克，53毫摩尔)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺(12克，91.6毫摩尔)在室温下搅拌过夜。将该混合物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中并用水(3×100毫升)和盐水洗涤。收集有机物，经MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发以产生油。这通过用乙酸乙酯:甲醇洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯以产生所需产物{2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(4.74克，17.3毫摩尔)。Mass Spec(ESI)m/z：[M+H]⁺＝289.12.¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝5.15(s，br，1H)，4.19(quin，1H)，4.02(t，1H)，3.66(t，1H)，3.18(q，2H)，2.70(m，4H)，1.63(quin，2H)，1.42(s，9H)，1.40(s，3H)，1.40(s，3H).¹³C NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝156.00，109.05，78.85，75.23，67.47，52.30，47.91，39.20，29.69，28.35，26.81，25.37。

将{2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.5克，5.2毫摩尔)溶解在HCl(2N，10毫升)中并在100℃下回流24小时。减压除去HCl以产生浆料，并通过用甲醇研制和过滤来分离所需化合物以产生二-HCl盐形式的3-(3-氨基-丙基氨基)-丙-1，2- 二醇(901毫克，4.39毫摩尔)。

可以根据这种程序制备各种N-取代的1，3丙二胺，包括但不限于：3-(3-氨基-丙基氨基)-丙-1，2-二醇

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₆H₁₆N₂O₂[M+H]⁺的计算值149.207实测值149.16.¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝9.17(s，br，1H)，8.90(s，br，1H)，8.23(s，br，1H)，5.48(s，br，1H)，4.95(s，br，1H)，3.85(m，1H)，3.29-3.43(m，3H)，3.01(m，3H)，2.87(m，2H)，2.79(m，1H)，2.00，(quin，2H).¹³C NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝66.07，62.25，49.00，43.21，34.98，22.37

制品B

向[3-(2-羟基乙基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(900毫克，4.1毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液中加入BH₃在THF中的1M溶液。将该混合物在氮气下回流24小时。使该反应冷却并在剧烈搅拌下小心加入水(5毫升)。将该反应混合物浓缩至低体积并用6M HCl水溶液(60毫升)处理。将该混合物回流24小时。将该混合物浓缩至干，随后与甲醇共蒸发几次，以产生所需2-(3-甲基氨基-丙基氨基)-乙醇(399毫克，2.46毫摩尔)

可以根据这种程序制备各种N-甲基-N’-取代的1，3丙二胺，包括但不限于：

2-(3-甲基氨基-丙基氨基)-乙醇

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₆H₁₆N₂O[M+H]⁺的计算值133.207实测值133.08，¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝3.63(t，2H，J＝5.19Hz)；2.78-2.70(m，6H)；1.70-1.64(m，2H)；2.42(s，3H)，¹³C NMR(CDCl₃；75MHz)δ＝60.20；51.37；50.07；47.59；36.08；29.50。

制品C

将5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二酰二氯溶解在二甲基乙酰胺(DAMc)中并在有效搅拌下缓慢加入乙酰氧基乙酰氯(2当量)在DMAc中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，第二天，将该混合物缓慢倒入搅拌的冰水中。滤出沉淀物并干燥产生所需材料。

可以根据这种程序制备上式(2)的各种化合物，包括但不限于：乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-甲酯

通过¹H NMR(CDCl₃，300MHz)证实结构：10.43(br s，1H)；4.71(s，2H)；2.11(s，3H)

乙酸2-乙酰氧基-1-(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-乙酯

通过¹H NMR(CDCl₃，300MHz)证实结构：10.45(br s，1H)；4.49-4.30(m，3H)；2.13(s，6H)。

乙酸2，3-二乙酰氧基-1-(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-丙酯

通过¹H NMR(CDCl₃，300MHz)证实结构：8.08(br s，1H)；5.75-5.50(m，2H)；4.49-4.10(m，2H)；2.29(s，3H)；2.11(s，3H)；2.09(s，3H)。

制品D

在干燥烧瓶中在氮气氛下将来自前一步骤的双-酰基氯溶解在DMAC中。将三乙胺(2当量)添加到该溶液中，于是立即加入3-甲基氨基-丙-1，2-二醇(2当量)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，残留物通过使用硅胶的色谱法提纯以产生所需产物。

可以根据这种程序制备上式(3)的各种化合物，包括但不限于：

乙酸{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-甲酯

通过¹H NMR(DMSO-D6，300MHz)证实结构：10.4(br s，1H)；4.70(s，2H)；3.89-3.83(m，1H)；3.75-3.67(m，1H)；3.51-3.42(m，2H)；3.25-3.15(m，1H)；2.85(s，3H)；2.15(s，3H)

乙酸2-乙酰氧基-1-{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-乙酯

通过¹H NMR(DMSO-D6，300MHz)证实结构：10.4(br s，1H)；4.70-4.65(m，3H)；3.89-3.83(m，1H)；3.75-3.67(m，1H)；3.51-3.42(m，2H)；3.25-3.15(m，1H)；2.85(s，3H)；2.15(s，6H)。

乙酸2，3-二乙酰氧基-1-{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-丙酯

通过¹H NMR(DMSO-D6，300MHz)证实结构：10.4(br s，1H)；5.63-5.60(m，2H)；4.40-4.05(m，2H)；4.0-2.60(m，2H)；3.46(m，2H)；3.30-3.05(m，1H)；2.85(s，3H)；2.26(s，3H)；2.08(s，3H)；2.02(s，3H)。

制品E

将乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-甲酯(20克，25.5毫摩尔)溶解在无水DMA(100毫升)中，并加入2，2，-二甲基-1，3-二氧戊环-4-methanaine(6.62毫升，51毫摩尔)。该反应在氮气下在室温下搅拌24小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用冰水(50毫升×3)和盐水洗涤。收集有机物，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发产生棕色油。这通过用汽油:乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯，以产生粉红色固体状的乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-甲酯(13.85克，17.5毫摩尔)。

乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-甲酯

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₁₈H₁₈ClN₂O₇[M+H]⁺的计算值791.520实测值790.84，¹H NMR(DMSO；300MHz)δ＝10.35-10.15(m，1H，NH)，9.03-8.87(m，1H，NH)，4.70(s，2H)，4.25(m，1H)，4.07(m，1H)，3.79(m，1H)，3.50-3.10(m，2H)，2.15(s，3H)，1.36(s，3H)，1.23(s，3H)。

乙酸2-乙酰氧基-1-[3-氯羰基-5-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-2，4，6-三碘- 苯氨甲酰基]-乙酯

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₂₁H₂₂ClN₂O₉[M+H]⁺的计算值863.594实测值862.75，¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝6.39(s，br，1H，NH)，5.63(s，br，1H，NH)，4.64(m，1H)，4.50(m，1H)，4.35(m，1H)，3.78-3.65(m，2H)，3.42(m，1H)，2.28(d，3H)，2.08(s，3H)，(s，3H)，1.43(s，3H)，1.33(s，3H)

制品F

将易获自Aldrich的5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸(50克，89.5摩尔)在50℃下缓慢溶解在浓硫酸(200毫升)中。随后将所得紫色溶液逐滴添加到保持在40-50℃的甲醛(38重量％，100毫升)中。将该溶液在50℃下搅拌2小时，随后使其冷却。将该混合物倒在冰水(3升)上，并过滤收集固体和在真空炉中在50℃下干燥7天以产生2，4，6-三碘-5-甲基氨基-间苯二酸(55.3克)。Mass Spec(ESI)m/z：[M+H]⁺＝574.36.¹³C NMR(DMSO；300MHz)δ＝169.84，152.75，149.44，90.49，80.00，35.55。

将2，4，6-三碘-5-甲基氨基-间苯二酸(50克，87.3毫摩尔)在亚硫酰二氯(275毫升，1.41摩尔)和DMF(1毫升)中在70℃下搅拌72小时。减压除去亚硫酰二氯并使所得固体在乙酸乙酯(400毫升)和冰水(200毫升)之间分相。收集有机层，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。产物通过用汽油:乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯以产生2，4，6-三碘-5-甲基氨基-间苯二酰二氯(30.93克，50.7毫摩尔)。

可以根据这种程序制备上式(1)的各种化合物，包括但不限于：2，4，6-三碘-5-甲基氨基-间苯二酰二氯

通过¹³C NMR(DMSO；300MHz)证实结构δ＝169.42，154.03，149.85，89.82，75.23，35.58。

制品G

将2，4，6-三碘-5-甲基氨基-间苯二酰二氯(20克，32.8毫摩尔)溶解在DMA(60毫升)中，并加入乙酰氧基乙酰氯(15.32毫升，142毫摩尔)。在氮气鼓过反应混合物的同时，将该反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒在冰水(300毫升)上并过滤分离白色固体。将该固体溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。收集乙酸乙酯，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发产生白色固体。这通过用汽油:乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯以产生乙酸[(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基)-甲基-氨甲酰基]-甲酯(16.25克，22.9毫摩尔)。

可以根据这种程序制备上式(1)的各种化合物，包括但不限于：

乙酸[(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基)-甲基-氨甲酰基]-甲酯

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：[M+H]⁺＝710.73.¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝4.32(s，2H)，3.26(s，3H)，2.13(s，3H)¹³C NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝170.11，165.19，151.89，147.88，95.91，84.21，62.39，34.17，20.47。

制品H

将乙酸[(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基)-甲基-氨甲酰基]-甲酯(16.25克，22.9毫摩尔)和3-甲基氨基-1，2，-丙二醇(4.42毫升，45.8毫摩尔)在DMA(80毫升)中在室温下搅拌72小时。该混合物用乙酸乙酯(150毫升)稀释并用冰水/盐水(50∶50，20毫升×3)洗涤。收集有机物，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。该产物通过用DCM:甲醇洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯以产生乙酸({3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基}-甲基-氨甲酰基)-甲酯(5.42克，6.96毫摩尔)。

乙酸({3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基}-甲基-氨甲酰基)-甲酯

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：[M+H]⁺＝778.72。

制品I

N-(羟基乙基)-氨基-2，3-丙二醇

将市售缩水甘油(0.17摩尔，11毫升)在0℃下逐滴添加到搅拌的乙醇胺(1当量，1.4摩尔，84.3毫升)中。一旦添加完成，在搅拌过夜的同时，使该反应升温至室温。该产物随后蒸馏(乙醇胺首先在60℃下在1Torr下蒸馏，所需产物在170℃下在1Torr下蒸馏)。获得清澈油状的产物，将其冷却成清澈粘稠浆体(0.122摩尔，收率＝72％)。

通过¹³C NMR(D₂O；300MHz)证实结构δ＝50.21，50.86，60.36，64.20，70.63.¹H NMR(D₂O，300MHz)δ＝2.55-2.75(m，4H)3.45-3.7(m，4H)3.75-3.85(m，1H)

制品J

2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-氨基]-乙醇

用HCl在二氧杂环己烷(33.5毫升，134毫摩尔)中的溶液处理N-(羟基乙基)-氨基-2，3-丙二醇(16.5克，122毫摩尔)。向该溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(15.3克，147毫摩尔)、DMAC(50毫升)和催化量的对-甲苯磺酸(0.006摩尔，1.16克)。将该混合物在室温下搅拌24小时。随后加入三乙胺(1毫升)，并通过旋转蒸发除去溶剂。将该粘稠粗制混合物溶解到三乙胺(30毫升)和乙酸乙酯(500毫升)中并在室温下搅拌30分钟。过滤该混合物，收集的固体用乙酸乙酯洗涤数次。该滤液随后在高真空旋转蒸发器上在40℃下蒸发以产生黄色液体(0.122摩尔，99％收率)。

通过NMR证实结构。¹H NMR(D₂O；300MHz)δ＝1.40(s，3H)1.46(s，3H)2.75-2.8(m，4H)3.7-3.75(m，3H)4.17(dd，1H)4.37(dd，1H)

制品K

乙酸2-乙酰氧基-1-{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-乙酯

向乙酸2-乙酰氧基-1-(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-乙酯(20克，0.026摩尔)在无水DMAC(20毫升)中的冰冷溶液中逐滴加入2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-氨基]-乙醇(4.6克，0.026摩尔)在DMAC(20毫升)中的溶液，随后三乙胺(～3克)。将该混合物在室温下搅拌24小时，随后倒在冰水(0.75升)上。形成白色沉淀。将其收集并用冷水洗涤。随后将滤饼溶解在乙酸乙酯中并用盐水洗涤。收集有机物，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。该产物通过用石油醚/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯。通过NMR和massspec分析大致在80％乙酸乙酯洗脱的两个峰，并表明两者都含有所需材料。将这些合并后分析以产生所需产物(10毫摩尔，收率＝38％)。

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₂₃H₂₆ClI₃N₂O₁₀[M+H]⁺的计算值906.64，实测值906.93。¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝1.33(2s，3H)1.45(2s.3H)2.02(s，3H)2.26(s，3H)3-3.5(m，4H)3.5-3.9(m，3H)3.9-4.3(m，2H)4.5(m，1H)4.6-4.8(m，2H)5.62(NH单峰，1H)

乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-(2-羟基乙基)- 氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-甲酯

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₂₀H₂₂ClI₃N₂O₈[M+H]⁺的计算值834.57，实测值834.93。¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝1.33(2s，3H)1.48(2s.3H)2.26(s，3H)3-3.5(m，3H)3.5-4.3(m，5H)4.4(m，1H)4.76(1H NH)

制品L

(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

将2-氨基-1，3-丙二醇(5.0克，54.9毫摩尔)溶解在无水THF(175毫升)中并加入三乙胺(7.7毫升)。该溶液在冰浴中冷却并经15分钟逐份加入二-叔丁基碳酸酯(11.98克，54.9毫摩尔)。使该溶液升温至环境温度并搅拌90分钟。蒸发溶剂并加入水(250毫升)，将产物萃取到乙酸乙酯(4×125毫升)中。合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过从热乙酸乙酯-汽油(1∶3)中重结晶，分离产物以产生光泽薄片5.18克(49％收率)。

通过¹H NMR(300MHz，CDCl₃)证实结构：1.44(s，9H)，3.08-3.17(m，1H)，3.61-3.84(m，4H)。

制品M

乙酸3-乙酰氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酯

将(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(5.0克，26.1毫摩尔)溶解在吡啶(50毫升)中并加入乙酸酐(50毫升)。在TLC表明没有留下原材料时，将该溶液在环境温度下搅拌24小时。蒸发溶剂并将残留物溶解在乙酸乙酯(120毫升)中并用稀盐酸(3×50毫升)、碳酸氢钠溶液(50毫升)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发产生无色油(7.2克，99％收率)。

通过¹H NMR(300MHz，CDCl₃)证实结构：1.42(s，9H)，2.05(s，6H)，4.00-4.20(m，4H)，4.76-4.88(m，1H)。

制品N

2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-乙基-三氟乙酸铵

将乙酸3-乙酰氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酯(7.2克)溶解在三氟乙酸(40毫升)中并在环境温度下搅拌。起泡一开始快速，并在1小时后停止，此时在减压下除去挥发物，从而以定量收率产生粘稠油状的产物。

通过¹H NMR(300MHz，CDCl3)证实结构：2.12(s，9H)，3.83-3.91(m，1H)，4.27-4.46(m，4H)。

制品O

乙酸3-乙酰氧基-2-[3-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-5-氯羰基-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙酯

将乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-甲酯(4.82克，6.92毫摩尔)与三乙胺(2毫升，15.8毫摩尔)一起添加到2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-乙基-三氟乙酸铵(2.0克，6.92毫摩尔)在二甲基乙酰胺(30毫升)中的溶液中。将该溶液在40℃下加热18小时，然后在60℃下加热4小时。该反应混合物用乙酸乙酯(350毫升)稀释并用冰水(4×50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶上使用乙酸乙酯和汽油洗脱剂的色谱法提纯该粗产物以产生白色固体泡沫状的产物(1.11克，38％收率)。

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₁₉H₁₈Cl I₃N₂O₉[M+H]⁺的计算值834.53，实测值834.84

制品P

(5-氨基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基)-甲醇

将Tris盐酸盐(51克，324毫摩尔)悬浮在无水DMF(100毫升)中并加入2，2-二甲氧基丙烷(39克，374毫摩尔)，随后加入对-甲苯磺酸(2.6克，13.5毫摩尔)。该混合物在密封烧瓶中在环境温度下搅拌18小时，此时产生清澈溶液。加入三乙胺(2.5毫升)并蒸发溶剂。将该粘稠粗材料溶解在三乙胺(40毫升)中并加入乙酸乙酯(750毫升)，在搅拌30分钟后滤出铵盐的白色沉淀物。蒸发滤液，从而以大约85％收率产生无色液体状的产物。

通过¹H NMR(300MHz，CDCl₃)证实结构：1.38(s，3H)，1，41(s，3H)，3.48(s，2H)，3.53(d，2H)和3.77(d，2H)。

制品Q

乙酸[3-氯羰基-5-(5-羟基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基氨甲酰基)-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基]-甲酯

将(5-氨基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基)-甲醇(9.5克，58.9毫摩尔)溶解在二甲基乙酰胺(100毫升)中并加入三乙胺(2毫升)。加入乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-甲酯(21.0克，30.2毫摩尔)并将该混合物在氮气下在60℃下加热24小时。冷却后，加入乙酸乙酯(1.2升)，该溶液用冰水(4×120毫升)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发产生粗产物。通过在硅胶上的色谱法，获得白色固体状的纯产物(8.32克，34％收率)。

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₁₉H₂₀ClI₃N₂O₈[M+H]⁺的计算值820.546，实测值818.89

制品R

4-二苄基氨基-丁烷-1，2，3-三醇

根据EP675105(B1)制备。

制品S

2-二苄基氨基-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙醇和{5-[(二苄基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基}-甲醇

以混合物形式制备

将4-二苄基氨基-丁烷-1，2，3-三醇(10.0克，33.2毫摩尔)溶解在无水DMF(10毫升)中，并加入甲醇(30毫升)和在二氧杂环己烷中的氯化氢(11毫升，4N)。在15分钟后，通过减压蒸发，除去甲醇和过量氯化氢。加入二甲氧基丙烷(4.0克，38.4毫摩尔)和对-甲苯磺酸(催化量)，并将该混合物在环境温度下搅拌18小时。加入三乙胺(0.5毫升)并减压除去溶剂。该残留物不溶解在三乙胺(4-5毫升)中，因此加入乙酸乙酯(150毫升)，并滤出固体。将滤液浓缩以产生油状的粗产物。通过在硅胶上的色谱法，以8.18克，72％的总收率获得纯化产物混合物。

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₂₁H₂₇NO₃[M+H]⁺的计算值341.454，实测值324.08

制品T

乙酸{3-氯羰基-5-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2-羟基乙基氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-甲酯和乙酸{3-氯羰基-5-[(5-羟基甲基 -2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-甲酯以混合物形式制备

将2-二苄基氨基-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙醇和{5-[(二苄基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基}-甲醇的混合物(2.32克，14.4毫摩尔)溶解在二甲基乙酰胺中，并加入三乙胺(4毫升，28.8毫摩尔)，然后加入乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-甲酯(10.0克，14.4毫摩尔)。将该混合物在40℃下搅拌24小时，然后冷却，用乙酸乙酯(150毫升)稀释并用冰水(4×30毫升)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发产生固体泡沫状的粗产物。通过在硅胶上的色谱法，以白色固体泡沫形式获得纯产物(4.9克，42％收率)。

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₁₉H₂₀Cl I₃N₂O₈[M+H]⁺的计算值820.546，实测值818.88

实施例1

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)- 甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

将1，3-丙二胺(0.3当量)和三乙胺(1.2当量)添加到乙酸{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-甲酯(2.5g，3.27毫摩尔)在DMA(5毫升)中的溶液中。在环境温度下搅拌该反应直至反应不再继续。将该反应混合物萃取到乙酸乙酯中并用水洗涤以除去DMA。有机层经MgSO4干燥，滤液在真空下浓缩以产生所需化合物，其不经提纯即用于下一步骤。将该粗材料溶解在最少量的甲醇中并用氨水处理。该反应在环境温度下搅拌并通过LC-MS监测。于是，将反应混合物浓缩至干，溶解在最少量水中，过滤并通过制备HPLC提纯以产生所需最终产物。也可以通过在2M HCl水溶液中回流该粗混合物1小时来进行完全脱保护。

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₁H₃₆I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1446.06实测值1446.49

根据实施例1的程序，可以制备实施例2至32和39至43的下列对称二聚化合物：

实施例2

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基- 丙基)-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₃H₄₀I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1506.11实测值1506.81

实施例3

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘 -N-甲基-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₅H₄₄I₆N₆O₁₆[M]⁺的计算值1566.198实测值1566.88

实施例4

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{3-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₂₉H₃₂I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1418.038实测值1418.83

实施例5

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₃H₄₀I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1506.11实测值1506.71

实施例6

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基- 丙基)-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘- 苯甲酰基氨基}-丙基)-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₅H₄₄I₆N₆O₁₆[M]⁺的计算值1566.16实测值1566.71

实施例7

5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-(2，3，4-三羟基-丁基)-N′-{5-(2-羟基- 乙酰氨基)-3-[2，4，6-三碘-3-(2，3，4-三羟基-丁基氨甲酰基)-苯甲酰基氨基]-丙基}-间苯二甲酰胺

实施例8

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₃H₄0I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1474.11实测值1474.64

实施例9

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-[3-[{3-[(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)-丙基]-5-(2-羟基- 乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₃H₄₀I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1474.11实测值1474.80

实施例10

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-[3-({3-[(2，3-二羟基 -丙基)-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)-丙基]-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₅H₄₄I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1534.16实测值1533.98

实施例11

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-2，4，6-三碘- 苯甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-甲基-氨基}-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₁H₃₆I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1446.06实测值1446.87

实施例12

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{[3-(2，3-二羟基- 丙基氨甲酰基)-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-甲基- 氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₃H₄₀I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1506.11实测值1506.86

实施例13

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-[3-({3-[(2，3-二羟基-丙基)-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)-丙基]-5-(2- 羟基-乙酰氨基)-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₅H₄₄I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1534.16实测值1534.75

实施例14

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-[3-({3-[(2，3-二羟基 -丙基)-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘- 苯甲酰基}-甲基-氨基)-丙基]-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₇H₄₈I₆N₆O₁₆[M]⁺的计算值1594.21实测值1594.75

实施例15

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-[3-[{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)- 丙基]-5-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₅H₄₄I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1502.16实测值1502.76

实施例16

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2- 羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₂H₃₈I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1460.08实测值1462.84

实施例17

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(4-{3-[(2，3-二羟基- 丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丁基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₃H₄₂I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1520.13实测值1520.7

实施例18

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{4-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-2，4，6-三碘 -5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-丁基}-2，4，6-三碘 -5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₃H₄₂I₆N₆O₁₅[M]⁺的计算值1552.13实测值1552.6

实施例19

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(5-{3-[(2，3-二羟基- 丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-戊基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₅H₄₄I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1534.16实测值1534.6

实施例20

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(6-{3-[(2，3-二羟基- 丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-己基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₅H₄₆I₆N₆O₁₃[M]⁺的计算值1548.18实测值1548.7

实施例21

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{2-[2-({3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙氧基]-乙基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₄H₄₂I₆N₆O₁₃[M]⁺的计算值1504.13实测值1504.6

实施例22

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{2-[2-(2-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]- 乙基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₄H₄₂I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1520.13实测值1521.0

实施例23

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{2-[2-(2-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₆H₄₆I₆N₆O₁₆[M]⁺的计算值1580.19实测值1580.9

实施例24

N-(2，3-二羟基-丙基)-3-(4-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2- 羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-哌嗪-1-羰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-甲基-苯甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₂H₃₆I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1458.07实测值1458.77

实施例25

3-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-5-(4-{3-[(2，3-二羟基- 丙基)-甲基-氨甲酰基]-3-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-哌嗪-1-羰基)-2，4，6-三碘-N-甲基-苯甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₄H₄₀I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1518.15实测值1518.83

实施例26

N-(2，3-二羟基-丙基)-3-{4-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-哌嗪-1-羰基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₀H₃₂I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1430.01实测值1430.67

实施例27

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(4-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2- 羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-环己基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₄H₄₀I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1486.12实测值1486.8

实施例28

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(4-{3-[(2，3-二羟基- 丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-环己基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₆H₄₄I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1546.17实测值1546.7

实施例29

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2- 羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-N′-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₃H₄₀I₆N₆O₁₃[M]⁺的计算值1490.11实测值1490.91

实施例30

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基- 丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-N′-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₅H₄₄I₆N₆O₁₅[M]⁺的计算值1550.16实测值1551.81

实施例31

N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-N-{3-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₂H₃₈I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1492.08实测值1492.73

实施例32

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{1-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4， 6- 三碘-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₂H₃₈I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1444.076实测值1444.63

实施例33

5-(2-羟基-乙酰氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-N′-{3-[3-(2-羟基-1- 羟基甲基-乙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

将乙酸3-乙酰氧基-2-[3-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-5-氯羰基-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙酯(2.0克，2.4毫摩尔)溶解在二甲基乙酰胺(15毫升)中，并加入1，3-二氨基丙烷(70毫克，1.0毫摩尔)和三乙胺(0.33毫升，2.4毫摩尔)。将该溶液在环境温度下搅拌24小时，然后用乙酸乙酯(150毫升)稀释和用冰水(4×30毫升)洗涤。将产物洗出到水相中，将其蒸发产生粗产物(1.5克)。通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₄₁H₄₄I₆N₆O₁₈[M]⁺的计算值1670.26实测值1640.86

将粗制乙酸3-乙酰氧基-2-[3-{3-[3-(2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-乙基氨甲酰基)-5-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基氨甲酰基}-5-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙酯(1.5克)溶解在甲醇(10毫升)中，并加入水(10毫升)。加入浓氨水(3毫升)，将该溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应蒸发至干，将残留物溶解在水中并通过制备hplc提纯以在冻干后产生白色固体状的标题产物。

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₂₉H₃₂I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1418.04实测值1418.65

根据实施例33的程序，可以制备二聚化合物，包括实施例34的那些。

实施例34

5-(2-羟基-乙酰氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-N′-(3-{[3-(2-羟基-1- 羟基甲基-乙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]- 甲基-氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₁H₃₆I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1446.06实测值1446.67

实施例35

5-(2-羟基-乙酰氨基)-N-(2-羟基-1，1-双-羟基甲基-乙基)-N′-{3-[3-(2-羟基-1，1-双-羟基甲基-乙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

将(5-氨基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基)-甲醇(9.5克，58.9毫摩尔)溶解在二甲基乙酰胺(100毫升)中，并加入三乙胺(2毫升)。加入乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-甲酯(21.0克，30.2毫摩尔)，并将该混合物在氮气下在60℃下加热24小时。冷却后，加入乙酸乙酯(1.2升)，该溶液用冰水(4×120毫升)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发产生粗产物。通过在硅胶上的色谱法，获得白色固体状的纯产物(8.32克，34％收率)。然后该产物在2M HCl水溶液和MeOH的1∶1混合物中回流1小时后完全脱保护，于是将反应混合物浓缩至干，溶解在最少量水中，过滤并通过制备HPLC提纯以产生所需最终产物。

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₁H₃₀I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1478.091实测值1478.84

实施例36

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2- 羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲基 -5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-间苯二甲酰胺

将1，3-丙二胺(1当量)和三乙胺(2当量)添加到乙酸{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-甲酯(1当量)在DMA(100毫升)中的溶液中。将该反应在环境温度下搅拌过夜。加入乙酸2，3-二乙酰氧基-1-{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-丙酯(当量)在DMA(2毫升)中的溶液，并将该混合物在40℃下加热2天。将该反应混合物萃取到乙酸乙酯中并用水洗涤以除去DMA。有机层经MgSO₄干燥，滤液在真空下浓缩以产生所需化合物，其不经提纯即用于下一步骤。将该粗材料溶解在最少量的甲醇中并用氨水处理。该反应在环境温度下搅拌并通过LC-MS监测。于是，将反应混合物浓缩至干，溶解在最少量水中，过滤并通过制备HPLC提纯以产生所需最终产物。

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₃H₄₀I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1506.11实测值1506.74

根据实施例36的程序，可以制备不对称二聚化合物，包括实施例37和38的那些。

实施例37

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基- 丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}- 丙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₂H₃₈I₆N₆O₁₃[M]⁺的计算值1476.08实测值1476.76

实施例38

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6- 三碘-N-甲基-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₄H₄₂I₆N₆O₁₅[M]⁺的计算值1536.13实测值1536.81

实施例39

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{3-[3-(2，3-二羟基- 丙基氨甲酰基)-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]- 丙基}-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₁H₃₆I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1478.05实测值1478.83

实施例40

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{5-[3-(2，3-二羟基- 丙基氨甲酰基)-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]- 戊基}-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₃H₄₀I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1506.11实测值1506.82

实施例41

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{3-[[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-(2-羟基乙基)-氨基]-丙基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₁H₃₆I₆N₆O₁₃[M]⁺的计算值1462.05实测值1462.66

实施例42

3-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-5-{4-[3-(2，3-二羟基- 丙基氨甲酰基)-3-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-哌嗪 -1-羰基}-2，4，6-三碘-苯甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₂H₃₆I₆N₆O₁₄[M]⁺的计算值1490.06实测值1490.74

实施例43

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{3-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺

通过Mass Spec(ESI)m/z证实结构：C₃₀H₃₄I₆N₆O₁₂[M]⁺的计算值1432.03实测值1433.29

Claims

1.式(I)的化合物

式(I)

及其盐或光活性异构体，

其中

各R⁴独立地相同或不同并且是指被最多6个-OH基团取代的C₁至C₆直链或支链烷基部分；且

2.如权利要求1所述的化合物，其中各R¹取代基是指氢原子、甲基和/或2-羟基乙基。

3.如权利要求1和2所述的化合物，其中各R²是指氢原子和/或甲基。

4.如权利要求1至3所述的化合物，其中各R³基团是指氢原子、甲基和/或2-羟基乙基。

5.如权利要求1至4所述的化合物，其中各R²是指氢原子，且各R³是指甲基。

6.如前述权利要求任一项所述的化合物，其中各R⁴是指单-、二-和三-羟基化的C₁至C₆直链烷基。

7.如权利要求6所述的化合物，其中R⁴在ω位置带有羟基，并在α位置不被取代。

8.如权利要求6和7所述的化合物，其中所有R⁴相同并且是2，3-二羟基丙基部分。

9.如前述权利要求任一项所述的化合物，R⁵是指二-和三-羟基化的C₁至C₄直链烷基。

10.如权利要求9所述的化合物，其中该烷基在ω位置带有羟基。

11.如权利要求9和10所述的化合物，其中R⁵是二-或三羟基化的丙基部分、单-或二-羟基乙基部分或羟基甲基。

12.如前述权利要求任一项所述的化合物，其中该连接基X是指具有3至10个碳原子的直链亚烷基部分、1，4-亚环己基，或X与相邻-NR¹基团一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基哌啶基。

13.如权利要求12所述的化合物，其中该连接基X是指直链亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。

14.如前述权利要求任一项所述的化合物，其是

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-间苯二甲酰胺；

5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-(2，3，4-三羟基-丁基)-N′-{5-(2-羟基-乙酰氨基)-3-[2，4，6-三碘-3-(2，3，4-三羟基-丁基氨甲酰基)-苯甲酰基氨基]-丙基}-间苯二甲酰胺；

5-(2-羟基-乙酰氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-N′-{3-[3-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

5-(2-羟基-乙酰氨基)-N-(2-羟基-1，1-双-羟基甲基-乙基)-N′-{3-[3-(2-羟基-1，1-双-羟基甲基-乙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{3-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-[3-({3-[(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)-丙基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-[3-({3-[(2，3-二羟基-丙基)-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)-丙基]-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-甲基-氨基}-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-甲基-氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺；

5-(2-羟基-乙酰氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-N′-(3-{[3-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-甲基-氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-[3-({3-[(2，3-二羟基-丙基)-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)-丙基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-[3-({3-[(2，3-二羟基-丙基)-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)-丙基]-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-[3-({3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)-丙基]-5-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(4-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丁基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{4-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-2，4，6-三碘-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-丁基}-2，4，6-三碘-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(5-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-戊基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(6-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-己基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-3-(4-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-哌嗪-1-羰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-甲基-苯甲酰胺；

3-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-5-(4-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-3-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基}-哌嗪-1-羰基)-2，4，6-三碘-N-甲基-苯甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-3-{4-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-哌嗪-1-羰基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(4-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-环己基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(4-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-环己基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{1-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-N′-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-N′-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-N-{3-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{3-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{5-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-戊基}-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{3-[[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-(2-羟基乙基)-氨基]-丙基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

3-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-5-{4-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-3-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-哌嗪-1-羰基}-2，4，6-三碘-苯甲酰胺；和

N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-{3-[3-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-5-(2-羟基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N′-甲基-间苯二甲酰胺。

15.包含如前述权利要求任一项所述的式(I)的化合物的诊断剂。

16.包含如前述权利要求任一项所述的式(I)的化合物以及可药用载体或赋形剂的诊断组合物。

17.包含如前述权利要求任一项所述的式(I)的化合物以及可药用载体或赋形剂的X-射线诊断组合物。

18.含有如前述权利要求任一项所述的式(I)的化合物的诊断剂和诊断组合物在X-射线对比检查中的用途。

19.如前述权利要求任一项所述的式(I)的化合物用于制造用作X-射线对比剂的诊断组合物的用途。

20.诊断方法，包括向人体或动物体施用如前述权利要求任一项所述的式(I)的化合物，用诊断设备检查该身体，并汇编来自该检查的数据。

21.诊断方法，包括用诊断设备检查预施用如前述权利要求任一项所述的式(I)的化合物的身体，并汇编来自该检查的数据。

22.成像方法，特别是X-射线成像法，其包括向人体或动物体施用如前述权利要求任一项所述的式(I)的化合物，用诊断设备检查该身体，并汇编来自该检查的数据，并任选分析该数据。