CN101888992A

CN101888992A - 对比剂

Info

Publication number: CN101888992A
Application number: CN2008801149321A
Authority: CN
Inventors: V·莫里森-伊夫森; D·G·温
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2007-11-07
Filing date: 2008-11-06
Publication date: 2010-11-17
Also published as: US20100233097A1; WO2009060021A1; EP2205553A1; JP2011504939A; US8323619B2

Abstract

式(I)R^A-CO-N(R²)-(CR¹ ₂)_n-N(R⁵)-R^B的化合物，及其盐或光活性异构体，其中每一个R¹独立地是相同的或不同的并且表示氢原子、羟基、C₁-C₄直或支链的烷基或C₁-C₄直或支链的氧烷基；R²表示氢原子或C₁-C₄直或支链的烷基；R⁵独立地是相同的或不同的并且表示酰基部分；R^A和R^B独立地是相同的或不同的并且表示三碘化苯基，优选地进一步在3和5位中被两个基团R³取代的2，4，6-三碘化苯基，其中每一个R³是相同的或不同的并且表示氢原子或非离子亲水部分，条件是在式(I)的化合物中的至少一个R³基团是亲水部分；和n表示正整数1-6。本发明还涉及这类诊断组合物作为诊断成像中，特别是X-射线成像中的对比剂的用途，还涉及含有这类化合物的对比介质。

Description

对比剂

发明技术领域

本发明涉及一类化合物和含有这类化合物的诊断组合物，其中该化合物是含碘化合物。更具体地，该含碘化合物是含有两个连接的碘化苯基的化合物。

本发明还涉及这类诊断组合物作为诊断成像中，特别是X-射线成像中的对比剂(contrast agent)的用途，还涉及含有这类化合物的对比介质(contrast media)。

相关技术描述

所有诊断成像都基于实现来自体内不同结构的不同信号级。因此，在例如X-射线成像中，为使特定身体结构在该图像中可见，该结构造成的X-射线衰减必须不同于周围组织的X-射线衰减。该身体结构及其周围环境之间的信号差常被称作对比，在增强诊断成像中的对比的手段方面已作出许多努力，因为身体结构与其周围环境的对比越高，图像质量越高且它们对作出诊断的医师的价值越高。此外，对比越高，在成像程序中可直观化的身体结构越小，即提高的对比可产生提高的空间分辨率。

图像的诊断质量极大取决于成像程序中的固有噪声级，且对比度与噪声级的比率因此可被认为代表诊断图像的有效诊断质量因数。

实现这种诊断质量因数的改进长期以来是且仍然是重要的目标。在X-射线、磁共振成像(MRI)和超声之类的技术中，改进诊断质量因数的一种方法是将配制成对比介质的对比增强材料引入成像的身体区域。

因此，在X-射线中，对比剂的早期实例是不溶无机钡盐，其增强它们分布的身体区域中的X-射线衰减。在过去50年间，X-射线对比剂领域已经被可溶含碘化合物占据。含碘化对比剂的市售对比介质通常被分类成离子型单体，如泛影葡胺(例如以商品名Gastrografen^TM出售)、离子型二聚体，如碘克沙酸盐(例如以商品名Hexabrix^TM出售)、非离子型单体，如碘海醇(例如以商品名Omnipaque^TM出售)、碘帕醇(例如以商品名Isovue^TM出售)、碘美普尔(例如以商品名Iomeron^TM出售)和非离子型二聚体碘克沙醇(以商品名Visipaque^TM出售)。

最广泛使用的商业非离子型X-射线对比剂，如上文提到的那些，被视为安全。含碘化对比剂的对比介质在USA每年用在超过2千万的X-射线检查中，且不良反应数被认为可接受。但是，由于对比增强的X-射线检查要求以总剂量给予最多大约200毫升对比介质，始终希望提供改进的对比介质。

对比介质的效用主要取决于其毒性、其诊断效力、其对被给予该对比介质的对象可能具有的不良作用以及储存简易性和施用简易性。由于这类介质传统上用于诊断用途而非用于实现直接治疗作用，通常希望提供对细胞或身体的各种生物机制具有尽可能小的影响的介质，因为这产生较低毒性和较低的不良临床作用。对比介质的毒性和不良生物作用受到配制介质的组分，例如溶剂或载体，和对比剂本身及其组分，如离子型对比剂的离子，以及受到其代谢物的影响。

影响对比介质毒性的主要因素被确定为是对比剂的化学毒性、对比介质的重量克分子渗透压浓度和对比介质的离子组成或其欠缺。

碘化对比剂的合意特性是该化合物本身的低毒性(化学毒性)、其中溶解着该化合物的对比介质的低粘度、对比介质的低重量克分子渗透压浓度和高碘含量(经常以每毫升用于施用的配成的对比介质的碘克数测量)。该碘化对比剂也必须完全可溶于该配制介质，通常水介质，并在储存过程中保持溶解。

商品，特别是非离子型化合物的重量克分子渗透压浓度对含有二聚体和非离子型单体的多数介质而言是可接受的，尽管仍有改进空间。例如在冠状血管造影术中，将对比介质的弹丸剂(bolus dose)注入循环系统造成严重的副作用。在这种程序中，对比介质而非血液短时间流过该系统，且对比介质和其替代的血液的化学和生理化学性质的差异会造成不合意的不良作用，如心律失常、QT延长和心脏收缩力降低。特别在使用离子型对比剂时观察到这类作用，其中渗透毒性(osmotoxic)作用与注射的对比介质的高渗性相关联。特别需要与体液等渗或略微低渗的对比介质。低渗透对比介质具有特别合意的低肾毒性。该重量克分子渗透压浓度是每单位体积的配成的对比介质的粒子数的函数。

在急性肾衰竭患者中，对比介质诱发的肾病仍是碘化对比介质应用的临床最重要的并发症之一。Aspelin，P等人，The New EnglandJournal of Medicine，卷348：491-499(2003)断定，在使用碘克沙醇而非低渗透的非离子型对比介质时，在高危患者中较不可能发生由对比介质诱发的肾病。

被视为高危患者的患者人群部分与日俱增。为了满足用于整个患者人群的体内X-射线诊断剂的连续改进需求，始终希望找到在对比诱发的肾毒性(CIN)方面也具有改进的性质的X-射线对比剂。

为了使对比介质的注射体积保持尽可能低，非常希望配制具有高的每毫升碘浓度的对比介质，并仍然将该介质的重量克分子渗透压浓度保持在低水平，优选低于或接近等渗性。非离子型单体对比剂，特别是非离子型双(三碘苯基)二聚体，如碘克沙醇(EP专利108638)的开发已提供具有降低的渗透毒性的对比介质，从而能用低渗溶液实现对比有效的碘浓度，并甚至能够通过包含等离子体离子来校正离子失衡，同时仍使对比介质Visipaque^TM保持所需重量克分子渗透压浓度(WO 90/01194和WO 91/13636)。

该X-射线对比介质在商业高碘浓度下具有相对较高的粘度，在环境温度下为大约15至大约60mPas。通常，对比增强剂是二聚体时的对比介质具有比对比增强剂是与该二聚体对应的单体时的相应对比介质高的粘度。这类高粘度可能为对比介质施用人带来问题，其需要相对较大的孔针或高外加压力，并在儿科射线照相术和在需要快速弹丸(bolus)施用的射线照相术中，例如在血管造影术中特别显著。

含具有两个通过连接基连接的三碘化苯基的化合物作为活性药物成分的X-射线对比介质通常被称作二聚对比剂或二聚体。数年来，已经提出多种碘化二聚体。相关专利公开包括EP 1186305、EP 686046、EP108638、EP 0049745、EP 0023992、WO 2003080554、WO2000026179、WO 1997000240、WO 9208691、US3804892、US4239747、US3763226、US3763227和US3678152。如今，具有碘化非离子型二聚体作为活性药物成分的一种对比介质已上市——含化合物碘克沙醇的产品Visipaque^TM。含离子型二聚化合物碘克沙酸的化合物Hexabrix^TM也已上市。

Dibra和Bracco的WO92/08691提出对称或不对称1，3-双-[3-(单-或多-羟基)酰氨基-5-(单-或多-羟烷基)氨基羰基-2，4，6-三碘-苯甲酰基-氨基]-羟基或羟烷基-丙烷并例举许多这些化合物。表1和2提供了该专利说明书的实施例1和10的化合物的一些试验结果。但是，WO92/08691中制成的化合物无一被开发和投入市场。

因此，仍然希望开发解决一个或多个上述问题的对比剂。这类试剂应理想地在一个或多个下列性质方面具有比市面上的可溶含碘化合物改进的性质：肾毒性、重量克分子渗透压浓度、粘度、溶解度、注射体积/碘浓度和衰减/辐射剂量，以及对这类碘化化合物而言已知或已发现的任何附加不良作用。

发明概述

本发明提供了可用作在至少一种上述标准方面，特别是在肾毒性，重量克分子渗透压浓度、粘度和溶解度方面具有所需性质的对比介质的化合物。该对比介质包含含碘的对比增强化合物，其中含碘化合物是含有两个通过非对称连接基团连接的碘化苯基的化合物。该含碘的对比增强化合物可以由市售和相对便宜的原材料合成。

发明详述

在所附权利要求书中和在下列说明书中规定本发明的新型化合物、它们作为X-射线对比剂的用途、它们的配方和制造。

该对比增强化合物是式(I)的合成化合物

R^A-CO-N(R²)-(CR¹ ₂)_n-N(R⁵)-R^B

式(I)

及其盐或光活性异构体，

其中

每一个R¹独立地是相同的或不同的并且表示氢原子、羟基、C₁-C₄直或(of)支链的烷基或C₁-C₄直或(of)支链的氧烷基；

R²表示氢原子或C₁-C₄直或(of)支链的烷基；

R⁵表示酰基部分；

R^A和R^B独立地是相同的或不同的并且表示三碘化苯基，优选地进一步在3和5位中被两个基团R³取代的2，4，6-三碘化苯基，其中每一个R³是相同的或不同的并且表示氢原子或非离子亲水部分，条件是在式(I)的化合物中的至少一个R³基团是亲水部分；和

n表示正整数1-6。

在以上式(I)中，每一个R¹基团优选地表示氢原子和/或羟基，更优选地，R¹基团是不同的，并且最优选地，一个R¹表示氢原子，而另一个R¹表示羟基。

R²基团优选地表示氢原子或甲基，最优选地氢原子。

R⁵基团优选地表示式-CO-R⁴的基团，其中R⁴表示氢原子或任选被1-4个羟基部分取代的C₁-C₄直或(of)支链的烷基。更优选地，R⁵表示式-CHO、-COCH₃、-COCH₂-OH和-CO-CHOH-CH₂-OH的酰基之一，最优选地R⁵表示甲酰和乙酰残基。

n优选地是整数2-5，最优选地n是3。

在式(I)的化合物中两个碘化的R^A和R^B基团的每一个可以是相同的或不同的并且优选地表示进一步在苯基部分中的剩余的3和5位中被两个基团R³取代的2，4，6-三碘化苯基。

更优选地，R^A和R^B基团是不同的，它们中的每一个是在2、4、6位置中被碘取代的氨基邻苯二甲酸的残基，其中R^A通过羰基连接到桥接要素-CO-N(R²)-(CR¹ ₂)_n-N(R⁵)-并且R^A进一步包含一个式-N(R⁹)-CO-R⁶的基团R³，而另一个R³基团是式-CO-N(R⁷R⁸)。R^B通过胺基连接到桥接要素-CO-N(R²)-(CR¹ ₂)_n-N(R⁵)-并且进一步包含两个式-CO-N(R⁷R⁸)的R³。

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹的上位和下位含义将从以下的部分R³的定义中显见。

非离子亲水部分R³可以是通常用于提高水溶性的任何非电离基团。因此，R³取代基可以是相同的或不同的并且应当优选地全部表示包括酯、酰胺和胺部分的非离子亲水部分，其任选地进一步被直链或支链C_1-10烷基、优选地C_1-5烷基取代，其中烷基还可以具有一个或多个被氧或氮原子代替的CH₂或CH部分。R³取代基还可进一步包含一个或多个基团，其选自氧代、羟基、氨基或羧基衍生物，和氧代取代的硫和磷原子。直或支链的烷基中的每一个优选地包含1-6个羟基并且更优选地1-3个羟基。因此，在进一步优选的方面中，R³取代基是相同的或不同的并且是多羟基C_1-5烷基、具有1-5个碳原子的羟基烷氧基烷基和具有1-5个碳原子的羟基多烷氧基烷基，并且通过酰胺或氨基甲酰基键连接到碘化的苯基。

下列式的R³基团是特别优选的：

-CONH-CH₂-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH

-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH

-CONH-CH-(CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂

-CONH₂

-CONHCH₃

-NHCOCH₂OH

-N(COCH₃)H

-N(COCH₃)C_1-3烷基

-N(COCH₃)-单、双或三-羟基C_1-4烷基

-N(COCH₂OH)-氢、单、双或三-羟基C_1-4烷基

-N(CO-CHOH-CH₂OH)-氢、单、双或三-羟基化的C_1-4烷基

-N(CO-CHOH-CHOH-CH₂OH)-氢、单、双或三-羟基化的C_1-4烷基-N(COCH₂OH)₂

-CON(CH₂-CHOH-CH₂-OH)(CH₂-CH₂-OH)

-CONH-C(CH₂-OH)₃和

-CONH-CH(CH₂-OH)(CHOH-CH₂-OH)。

更优选地，R³基团将是相同或不同的并且表示下式中的一个或多个部分：-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH、-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH、-CONH-CH-(CH₂-OH)₂、-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂、-CON(CHOH-CH₂-OH)(CH₂-CH₂OH)、-NH-COCH₂OH、-NH-CO-CHOH-CH₂OH和-NH-CO-CHOH-CHOH-CH₂OH。

优选的结构是式(II)的那些：

在式(II)中，R⁶表示部分-CH₂-OH、-CHOH-CH₂-OH或CHOH-CHOH-CH₂-OH；R⁹表示H、-CH₃、-CH₂-CH₂-OH或-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH；并且R⁷和R⁸中的每一个是相同的或不同的并且是H、-CH₃、-CH₂-CH₂-OH或-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH并且R⁵表示甲酰或乙酰残基。

还更优选地，R⁶是部分-CH₂-OH或-CHOH-CH₂-OH；R⁹是氢原子；和R⁷和R⁸中的每一个是相同的或不同的并且是氢原子、-CH₂-CH₂-OH或-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH

因此，本发明的优选的结构包括式(IIIa)-(IIIe)的化合物：

在320毫克/毫升的碘浓度下——这是市售碘化对比介质的常用浓度，式(I)的化合物的浓度为大约0.42M(摩尔浓度)。该对比介质在这种碘浓度下也是低渗的，这在对比介质的肾毒性方面是有利性质。也可以如WO 90/01194和WO 91/13636中解释的那样向该对比介质中加入电解质以降低心血管影响。

式(I)的化合物还包含光活性异构体并由于手性碳原子而可能以几种异构形式存在。此外，该化合物由于由大碘原子的紧邻造成的酰胺键的受限旋转而表现出外型/内型异构。包括这两种对映纯的产物以及旋光异构体的混合物。

本发明的化合物可用作对比剂并可以用常规载体和赋形剂配制以制造诊断对比介质。

因此，从进一步方面考虑，本发明提供了包含如上所述的式(I)的化合物以及至少一种生理耐受载体或赋形剂的诊断组合物，例如，在任选含添加的等离子体离子或溶解氧的注射用水溶液中。

本发明的对比剂组合物可以处于即用浓度或可以是在施用前稀释的浓缩物形式。通常，即用形式的组合物具有至少100毫克I/毫升，优选至少150毫克I/毫升的碘浓度，至少300毫克I/毫升，例如320毫克I/毫升的浓度是优选的。碘浓度越高，该对比介质的X-射线衰减形式的诊断值越高。但是，碘浓度越高，该组合物的粘度和重量克分子渗透压浓度越高。通常，给定对比介质的最大碘浓度取决于该对比增强剂，例如该碘化化合物的溶解度，以及粘度和重量克分子渗透压浓度的容许极限。

对通过注射或输液施用的对比介质而言，该溶液在环境温度(20℃)下的粘度的所需上限为大约30mPas，但可容许最多50至60mPas，甚至大于60mPas的粘度。对通过弹丸注射给予的对比介质而言，例如在血管造影程序中，必须考虑渗透毒性作用，且重量克分子渗透压浓度应优选低于1Osm/kg H₂O，优选低于850mOsm/kg H₂O，更优选为大约300mOsm/kg H₂O。

使用本发明的化合物，可以达到这类粘度、重量克分子渗透压浓度和碘浓度指标。实际上，可以用低渗溶液实现有效碘浓度。因此理想的会是通过添加等离子体阳离子来弥补该溶液的张度以降低由弹丸注射后的失衡效应造成的毒性作用。合意地以WO 90/01194和WO91/13636中推荐的范围包含这类阳离子。

特别地，为提供在所有碘浓度下与血液等渗的对比介质，钠和钙离子的添加是合意和可达到的。等离子体阳离子可以以具有生理耐受的抗衡离子，例如氯离子、硫酸根、磷酸根、碳酸氢根等(优选使用等离子体阴离子)的盐形式提供。

含式(I)的化合物的对比介质可以通过注射或输液施用，例如血管间施用。或者，含式(I)的化合物的对比介质也可以口服施用。对于口服施用，该对比介质可以是胶囊、片剂或液体溶液形式。

在进一步实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物的诊断剂和包含式(I)的化合物以及可药用载体或赋形剂的诊断组合物。该诊断剂和组合物优选用在X-射线诊断中。

因此，本发明进一步包括含式(I)的化合物的诊断剂和诊断组合物在X-射线对比检查中的用途和式(I)的化合物用于制造用作X-射线对比剂的诊断组合物的用途。

还提供了诊断方法，包括向人身体或动物身体施用式(I)的化合物，用诊断设备检查该身体，并汇编来自该检查的数据。在该诊断方法中，也可以向该身体预施用式(I)的化合物。

此外，提供成像方法，特别是X-射线成像法，其包括向人身体或动物身体施用式(I)的化合物，用诊断设备检查该身体，并汇编来自该检查的数据，并任选分析该数据。在成像方法中，也可以向该身体预施用式(I)的化合物。

制备

通式(I)的化合物可以通过多步程序由从现有技术中获知或可购得或可容易地由市售材料制成的原材料合成。

式(I)和(II)的化合物可以根据以下方案(1)的一般程序来合成：

三碘芳烃(1)与叔丁基-N-(2-环氧乙烷基甲基)氨基甲酸酯(2)(市售可得自Aldrich)反应。单体的伯胺的脱保护将获得期望的游离胺(3)，其可以与各种酰基氯如(4)反应。最终，完全的脱保护将提供期望的二聚物(II)。中间体的制备：

制备A

将5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二酰氯溶解在二甲基乙酰胺(DAMc)中并在有效搅拌下缓慢加入乙酰氧基乙酰氯(2当量)在DMAc中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，第二天，将该混合物缓慢倒入搅拌的冰水中。滤出沉淀物并干燥产生所需材料。

根据这种程序可以制备各种化合物，包括但不限于

乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-甲酯

结构由以下证实¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：10.43(br s，1H)；4.71(s，2H)；2.11(s，3H)

乙酸2-乙酰氧基-1-(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-乙酯

结构由以下证实¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：10.45(br s，1H)；

4.49-4.30(m，3H)；2.13(s，6H).

乙酸2，3-二乙酰氧基-1-(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-丙酯

结构由以下证实¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：8.08(br s，1H)；5.75-5.50(m，2H)；4.49-4.10(m，2H)；2.29(s，3H)；2.11(s，3H)；2.09(s，3H).

制备B

在干燥烧瓶中在氮气氛下将来自前一步骤的双-酰基氯溶解在DMAC中。将三乙胺(2当量)添加到该溶液中，此后立即加入3-甲基氨基-丙烷-1，2-二醇(2当量)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，残留物通过使用硅胶的色谱法提纯以产生所需产物。

根据这种程序可以制备上式(4)的各种化合物，包括但不限于

乙酸{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘- 苯氨甲酰基}-甲酯

结构由以下证实¹H NMR(DMSO-D6，300MHz)：10.4(br s，1H)；

4.70(s，2H)；3.89-3.83(m，1H)；3.75-3.67(m，1H)；3.51-3.42(m，2H)；3.25-3.15(m，1H)；2.85(s，3H)；2.15(s，3H)

乙酸2-乙酰氧基-1-{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-乙酯

结构由以下证实¹H NMR(DMSO-D6，300MHz)：10.4(br s，1H)；

4.70-4.65(m，3H)；3.89-3.83(m，1H)；3.75-3.67(m，1H)；3.51-3.42(m，2H)；3.25-3.15(m，1H)；2.85(s，3H)；2.15(s，6H).

乙酸2，3-二乙酰氧基-1-{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-丙酯

结构由以下证实¹H NMR(DMSO-D6，300MHz)：10.4(br s，1H)；5.63-5.60(m，2H)；4.40-4.05(m，2H)；4.0-2.60(m，2H)；3.46(m，2H)；3.30-3.05(m，1H)；2.85(s，3H)；2.26(s，3H)；2.08(s，3H)；2.02(s，3H).

制备C

将乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-甲酯(20克，25.5毫摩尔)溶解在无水DMA(100毫升)中，并加入2，2，-二甲基-1，3-二氧戊环-4-methanaine(6.62毫升，51毫摩尔)。该反应在氮气下在室温下搅拌24小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用冰水(50毫升×3)和盐水洗涤。收集有机物，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发产生棕色油。这通过用汽油∶乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯，以产生粉红色固体状的乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-甲酯(13.85克，17.5毫摩尔)。

可以根据这种程序制备上式(4)的各种化合物，包括但不限于：

乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基}-甲酯

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z C₁₈H₁₈ClN₂O₇[M+H]⁺的计算值791.520实测值790.84，¹H NMR(DMSO；300MHz)δ＝10.35-10.15(m，1H，NH)，9.03-8.87(m，1H，NH)，4.70(s，2H)，4.25(m，1H)，4.07(m，1H)，3.79(m，1H)，3.50-3.10(m，2H)，2.15(s，3H)，1.36(s，3H)，1.23(s，3H).

乙酸2-乙酰氧基-1-[3-氯羰基-5-(2，3-二羟基-丙基氨甲酰基)-2，4，6- 三碘-苯氨甲酰基]-乙酯

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z C₂₁H₂₂ClN₂O₉[M+H]⁺的计算值863.594实测值862.75，¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝6.39(s，br，1H，NH)，5.63(s，br，1H，NH)，4.64(m，1H)，4.50(m，1H)，4.35(m，1H)，3.78-3.65(m，2H)，3.42(m，1H)，2.28(d，3H)，2.08(s，3H)，(s，3H)，1.43(s，3H)，1.33(s，3H)

制备D

在50℃将可易获自Aldrich的5-氨基-2，4，6-三碘(triiodo)间苯二甲酸(50g，89.5mol)慢慢地溶解在浓硫酸(200ml)中。然后将所得的紫色溶液滴加到甲醛(38wt％，100ml)中，保持温度在40-50℃之间。在50℃搅拌溶液2小时并随后使其冷却。将混合物倒在冰水(3L)上并且通过过滤收集固体和在50℃在真空烘箱中干燥7天而得到2，4，6-三碘-5-甲基氨基-间苯二甲酸(55.3g)。

质谱(ESI)m/z：[M+H]⁺＝574.36.¹³C NMR(DMSO；300MHz)δ＝169.84，152.75，149.44，90.49，80.00，35.55.

在70℃在亚硫酰氯(275ml，1.41mol)和DMF(1ml)中搅拌2，4，6-三碘(triiododo)-5-甲基氨基-间苯二甲酸(50g，87.3mmol)72小时。在减压下除去亚硫酰氯并且在乙酸乙酯(400ml)和冰水(200ml)之间分配所得的固体。收集有机层，MgSO₄干燥，过滤和蒸干。通过用汽油∶乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯产物而得到2，4，6-三碘-5-甲基氨基-间苯二酰氯(30.93g，50.7mmol)。

可以根据这种程序制备各种化合物，包括但不限于：

2，4，6-三碘-5-甲基氨基-间苯二酰氯

结构由以下证实：¹³C NMR(DMSO；300MHz)δ＝169.42，154.03，149.85，89.82，75.23，35.58.

制备E

将2，4，6-三碘-5-甲基氨基-间苯二酰氯(20g，32.8mmol)溶解在DMA(60ml)中并且添加乙酰氧基乙酰氯(15.32ml，142mmol)。在室温下搅拌反应过夜，同时氮气鼓泡通过反应混合物。将反应混合物慢慢地倒在冰-水(300ml)上并且通过过滤分离白色固体。将固体溶解在乙酸乙酯中并且用水洗涤。收集乙酸乙酯，MgSO₄干燥，过滤和蒸发而得到白色固体。将其通过用汽油∶乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯而得到乙酸[(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-甲酯(16.25g，22.9mmol)。

可以根据这种程序制备各种化合物，包括但不限于：

乙酸[(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-甲酯

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：[M+H]⁺＝710.73.¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝4.32(s，2H)，3.26(s，3H)，2.13(s，3H)¹³C NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝170.11，165.19，151.89，147.88，95.91，84.21，62.39，34.17，20.47.

制备F

在室温下在DMA(80ml)中搅拌乙酸[(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-甲酯(16.25g，22.9mmol)和3-甲基氨基-1，2，-丙二醇(4.42ml，45.8mmol)72小时。混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并且用冰水/盐水(50∶50，20mlX3)洗涤。收集有机物，MgSO₄干燥，过滤和蒸干。通过用DCM∶甲醇洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯产物而得到乙酸({3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基}-甲基-氨基甲酰基)-甲酯(5.42g，6.96mmol)。

乙酸({3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基}-甲基-氨基甲酰基)-甲酯

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：[M+H]⁺＝778.72.

制备G

N-(羟乙基)-氨基-2，3-丙二醇

在0℃将市售可得的缩水甘油(0.17mol，11ml)滴加到搅拌乙醇胺(1eq，1.4mol，84.3ml)。一旦添加完成，使反应升温至室温，同时搅拌过夜。然后蒸馏产物(乙醇胺首先在60℃在1Torr下被蒸馏，而期望的产物在170℃在1Torr下被蒸馏)。获得了产物，一种透明的油，其被冷却成透明的粘性浆液(0.122mol，收率＝72％)。

结构由以下证实：¹³C NMR(D₂O；300MHz)δ＝50.21，50.86，60.36，64.20，70.63.¹H NMR(D₂O；300MHz)δ＝2.55-2.75(m，4H)3.45-3.7(m，4H)3.75-3.85(m，1H)

制备H

2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-氨基]-乙醇

用HCl/二氧己环溶液(33.5ml，134mmol)处理N-(羟乙基)-氨基-2，3-丙二醇(16.5g，122mmol)。向该溶液中添加2，2-二甲氧基丙烷(15.3g，147mmol)、DMAC(50ml)和催化数量的对甲苯磺酸(0.006mol，1.16g)。在室温下搅拌混合物24小时。然后添加三乙胺(1ml)，并且通过旋转蒸发除去溶剂。将粘性粗制混合物溶解到三乙胺(30ml)和乙酸乙酯(500ml)中并且在室温搅拌30min。过滤混合物并且用乙酸乙酯洗涤所收集的固体若干次。然后在40℃在高真空旋转蒸发器上蒸发滤液而得到黄色液体(0.122mol，99％收率)。

结构由NMR证实。¹H NMR(D₂O；300MHz)δ＝1.40(s，3H)1.46(s，3H)2.75-2.8(m，4H)3.7-3.75(m，3H)4.17(dd，1H)4.37(dd，1H)

制备I

乙酸2-乙酰氧基-1-{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-乙酯

向乙酸2-乙酰氧基-1-(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)-乙酯(20g，0.026mol)/无水DMAC(20ml)的冰冷溶液中滴加2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-氨基]-乙醇(4.6g，0.026mol)/DMAC(20ml)溶液，随后三乙胺(约3g)。在室温搅拌该混合物24小时并随后倒在冰水(0.75升)上。白色沉淀形成。将其收集并且用冷水洗涤。然后，将滤饼溶于乙酸乙酯中并且用盐水洗涤。收集有机物，MgSO₄干燥，过滤和蒸干。通过用石油醚/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯产物。通过NMR和质谱分析在80％乙酸乙酯下精密洗脱的两个峰，并且显示出两者都包含期望的材料。分析后将这些合并而得到期望的产物(10mmol，收率＝38％)。

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₂₃H₂₆Cl I₃N₂O₁₀[M+H]⁺的计算值906.64，实测值906.93.¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝1.33(2s，3H)1.45(2s.3H)2.02(s，3H)2.26(s，3H)3-3.5(m，4H)3.5-3.9(m，3H)3.9-4.3(m，2H)4.5(m，1H)4.6-4.8(m，2H)5.62(NH单峰，1H)

乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-甲酯

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₂₀H₂₂Cl I₃N₂O₈[M+H]⁺的计算值834.57，实测值834.93.¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ＝1.33(2s，3H)1.48(2s.3H)2.26(s，3H)3-3.5(m，3H)3.5-4.3(m，5H)4.4(m，1H)4.76(1H NH)

制备J

(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯

将2-氨基-1，3-丙二醇(5.0g，54.9mmol)溶解在无水THF(175ml)中并且添加三乙胺(7.7ml)。在冰浴中冷却溶液并且在15分钟内按份添加碳酸二叔丁酯(11.98g，54.9mmol)。使溶液升温至环境温度并且搅拌90分钟。将溶剂蒸发并且添加水(250ml)和将产物萃取到乙酸乙酯(4X125ml)中。将合并的有机物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。通过从热乙酸乙酯-汽油(1∶3)重结晶分离产物而得到有光泽的薄片5.18g(49％收率)。

结构由以下证实：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.44(s，9H)，3.08-3.17(m，1H)，3.61-3.84(m，4H).

制备K

乙酸3-乙酰氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酯

将(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.0g，26.1mmol)溶解在吡啶(50ml)中并且添加乙酸酐(50ml)。在环境温度搅拌溶液24小时，此时TLC显示出没有剩余原材料。溶剂被蒸发并且将残余物溶于乙酸乙酯(120ml)中并且用稀盐酸(3X50ml)、碳酸氢钠溶液(50ml)、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发而得到无色的油(7.2g，99％收率)。

结构由以下证实：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.42(s，9H)，2.05(s，6H)，4.00-4.20(m，4H)，4.76-4.88(m，1H).

制备L

2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-乙基-三氟乙酸铵

将乙酸3-乙酰氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酯(7.2g)溶解在三氟乙酸(40ml)中并且在环境温度搅拌。泡腾在开始时是快速的并且在1小时后停止，此时在减压下除去挥发物而得到产物，为粘性油，定量收率。

结构由以下证实：¹H NMR(300MHz，CDCl3)：2.12(s，9H)，3.83-3.91(m，1H)，4.27-4.46(m，4H).

制备M

乙酸3-乙酰氧基-2-[3-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-5-氯羰基-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基]-丙酯

乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)-甲酯(4.82g，6.92mmol)被添加到2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-乙基-三氟乙酸铵(2.0g，6.92mmol)/二甲基乙酰胺(30ml)和三乙胺(2ml，15.8mmol)溶液。在40℃加热溶液18小时，随后在60℃加热4小时。用乙酸乙酯(350ml)稀释反应混合物并且用冰-水(4X50ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤和蒸发。使用乙酸乙酯和汽油洗脱剂在硅胶上通过色谱提纯粗产物而得到产物，白色固体泡沫(1.11g，38％收率)。

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₁₉H₁₈Cl I₃N₂O₉[M+H]⁺的计算值834.53，实测值834.84

制备N

(5-氨基-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇

将Tris盐酸盐(51g，324mmol)悬浮在无水DMF(100ml)中并且添加2，2-二甲氧基丙烷(39g，374mmol)随后对甲苯磺酸(2.6g，13.5mmol)。在环境温度在密封烧瓶中搅拌该混合物18小时，此时得到透明溶液。添加三乙胺(2.5ml)并且蒸发溶剂。将粘性粗制物溶解在三乙胺(40ml)中并且添加乙酸乙酯(750ml)，在搅拌30分钟后滤出白色沉淀铵盐。蒸发滤液而得到产物，为无色液体，收率大约85％。

结构由以下证实：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.38(s，3H)，1，41(s，3H)，3.48(s，2H)，3.53(d，2H)和3.77(d，2H).

制备O

乙酸[3-氯羰基-5-(5-羟甲基-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基]-甲酯

将(5-氨基-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇(9.5g，58.9mmol)溶解在二甲基乙酰胺(100ml)中并且添加三乙胺(2ml)。添加乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)-甲酯(21.0g，30.2mmol)并且在氮气下在60℃加热混合物24小时。冷却后，添加乙酸乙酯(1.2l)并且用冰-水(4X120ml)、盐水洗涤溶液，硫酸钠干燥，过滤和蒸发而得到粗产物。通过在硅胶上色谱分离获得纯产物，白色固体(8.32g，34％收率)。

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₁₉H₂₀Cl I₃N₂O₈[M+H]⁺的计算值820.546，实测值818.89

制备P

4-二苄基氨基-丁烷-1，2，3-三醇

根据EP675105(B1)制备

制备Q

制备混合物形式的2-二苄基氨基-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)- 乙醇和{5-[(二苄基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基}-甲醇

将4-二苄基氨基-丁烷-1，2，3-三醇(10.0g，33.2mmol)溶解在无水DMF(10ml)和甲醇(30ml)中并且添加氯化氢/二氧己环(11ml，4N)。在15分钟后，在减压下通过蒸发除去甲醇和过量的氯化氢。添加二甲氧基丙烷(4.0g，38.4mmol)和对甲苯磺酸(催化数量)并且在环境温度搅拌混合物18小时。添加三乙胺(0.5ml)并且在减压下除去溶剂。残余物未溶于三乙胺(4-5ml)中，所以添加乙酸乙酯(150ml)并且滤出固体。蒸发滤液而得到油状粗产物。通过在硅胶上色谱分离，获得提纯的产物混合物，总收率为8.18g，72％。

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₂₁H₂₇NO₃[M+H]⁺的计算值341.454，实测值324.08

制备R

制备混合物形式的乙酸{3-氯羰基-5-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4- 基)-2-羟基-乙基氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-甲酯和乙酸{3- 氯羰基-5-[(5-羟甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-甲酯

将2-二苄基氨基-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙醇和{5-[(二苄基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基}-甲醇的混合物(2.32g，14.4mmol)溶解在二甲基乙酰胺中并且添加三乙胺(4ml，28.8mmol)，随后乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)-甲酯(10.0g，14.4mmol)。在40℃搅拌该混合物24小时，然后冷却，用乙酸乙酯(150ml)稀释并且用冰-水(4X30ml)、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和蒸发而得到粗产物，为固体泡沫。通过在硅胶上色谱分离获得纯产物，白色固体泡沫(4.9g，42％收率)。

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₁₉H₂₀Cl I₃N₂O₈[M+H]⁺的计算值820.546，实测值818.88

制备S

5-乙酰氨基-N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

根据专利US5705692制备

制备T

5-[乙酰-(3-氨基-2-羟基-丙基)-氨基]-N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6- 三碘-间苯二甲酰胺

在40℃向水/tBuOH(2∶1，8ml∶10ml)和KOH(0.73g，13mmol，1.2eq的搅拌溶液添加5-乙酰氨基-N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(8.1g，11mmol)。然后向透明溶液中添加硼酸(0.47g，8mmol，0.7eq)。将混合物冷却至室温并且用KOH将pH调节至pH为12.6-13.0。添加n-(2-环氧乙烷基-甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.996g，8mmol，0.7eq)，测量pH若干次并且将其调节至12.6-13.0。搅拌该混合物过周末。然后添加HCl的水溶液直到pH为4。蒸干反应混合物。通过用MeOH/水洗脱的C18柱色谱法提纯产物而得到5-[乙酰(3-氨基-2-羟基-丙基)-氨基]-N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(2.09mmol，收率＝19％)。

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₁₉H₂₇I₃N₄O₈[M+H]⁺的计算值820.162，实测值820.89.

制备U

5-[乙酰-(3-氨基-2-羟基-丙基)-氨基]-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-N′-(二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

向5-[乙酰-(3-氨基-2-羟基-丙基)-氨基]-N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(14.6g，16mmol)/无水DMF溶液中添加2，2-二甲氧基丙烷(5ml，40mmol，2.5eq)，随后催化数量的对甲苯磺酸(0.15g，1mmol，0.06eq)。在室温下搅拌反应混合物过周末。添加三乙胺(1ml)，并且蒸干混合物。使用粗制混合物，没有提纯进入下一步。

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₂₅H₃₅I₃N₄O₈[M+H]⁺的计算值900.293，实测值901.04.

实施例：

实施例1

5{[3-(3-羟基甲基氨基-5-[(2，3-二羟基丙基)氨羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基)-2-羟丙基]-乙酰氨基}-N，N′-双(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

向5-[乙酰-(3-氨基-2-羟基-丙基)-氨基]-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-N′-(二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(2.0g，2mmol)/DMF(4ml)溶液中添加三乙胺(0.45g，4mmol，2eq)随后乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-甲酯(1.85g，2mmol，1eq)。在氮气下在室温下搅拌反应混合物过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。收集有机物，MgSO₄干燥，过滤和蒸干。通过用乙酸乙酯/MeOH洗脱的二氧化硅柱色谱法提纯产物而得到乙酸{3-[3-(乙酰{3，5-双-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基}-氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-甲酯(725μmol，收率＝33％)。

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₄₃H₅₂I₆N₆O₁₅[M+H]⁺的计算值1654.351，实测值1655.10.

在MeOH/2M HCl(1∶1，5ml∶5ml)中回流乙酸{3-[3-(乙酰{3，5-双-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基}-氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-甲酯(1，2g，725μmol)1小时。然后浓缩反应至干燥并且通过R-HPLC提纯粗制材料而得到期望的产物。

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₃₂H₃₂I₆N₆O₁₄[M+H]⁺的计算值1492.118，实测值1493.11.

可以根据这种程序制备上式(II)的各种化合物，包括但不限于：

实施例2

5{[3-(3，4-二羟基乙基氨基-5-[(2，3-二羟基丙基)氨羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基)-2-羟丙基]-乙酰氨基}-N，N′-双(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₃₃H₄₀I₆N₆O₁₅[M+H]⁺的计算值1522.144，实测值1522.69.

实施例3

5{[3-(3-羟基甲基氨基-5-[N′-(2，3-二羟基丙基)-N′-(2-羟乙基)氨羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基)-2-羟丙基]-乙酰氨基}-N，N′-双(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₃₄H₄₂I₆N₆O₁₅[M+H]⁺的计算值1536.171，实测值1536.72.

实施例4

5{[3-(3，4-二羟乙基氨基-5-[N′-(2，3-二羟基丙基)-N′-(2-羟乙基)氨羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基)-2-羟丙基]-乙酰-氨基}-N，N′-双(2，3-二羟基- 丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₃₅H₄₄I₆N₆O₁₆[M+H]⁺的计算值1566.198，实测值1566.69.

实施例5

5{[3-(3-羟基甲基氨基-5-[(2，3-二羟基丙基)氨羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基)-2-羟丙基]-甲酰-氨基}-N，N′-双(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺

结构由以下证实：质谱(ESI)m/z：C₃₁H₃₆I₆N₆O₁₄的计算值1477.6，实测值1478.7。

Claims

1.式(I)的化合物

R^A-CO-N(R²)-(CR¹ ₂)_n-N(R⁵)-R^B

式(I)

及其盐或光活性异构体，

其中

每一个R¹独立地是相同的或不同的并且表示氢原子、羟基、C₁-C₄直或支链的烷基或C₁-C₄直或支链的氧烷基；

R²表示氢原子或C₁-C₄直或支链的烷基；

R⁵表示酰基部分；

n表示正整数1-6。

2.权利要求1的化合物，其中每一个R¹基团表示氢原子和/或羟基。

3.权利要求2的化合物，其中一个R¹表示氢原子，而另一个R¹表示羟基。

4.权利要求1-3的化合物，其中R²基团表示氢原子或甲基。

5.权利要求4的化合物，其中R²基团表示氢原子。

6.权利要求1-5的化合物，其中R⁵基团表示式-CO-R⁴的基团，其中R⁴表示氢原子或任选被1-4个羟基部分取代的C₁-C₄直或支链的烷基。

7.权利要求6的化合物，其中R⁵表示式-CHO、-COCH₃、-COCH₂-OH和-CO-CHOH-CH₂-OH的酰基之一。

8.权利要求7的化合物，其中R⁵表示甲酰或乙酰残基。

9.权利要求1-8的化合物，其中n表示2-5的整数。

10.权利要求1-9的化合物，其中n是3。

11.权利要求1-10的化合物，其中每一个R³可以是相同的或不同的并且表示非离子亲水部分，包括酯、酰胺和胺部分，其任选地进一步被直链或支链C_1-10烷基、优选地C_1-5烷基取代，其中烷基还可以具有一个或多个被氧或氮原子替代的CH₂或CH部分并且可能进一步包含一个或多个基团，其选自氧代、羟基、氨基或羧基衍生物，和氧代取代的硫和磷原子。

12.权利要求11的化合物，其中每一个直或支链的烷基优选地包含1-6个羟基。

13.权利要求12的化合物，其中每一个直或支链的烷基优选地包含1-3个羟基。

14.权利要求11-13的化合物，其中R³取代基是相同的或不同的并且是多羟基C_1-5烷基、具有1-5个碳原子的羟基烷氧基烷基和具有1-5个碳原子的羟基多烷氧基烷基，并且通过酰胺或氨基甲酰基键连接到碘化的苯基。

15.权利要求11-13的化合物，其中R³基团是下式的：

-CONH-CH₂-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH

-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH

-CONH-CH-(CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂

-CONH₂

-CONHCH₃

-NHCOCH₂OH

-N(COCH₃)H

-N(COCH₃)C_1-3烷基

-N(COCH₃)-单、双或三-羟基C_1-4烷基

-N(COCH₂OH)-氢、单、双或三-羟基C_1-4烷基

-N(CO-CHOH-CH₂OH)-氢、单、双或三-羟基化的C_1-4烷基

-CON(CH₂-CHOH-CH₂-OH)(CH₂-CH₂-OH)

-CONH-C(CH₂-OH)₃和

-CONH-CH(CH₂-OH)(CHOH-CH₂-OH)。

16.权利要求15的化合物，其中R³基团是相同或不同的并且表示下式中的一个或多个部分：-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH、-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH、-CONH-CH-(CH₂-OH)₂、-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂、-CON(CHOH-CH₂-OH)(CH₂-CH₂OH)、-NH-COCH₂OH、-NH-CO-CHOH-CH₂OH和-NH-CO-CHOH-CHOH-CH₂OH。

17.权利要求1-16的化合物，其中R^A和R^B基团是不同的，它们中的每一个是在2、4、6位置中被碘取代的氨基邻苯二甲酸的残基，其中R^A通过羰基连接到桥接要素-CO-N(R²)-(CR¹ ₂)_n-N(R⁵)-并且R^A进一步包含一个式-N(R⁹)-CO-R⁶的基团R³，而另一个R³基团是式-CO-N(R⁷R⁸)；R^B通过胺基连接到桥接要素-CO-N(R²)-(CR¹ ₂)_n-N(R⁵)-并且进一步包含两个式-CO-N(R⁷R⁸)的R³，其中R¹、R²、R³和R⁵是如上所定义的并且R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是如对R³所定义的。

18.式(II)的如前述权利要求中的化合物

其中R⁶表示部分-CH₂-OH、-CHOH-CH₂-OH或CHOH-CHOH-CH₂-OH；R⁹表示H、-CH₃、-CH₂-CH₂-OH或-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH；R⁷和R⁸中的每一个是相同的或不同的并且表示H、-CH₃、-CH₂-CH₂-OH或-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH；和R⁵表示甲酰或乙酰残基。

19.如前述权利要求中的化合物，其是

5{[3-(3-羟基甲基氨基-5-[(2，3-二羟基丙基)氨羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基)-2-羟丙基]-乙酰氨基}-N，N′-双(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

5{[3-(3，4-二羟基乙基氨基-5-[(2，3-二羟基丙基)氨羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基)-2-羟丙基]-乙酰氨基}-N，N′-双(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

5{[3-(3-羟基甲基氨基-5-[N′-(2，3-二羟基丙基)-N′-(2-羟乙基)氨羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基)-2-羟丙基]-乙酰氨基}-N，N′-双(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；

5{[3-(3，4-二羟基乙基氨基-5-[N′-(2，3-二羟基丙基)N′-(2-羟乙基)氨羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基)-2-羟丙基]-乙酰氨基}-N，N′-双(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺；和

5{[3-(3-羟基甲基氨基-5-[(2，3-二羟基丙基)氨羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基)-2-羟丙基]-甲酰-氨基}-N，N′-双(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺。

20.包括如前述权利要求中任一项限定的式(I)的化合物的诊断剂。

21.诊断组合物，其包括如权利要求1-19中限定的式(I)和(II)的化合物和药用可接受的载体或赋形剂。

22.X射线诊断组合物，其包括如权利要求1-19中限定的式(I)和(II)的化合物和药用可接受的载体或赋形剂。

23.含有如权利要求1-19中限定的式(I)和(II)的化合物的诊断剂和诊断组合物在X-射线对比检查中的用途。

24.如权利要求1-19中限定的式(I)和(II)的化合物用于制造用作X-射线对比剂的诊断组合物的用途。

25.诊断方法，包括向人身体或动物身体施用如权利要求1-19中限定的式(I)和(II)的化合物，用诊断设备检查该身体，并汇编来自该检查的数据。

26.诊断方法，包括用诊断设备检查预施用如权利要求1-19中限定的式(I)和(II)的化合物的身体，并汇编来自该检查的数据。

27.成像方法，其包括向人身体或动物身体施用如权利要求1-19中限定的式(I)和(II)的化合物，用诊断设备检查该身体，并汇编来自该检查的数据，并任选分析该数据。

28.X射线成像方法，其包括向人身体或动物身体施用如权利要求1-19中限定的式(I)和(II)的化合物，用X射线诊断设备检查该身体，并汇编来自该检查的数据，并任选分析该数据。