CN104356023A - 一种碘曲仑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种碘曲仑的制备方法，采用5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与多聚甲醛发生还原氨化反应，制得氨基单甲基化的产物，该产物再与氯化亚砜反应，生成5-甲氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酰氯，以丙二酰氯为连接臂，将5-甲氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酰氯连接成二聚体，得到的二聚体与2,2-二甲基-6-氨基-[1,3]二氧七环-5-醇发生酰胺化反应，再在酸性条件下脱保护，制得了最终产物碘曲仑。本发明所建立的工艺简单、易行，并且所得碘曲仑纯度高、产率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种碘曲仑的制备方法。
背景技术
碘曲仑(化学名：5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘-N1,N3-双(1,3,4-三羟基丁基-2-)间苯二酰胺)，是一种非离子型二聚体三碘苯环造影剂，具有水溶性好、渗透压低、毒副作用小等优点，主要用于椎管造影、脑室造影以及各种瘘管腔道造影。
碘曲仑自上世纪80年代被开发以来，尚无文献报道其完整的合成工艺，至今仅有德国先灵制药公司(Schering AG)独家生产其注射液。我国在上世纪80年代就开始使用非离子型造影剂，但在相当长一段时间内，其制剂完全依赖进口，且价格极为昂贵。因此，非离子型造影剂的仿制与创新，对于国内造影剂的发展具有重要意义。开发碘曲仑有望打破现有的市场平衡，从而获得巨大的经济效益。
专利US8323619、CN101888858、WO2009047319报道了对5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸中的氨基进行单甲基化及羧基酰氯化的方法，在这些方法中，均以浓硫酸和38％的甲醛水溶液作为甲基化试剂，以氯化亚砜作溶剂制备酰氯，并通过柱色谱对产物进行纯化。
在上述方法中，其不足之处在于：以甲醛水溶液作为甲基化试剂时，需使用大量的浓硫酸才能保证反应液中硫酸的浓度足够大，该反应才能发生，从而会有大量的废酸需要处理；在将5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸转化成二酰氯时，为保证反应完全，如果使用氯化亚砜作溶剂，也会产生大量的废液，不利于保护环境，再则，处理废液的成本高，会降低经济效益；用柱色谱法对产物进行纯化耗时长，效率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种碘曲仑的制备方法，改进配方和生产工艺，减少工业废物排放，以较低的成本制备出高产率、高纯度的碘曲仑。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
提供一种碘曲仑的制备方法，其包括以下步骤：
(1)5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的合成：在搅拌条件下将浓硫酸缓慢加入甲醇中得到混合液，混合液中甲醇与浓硫酸的体积比为1-1.5:2，再将多聚甲醛加入所得混合液中，充分搅拌溶解后得到溶液，将溶液加热至45℃后缓慢加入5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸，多聚甲醛与5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸摩尔比为8-10:1，且5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与浓硫酸的质量体积比为0.7-1g/mL，于45-50℃反应2-4h，反应完成后用冰水析出沉淀物，沉淀物经洗涤干燥后再用甲醇与水的混合液重结晶得到5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸；
(2)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)的合成：将步骤(1)制备的5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与苯类溶剂以质量体积比0.15-0.2g/mL混合，加入催化量的相转移催化剂，升温至70-80℃，随后缓慢加入氯化亚砜，氯化亚砜与5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸摩尔比为3-4:1，于70-100℃反应8-16h，待溶液澄清后向溶液中加入四氢呋喃，四氢呋喃与苯类溶剂的体积比为0.3-0.6：1，并在氮气保护下加入化学计算量的丙二酰氯(丙二酰氯与5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸摩尔比为1:2)，随后在氮气保护下于75-80℃反应6h，冷却过滤，将过滤物用少量丙酮洗涤后得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)；
(3)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成：将步骤(2)制备的5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)按质量体积比1g：3-5mL溶于N,N-二甲基乙酰胺中得到甲溶液，将2,2-二甲基-6-氨基-[1,3]二氧七环-5-醇按相同的质量体积比溶于N,N-二甲基乙酰胺得到乙溶液，随后在冰浴条件下将乙溶液缓慢加入等质量的甲溶液中，冰浴反应4h后加入化学计算量的缚酸剂(缚酸剂与反应物5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)摩尔比为4:1)，室温下反应20-40h，后处理得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺；
(4)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双〔2,4,6-三碘间苯－双(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)二酰胺〕的合成：将步骤3)制备的5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺配制成浓度为5-20wt％的水溶液，并加入浓盐酸，使其在酸溶液中进行脱保护反应，在室温下反应18-24h，反应完成后中和反应液，得到含碘曲仑的溶液，溶液用纳滤膜过滤，将滤液浓缩、脱色处理后加入异丙醇中，产生沉淀物，所述沉淀物干燥后得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双〔2,4,6-三碘间苯－双(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)二酰胺〕，即碘曲仑。
本发明所涉及的反应方程式为：
本发明采用5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与多聚甲醛发生还原氨化反应，制得氨基单甲基化的产物，该产物再与氯化亚砜反应，生成5-甲氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酰氯，以丙二酰氯为连接臂，将5-甲氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酰氯连接成二聚体，得到的二聚体与2,2-二甲基-6-氨基-[1,3]二氧七环-5-醇发生酰胺化反应，再在酸性条件下脱保护，制得了最终产物碘曲仑。
按上述方案，步骤(1)所述浓硫酸浓度为98wt％。
按上述方案，步骤(2)所述苯类溶剂为苯、甲苯或二甲苯；所述相转移催化剂为三辛基甲基氯化铵。
按上述方案，步骤(3)所述缚酸剂为无机碱(包括氨)或有机叔胺类化合物，优选为三乙胺。
按上述方案，步骤(3)所述后处理包括将反应液过滤，所得滤液再减压蒸馏处理，然后将所得胶状固体用水溶解后调至中性，经纳滤膜分离后将母液浓缩至固体，最后真空干燥。
按上述方案，步骤(4)所述浓盐酸浓度为12moL/L，酸溶液浓度为2-6mol/L。
本发明的有益效果在于：1、建立了一条完整的碘曲仑合成路线，且工艺简单、易行，适合工业化。2、本发明以多聚甲醛为甲基化试剂，1g5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸发生反应所需的浓硫酸为1-1.3mL，与现有专利报道的甲醛水溶液为甲基化试剂，1g5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸发生反应需要4mL浓硫酸相比，减少了近70％的浓硫酸用量，从而减少了由此产生的废液及对环境的危害，并且大幅度降低了生产成本。3、本发明在酰氯化反应完成后，接着进行二聚反应，无需对生成的5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯进行分离纯化。在酰氯化反应中，用苯类溶剂，该反应为异相反应，生成的二酰氯溶解在溶剂中。当酰氯化反应完成后直接加入丙二酰氯和四氢呋喃进行二聚反应，反应后的产物又会从溶剂中逐渐析出，反应完成后直接过滤，并用少量溶剂洗涤过滤物就可得到高纯度的二聚产物。在进行二聚反应时加入四氢呋喃非常重要，如果不加四氢呋喃，所制备的二聚产物中会带有杂质，并且该杂质在后续反应中也无法除去，由此制备的碘曲仑在核磁谱图中3.9ppm处会出现该杂质峰(见附图1)，后期用四氢呋喃洗涤可除去该杂质，但洗涤过程中会造成部分产品损失，降低产率。而在进行二聚反应时加入四氢呋喃会增加杂质在溶剂中的溶解度，使其溶解在反应溶剂中，不随二聚产物析出，因此制备的碘曲仑纯度符合欧洲药典标准(见附图3)。经测试，“酰氯化”和“二聚”分两步分别完成时，这两步的总产率约为40％，而这两步反应连续进行，酰氯化生成的产物不经过分离，总产率可达70％以上。由此可见，本发明采用的工艺操作简单、耗时短，总产率也有大幅度提高。4、用纳滤的方法对最后两步反应粗产物予以纯化，制备了高纯度的碘曲仑，该方法操作简单，效率高，分离彻底，工业化可行性高。
附图说明
图1为本发明对比例1所制备的碘曲仑(a)与碘曲仑欧洲药典标准品(c)的核磁共振波谱对照图；
图2为实施例1所制备的碘曲仑(b)与碘曲仑欧洲药典标准品(c)的红外光谱图对照图；
图3为实施例1所制备的碘曲仑(b)与碘曲仑欧洲药典标准品(c)的核磁共振波谱对照图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明作进一步详细描述。
本发明实施例所用原料5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸为工业级，由泰兴盛铭精细化工有限公司提供，使用前需重结晶，其他试剂均为市售。
本发明所使用的中间体2,2-二甲基-6-氨基-[1，3]二氧七环-5-醇参考文献[Sovak M.Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesisof new non-ionic contrast media[P].US:4341756,1982]制备。以1,4-丁烯二醇为原料，先用2,2-二甲氧基丙烷保护1,4-丁烯二醇，再用双氧水氧化双键形成环氧化合物，最后用浓氨水与生成的环氧化合物发生开环反应，得到所需的中间体。
对比例1
1)5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的合成：
取60mL甲醇于250mL烧杯中，在搅拌下向其中滴加80mL浓硫酸，将该混合液加入250mL三口瓶中，加入24g多聚甲醛搅拌溶解，将所得溶液在油浴中加热至45℃，慢慢加入60g5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(107mmol)并剧烈搅拌，保持反应温度在45-50℃反应3小时。冷却后将反应混合物倒至2L冰水中，并剧烈搅拌20min，滤出沉淀物，用约800mL水洗涤滤饼，过滤，干燥，再用甲醇/水重结晶，得白色粉末状固体51.5g，产率83.7％。
2)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)的合成：
将上述45g结晶的5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与240mL干燥甲苯混合，加入2.3g三辛基甲基氯化铵，升温至70-80℃，在磁力搅拌下滴加22mL氯化亚砜，保持温度在80-90℃反应8小时，待溶液澄清后向溶液中加入催化量的N，N-二甲氨基吡啶和120mL干燥甲苯，在氮气保护下滴加3.7mL丙二酰氯，持续通入氮气并保持温度75-80℃反应6小时，冷却过滤，将滤饼用丙酮洗涤后得白色絮状固体37.8g，产率74.7％。
3)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成：
将30g上述制备的5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)用100mL干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶解，在冰浴下缓慢滴加用100mL干燥的DMAC溶解的30g2,2-二甲基-6-氨基-[1，3]二氧七环-5-醇的溶液，冰浴反应4小时后滴加13mL三乙胺，然后在室温下反应20小时，反应完成后过滤除去三乙胺盐酸盐，再减压蒸馏除去DMAc，将所得胶状固体用水溶解后调至中性，经纳滤膜分离后将母液浓缩至干，真空干燥，得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺36.4g，产率87.4％。
4)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双〔2,4,6-三碘间苯－双(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)二酰胺〕(碘曲仑)的合成：
将35g上述制备的5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺用200mL蒸馏水溶解后，加入200mL浓盐酸，在室温下反应24小时，然后将反应液中和，经纳滤膜分离后将母液浓缩至150mL，得到浅黄色含碘曲仑的溶液，将所得溶液分别用30g十八烷基硅胶和3g活性炭脱色，再将脱色后的溶液浓缩至30mL，缓慢滴加到300mL异丙醇中并剧烈搅拌，滤出沉淀物，干燥，得白色固体29.5g，产率92.6％。
如图1所示为本对比例所1所制备的碘曲仑(a)与碘曲仑欧洲药典标准品(c)的核磁对照图，对比可以看出，本文对比例1所制备的产物确为碘曲仑，但在3.90-3.95间有一组较强杂质峰。这是因为在进行二聚反应时制备的二聚产物中带有杂质，并且该杂质在后续反应中也无法除去。
对比例2
1)5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的合成：
取60mL甲醇于250mL烧杯中，在搅拌下向其中滴加80mL浓硫酸，将该混合液加入250mL三口瓶中，加入24g多聚甲醛搅拌溶解，将所得溶液在油浴中加热至45℃，慢慢加入60g5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸并剧烈搅拌，保持反应温度在45-50℃反应3小时。冷却后将反应混合物倒至2L冰水中，并剧烈搅拌20min，滤出沉淀物，用约800mL水洗涤滤饼，过滤，干燥，再用甲醇/水重结晶，得白色粉末状固体53.0g，产率86.2％。
2)5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯的合成：
将50.0g上述制备的5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸和250mL干燥甲苯混合，并搅拌使固液两相分散均匀，待瓶内温度升至80℃后，先后滴加2.5g三辛基甲基氯化铵和25mL氯化亚砜，80℃反应8h得亮黄色至棕黄色溶液，搅拌下冷却，滤出析出的浅黄色固体粉末，再向滤液中加水搅拌，过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，干燥两批析出的固体，共43.0g，产率80.8％。
3)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)的合成：
称取30.0g5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯与240mL干燥的四氢呋喃混合，并在N2保护下回流将固体溶解。向该溶液中缓慢滴加2.3mL丙二酰氯，回流6h(N2保护)，向瓶内滴加干燥的正己烷至反应液微浑浊，缓慢冷却至室温，滤出灰白色结晶，用少量丙酮洗涤后得白色絮状固体16.0g，产率50.5％。
4)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成：
取13.0g上述制备的5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)用30mL干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶解，在冰浴下缓慢滴加用30mL干燥DMAc溶解的13.0g2,2-二甲基-6-氨基-[1.3]二氧七环-5-醇，冰浴反应4h后滴加6.0mL三乙胺，再在室温下反应20h。反应完成后过滤除去三乙胺盐酸盐，再减压蒸除DMAc，将所得胶状固体用水溶解后调至中性，经纳滤膜分离后将母液浓缩至干，真空干燥，得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺15.4g，产率85.4％。
5)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双〔2,4,6-三碘间苯－双(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)二酰胺〕(碘曲仑)的合成：
取上述15.0g5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺用100mL蒸馏水溶解后与100mL浓盐酸混合，在室温下反应24h后将反应液中和，经纳滤膜分离后将母液浓缩至60mL，得到浅黄色含碘曲仑的溶液，将所得溶液分别用15g十八烷基硅胶和1.5g活性炭脱色，再将脱色后的溶液浓缩至15mL，缓慢滴加到150mL异丙醇中并剧烈搅拌，滤出沉淀物，干燥，得白色固体12.5g，产率91.5％。
对比例2中数据表明，将酰氯化反应与二聚反应分两步进行时，两步总产率仅40％，而本发明采用的方案步骤2)中两步总产率可达70％以上。在对比例2中，需要分别对步骤2)和步骤3)的产物进行提纯，使这两步的产率均有不同程度的降低，从而导致两步反应的总产率大幅降低。
实施例1
1)5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的合成：
取15mL甲醇于100mL烧杯中，在搅拌下向其中滴加20mL浓硫酸，将该混合液加入150mL三口瓶中，加入10g多聚甲醛搅拌溶解，将所得溶液在油浴中加热至45℃，慢慢加入20g5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸并剧烈搅拌，保持反应温度在45-50℃反应2小时。冷却后将反应混合物倒至500mL冰水中，并剧烈搅拌20min，滤出沉淀物，用约200mL水洗涤滤饼，过滤，干燥，再用甲醇/水重结晶，得白色粉末状固体16.5g，产率80.5％。1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm：2.72(s，CH3)。元素分析(C9H6I3NO4·2H2O)理论值(％)：C:18.20，H:1.69，N:2.37；实测值(％)：C:18.56，H:1.06，N:2.37。
2)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)的合成：
将15.0g结晶的5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与80mL干燥的甲苯混合，加入0.75g三辛基甲基氯化铵，升温至70-80℃，在磁力搅拌下滴加7.5mL氯化亚砜，保持温度在80-90℃反应8小时，待溶液澄清后向溶液中加入40mL干燥的四氢呋喃，在氮气保护下滴加1.3mL丙二酰氯，持续通入氮气并保持温度75-80℃反应6小时，冷却过滤，将滤饼用丙酮洗涤后得白色絮状固体12.0g，产率71.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm：3.00(s，6H，CH3),3.62(s，2H，CH2)。元素分析(C21H8Cl4I6N2O6)理论值(％)：C:19.59，H:0.63，N:2.18；实测值(％)：C:20.07，H:0.93，N:1.67。
3)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成：
将7g5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)用35mL干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶解，在冰浴下缓慢滴加用35mL干燥DMAc溶解7g2,2-二甲基-6-氨基-[1,3]二氧七环-5-醇的溶液，冰浴反应4小时后滴加3mL三乙胺，再在室温下反应40小时，反应完成后过滤除去三乙胺盐酸盐，再减压蒸馏除去DMAc，将所得胶状固体用水溶解后调至中性，经纳滤膜分离后将母液浓缩至干，真空干燥，得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺8.2g，产率84.4％。1H NMR(D2O)δ/ppm：1.29(CH3-C-CH3)，2.90-3.48(N-CH3，OC-CH2-CO)，3.67-4.07(CH2，CH)。元素分析(C49H64I6N6O18·4H2O)理论值(％)：C:31.64，H:3.87，N:4.52；实测值(％)：C:31.76，H:4.15，N:4.14。
4)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双〔2,4,6-三碘间苯－双(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)二酰胺〕(碘曲仑)的合成：
将8.0g5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺加100mL蒸馏水溶解后与100mL浓盐酸混合，在室温下搅拌反应24小时，然后将反应液中和，经纳滤膜分离后将母液浓缩至60mL，得到浅黄色含碘曲仑的溶液，将所得溶液分别用9g十八烷基硅胶和0.9g活性炭脱色，再将脱色后的溶液浓缩至约8mL，缓慢滴加到80mL异丙醇中并剧烈搅拌，滤出沉淀物，干燥，得白色固体6.6g，产率90.6％。1HNMR(D2O)δ/ppm：2.77-3.35(N-CH3，OC-CH2-CO)，3.60-3.95(CH2，CH)。元素分析(C37H48I6N6O18·10H2O)理论值(％)：C:24.60，H:3.76，N:4.65；实测值(％)：C:24.66，H:3.59，N:3.99。
如图2为本发明实施例1所制备碘曲仑(b)与碘曲仑欧洲药典标准品(c)的红外光谱图对照图，在3408cm-1处的宽峰为O-H和N-H的伸缩振动吸收峰；2934cm-1为C-H的伸缩振动吸收峰；2361cm-1处可能为空气中二氧化碳的吸收峰；1636cm-1为酰胺基的特征峰；1539cm-1为苯环骨架振动吸收峰；1386cm-1为甲基的弯曲振动吸收峰，1063cm-1处为C-O伸缩振动吸收峰。从碘曲仑(b)与欧洲药典标准品(c)的红外光谱图的对比可以看出，本发明所得碘曲仑与欧洲药典标准品两组图中相对应的每个峰的峰型和波数均相吻合。
如图3为本发明实施例1所制备的碘曲仑(b)与碘曲仑欧洲药典标准品(c)的核磁共振波谱对照图，化学位移在2.6-3.4ppm范围内的一组峰为N-CH3、OC-CH2-CO和部分HO-CH2基团中的质子峰；3.6-4.1ppm范围内的一组峰为次甲基与亚甲基的质子峰。从碘曲仑(b)与欧洲药典标准品(c)的核磁图的对比可以看出，本发明所得碘曲仑与欧洲药典标准品两组图中相对应的峰的化学位移和峰型完全一致，但标准品在1.06ppm处有杂质峰。
本发明实施例所制备的碘曲仑与欧洲药典标准品的红外光谱图和核磁共振谱图对比证明，采用本发明的方案制备的碘曲仑与欧洲药典标准品成分一致，且纯度较高。
实施例2
1)5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的合成：
取40mL甲醇于250mL烧杯中，在搅拌下向其中滴加80mL浓硫酸，将该混合液加入250mL三口瓶中，加入24g多聚甲醛搅拌溶解，将所得溶液在油浴中加热至45℃，慢慢加入60g5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸并剧烈搅拌，保持反应温度在45-50℃反应3小时。冷却后将反应混合物倒至2L冰水中，并剧烈搅拌20min，滤出沉淀物，用约800mL水洗涤滤饼，过滤，干燥，再用甲醇/水重结晶，得白色粉末状固体52.0g，产率84.5％。
2)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)的合成：
取42.0g结晶的5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与250mL干燥的二甲苯混合，加入2.1g三辛基甲基氯化铵，加热至75℃，在磁力搅拌下缓慢滴加19mL氯化亚砜，保持温度在85-100℃反应9小时，待反应液澄清后向溶液中加入120mL干燥的四氢呋喃，回流25min后在氮气保护下滴加3.5mL丙二酰氯，并继续在氮气保护下回流反应6小时，冷却过滤，将滤饼用少量丙酮洗涤后得白色絮状固体32.7g，产率69.3％。
3)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成：
将18g5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)用65mL干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶解，在冰浴下缓慢滴加用65mL干燥DMAc溶解18g2,2-二甲基-6-氨基-[1,3]二氧七环-5-醇的溶液，冰浴下反应4小时后滴加7.8mL三乙胺，后在室温下反应20小时，反应完成后过滤除去三乙胺盐酸盐，再减压蒸馏除去DMAc，将所得胶状固体用水溶解后调至中性，经纳滤膜分离后将母液浓缩至干，真空干燥，得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺22.0g，产率88.1％。
4)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双〔2,4,6-三碘间苯－双(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)二酰胺〕(碘曲仑)的合成：
将20.0g5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺加100mL蒸馏水溶解后，加入25mL浓盐酸，在室温下反应24小时，然后将反应液中和，经纳滤膜分离后将母液浓缩至80mL，得到浅黄色含碘曲仑的溶液，将所得溶液分别用20g十八烷基硅胶和2g活性炭脱色，再将脱色后的溶液浓缩至约20mL，缓慢滴加到200mL异丙醇中并剧烈搅拌，滤出沉淀物，干燥，得白色固体17.0g，产率93.4％。
实施例3
1)5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的合成：
取60mL甲醇于250mL烧杯中，在搅拌下向其中滴加80mL浓硫酸，将该混合液加入250mL三口瓶中，加入24g多聚甲醛搅拌溶解，将所得溶液在油浴中加热至45℃，慢慢加入60g5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸并剧烈搅拌，保持反应温度在45-50℃反应4小时。冷却后将反应混合物倒至2L冰水中，并剧烈搅拌20min，滤出沉淀物，用约800mL水洗涤滤饼，过滤，干燥，再用甲醇/水重结晶，得白色粉末状固体53.5g，产率87.0％。
2)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)的合成：
取50.0g结晶的5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与250mL干燥的苯混合，加入2.5g三辛基甲基氯化铵，加热至75-80℃，在磁力搅拌下缓慢滴加24mL氯化亚砜，保持温度在80℃反应16小时，待反应液澄清后向溶液中加入80mL干燥的四氢呋喃，回流25min后在氮气保护下滴加4.2mL丙二酰氯，并继续在氮气保护下回流反应6小时，冷却过滤，将滤饼用少量丙酮洗涤后得白色絮状固体40.7g，产率72.4％。
3)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成：
将20g5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)用70mL干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶解，在冰浴下缓慢滴加用70mL干燥DMAc溶解20g2,2-二甲基-6-氨基-[1,3]二氧七环-5-醇的溶液，冰浴反应4小时后滴加8.6mL三乙胺，后在室温下反应32小时，反应完成后过滤除去三乙胺盐酸盐，再减压蒸馏除去DMAc，将所得胶状固体用水溶解后调至中性，经纳滤膜分离后将母液浓缩至干，真空干燥，得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺24.8g，产率89.4％。
4)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双〔2,4,6-三碘间苯－双(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)二酰胺〕(碘曲仑)的合成：
将20.0g5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺加100mL蒸馏水溶解后，加入20mL浓盐酸，在室温下反应18小时，然后将反应液中和，经纳滤膜分离后将母液浓缩至100mL，得到浅黄色含碘曲仑的溶液，将所得溶液分别用20g十八烷基硅胶和2.0g活性炭脱色，再将脱色后的溶液浓缩至20mL，缓慢滴加到200mL异丙醇中并剧烈搅拌，滤出沉淀物，干燥，得白色固体16.8g，产率92.3％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，上述数据表明在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种碘曲仑的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的合成：在搅拌条件下将浓硫酸缓慢加入甲醇中得到混合液，混合液中甲醇与浓硫酸的体积比为1-1.5:2，再将多聚甲醛加入所得混合液中，充分搅拌溶解后得到溶液，将溶液加热至45℃后缓慢加入5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸，多聚甲醛与5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸摩尔比为8-10:1，且5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与浓硫酸的质量体积比为0.7-1g/mL，于45-50℃反应2-4h，反应完成后用冰水析出沉淀物，沉淀物经洗涤干燥后再用甲醇与水的混合液重结晶得到5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸；
(2)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)的合成：将步骤(1)制备的5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与苯类溶剂以质量体积比0.15-0.2g/mL混合，加入催化量的相转移催化剂，升温至70-80℃，随后缓慢加入氯化亚砜，氯化亚砜与5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸摩尔比为3-4:1，于70-100℃反应8-16h，待溶液澄清后向溶液中加入四氢呋喃，四氢呋喃与苯类溶剂的体积比为0.3-0.6：1，并在氮气保护下加入化学计算量的丙二酰氯，随后在氮气保护下于75-80℃反应6h，冷却过滤，将过滤物用少量丙酮洗涤后得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)；
(3)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成：将步骤(2)制备的5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)按质量体积比1g：3-5mL溶于N,N-二甲基乙酰胺中得到甲溶液，将2,2-二甲基-6-氨基-[1,3]二氧七环-5-醇按相同的质量体积比溶于N,N-二甲基乙酰胺得到乙溶液，随后在冰浴条件下将乙溶液缓慢加入等质量的甲溶液中，冰浴反应4h后加入化学计算量的缚酸剂，室温下反应20-40h，后处理得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺；
(4)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双〔2,4,6-三碘间苯－双(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)二酰胺〕的合成：将步骤3)制备的5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(N1,N3-双(6-羟基-2，2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺配制成浓度为5-20wt％的水溶液，并加入浓盐酸，使其在酸溶液中进行脱保护反应，在室温下反应18-24h，反应完成后中和反应液，得到含碘曲仑的溶液，溶液用纳滤膜过滤，将滤液浓缩、脱色处理后加入异丙醇中，产生沉淀物，所述沉淀物干燥后得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双〔2,4,6-三碘间苯－双(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)二酰胺〕，即碘曲仑。
2.根据权利要求1所述的碘曲仑的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述浓硫酸浓度为98wt％。
3.根据权利要求1所述的碘曲仑的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述苯类溶剂为苯、甲苯或二甲苯；所述相转移催化剂为三辛基甲基氯化铵。
4.根据权利要求1所述的碘曲仑的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述缚酸剂为三乙胺。
5.根据权利要求1所述的碘曲仑的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述后处理包括将反应液过滤，所得滤液再减压蒸馏处理，然后将所得胶状固体用水溶解后调至中性，经纳滤膜分离后将母液浓缩至固体，最后真空干燥。
6.根据权利要求1所述的碘曲仑的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述浓盐酸浓度为12moL/L，酸溶液浓度为2-6mol/L。
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