CN1884257A - 一种改进的碘佛醇合成方法 - Google Patents

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一种改进的碘佛醇合成方法，属于非离子型X线造影剂制备技术。本发明采用5－羟乙酰胺基－N，N′－双(2，3－二羟丙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺和2－氯乙醇在氢氧化钠水溶液和乙腈的混合溶液中进行氮烷基化反应，反应液经中和、脱盐和去离子后，用丙二醇单甲醚进行重结晶，获得碘佛醇。本发明改进的碘佛醇合成方法反应条件温和，反应时间短，质量稳定，收率高，成本低，适合工业化大生产。

Description

一种改进的碘佛醇合成方法
技术领域
本发明涉及一种改进的碘佛醇合成方法，该化合物是非离子型X线造影剂，适用于CT检查、动静脉造影和尿路造影等，属于非离子型X线造影剂制备技术。
背景技术
碘佛醇，化学名为N，N′-双(2，3-二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，其制剂的商品名为安射力，结构式(I)：
Figure A20061008816000031
碘佛醇具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良反应发生率低等优点，其制剂碘佛醇注射液临床上被广泛用作心血管造影，静脉数字减影血管造影等。
美国专利US4396598公开了一种碘佛醇的合成工艺，其工艺的最后一步反应是以5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为原料，分批加入1mol/mL的氢氧化钠水溶液和2-氯乙醇室温下进行氮烷基化反应，反应时间长达7天。此合成工艺对碘佛醇的纯化是采用高效液相制备柱来分离纯化的。此工艺最后一步氮烷基化反应的主要缺点是反应时间太长，副产物多，纯化方法的成本太高，不适合工业化生产。
Figure A20061008816000032
美国专利US5648536公开了碘佛醇合成工艺的最后一步氮烷基化反应，也是以5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为原料，先加入氢氧化钠水溶液，然后加入2-氯乙醇进行烷基化反应，反应温度为50℃，反应时间为7小时。碘佛醇纯化工艺采用离子交换柱来分离纯化。此合成方法的反应时间大大缩短，但副产物仍然较多，用离子交换柱只能除去无机离子及小分子的杂质，不能除去反应中产生的主要杂质氧烷基化合物。
中国专利ZL03131753.7公开了一种碘佛醇的纯化方法：2-甲氧基乙醇和正丁醇混合溶剂对碘佛醇粗品进行两次重结晶，每次混合溶剂的使用量为每克碘佛醇粗品每次需用10～25mL混合溶剂。采用此纯化方法，虽然重结晶溶剂的用量比单独使用正丁醇已大大减少，但仍需两次重结晶，且使用混合溶剂后，回收溶剂相对困难一些。
所以上述工艺不能满足工业生产的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的碘佛醇合成方法，是一种能提高碘佛醇的产率、降低生产成本的制备碘佛醇的新工艺。
本发明的技术方案：5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和2-氯乙醇在氢氧化钠水溶液和乙腈的混合溶液中进行氮烷基化反应：5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺加入到氢氧化钠水溶液中，溶解后，加入乙腈，待搅拌均匀后，再加入2-氯乙醇进行氮烷基化反应，反应时间为4～8小时，反应液经中和、脱盐和去离子后，用丙二醇单甲醚进行重结晶，获得碘佛醇。
5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与2-氯乙醇溶于水和乙腈混合溶液中，在氢氧化钠作用下，氮烷基化反应是在30～70℃条件下进行的，并且5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与2-氯乙醇的摩尔用量比为1∶4.0～8.0，5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氢氧化钠的摩尔用量比为1∶2.0～4.0，反应时间为4～8小时。
反应混合溶液水和乙腈的体积比为3∶1。
采用丙二醇单甲醚对碘佛醇粗品进行重结晶，每克碘佛醇粗品需用4～8mL丙二醇单甲醚，重结晶温度为80～120℃，恒温8小时。
本发明的有益效果：
1.在氮烷基化反应过程中，反应溶液水中添加了乙腈，有效地控制了主要副产物氧烷基化合物的产生，反应结束时，经HPLC检测，反应液中碘佛醇的含量为95.1％，而美国专利US4396598和US5648536公开的数据是反应结束时反应液中碘佛醇的含量为93％。本发明在反应结束时的反应液中，碘佛醇的含量提高到95.1％，提高了产率，又有利于后续纯化工艺，经一次重结晶后，碘佛醇的纯度达99％以上。
2.碘佛醇的纯化工艺，采用丙二醇单甲醚进行重结晶，一次重结晶就使碘佛醇的纯度达99％以上，重结晶溶剂的使用量大大减少，其消耗量只有使用2一甲氧基乙醇和正丁醇混合溶剂耗量的六分之一，并且溶剂回收简便，环境友好，又降低了生产成本。
因此，本发明改进的碘佛醇合成方法反应条件温和，反应时间短，质量稳定，收率高，成本低，适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例1碘佛醇的合成：
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入152.6g(0.2mol)5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，24g(0.6moL)氢氧化钠和600mL水，待搅拌溶解后再加入200mL乙腈，搅拌5分钟后，再加入96.6g(1.2moL)2-氯乙醇，然后升温至50℃，搅拌6小时后停止反应。用稀盐酸中和，然后减压蒸去溶剂。残留物用300mL甲醇溶解后，过滤，滤液蒸去甲醇，残留物溶于500mL水中。溶液分别用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂处理，除去溶液中的阳离子和阴离子。减压蒸去溶剂，得残留物，真空干燥，得155g白色固体(碘佛醇粗品)，由HPLC测定的面积百分比纯度为95.1％。
将碘佛醇粗品(155g)加入到775mL丙二醇单甲醚中，搅拌下逐步升温至100℃，将温度保持恒定8小时，接着趁热过滤白色悬浮液，在滤器上用丙二醇单甲醚(3×100mL)洗涤晶体，经80℃真空干燥，得碘佛醇111g，总收率68.8％(以起始原料5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为计)，熔点185～195℃。进行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)，由HPLC测定的面积百分比纯度为99.2％。
实施例2碘佛醇的合成：
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入152.6g(0.2mol)5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，16g(0.4moL)氢氧化钠和600mL水，待搅拌溶解后再加入200mL乙腈，搅拌5分钟后，再加入64.4g(0.8moL)2-氯乙醇，然后升温至30℃，搅拌4小时后停止反应。用稀盐酸中和，然后减压蒸去溶剂。残留物用300mL甲醇溶解后，过滤，滤液蒸去甲醇，残留物溶于500mL水中。溶液分别用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂处理，除去溶液中的阳离子和阴离子。减压蒸去溶剂，得残留物，真空干燥，得145g白色固体(碘佛醇粗品)，由HPLC测定的面积百分比纯度为95.0％。
将碘佛醇粗品(145g)加入到580mL丙二醇单甲醚中，搅拌下逐步升温至80℃，将温度保持恒定8小时，接着趁热过滤白色悬浮液，在滤器上用丙二醇单甲醚(3×100mL)洗涤晶体，经80℃真空干燥，得碘佛醇103g，总收率63.8％(以起始原料5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为计)，熔点185～195℃。进行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)，由HPLC测定的面积百分比纯度为99.1％。
实施例3碘佛醇的合成：
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入152.6g(0.2mol)5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，32g(0.8moL)氢氧化钠和600mL水，待搅拌溶解后再加入200mL乙腈，搅拌5分钟后，再加入128.8g(1.6moL)2-氯乙醇，然后升温至70℃，搅拌8小时后停止反应。用稀盐酸中和，然后减压蒸去溶剂。残留物用300mL甲醇溶解后，过滤，滤液蒸去甲醇，残留物溶于500mL水中。溶液分别用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂处理，除去溶液中的阳离子和阴离子。减压蒸去溶剂，得残留物，真空干燥，得148g白色固体(碘佛醇粗品)，由HPLC测定的面积百分比纯度为95.2％。
将碘佛醇粗品(148g)加入到1184mL丙二醇单甲醚中，搅拌下逐步升温至120℃，将温度保持恒定8小时，接着趁热过滤白色悬浮液，在滤器上用丙二醇单甲醚(3×100mL)洗涤晶体，经80℃真空干燥，得碘佛醇92g，总收率57.0％(以起始原料5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为计)，熔点185～195℃。进行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)，由HPLC测定的面积百分比纯度为99.3％。

Claims (4)

1.一种改进的碘佛醇合成方法，其特征是5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和2-氯乙醇在氢氧化钠水溶液和乙腈的混合溶液中进行氮烷基化反应：5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺加入到氢氧化钠水溶液中，溶解后，加入乙腈，待搅拌均匀后，再加入2-氯乙醇进行氮烷基化反应，反应时间为4～8小时，反应液经中和、脱盐和去离子后，用丙二醇单甲醚进行重结晶，获得碘佛醇。
2.根据权利要求1所述改进的碘佛醇合成方法，其特征是氮烷基化反应：5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与2-氯乙醇溶于水和乙腈混合溶液中，在氢氧化钠作用下，在30～70℃条件下进行反应，并且5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与2-氯乙醇的摩尔用量比为1∶4.0～8.0，5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氢氧化钠的摩尔用量比为1∶2.0～4.0，反应时间为4～8小时。
3.根据权利要求1所述改进的碘佛醇合成方法，其特征是反应混合溶液为水和乙腈，水和乙腈的体积比为3∶1。
4.根据权利要求1所述改进的碘佛醇合成方法，其特征是采用丙二醇单甲醚对碘佛醇粗品进行重结晶，每克碘佛醇粗品需用4～8mL丙二醇单甲醚，重结晶温度为80～120℃，恒温8小时。
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