CN101648886A - 一种碘昔兰的绿色合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种碘昔兰的绿色合成方法,属于非离子型X线造影剂制备技术领域。本发明所述方法包括在碱金属氢氧化物的存在下用水为溶剂将5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺烷基化,反应液经酸中和、活性炭脱色,用树脂去离子后,采用蒸馏水进行重结晶,制得碘昔兰。优选地,所述烷基化试剂为3-氯-1,2-丙二醇,所述碱金属氢氧化物选用氢氧化钠或氢氧化钾。本发明改进的碘昔兰绿色合成方法反应条件温和,质量稳定,成本低,对环境更友好,适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种碘昔兰的绿色合成方法,该化合物是非离子型X线造影剂,适用于CT检查、动静脉造影和尿路造影等,属于非离子型X线造影剂制备技术领域。
背景技术
碘昔兰化学名:5-[乙酰基(2,3-二羟基丙基)胺基]-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,该化合物通常称为Ioxilan,其制剂的商品名为Oxilan,结构式(I):
碘昔兰是由美国Cooking造影剂公司和日本中外制药进行制剂研究和临床开发的一种非离子型X线造影剂,1995年9月29日获美国FDA批准。碘昔兰与其它非离子型X线造影剂相比,具有更低黏度、更低渗透压。由于碘昔兰水溶性很好,渗透压也低,化学性质也较稳定,能耐受高温灭菌,可制成注射液供应市场,可广泛地在血管内、蛛网膜下和体腔内应用以及胃肠道检查等。
已知在短时间内碘昔兰的给药剂量可以高至或甚至高于50g。由于人们预期在最后的产品中总是会留下一些残留溶剂(即使处于低的水平),因此在最后的反应步骤中使用低毒性的溶剂是极为重要的。从工业观点来看,当进行制备方法的最后的步骤时,优选容易获得并且低毒性的溶剂,从而不仅获得杂质含量保持在最低水平的产品,而且其中残留溶剂的水平也非常低。
根据现有技术中国专利ZL200510134985.8中阐述的烷基化反应步骤:5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,溶于溶剂2-甲氧基乙醇中,搅拌下加入强碱甲醇钠,溶解后,加入3-氯-1,2-丙二醇,反应完成后需除去高沸点溶剂2-甲氧基乙醇;另外,由于使用甲醇钠,反应中会产生甲醇。工业上,除去高沸点溶剂是耗时耗能的操作。如果在此浓缩步骤的过程中涉及高温,则产品还有伴随的降解风险。
在烷基化反应步骤中优选应用更加便利的溶剂,所述溶剂容易除去并且使得粗碘昔兰可以以简单的方式分离。根据本发明的步骤中使用蒸馏水作为反应溶剂,后处理中的工序,直至最后的重结晶,都是含水的步骤,这在工业上和环境上更为合理。
另外,中国专利ZL200510134985.8中,反应结束后,反应液中的阴阳离子是通过732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂除去的。反应液先经过732型阳离子交换树脂去除阳离子,使反应液呈强酸;然后通过717型强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂先中和,再去除反应液中的阴离子,其结果是使反应液呈强碱性;最后再用732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂进行中和。这样的去离子过程操作步骤多,经过两次中和,消耗大量的阴阳树脂,更为不利的是此操作过程中曾使反应液呈强碱性,易产生杂质氧烷基化合物。而本发明采用732型阳离子交换树脂与D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂进行配对去除离子,反应液先经过732型阳离子交换树脂去除阳离子,产生的氢离子与阴离子(主要是氯离子)配对,再经D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂吸附,既除去了阴离子,又中和了反应液,这样的操作大大减少了树脂的使用量,同时避免了反应液呈碱性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种碘昔兰的绿色合成方法,是一种能提高碘昔兰的产率、降低生产成本,对环境更友好的制备碘昔兰的新工艺。
本发明的技术方案:一种碘昔兰的合成方法,在碱金属氢氧化物的存在下用水为溶剂将5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺烷基化,反应液经酸中和、活性炭脱色,用树脂去离子后,采用蒸馏水进行重结晶,制得碘昔兰;
所述烷基化反应为:5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与3-氯-1,2-丙二醇溶于水中,在碱金属氢氧化物作用下,反应在30~70℃条件下进行;5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与3-氯-1,2-丙二醇的摩尔用量比为1∶4.0~8.0;5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碱金属氢氧化物的摩尔用量比为1∶2.0~4.0,反应时间为6~12小时。
所述碱金属氢氧化物选用氢氧化钠或氢氧化钾。
反应液经酸中和:用酸将烷基化反应完成后的反应液的pH值调节至5-7,所用酸选用盐酸或乙酸。
用树脂去离子:活性炭脱色后的滤液依次分别用732型阳离子交换树脂和D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂将滤液中的离子去除,732型阳离子交换树脂与D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂的使用量重量比例是1∶3。
本发明的有益效果:
1.在烷基化反应过程中,反应溶剂是水,而所用碱优选为碱金属氢氧化物,更优选为氢氧化钠,由于不使用强碱甲醇钠,有效地控制了主要副产物氧烷基化物的产生,此过程避免使用高沸点有机溶剂,对环境友好,又降低了生产成本。
2.碘昔兰的纯化工艺中,采用732型阳离子交换树脂与D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂去除离子,树脂的使用量大大减少,其消耗量只有使用732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂用量的二分之一,并且简化操作步骤,降低了生产成本。
因此,本发明改进的碘昔兰绿色合成方法反应条件温和,质量稳定,成本低,绿色环保,适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
碘昔兰的合成:
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中,室温下加入143g(0.2mol)5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,24g(0.6moL)氢氧化钠和800mL水,待搅拌溶解后,再加入132.6g(1.2moL)3-氯-1,2-丙二醇,然后升温至50℃,搅拌9小时后停止反应。用稀盐酸中和至pH值调节为5-6,加活性炭3g,加热回流1h,过滤。滤液依次分别通过732型阳离子交换树脂和D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂,使用量重量比例是1∶3。再减压蒸去溶剂,残余物真空干燥后,加入600mL蒸馏水进行重结晶,得白色固体130.9g,HPLC检测纯度大于99.0%,收率为83%(以起始原料5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺计)。
实施例2
碘昔兰的合成:
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中,室温下加入143g(0.2mol)5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,16g(0.4moL)氢氧化钠和800mL水,待搅拌溶解后,再加入88.4g(0.8moL)3-氯-1,2-丙二醇,然后升温至30℃,搅拌12小时后停止反应。用稀盐酸中和至pH值调节为5-6,加活性炭3g,加热回流1h,过滤。滤液依次分别通过732型阳离子交换树脂和D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂,使用量重量比例是1∶3。再减压蒸去溶剂,残余物真空干燥后,加入600mL蒸馏水进行重结晶,得白色固体105.7g,HPLC检测纯度大于99.0%,收率为67%(以起始原料5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺计)。
实施例3
碘昔兰的合成:
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中,室温下加入143g(0.2mol)5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,32g(0.8moL)氢氧化钠和800mL水,待搅拌溶解后,再加入176.8g(1.6moL)3-氯-1,2-丙二醇,然后升温至70℃,搅拌6小时后停止反应。用稀盐酸中和至pH值调节为5-6,加活性炭3g,加热回流1h,过滤。滤液依次分别通过732型阳离子交换树脂和D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂,使用量重量比例是1∶3。再减压蒸去溶剂,残余物真空干燥后,加入600mL蒸馏水进行重结晶,得白色固体83.6g,HPLC检测纯度大于99.0%,收率为53%(以起始原料5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺计)。
Claims (4)
1、一种碘昔兰的合成方法,其特征是在碱金属氢氧化物的存在下用水为溶剂将5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺烷基化,反应液经酸中和、活性炭脱色,用树脂去离子后,采用蒸馏水进行重结晶,制得碘昔兰;
所述烷基化反应为:5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与3-氯-1,2-丙二醇溶于水中,在碱金属氢氧化物作用下,反应在30~70℃条件下进行;5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与3-氯-1,2-丙二醇的摩尔用量比为1∶4.0~8.0;5-乙酰胺基-N-(2,3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碱金属氢氧化物的摩尔用量比为1∶2.0~4.0,反应时间为6~12小时。
2、根据权利要求1所述碘昔兰的合成方法,其特征是所述碱金属氢氧化物选用氢氧化钠或氢氧化钾。
3、根据权利要求1所述碘昔兰的合成方法,其特征是反应液经酸中和:用酸将烷基化反应完成后的反应液的pH值调节至5-7,所用酸选用盐酸或乙酸。
4、根据权利要求1所述碘昔兰的合成方法,其特征是用树脂去离子:活性炭脱色后的滤液依次分别用732型阳离子交换树脂和D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂将滤液中的离子去除,732型阳离子交换树脂与D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂的使用量重量比例是1∶3。
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