CN108530312A - 一种碘克沙醇及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子技术领域，公开了一种碘克沙醇及其合成方法，以化合物5‑乙酰氨基‑N,N＇‑二(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑间苯二甲酰胺作为原料在添加醋酸和浓硫酸下，生成中间体化合物5‑乙酰氨基‑N,N＇‑二(2,3‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)甲基)‑2,4,6‑三碘‑间苯二甲酰胺。本发明针对现有的制备碘克沙醇的诸多方法存在的缺点，通过制作了新的中间体式化合物，避免了反应生成难去除的O‑烷基化杂质，本发明提供了更合理、产率和纯度更高的合成碘克沙醇的方法。从而使反应成本更低。
Description
技术领域
本发明属于高分子技术领域，尤其涉及一种碘克沙醇及其合成方法。
背景技术
碘克沙醇(Iodixanol，商品名为)是由挪威Nycomed公司开发的一种非离子型X-射线造影剂，于1993年上市，并且在大量生产。
碘克沙醇注射液直接注射入人体血管中，且用量规格高，这无疑决定了对其原料药的质量的高要求，甚至要求高于药典标准；然而，对于商品药物，其初级生产的高效性和经济性也同样重要，因此碘克沙醇的化学合成与纯化工艺的先进性非常关键。
文献报道的有关碘克沙醇的制备方法公开在专利EP 0108638。
专利EP0108638公开了碘克沙醇的制备方法其反应步骤如下：
反应路线1：
。
根据上述反应路线1,会生成式(5)的化合物过烷基化杂质，此化合物纯化很难除去，
式(5)
。
综上所述，现有技术存在的问题是：
现有技术要获得高纯度的碘克沙醇，根据反应路线1的方法就需要通过牺牲大量产品来除去式(5)化合物，最终就会导致反应路线1的收率较低，后处理繁琐等一系列问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种碘克沙醇及其合成方法。
本发明是这样实现的，一种碘克沙醇的合成方法，所述碘克沙醇的合成方法包括以化合物5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺作为原料在添加醋酸和浓硫酸下，生成中间体化合物5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺。
进一步，所述碘克沙醇的合成方法具体包括：
在500ML洁净的四口烧品中，将100g5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺加入到300ml醋酸中、搅拌加入62g丙酮、1.5g浓硫酸，搅拌加热至40-65℃，在此温度下反应12小时，得到式5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺的化合物；
上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇溶解，加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇、1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入180ml10N氢氧化钠水溶液，滴完后升温至50-65℃反应3-5h后，降温至室温，用浓盐酸调节pH至2-3,减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式(4)的化合物98g；
将50g式(4)溶于150g纯水中，搅拌加热至70-80℃，滴加加入0.39mol一氯化碘溶液，滴完后升温至85-90℃反应3-5h，反应完毕后，降温至50℃，用10N的氢氧化钠水溶液调节pH至8-9，减压浓缩掉120ml水，加入165g乙醇，搅拌结晶得82.3g碘克沙醇化合物。
进一步，5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺的分子式为：
进一步，所述式(4)分子结构为：
进一步，所述碘克沙醇的合成方法的化学反应式为：
本发明的另一目的在于提供一种如权利要求1所述碘克沙醇的合成方法合成的碘克沙醇。
本发明的优点及积极效果为：
本发明针对现有的制备碘克沙醇的诸多方法存在的缺点，通过制作了新的中间体式化合物，避免了反应生成难去除的O-烷基化杂质，本发明提供了更合理、产率和纯度更高的合成碘克沙醇的方法。从而使反应成本更低。
附图说明
图1是本发明实施例提供的碘克沙醇的合成方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种改进的碘克沙醇合成方法，以及易于工业化纯化与溶剂重结晶纯化工艺。
下面结合附图及具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
本发明方法以化合物5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺作为原料生成一种新的中间体式化合物5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺，的碘克沙醇的合成方法。
式3:
反应路线：
如图1所示，本发明实施例提供的碘克沙醇的合成方法，包括：
S101：在500ML洁净的四口烧品中，将100g5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺加入到300ml醋酸中、搅拌加入62g丙酮、1.5g浓硫酸，搅拌加热至40-65℃，在此温度下反应12小时，得到式(3)的化合物；
S102：上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇溶解，加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇、1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入180ml10N氢氧化钠水溶液，滴完后升温至50-65℃反应3-5h后，降温至室温，用浓盐酸调节pH至2-3,减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式(4)的化合物98g；
S103：将50g式(4)溶于150g纯水中，搅拌加热至70-80℃，滴加加入一氯化碘溶液(0.39mol)，滴完后升温至85-90℃反应3-5h，反应完毕后，降温至50℃，用10N的氢氧化钠水溶液调节pH至8-9，减压浓缩掉120ml水，加入165g乙醇，搅拌结晶得82.3g式(1)的化合物碘普罗胺，HPLC含量>96.5％。
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。
实施例1：
本发明实施例提供的碘克沙醇的合成方法，包括：
步骤一：在500ML洁净的四口烧品中，将100g5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺加入到300ml醋酸中、搅拌加入62g丙酮、1.5g浓硫酸，搅拌加热至40℃，在此温度下反应12小时，得到式(3)的化合物；
步骤二：上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇溶解，加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇、1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入180ml10N氢氧化钠水溶液，滴完后升温至50℃反应3后，降温至室温，用浓盐酸调节pH至2,减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式(4)的化合物98g；
步骤三：将50g式(4)溶于150g纯水中，搅拌加热至70℃，滴加加入一氯化碘溶液(0.39mol)，滴完后升温至85-90℃反应3h，反应完毕后，降温至50℃，用10N的氢氧化钠水溶液调节pH至8，减压浓缩掉120ml水，加入165g乙醇，搅拌结晶得82.3g式(1)的化合物碘普罗胺，HPLC含量96.5％。
实施例2：
本发明实施例提供的碘克沙醇的合成方法，包括：
步骤一：在500ML洁净的四口烧品中，将100g5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺加入到300ml醋酸中、搅拌加入62g丙酮、1.5g浓硫酸，搅拌加热至65℃，在此温度下反应12小时，得到式(3)的化合物；
步骤二：上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇溶解，加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇、1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入180ml10N氢氧化钠水溶液，滴完后升温至65℃反应3-5h后，降温至室温，用浓盐酸调节pH至3,减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式(4)的化合物98g；
步骤三：将50g式(4)溶于150g纯水中，搅拌加热至80℃，滴加加入一氯化碘溶液(0.39mol)，滴完后升温至85-90℃反应5h，反应完毕后，降温至50℃，用10N的氢氧化钠水溶液调节PH至8-9，减压浓缩掉120ml水，加入165g乙醇，搅拌结晶得82.3g式(1)的化合物碘普罗胺，HPLC含量97.5％。
实施例3：
本发明实施例提供的碘克沙醇的合成方法，包括：
步骤一：在500ML洁净的四口烧品中，将100g5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺加入到300ml醋酸中、搅拌加入62g丙酮、1.5g浓硫酸，搅拌加热至55℃，在此温度下反应12小时，得到式(3)的化合物；
步骤二：上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇溶解，加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇、1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入180ml10N氢氧化钠水溶液，滴完后升温至55℃反应3-5h后，降温至室温，用浓盐酸调节pH至2.5,减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式(4)的化合物98g；
步骤三：将50g式(4)溶于150g纯水中，搅拌加热至70-80℃，滴加加入一氯化碘溶液(0.39mol)，滴完后升温至8℃反应4h，反应完毕后，降温至50℃，用10N的氢氧化钠水溶液调节PH至8.5，减压浓缩掉120ml水，加入165g乙醇，搅拌结晶得82.3g式(1)的化合物碘普罗胺，HPLC含量98％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种碘克沙醇的合成方法，其特征在于，所述碘克沙醇的合成方法包括以化合物5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺作为原料在添加醋酸和浓硫酸下，生成中间体化合物5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺。
2.如权利要求1所述的碘克沙醇的合成方法，其特征在于，所述碘克沙醇的合成方法具体包括：
在500ML洁净的四口烧品中，将100g5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺加入到300ml醋酸中、搅拌加入62g丙酮、1.5g浓硫酸，搅拌加热至40-65℃，在此温度下反应12小时，得到式5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺的化合物；
上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇溶解，加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇、1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入180ml10N氢氧化钠水溶液，滴完后升温至50-65℃反应3-5h后，降温至室温，用浓盐酸调节pH至2-3,减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式(4)的化合物98g；
将50g式(4)溶于150g纯水中，搅拌加热至70-80℃，滴加加入0.39mol一氯化碘溶液，滴完后升温至85-90℃反应3-5h，反应完毕后，降温至50℃，用10N的氢氧化钠水溶液调节pH至8-9，减压浓缩掉120ml水，加入165g乙醇，搅拌结晶得82.3g碘克沙醇化合物。
3.如权利要求1所述的碘克沙醇的合成方法，其特征在于，所述5-乙酰氨基-N,N＇-二(2,3-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺的分子式为：
4.如权利要求2所述的碘克沙醇的合成方法，其特征在于，所述式(4)分子结构为：
5.如权利要求1所述的碘克沙醇的合成方法，其特征在于，所述碘克沙醇的合成方法的化学反应式为：
6.一种如权利要求1所述碘克沙醇的合成方法合成的碘克沙醇。
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