CN101654417B - X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法 - Google Patents

X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法，属于有机化合物制备技术领域。该中间体其化学名称为5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。该方法采用5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸与氯化亚砜反应，再与氯乙酰氯反应得5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯，最后与3-氨基-1，2-丙二醇反应制得5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。本发明方法合成工艺路线简单、反应步骤缩短，反应条件温和、安全可靠，质量稳定、收率高、成本低，设备投资少，适用于大工业生产。

Description

X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法
技术领域
一种非离子型X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法，属有机化合物制备技术领域。
背景技术
1982年美国万灵科公司研制成功了非离子型X线造影剂碘佛醇(Ioversol，商品名为安射力，Optiray)，化学名为N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。碘佛醇水溶性很好，渗透压也很低，化学性质也较稳定，能耐受高温灭菌，可制成注射液供应市场，可广泛地在血管内应用、蛛网膜下应用和体腔内应用以及胃肠道检查等。5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺就是合成碘佛醇的关键中间体。美国专利US5648536报导了该中间体的合成方法，其采用5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为原料和氯乙酰氯反应，经水解得到5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。而原料5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺主要的合成方法如英国专利GB1548594中所述，以5-硝基-1，3-苯二甲酸甲酯为原料，先与3-氨基-1，2-丙二醇反应制得5-硝基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺，接着催化氢化还原得5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺，然后与一氯化碘反应制得5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。以上所述及的两个专利的合成路线合并在一起得到以下反应路线：
Figure G2009100345241D00011
上述合成方法反应路线长，收率低。另外，5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和氯乙酰氯反应，必需经水解才能得到5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。因为5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺分子结构上有4个羟基，它们也会与氯乙酰氯反应形成酯基，反应结束后必需用碱水解酯基，这样会大大增加氯乙酰氯的用量，增加了生产成本。因此该中间体的合成方法需要改进，应设计一条更合理，成本低，适合工业化生产的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法。设计一种工艺路线更合理、适于大工业生产的5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法。
本发明的技术方案：一种X线造影剂碘佛醇中间体，其化学名称为5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，结构式为：
Figure G2009100345241D00021
的制备方法，其特征是以5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸为原料与氯化亚砜反应，再与氯乙酰氯反应得5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯，最后与3-氨基-1，2-丙二醇反应制得5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，其工艺路线如下：
Figure G2009100345241D00022
a)酰氯化反应：用氯化亚砜与5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸，即化合物IV，进行酰氯化反应，以乙酸乙酯作溶剂，化合物IV∶氯化亚砜∶乙酸乙酯的摩尔比控制为1∶3∶23，室温下将5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸溶于乙酸乙酯中，待搅拌均匀后，加入氯化亚砜，然后升温至50～90℃，搅拌4～8小时结束反应，减压下蒸去乙酸乙酯和氯化亚砜后，残留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶剂，得5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯，即化合物III，无需纯化直接供下一步酰化反应；
b)氯乙酰化反应：用氯乙酰氯与5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯，即化合物III，进行氯乙酰化反应，以N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，化合物III∶氯乙酰氯摩尔比控制为1∶1～2，室温下将5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺中，待搅拌均匀后，在10℃以下加入氯乙酰氯，升温至30～70℃，搅拌1～6小时结束反应；冷至室温后，将反应液滴加入冰水中，其间温度低于5℃，搅拌1小时后，过滤，蒸馏水洗，烘干得5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯，即化合物II；
c)酰胺化反应：用3-氨基-1，2-丙二醇与5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯，即化合物II，进行酰胺化反应，以三乙胺为催化剂，化合物II∶3-氨基-1，2-丙二醇∶三乙胺的摩尔比控制为1∶2～3∶2～3，室温下将5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入三乙胺和3-氨基-1，2-丙二醇，然后加热至30～70℃，搅拌8～16小时结束反应，冷至10℃以下后过滤。将滤液在减压蒸发后，残留物溶于2.5mol/L氢氧化钠水溶液中，再用稀盐酸调pH值至3，将析出的固体过滤，水洗，烘干得5-氯乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，即化合物I。
本发明的有益效果：本发明操作简便，以5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸与氯化亚砜进行酰氯化反应，反应结束只需简单蒸除溶剂，无需精制可直接进入下一步反应。由于5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的化学结构上没有羟基，在氯乙酰化反应中氯乙酰氯的用量大大减少，而且氯乙酰化反应生成的5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯与3-氨基-1，2-丙二醇在催化剂三乙胺存在下反应结束后无需水解，直接制得最终产物5-氯乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。此合成路线反应步骤缩短、反应条件温和、安全可靠、质量稳定、收率高、成本低，设备投资少，适用于大工业生产。
具体实施方式
实施例1
5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的合成：
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下将56g(0.1mol)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸溶于150mL(2.3mol)乙酸乙酯中，待搅拌均匀后，加入22mL(0.3mol)氯化亚砜，然后升温至酰氯化反应温度75℃，搅拌6小时结束反应。减压下待乙酸乙酯和氯化亚砜蒸去后，残留物加入100mL乙酸乙酯后，再次蒸去溶剂，所得残留物无需纯化可直接做下一步(实施例2)反应。
实施例2
5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的合成：
室温下将前步(实施例1)得到的5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯溶于125mL N，N-二甲基乙酰胺中，待搅拌均匀后，冷却至10℃。30分钟内滴加入16g(0.15mol)氯乙酰氯，然后升温至50℃，搅拌3小时结束反应。冷至室温后，将反应液滴加入300mL冰水中，其间温度低于5℃，搅拌1小时后，过滤，蒸馏水洗，烘干得产物60g，收率为89％(以5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸计)，m.p.＞300℃。
实施例3
5-氯乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的合成：
室温下将67g(0.1mol)5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入20g(0.2mol)三乙胺和19g(0.21mol)3-氨基-1，2-丙二醇，然后加热至反应温度50℃，搅拌12小时结束反应，冷至10℃以下后过滤。将滤液在减压蒸发后，残留物溶于60mL(2.5mol/L)氢氧化钠水溶液中，然后用稀盐酸调pH值至3，将析出的固体过滤，水洗，烘干得产物71g，收率为91％，m.p.＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：3.42～3.76(m，8H)，3.85(s，2H)，3.93～3.96(m，2H)；MS(FAB)m/z(％)：786(M++Na，100)。

Claims (1)

1.一种式(I)所示的x线造影剂碘佛醇中间体5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，式(I)为：
其特征是以5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸为原料与氯化亚砜反应，再与氯乙酰氯反应得5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯，最后与3-氨基-1，2-丙二醇反应制得5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，其工艺路线如下：
Figure RE-FSB00000737643200012
a)酰氯化反应：用氯化亚砜与5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸，即化合物IV，进行酰氯化反应，以乙酸乙酯作溶剂，化合物IV∶氯化亚砜∶乙酸乙酯的摩尔比控制为1∶3∶23，室温下将5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸溶于乙酸乙酯中，待搅拌均匀后，加入氯化亚砜，然后升温至50～90℃，搅拌4～8小时结束反应，减压下蒸去乙酸乙酯和氯化亚砜后，残留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶剂，得5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯，即化合物III，无需纯化直接供下一步酰化反应；
b)氯乙酰化反应：用氯乙酰氯与5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯，即化合物III，进行氯乙酰化反应，以N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，化合物III∶氯乙酰氯摩尔比控制为1∶1～2，室温下将5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺中，待搅拌均匀后，在10℃以下加入氯乙酰氯，然后升温至30～70℃，搅拌1～6小时结束反应；冷至室温后，将反应液滴加入冰水中，其间温度低于5℃，搅拌1小时后，过滤，蒸馏水洗，烘干得5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3- 苯二甲酰氯，即化合物II；
c)酰胺化反应：用3-氨基-1，2-丙二醇与5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯，即化合物II，进行酰胺化反应，以三乙胺为催化剂，化合物II∶3-氨基-1，2-丙二醇∶三乙胺的摩尔比控制为1∶2～3∶2～3，室温下将5-氯乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入三乙胺和3-氨基-1，2-丙二醇，然后加热至30～70℃，搅拌8～16小时结束反应，冷至10℃以下后过滤，将滤液在减压蒸发后，残留物溶于2.5mol/L氢氧化钠水溶液中，再用稀盐酸调pH值至3，将析出的固体过滤，水洗，烘干得5-氯乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，即化合物I。 
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