CN117229164A - 一种2-氨基丁酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，该方法包括如下具体步骤：S1、将丁酰胺溶于有机溶剂中，然后再加入催化剂搅拌均匀，获得反应液A；S2、将氨源加入所述有机溶剂中，获得反应液B；S3、将所述反应液A和反应液B加入高压反应釜中，加热反应；S4、反应后，冷却，出料，脱溶，获得2‑氨基丁酰胺粗品；S5、对所述2‑氨基丁酰胺粗品进行重结晶，过滤，烘干，获得2‑氨基丁酰胺盐酸盐晶体；S6、将所述2‑氨基丁酰胺盐酸盐晶体中和，获得2‑氨基丁酰胺。本发明提供的合成方法，其工艺简单，安全性高且收率高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工合成技术领域，具体涉及一种2-氨基丁酰胺的合成方法。
背景技术
癫痫是一种发病率较高的神经系统疾病，目前对于癫痫治疗效果较好的药物为左乙拉西坦，而2-氨基丁酰胺作为一种医药中间体，其可以用于合成左乙拉西坦等抗癫痫药物。
中国专利CN102020584A公开了“一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法”其是以2-溴丁酸为起始原料，先与氨水进行酰胺化，生成2-溴丁酰胺中间体；然后再与氨水反应生成2-氨基丁酰胺，最后在经盐析纯化，碱化，获得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐；该方法存在的问题是反应工艺较为复杂、成本高、三废多。
中国专利CN110204453A公开了“一种2-氨基丁酰胺的制备方法”其方法是以氰化氢和正丙醛在催化剂作用下生成2-羟基丁腈；在经过催化剂作用使2-羟基丁腈与氨气/液氨反应生成2-氨基丁腈；再加入强碱和催化剂进行水解反应，制得2-氨基丁酰胺；该方法存在的问题是采用了剧毒的氢氰酸作为原料，其合成工艺不够安全。
中国专利CN105198768B公开了“一种合成2-氨基丁酰胺的方法”该方法以2-氯丁酸为原料、三氯化磷或五氯化磷为催化剂，与氯化亚砜反应制得2-氯丁酰氯，再将2-氯丁酰氯氨化反应，得到2-氨基丁酰胺；该方法中的2-氯丁酸需要用到剧毒的氯气先反应得到，并且该方法的产物收率并不理想。
综上，现有2-氨基丁酰胺的合成方法普遍存在合成安全性不高、工艺复杂、成本较高以及收率不高等问题，因此亟需一种新的能够实现高收率、高安全性、简单且低成本的2-氨基丁酰胺的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有2-氨基丁酰胺合成工艺普遍存在的产物收率不高、合成工艺复杂以及安全性不高等问题，而提供了一种合成2-氨基丁酰胺的新方法，解决了上述问题。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，该方法包括如下具体步骤：
S1、将丁酰胺溶于有机溶剂中，然后再加入催化剂搅拌均匀，获得反应液A；
S2、将氨源加入所述有机溶剂中，获得反应液B；
S3、将所述反应液A和反应液B加入高压反应釜中，加热反应；
S4、反应后，冷却，出料，脱溶，获得2-氨基丁酰胺粗品；
S5、对所述2-氨基丁酰胺粗品进行重结晶，过滤，烘干，获得2-氨基丁酰胺盐酸盐晶体；
S6、将所述2-氨基丁酰胺盐酸盐晶体中和，获得2-氨基丁酰胺。
进一步的，一种2-氨基丁酰胺的合成方法：所述的有机溶剂选用四氢呋喃(THF)。
进一步的，一种2-氨基丁酰胺的合成方法：步骤S1中所述的催化剂为碘化钾(KI)。
进一步的，一种2-氨基丁酰胺的合成方法：步骤S1中所述丁酰胺与所述有机溶剂的摩尔体积比为3.0～5.0mol/L；所述丁酰胺与所述催化剂的摩尔比为1：(0.01～0.02)。
进一步的，一种2-氨基丁酰胺的合成方法：步骤S2中所述的氨源为氨气。
进一步的，一种2-氨基丁酰胺的合成方法：所述氨源与所述有机溶剂的摩尔体积比为4.0～5.0mol/L；所述丁酰胺与所述氨源的摩尔比为1：(1.2～1.5)。
进一步的，一种2-氨基丁酰胺的合成方法：步骤S3中的反应温度为65～70℃，反应时间为1～3小时，反应压力为0.5～1.0MPa。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种以丁酰胺为起始原料，以碘化钾为催化剂催化合成2-氨基丁酰胺的新工艺路线；本发明的合成工艺无需使用剧毒的反应原料，其合成过程安全性高。本发明的合成方法中碘先与丁酰胺反应生成2-碘丁酰胺，然后再由氨取代生成稳定的2-氨基丁酰胺，本发明的合成工艺不仅工艺更为简单，同时工艺的稳定性好。最重要的是本发明提供的合成方法，其收率高，收率能达到93％以上。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
提供一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，该方法包括如下具体步骤：
S1、将1.0mol的丁酰胺溶于240mL的四氢呋喃(有机溶剂)中，然后再加入0.01mol的碘化钾(催化剂)搅拌均匀，获得反应液A；
S2、将1.23mol的氨气通入到300mL的四氢呋喃(有机溶剂)中，获得反应液B；
S3、将上述的反应液A和反应液B一起加入不锈钢高压反应釜中，加热至68℃，搅拌反应2小时，反应压力为0.8MPa；
S4、反应后，冷却至室温，出料，脱除溶剂(四氢呋喃)，获得2-氨基丁酰胺粗品；
S5、利用5.0wt％的稀盐酸对所得的2-氨基丁酰胺粗品进行重结晶，然后过滤，烘干，获得2-氨基丁酰胺盐酸盐晶体；
S6、将所得2-氨基丁酰胺盐酸盐晶体加入30.0wt％的氢氧化钠溶液中和，然后加入二氯甲烷提取，脱除溶液，获得131.4g的2-氨基丁酰胺；收率为93.7％，纯度为99.1％。
对所得产物进行核磁氢谱鉴定：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：0.95(t，3H，CH3)；1.83(m，2H，CH2)；3.57(m，H，CH)；2.0(2H，NH2)；5.9(2H，-CONH2)。
本发明的反应过程如下所示：
实施例2
供一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，该方法包括如下具体步骤：
S1、将1.0mol的丁酰胺溶于330mL的四氢呋喃(有机溶剂)中，然后再加入0.02mol的碘化钾(催化剂)搅拌均匀，获得反应液A；
S2、将1.35mol的氨气通入到300mL的四氢呋喃(有机溶剂)中，获得反应液B；
S3、将上述的反应液A和反应液B一起加入不锈钢高压反应釜中，加热至70℃，搅拌反应1小时，反应压力为1.0MPa；
S4、反应后，冷却至室温，出料，脱除溶剂(四氢呋喃)，获得2-氨基丁酰胺粗品；
S5、利用5.0wt％的稀盐酸对所得的2-氨基丁酰胺粗品进行重结晶，然后过滤，烘干，获得2-氨基丁酰胺盐酸盐晶体；
S6、将所得2-氨基丁酰胺盐酸盐晶体加入30.0wt％的氢氧化钠溶液中和，然后加入二氯甲烷提取，脱除溶液，获得2-氨基丁酰胺；收率为93.5％，纯度为99.0％。
对所得产物进行核磁氢谱鉴定：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：0.95(t，3H，CH3)；1.83(m，2H，CH2)；3.57(m，H，CH)；2.0(2H，NH2)；5.9(2H，-CONH2)。
实施例3
供一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，该方法包括如下具体步骤：
S1、将1.0mol的丁酰胺溶于200mL的四氢呋喃(有机溶剂)中，然后再加入0.015mol的碘化钾(催化剂)搅拌均匀，获得反应液A；
S2、将1.5mol的氨气通入到300mL的四氢呋喃(有机溶剂)中，获得反应液B；
S3、将上述的反应液A和反应液B一起加入不锈钢高压反应釜中，加热至65℃，搅拌反应3小时，反应压力为0.5MPa；
S4、反应后，冷却至室温，出料，脱除溶剂(四氢呋喃)，获得2-氨基丁酰胺粗品；
S5、利用5.0wt％的稀盐酸对所得的2-氨基丁酰胺粗品进行重结晶，然后过滤，烘干，获得2-氨基丁酰胺盐酸盐晶体；
S6、将所得2-氨基丁酰胺盐酸盐晶体加入30.0wt％的氢氧化钠溶液中和，然后加入二氯甲烷提取，脱除溶液，获得2-氨基丁酰胺；收率为94.1％，纯度为99.3％。
对所得产物进行核磁氢谱鉴定：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：0.95(t，3H，CH3)；1.83(m，2H，CH2)；3.57(m，H，CH)；2.0(2H，NH2)；5.9(2H，-CONH2)。
对比例1
提供L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)在反应瓶中加入2-溴丁酸、氨水和二异丙醚(溶剂)，将混合体系冷却至0℃，然后在搅拌条件下滴加二氯亚砜，滴加完成后在5℃下搅拌反应6小时，反应后，分层，将有机层水洗，浓缩，得到白色固体(2-溴丁酰胺)，收率为90.4％；该步骤为酰胺化反应；
(2)在反应瓶中加入2-溴丁酰胺，氨水，加热至35℃，搅拌反应12小时，反应完成后，减压浓缩，残留固体用甲醇精制，得到混旋2-氨基丁酰胺，收率83％；
(3)在反应瓶中加入混旋2-氨基丁酰胺，乙醇，加热至60℃，然后加入L-酒石酸，搅拌，过滤，用乙醇洗涤，滤饼为L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体；将L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体悬浮于乙醇中，通入氨气至饱和，室温搅拌，过滤，减压浓缩，滴加30％氯化氢/乙醇溶液，调节pH＝1-2，过滤，乙醇洗涤固体，真空干燥，得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐，收率40％。
由上述的对比例1可以看出，该合成方法不仅合成工艺十分复杂，而且使用到多种试剂，其合成时间过长，成本高且效率低，最重要是该合成方案的收率很低，三步合成的综合收率在30％左右。本发明提供的合成方案相较于该工艺不仅在合成步骤上大大简化，使得合成过程变得更为简单，而且本发明的合成效率与之相比得到了明显改善，其合成时间更短，同时本发明的收率与之相比得到了极为显著的提升，本发明工艺的收率高。
对比例2
提供一种2-氨基丁酰胺的制备方法，该方法包括如下具体步骤：
(1)取58.0g的正丙醛和0.5g的三乙胺(第一催化剂)加入四口瓶中，在搅拌以及15～25℃条件下，通入29.0g的氢氰酸进行反应，反应后在15～20℃下保温1小时，得到88.0g的2-羟基丁腈反应液；
(2)向高压釜中加入3.1g、30.0wt％的氰化钠水溶液(第二催化剂)，再全部加入上述的2-羟基丁腈反应液，通入氨气，保持压力3公斤，在温度20℃下反应4小时，得到128.0g的2-氨基丁腈反应液；
(3)将上述的2-氨基丁腈反应液转移到带搅拌、温度计的四口烧瓶中，在0℃下减压至-0.096Mpa脱氨1小时，得到96.8g的脱氨液，然后加入128.0g的水和14mL丙酮(第三催化剂)，在-5℃～0℃下滴加2.8g、50.0wt％的氢氧化钠水溶液进行水解反应，滴加时间为0.5小时，保温1小时后，加入1.0g、37.0wt％的盐酸中和至pH＝7，减压浓缩蒸出水，得固体产品(2-氨基丁酰胺)101.7g，收率为95.7％。
可以看出对比例2中提供的合成2-氨基丁酰胺的方法，其虽然收率较高，但是其合成工艺同样较为复杂，并且对比例2的这种合成方法使用了剧毒的氢氰酸，其整个工艺的安全性很低。本发明的合成方法与对比例2提供的合成方法相比，两者的收率接近，但是本发明的合成方法并不需要采用剧毒的反应原料，本发明提供的是一种与对比例2的合成工艺完全不同的新方法，本发明的合成方法安全性更高。
对比例3
提供一种合成2-氨基丁酰胺的方法，该方法包括如下具体步骤：
(1)先将在反应容器中加入122.6g的2-氯丁酸和130.9g的氯化亚砜，然后开启搅拌，再加入13.8g的三氯化磷(催化剂)，在50℃下反应6小时；
(2)反应完毕后，将反应液升温至75℃搅拌回流4小时，得到2-氯丁酰氯反应液，将所得2-氯丁酰氯反应液放入带有机械搅拌装置和温度计且经干燥处理的氨化反应器中，向其中加入300mL的甲醇，再缓慢通入51.0g的氨气，然后将反应器内温度升至60℃，在0.1～0.3MPa压力下反应48小时；
(3)反应完毕后，将反应液降温至0℃，然后过滤，将滤液在40℃下减压蒸馏至固体析出，再降温至0℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到约80.4g的2-氨基丁酰胺，收率为80.1％。
可以看出本发明提供的合成方法与对比例3的方法显然不同，且本发明合成方法的产物收率明显高于该方法。
综上，本发明提供了一种合成2-氨基丁酰胺的新方法，本发明的方法具有产物收率高、安全性好、合成工艺简单以及成本低等优势。
上述为本发明的较佳实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。凡由本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (7)
1.一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
S1、将丁酰胺溶于有机溶剂中，然后再加入催化剂搅拌均匀，获得反应液A；
S2、将氨源加入所述有机溶剂中，获得反应液B；
S3、将所述反应液A和反应液B加入高压反应釜中，加热反应；
S4、反应后，冷却，出料，脱溶，获得2-氨基丁酰胺粗品；
S5、对所述2-氨基丁酰胺粗品进行重结晶，过滤，烘干，获得2-氨基丁酰胺盐酸盐晶体；
S6、将所述2-氨基丁酰胺盐酸盐晶体中和，获得2-氨基丁酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选用四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的催化剂为碘化钾。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述丁酰胺与所述有机溶剂的摩尔体积比为3.0～5.0mol/L；所述丁酰胺与所述催化剂的摩尔比为1：(0.01～0.02)。
5.根据权利要求1所述的一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的氨源为氨气。
6.根据权利要求1所述的一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，所述氨源与所述有机溶剂的摩尔体积比为4.0～5.0mol/L；所述丁酰胺与所述氨源的摩尔比为1：(1.2～1.5)。
7.根据权利要求1所述的一种2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S3中的反应温度为65～70℃，反应时间为1～3小时，反应压力为0.5～1.0MPa。
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