CN102020585A - (r)-2-乙酰胺基-n-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法 - Google Patents

(r)-2-乙酰胺基-n-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102020585A
CN102020585A CN2009101676415A CN200910167641A CN102020585A CN 102020585 A CN102020585 A CN 102020585A CN 2009101676415 A CN2009101676415 A CN 2009101676415A CN 200910167641 A CN200910167641 A CN 200910167641A CN 102020585 A CN102020585 A CN 102020585A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
lacosamide
benzyl
acetamido
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009101676415A
Other languages
English (en)
Inventor
罗前东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHENGDU PUKANG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
CHENGDU PUKANG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHENGDU PUKANG BIOTECHNOLOGY Co Ltd filed Critical CHENGDU PUKANG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN2009101676415A priority Critical patent/CN102020585A/zh
Publication of CN102020585A publication Critical patent/CN102020585A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法，该方法操作简单，适合工业化大生产。该方法利用Boc-丝氨酸先形成内酯，在不需要加入任何催化剂的情况下直接上O-甲基，且反应比较单一，条件温和，易于控制，具有良好的市场前景。

Description

(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法
技术领域
本发明涉及到不用相转移催化剂和其他金属催化剂的条件下合成(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法。
背景资料
(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)Lacosamide)是德国Schwarz BioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。日前，2008年9月欧盟批准UCB公司的拉科酰胺片(lacosamide)上市，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。2008年10月表示美国FDA已批准拉科酰胺上市作为一种辅助药物与其它药物联合用于癫痫部分性发作。Vimpat获准上市的有2种剂型：薄膜片(50、100、150和200mg/片)、注射液(10mg/mL，20ml/支)，当患者不宜口服时可采用推注给药。
US6048899的方法2是先形成苄酰胺，然后通过金属催化剂上醚甲基；此工艺的确点就是杂质较多，使用价格较贵的氧化银做催化剂，申请号为：200580024175.5的工艺为利用相转移催化剂，先合成醚甲基，然后通过DCC缩合剂形成苄酰胺；这个工艺反应收率较高，反应时间也比较短，但在反应过程中如果PH值低于8就很容易导致羧基酯化。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、适合工业化生产的(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的制备方法。
本发明以D-丝氨酸为原料，经过上保护基R(Boc-，Fmoc-，Cbz-，优选Boc-)，得到Boc-D-丝氨酸，经缩合DCC缩合剂等，优选DCC后得化合物1，化合物1以二氯甲烷为溶剂在2倍左右的苄胺条件，加入氢氧化钠溶液形成苄酰胺得到化合物2，化合物2不需处理，控制温度在-5°，滴加硫酸二甲酯，形成甲醚；用对甲苯磺酸脱掉Boc，加入乙酸酐形成N-乙酰化，(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺转变成拉科酰胺。合成路线如下：
Figure B2009101676415D0000021
反应步骤：
a、化合物1与二碳酸二叔丁酯反生反应，生成化合物2Boc-D-丝氨酸；
b、化合物2用乙酯溶解后，冷却在-5°，控制溶液温度在-5°加入DCC缩合，生产化合物3；
c、化合物3用二氯甲烷溶解后，冷却在-5°，加入苄胺放置过夜，在-5°下缓慢加入氢氧化钠溶液后，滴加硫酸二甲酯，得到化合物5；
d、用对甲苯磺酸脱Boc-得到化合物6；
e、在氯仿溶剂中，加入醋酐反应得化合物7，拉科酰胺；
反应步骤过程解释：
a、将化合物1溶于1N的碳酸钠溶液中，加入溶液量10％的乙醇，后加入二碳酸二叔丁酯，搅拌20小时，溶液PH控制在8-10，反应完后，用石油醚萃取多余的二碳酸二叔丁酯，用稀盐酸溶液调PH为3左右，用乙酯萃取有机层，减压回收等化合物2
b、化合物2溶于乙酯溶液中，溶液冷却在-5°，加入1.2倍量的DCC，控制溶液温度-5°，搅拌反应3小时后，滤过，滤饼用乙酯洗涤，得化合物3的乙酯溶液；
c、化合物3的二氯甲烷溶液冷却在-5°，加入苄胺冷却放置过夜，控制溶液温度在-5°缓慢加入氢氧化钠溶液，马上滴加硫酸二甲酯，迅速反应，用TCL确认反应是否完成，加入一定量的二氯甲烷，分层，二氯甲烷层用酸水溶液洗掉，得到化合物5；二氯甲烷层干燥后，减压回收得到白色固体；
d、化合物5在二氯甲烷溶液中加入对甲苯磺酸，搅拌2小时后，加入1％的氢氧化钠溶液调节溶液PH为中性，分取二氯甲烷层得到化合物6溶液；
e、二氯甲烷层溶液加入1.1倍量的醋酐，搅拌2小时，TCL确认反应完全，加入一定量的无水硫酸铜溶液洗涤，除掉多余的醋酐，二氯甲烷层干燥后，减压回收得到化合物7，拉科酰胺。
本发明在上-O-甲基化上未采用任何催化剂，在加入苄胺后，在强碱皂化下内酯直接开环酰胺化，而另一端的O形成负离子，滴加硫酸二甲酯甲基迅速反应上去，本发明比专利号为US6048899和申请号为200580024175.5两专利的反应不需要加入任何催化剂，而该反应收率为80％，且本反应可以避免消旋。专利号为US6048899方法1溶液发生羧基酯化，而本发明Boc-丝氨酸内酯在苄胺存在的条件下，反正胺解反应，就避免了羧基酯化的现象。
具体实施方案：
实施列1：制备N-Boc-D-丝氨酸(化合物2)，步骤a
D-丝氨酸105克，溶于1L 2N的碳酸钠溶液中，称取1.1mol的二碳酸二叔丁酯溶解于100ml的乙醇溶液中，分多次加入碳酸钠溶液中，常温反应20小时，滤过，滤液分别用200ml、100ml、100ml石油醚(沸程60-90°)萃取三次，水层用稀盐酸调解PH为3，加入乙酯萃取三次，乙酯层用饱和盐酸洗涤一次，干燥乙酯层，减压回收得到化合物2156克，收率76％；
实施列2：制备N-Boc-D-丝氨酸内酯(化合物3)，步骤b
称取化合物2102克(0.5mol)溶于1.5L乙酯中，溶液冷却在-5度，加入123.6克DCC，控制溶液稳定在0度以下，在强力搅拌下，反应2小时，反应完后加入10ml醋酸，搅拌半小时，滤过，滤液减压回收，加入正己烷结晶，固体干燥得化合物378克，收率83％；
实施列3：制备(R)-N-苄基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺，化合物5
将化合物360.16克(0.32mol)溶于二氯甲烷中，冷却在-5度，加入1.1倍量的苄胺，冷却条件下，放置过夜，在-5度下，加入5N的氢氧化钠溶液，缓慢滴加硫酸二甲酯，用TLC确定反应完毕，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层干燥得化合物5，79克80％收率，含量97％，手性含量99％；
实施列4：制备(R)-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺，化合物6
将化合物661.8克(0.2mol)溶于二氯甲烷中，加入对甲苯磺酸搅拌2小时，TLC确认是否反应完毕(展开剂∶氯仿∶甲醇＝6∶1)，反应完毕，加水，分取二氯甲烷层，干燥，减压回收，等化合物637.62克，收率90％；
实施列5：制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺化合物7
将化合物6溶于二氯甲烷中，加入1.2倍量的醋酐，搅拌2小时，TCL确认是否反应完毕(展开剂∶氯仿∶甲醇＝5∶1)，反应完毕加入少量的硫酸铜溶液，洗涤多余的醋酐，二氯甲烷层干燥后减压回收，得化合7，收率为90％。

Claims (5)

1.(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的制备方法：包括使用下面的中间体为合成拉科酰胺的起始原料或合成过程中中间体：
Figure F2009101676415C0000011
化合物3
通过加入苄胺加入碱溶液制得化合物4
Figure F2009101676415C0000012
通过加入甲基化试剂得到化合物5
Figure F2009101676415C0000013
注：其中R为N-保护基团，如Boc-，Fmoc-，Cbz-等
其特征在于用化合物3通过两部反应得到化合物5，O-甲基化不需要加入任何的相转移催化剂，能得到纯度很高的化合物5，且中间步骤不需要任何处理和纯化。
2.根据权利要求书1的方法，其中使用的甲基化试剂包括：硫酸二甲酯、磷酸三甲酯或碘甲烷。
3.根据权利要求书1的方法，制备内酯其中使用的溶剂包括：醋酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、四氯化碳、DMSO、DMF。
4.根据权利要求书1的方法，化合物3，是通过R-D-丝氨酸经DCC、HOBT、BOP reagent、CDI等缩合剂脱水而得。
5.根据权利要求书1的方法，化合物4，中碱的种类为氢氧化钠、氢氧化钾，其浓度为10％-50％。
CN2009101676415A 2009-09-15 2009-09-15 (r)-2-乙酰胺基-n-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法 Pending CN102020585A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009101676415A CN102020585A (zh) 2009-09-15 2009-09-15 (r)-2-乙酰胺基-n-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009101676415A CN102020585A (zh) 2009-09-15 2009-09-15 (r)-2-乙酰胺基-n-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102020585A true CN102020585A (zh) 2011-04-20

Family

ID=43862406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009101676415A Pending CN102020585A (zh) 2009-09-15 2009-09-15 (r)-2-乙酰胺基-n-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102020585A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633753A (zh) * 2011-02-15 2012-08-15 上海予利化学科技有限公司 一种合成苄氧羰基丝氨酸-β-内酯的方法
CN102885796A (zh) * 2012-07-30 2013-01-23 永光制药有限公司 一种治疗癫痫的拉科酰胺片剂及其制备方法
CN104892450A (zh) * 2015-06-01 2015-09-09 江苏海岸药业有限公司 一种拉科酰胺的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633753A (zh) * 2011-02-15 2012-08-15 上海予利化学科技有限公司 一种合成苄氧羰基丝氨酸-β-内酯的方法
CN102633753B (zh) * 2011-02-15 2014-05-28 上海予利化学科技有限公司 一种合成苄氧羰基丝氨酸-β-内酯的方法
CN102885796A (zh) * 2012-07-30 2013-01-23 永光制药有限公司 一种治疗癫痫的拉科酰胺片剂及其制备方法
CN104892450A (zh) * 2015-06-01 2015-09-09 江苏海岸药业有限公司 一种拉科酰胺的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7586004B2 (en) Method for continuously producing alkylamino(meth)acrylamides
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN102020585A (zh) (r)-2-乙酰胺基-n-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法
CN102911128A (zh) 一种缬沙坦的合成方法
CN108440409B (zh) 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法
WO2014057495A1 (en) A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
CN101475578A (zh) 一种氟氯西林钠化合物及其制备方法
CN111205216B (zh) 一种制备沙格列汀的方法
US20130041150A1 (en) Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives
CN105367470A (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN104016877A (zh) 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用
CN110283103A (zh) 一种碱催化的脱羧胺化制备氨基酸酯/酰胺的方法
CN105753726B (zh) 一种不对称合成普瑞巴林的制备方法
CN101891686A (zh) N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法
CN109111386A (zh) L-脯氨酰胺的合成方法
CN101391988B (zh) 一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法
CN105523957B (zh) 一锅法制备拉科酰胺的方法
CN103319366A (zh) 拉科酰胺的合成工艺
CN1328272C (zh) 一种工业化生产霉酚酸莫啡酯的方法
CN101012181B (zh) Dl-对氯苯丙氨酸的拆分方法
CN109879775A (zh) 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法
CN107337628B (zh) 一种制备左乙拉西坦的方法
CN106748725B (zh) 一种4-氯-2-氟-苯丙酸的制备方法
CN101153010A (zh) 一种新的瑞格列奈关键中间体的制备方法
CN111333529A (zh) 普瑞巴林的一种制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Chengdu Pukang Biotechnology Co., Ltd.

Document name: Notification of before Expiration of Request of Examination as to Substance

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110420