CN101391988B - 一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法 - Google Patents
一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，其具体步骤为：将对羟基苯甲腈、硫化物或硫氢化物以及可溶于水的金属氯化物溶于有机溶剂中，控制温度，反应生成对羟基硫代苯甲酰胺；再在上述反应生成的对羟基硫代苯甲酰胺反应体系中加入回流溶剂，滴加2-卤代乙酰乙酸乙酯，升温回流反应，反应结束后，反应液酸化，后处理得到目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。本发明所需原料廉价易得，反应条件简单，操作简便，毒性和污染小，后处理简单，收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及噻唑衍生物医药中间体的制备方法，更具体地说，是一种一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法。
背景技术：
2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯是治疗痛风和尿酸过高症药物TEI-6720的重要中间体。现有的合成方法主要分为两步，第一步是对羟基硫代苯甲酰胺的制备，第二步是噻唑环的形成。两步反应中，第二步反应方法比较统一，产率稳定，普遍采用2-氯乙酰乙酸乙酯与对羟基硫代苯甲酰胺成环制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。第一步产物的合成方法多样，目前的研究主要集中于第一步反应。文献报道的合成方法主要有：1.利用对羟基苯甲腈与硫化钠在水溶液中，一定压力下通硫化氢气体反应制备(US2005027128)。2.利用对羟基苯甲腈与辛硫磷在乙酸乙酯中通氯化氢气体反应或在盐酸溶液中反应制备(Chemical & Pharmaceutical Bulletin，53(4)，410-418；2005)。3.利用对羟基苯甲腈与硫氢化钠在蒸馏水中在一定压力下通硫化氢气体制备(US20050075503)。4.利用对羟基苯甲腈与硫代乙酰胺在6～7N的HCl-DMF溶液中反应制备(Heterocycles，Vol.47，857-862，1998)。5.利用对羟基苯甲腈与硫代乙酰胺在吡啶及三乙胺的混合液中通硫化氢气体反应制备(J.Am.Chem.Soc.；1972；94(9)；3153-3159)。以上几种方法主要存在以下缺点：1.需要制备硫化氢或氯化氢气体，并需在一定的压力下反应，对设备要求高，操作中较难控制。2.使用到致癌或毒性较大物质：硫代乙酰胺、吡啶、辛硫磷等。3.产率较低或纯化较为复杂。也有文献报道使用一锅法合并以上两步以简化操作(US20050075503)，但此法中仍然需要通硫化氢气体加压反应，依然存在较大不便。
发明内容：
本发明的目的是为了改进现有技术操作复杂、产率低、所用原料毒性和污染较大的不足而提供一种简便、高效、条件温和、低成本一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法。
本发明的技术方案为：一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，其具体步骤为：
A.成硫代酰胺的反应：对羟基苯甲腈(I)、硫化物或硫氢化物以及可溶于水的金属氯化物加入有机溶剂中，在一定温度下反应生成对羟基硫代苯甲酰胺(II)；
B.成环反应：在上述的对羟基硫代苯甲酰胺反应体系中加入回流溶剂，滴加2-卤代乙酰乙酸乙酯，升温回流反应一段时间后终止反应；反应液酸化，后处理得到目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(III)
上述的可溶于水的金属氯化物为三氯化铁、氯化镁、氯化锌或氯化铜，优选催化能力较强，价格适中的三氯化铁或氯化镁；所述的硫化物或硫氢化物为硫化钠、硫化铵、硫氢化钠、或硫氢化钾，优选易得、廉价的硫化钠或硫氢化钠；其中所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、N，N-二甲基苯甲酰胺、吡啶、乙酸乙酯、甲苯、氯仿或四氯化碳，优选价格适中、较为常用的N，N-二甲基甲酰胺或吡啶；成环反应中使用的回流溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、氯仿或四氯化碳，优选毒性较小，价格便宜的乙醇或乙酸乙酯；其中所述的2-卤代乙酰乙酸乙酯为2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴乙酰乙酸乙酯。后处理过程中酸化时使用的酸液为1～4mol/L的盐酸、硝酸或硫酸。反应中所用对羟基苯甲腈(I)、硫化物或硫氢化物、有机溶剂、金属氯化物、2-卤代乙酰乙酸乙酯和回流溶剂的摩尔比为1:1～4:5～20:0.1～2:1～3:7～40，优选1:1～2:8～15:0.5～1:1.5～2.5:10～25。成硫代酰胺的反应温度控制在10～50℃之间，优选20～40℃。反应时间控制在0.5～5h之间，优选1～2h。成环反应中的回流温度控制在60～100℃之间，优选70～85℃。反应时间控制在2～10h之间，优选3～5h。酸化处理后的PH值为5～7。
有益效果：
原料廉价易得，反应条件简单，操作简便，毒性和污染小，后处理简单，收率和纯度高，适合工业化生产。
附图说明：
图1为实施例1所制备的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的核磁共振谱图。
具体实施方式：
下述实施方式更好的说明本发明的内容。但本发明不限于下述实例。
实施例1：
将对羟基苯甲腈(12g，100mmol)、硫化钠(7.8g，100mmol)、六水合三氯化铁(13.5g，50mmol)N，N-二甲基甲酰胺(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，搅拌使固体溶解，在25℃下搅拌反应2小时。量取乙酸乙酯(150mL)、2-氯乙酰乙酸乙酯(16.4g，100mmol)加入反应液中，升高温度至82℃，回流反应3小时。反应结束后，滴加1mol/L盐酸调节反应液pH至6，过滤除去沉淀，滤液在搅拌下倒入5倍于反应液体积的水中，有大量白色絮状物析出，过滤得到固体后再用大量水洗2次，干燥后即可得到纯度较高目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-乙酸乙酯19.7g，收率：75％。所制得的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯核磁共振谱图如图1所示。
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实施例2：
将对羟基苯甲腈(12g，100mmol)、硫氢化钠(5.6g，100mmol)、六水合三氯化铁(13.5g，50mmol)吡啶(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，搅拌使固体溶解，在30℃下搅拌反应4小时。量取氯仿(150mL)、2-氯乙酰乙酸乙酯(16.4g，100mmol)加入反应液中，升高温度至65℃，回流反应5小时。反应结束后滴加3mol/L硝酸调节反应液pH至6.5，过滤除去沉淀，滤液在搅拌下倒入5倍于反应液体积的水中，有大量白色絮状物析出，过滤得到固体后再用大量水洗3次，干燥后即可得到纯度较高目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-乙酸乙酯21.0g，收率：80％。
[bp：88-91℃；HPLC纯度：98.7％；FAB-MS m/z：263.1[M+1]+]
实施例3：
将对羟基苯甲腈(12g，100mmol)、硫化钠(7.8g，100mmol)、二水氯化铜(12.7g，75mmol)甲苯(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，搅拌使固体溶解，在35℃下搅拌反应2小时。量取乙醇(200mL)、2-氯乙酰乙酸乙酯(16.4g，100mmol)加入反应液中，升高温度至80℃，回流反应6小时。反应结束后，滴加2mol/L盐酸调节反应液pH至7，过滤除去沉淀，滤液在搅拌下倒入5倍于反应液体积的水中，有大量白色絮状物析出，过滤得到固体后再用大量水洗3次，干燥后即可得到纯度较高目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-乙酸乙酯22.2g，收率：85％。
[bp：87-89℃；HPLC纯度：98.0％；FAB-MS m/z：263.1[M+1]+]
实施例4：
将对羟基苯甲腈(12g，100mmol)、硫氢化钠(5.6g，100mmol)、六水氯化镁(10.1g，50mmol)N，N-二甲基甲酰胺(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，搅拌使固体溶解，在40℃下搅拌反应2小时。量取乙醇(120mL)、2-氯乙酰乙酸乙酯(16.4g，100mmol)加入反应液中，升高温度至80℃，回流反应3小时。反应结束后，滴加2mol/L盐酸调节反应液pH至5，过滤除去沉淀，滤液在搅拌下倒入5倍于反应液体积的水中，有大量白色絮状物析出，过滤得到固体后再用大量水洗3次，干燥后即可得到纯度较高目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-乙酸乙酯(21.3g，收率：81％)
[bp：89-91℃；HPLC纯度：99.3％，FAB-MS m/z：263.1[M+1]+]
实施例5：
将对羟基苯甲腈(12g，100mmol)、硫化钾(6.3g，100mmol)、六水氯化镁(15.2g，75mmol)N，N-二甲基甲酰胺(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，搅拌使固体溶解，在30℃下搅拌反应2小时。量取甲醇(200mL)、2-溴乙酰乙酸乙酯(20.9g，100mmol)加入反应液中，升高温度至70℃，回流反应2小时。反应结束后，滴加4mol/L盐酸调节反应液pH至6，过滤除去沉淀，滤液在搅拌下倒入5倍于反应液体积的水中，有大量白色絮状物析出，过滤得到固体后再用大量水洗3次，干燥后即可得到纯度较高目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-乙酸乙酯(19.5g，收率：74％)
[bp：90-92℃；HPLC纯度：99.0％；FAB-MS m/z：263.1[M+1]+]
实施例6：
将对羟基苯甲腈(12g，100mmol)、硫化铵(10.2g，150mmol)、六水三氯化铁(13.5g，50mmol)N，N-二甲基甲酰胺(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，搅拌使固体溶解，在15℃下搅拌反应5小时。量取异丙醇(250mL)、2-氯乙酰乙酸乙酯(24.6g，150mmol)加入反应液中，升高温度至90℃，回流反应4小时。反应结束后，滴加2mol/L盐酸调节反应液pH至5.5，过滤除去沉淀，滤液在搅拌下倒入5倍于反应液体积的水中，有大量白色絮状物析出，过滤得到固体后再用大量水洗3次，干燥后即可得到纯度较高目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-乙酸乙酯(20.5g，收率：78％)
[bp：88-90℃；HPLC纯度：97.0％；FAB-MS m/z：263.1[M+1]+]
Claims (7)
1.一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，其具体步骤为：
A.成硫代酰胺的反应：将对羟基苯甲腈、硫化物或硫氢化物以及可溶于水的金属氯化物溶于有机溶剂中，控制温度，反应生成对羟基硫代苯甲酰胺；其中所述的硫化物或硫氢化物为硫化钠、硫氢化钠、硫化铵或硫氢化钾；
B.成环反应：在上述反应生成的对羟基硫代苯甲酰胺反应体系中加入回流溶剂，滴加2-卤代乙酰乙酸乙酯，升温回流反应，反应结束后，反应液酸化，后处理得到目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的可溶于水的金属氯化物为三氯化铁、氯化镁、氯化锌或氯化铜；其中所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、N，N-二甲基苯甲酰胺、吡啶、乙酸乙酯、甲苯、氯仿或四氯化碳；成环反应中使用的回流溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、氯仿或四氯化碳；其中所述的2-卤代乙酰乙酸乙酯为2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴乙酰乙酸乙酯；后处理过程中酸化时使用的酸液为1～4mol/L的盐酸、硝酸或硫酸。
3.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的可溶于水的金属氯化物为三氯化铁或氯化镁；所述的硫化物或硫氢化物为硫氢化钠或硫化钠；所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或吡啶；回流溶剂为乙醇或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的对羟基苯甲腈、硫化物或硫氢化物、有机溶剂、金属氯化物、2-卤代乙酰乙酸乙酯和回流溶剂的摩尔比为1∶1～4∶5～20∶0.1～2∶1～3∶7-40。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的对羟基苯甲腈、硫化物或硫氢化物、有机溶剂、金属氯化物、2-卤代乙酰乙酸乙酯和回流溶剂的摩尔比为1∶1～2∶8～15∶0.5～1∶1.5～2.5∶10～25。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的成硫代酰胺的反应温度控制在10～50℃之间，反应时间控制在0.5-5h之间；成环反应中的回流温度控制在60～100℃之间，反应时间控制在2～10h之间；酸化处理后的PH值为5～7。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的成硫代酰胺的反应温度控制在20～40℃，反应时间控制在1～2h；成环反应中的回流温度控制在70～85℃，反应时间控制在3～5h。
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