CN102086169B - 一种非布司他的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非布司他的重要中间体如2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法。该方法以硫代乙酰胺，对氰基苯酚为反应原料，在浓盐酸水溶液中经反应制得4-羟基硫代苯甲酰胺，将其与2-氯乙酰乙酸乙酯反应制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，该化合物与六亚甲基四胺在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下反应得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。本发明操作简单方便，收率高，制备工艺稳定，生产成本低，适合大规模工业生产和应用。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及4-羟基硫代苯甲酰胺(III)、2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)、2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(I)的制备方法，这些都是制备抗高尿酸血症药物非布司他的重要中间体。
技术背景：
4-羟基硫代苯甲酰胺(III)、2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)、2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(I)是合成抗高尿酸血症药物非布司他过程中的重要中间体。
关于式(I)、式(II)、式(III)化合物的制备方法，有不少文献及专利进行过报道。
日本专利JP11060552中报道使用对氰基苯酚、硫代乙酰胺在多聚磷酸中反应制备化合物(III)，收率51％。(Heterocycles，Vol47，857-862，1998)披露了以对氰基苯酚与硫代乙酰胺在无水的HCl/DMF溶液中反应制备式III化合物。美国公开专利US20050075503公开了向对氰基苯酚与硫氢化钠溶液中通入硫化氢气体，加压反应制备式(III)化合物。(Chemical &Pharmaceutical Bulletin，53(4)，410-418；2005)公开了以对氰基苯酚与辛硫磷在乙酸乙酯氯化氢溶液或盐酸溶液中制备式(III)化合物。美国公开专利US2005027128公开了对氰基苯酚与硫化钠的混合溶液中通入硫化氢气体，加压反应制备式(III)化合物。
日本专利JP11060552报道使用对氰基苯酚、硫代乙酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯、多聚磷酸，于85℃下反应，通过“一勺烩”的方法得到式(II)化合物，收率为46％。EP0513397及WO9209279中报道，以取代的硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯直接于乙醇溶剂中反应可获得式(II)化合物(2-取代苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯)。
日本专利JP1045733报道了其以化合物(II)与六亚甲基四胺在多聚磷酸中于80℃下反应制备(I)式化合物。分三次加入六亚甲基四胺时，收率为74％；于100℃下反应时，一次性加入六亚甲基四胺，收率为57％。
在上述制备式(I)、式(II)、式(III)化合物的技术中，有如下缺点：(1)以多聚磷酸为溶剂，其在反应过程中会产生聚合而变粘稠，不利于搅拌，收率低，不利于工业生产；(2)由硫化氢为原料加压制备工艺，由于硫化氢高压反应十分危险，不利于工业生产；(3)以辛硫磷与对氰基苯酚反应以及硫代乙酰胺与对氰基苯酚在HCl/DMF中反应，反应时间长，后处理繁琐，收率不高，生产成本较高；(4)制备化合物(I)的工艺中，以多聚磷酸为溶剂，其在高温下随着反应的进行而变粘稠，不利于搅拌，收率低，不利于工业生产；(5)每个化合物的收率都偏低。
CN101391988公开一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，分2步完成：a)成硫代酰胺的反应：将对羟基苯甲腈、硫化物或硫氢化物以及可溶于水的金属氯化物溶于有机溶剂中，控制温度，反应生成对羟基硫代苯甲酰胺；b)成环反应：在上述反应生成的对羟基硫代苯甲酰胺反应体系中加入回流溶剂，滴加2-卤代乙酰乙酸乙酯，升温回流反应，反应结束后，反应液酸化，后处理得到目的产物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。收率为75％-85％。该方法较上述的方法有重大 改进，避免用硫化氢，操作较简便，提高收率，但也存在所用原料价格较贵，生产成本高的不足。
CN101412699公开一种制备式(I)化合物的方法，该方法以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为原料，反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺(式III化合物)，所得产物在非酸性环境中和2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(式II化合物)，再与乌洛托品反应得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(式I化合物)。该方法以HCl/DMF为反应溶剂体系，避免使用硫化氢，且收率有较大提升，但反应周期长，后处理烦琐，回收处理成本高。
以上方法或多或少都存在某些不足，有必要研究出一条更好的方法，以克服现有技术的不足。
发明内容：
本发明的目的之一在于提供了一种4-羟基硫代苯甲酰胺(式III化合物)的制备方法。
本发明的目的之二在于提供了一种2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(式II化合物)的制备方法。
本发明的目的之三在于提供了一种2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(式I化合物)的制备方法。
本发明的方法具有如下优势：(1)成本低、收率高，原材料便宜易得，4-羟基硫代苯甲酰胺(III)收率达到90％以上，且采用水为溶剂，避免了采用有机溶剂、硫化氢和金属盐，有利于废水处理和环保；2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)收率达到85％以上，2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(I)收率达80％以上。(2)反应条件简便、温和，革除高温高压反应，改进多聚磷酸不易搅拌等缺陷，更利于工业生产。(3)后处理简单，所得粗品纯度高，不需精制提纯即可直接用于下一步投料。
本发明的方法也克服了现有技术制备化合物(III)、化合物(I)收率低、操作危险、成本高、不利于工业化生产的不足。
为实现本发明的目的，提供了以下的实施方案。
在一具体实施方案中，本发明的制备式(III)化合物的方法，包括对氰基苯酚与式IV化合物在酸水溶液中进行反应，制得式(III)化合物(4-羟基硫代苯甲酰胺)，通式反应式如下：
其中，上述反应式中的R1可以是H、甲基、乙基，HX为酸水溶液。
在上述实施方案中，R1优选甲基或乙基，更优选甲基；X可以是Cl-、Br-、优选Cl-，即盐酸，更优选浓盐酸。
在上述实施方案中，酸水溶液中可含有少量的有机溶剂、盐等其它成分。进一步的，所述的酸水溶液为盐酸，优选其浓度为4～12mol/L的浓盐酸。对氰基苯酚与硫代乙酰胺的反应条件是：反应温度为10～80℃，优选30～70℃；反应时间为1～12小时，优选3～6小时；反应中所用对氰基苯酚、R1SNH2与HR2的摩尔比为1∶1～4∶5～40，优选1∶1～2∶10～20。更具体讲，对氰基苯酚、硫代乙酰胺(式IV的R1为甲基)与盐酸的摩尔比为为1∶1～4∶5～40，优选1∶1～2∶10～20。
在一优选具体实施方案中，所述的式(III)化合物的制备方法，包括对氰基苯酚与硫代乙酰胺在盐酸水溶液中进行反应，制得(III)化合物4-羟基硫代苯甲酰胺。
在上述优选实施方案中，其反应条件是：反应温度为10～80℃，优选30～70℃；反应时间为1～12小时，优选3～6小时；盐酸优选浓度为4～12mol/L的浓盐酸；对氰基苯酚、硫代乙酰胺(式IV的R1为甲基)与盐酸的摩尔比为为1∶1～4∶5～40，优选1∶1～2∶10～20。
在上述优选实施方案中，酸液中有时可含有少量的有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或DMF等。
在另一具体实施方案中，本发明所述的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方制备法，包括下列步骤：
a)包括对氰基苯酚与式IV化合物在酸水溶液中进行反应，制得4-羟基硫代苯甲酰胺；
b)将步骤a)获得的4-羟基硫代苯甲酰胺在适宜有机溶剂中与2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴乙酰乙酸乙酯反应得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
其中，式IV化合物中R1的定义同上。
在上述另一具体实施方案中，步骤a)中式IV化合物优选硫代乙酰胺；所说的酸为盐酸，优选浓度为4～12mol/L的浓盐酸；对氰基苯酚、硫代乙酰胺(式IV的R1为甲基)与盐酸的摩尔比为为1∶1～4∶5～40，优选1∶1～2∶10～20；其反应条件是：反应温度为10～80℃，优选30～70℃；反应时间为1～12小时，优选3～6小时。
在上述另一具体实施方案中，在步骤b)的反应溶液中允许有酸的存在，如盐酸。步骤b)的反应条件为：反应温度为40～90℃，优选60～80℃；反应时间为1～12小时，优选2～4小时。
在步骤b)中，4-羟基硫代苯甲酰胺(III)在干燥或者不干燥的情况下与2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)。进一步的，4-羟基硫代苯甲酰胺在干燥或不干燥的情况下都含有酸或者酸水，其中干燥或不干燥下4-羟基硫代苯甲酰胺所含水分在0.5％～60％。所述有机溶剂包含一种或多种下列溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、水、丙酮，优选乙醇。
在又一实施方案中，本发明所述的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
a)包括对氰基苯酚与式IV化合物在无机酸水溶液中进行反应，制得4-羟基硫代苯甲酰胺式(III)化合物(4-羟基硫代苯甲酰胺)；
b)将步骤a)制得的式(III)化合物在适宜有机溶剂中与2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到式II化合物；
c)将步骤b)的(II)式化合物在有机溶剂如三氟乙酸或多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制备(I)式化合物，即2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
其中，式IV化合物中R1的定义同上。
在上述又一具体实施方案中，步骤a)中式IV化合物优选硫代乙酰胺；所说的无机酸为盐酸，优选浓度为4～12mol/L的浓盐酸；对氰基苯酚、硫代乙酰胺(式IV的R1为甲基)与盐酸的摩尔比为为1∶1～4∶5～40，优选1∶1～2∶10～20；其反应条件是：反应温度为10～80℃，优选30～70℃；反应时间为1～12小时，优选3～6小时。
在上述又一具体实施方案中，在步骤b)的反应溶液中允许有酸的存在，如盐酸。步骤b)的反应条件为：反应温度为40～90℃，优选60～80℃；反应时间为1～12小时，优选2～4小时。
在步骤b)中，4-羟基硫代苯甲酰胺(III)在干燥或者不干燥的情况下与2-氯乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)。进一步的，4-羟基硫代苯甲酰胺在干燥或不干燥的情况下都含有酸或者酸水，其中干燥或不干燥下4-羟基硫代苯甲酰胺所含水分在0.5％～60％。所述有机溶剂包含一种或多种下列溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、水、丙酮，优选乙醇。
在上述又一具体实施方案中，步骤c)中所说的溶剂优选多聚磷酸与甲烷磺酸的混合溶剂；其中，2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)、六亚甲基四胺、多聚磷酸、甲烷磺酸的质量比为：1∶0.5～1.5∶3～10∶2～5，优选1∶0.7～1∶4～8∶2～4。反应的条件是：反应温度为70～120℃，优选80-110℃；反应时间为2～12小时，优选3～6小时。本发明的式(II)化合物的制备方法，包括将式(III)化合物在适宜有机溶剂中与2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到式II化合物。
在上述制备方法中，允许有酸的存在，如盐酸、硫酸等。其反应条件为：反应温度为40～90℃，优选60～80℃；反应时间为1～12小时，优选2～4小时。
本发明的式(I)化合物的制备方法，包括将(II)式化合物在有机溶剂多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制备(I)式化合物，即2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
其中，式(II)化合物、六亚甲基四胺、多聚磷酸、甲烷磺酸的质量比为：1∶0.5～1.5∶3～10∶2～5，优选1∶0.7～1∶4～8∶2～4。反应的条件是：反应温度为70～120℃，优选80-110℃；反应时间为2～12小时，优选3～6小时。
本发明具有如下优势：(1)成本低、收率高。原材料便宜易得，4-羟基硫代苯甲酰胺(III)收率达到90％以上，2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)收率达到85％以上，2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(I)收率达80％以上。(2)反应条件简便、温和，革除高温高压反应，改进多聚磷酸不易搅拌等缺陷，更利于工业生产。(3)后处理简单，所得粗品纯度高，不需精制提纯即可直接投料。
具体实施方式：
下述实施方式进一步说明本发明的内容，但本发明不限于下述实例。
4-羟基硫代苯甲酰胺(III)的制备
实施例1
在3L的反应瓶中，加入1200ml的浓盐酸(浓度为12mol/L)，搅拌下，加入92g硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入96g对氰基苯酚， 40℃搅拌反应0.5小时后，有大量淡黄色固体析出，继续反应3小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，干燥后得产品112.2g。收率：91.0％。
实施例2
在0.5L的反应瓶中，加入300ml的稀盐酸(浓度为6mol/L)，搅拌下，加入28g硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入24g对氰基苯酚，50℃搅拌反应3小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，抽滤，滤饼以少量水淋洗，得产品41.8g，含水35.1％。收率：88.3％。
实施例3
在100ml的反应瓶中，加入40ml的50％浓硫酸，搅拌下，加入8.9g硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入9.6g对氰基苯酚， 60℃搅拌反应5小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，抽滤，干燥后得产品9.7g。HPLC：98.9％，收率：78.8％。
实施例4
在3L的反应瓶中，加入含有50ml乙醇的浓盐酸(浓度为12mol/L)1000ml，搅拌下，加入92g硫代丙酰胺，待溶解完全，再加入96g对氰基苯酚， 30℃搅拌反应0.5小时后，有大量淡黄色固体析出，继续反应5小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，干燥后得产品106.4g。收率：86.3％。
实施例5
在3L的反应瓶中，加入1200ml的浓盐酸(浓度为12mol/L)，搅拌下，加入96g硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入96g对氰基苯酚，70℃搅拌反应0.5小时后，有大量淡黄色固体析出，继续反应2.5小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，干燥后得产品107.5g。收率：87.2％。
2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)的制备
实施例6
将上述实施例得到的4-羟基硫代苯甲酰胺(III)110g和乙醇650ml加入至1L反应瓶中，加热至回流，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯140g，继续回流反应3小时，反应完毕，冷却至10℃以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体163.2g，收率86.3％。
实施例7
将实施例2得到的4-羟基硫代苯甲酰胺(III)40g(含盐酸水溶液35.1％)和乙醇130ml加入至1L反应瓶中，加热至回流，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯32g，继续回流反应3小时，反应完毕，冷却至10℃以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体35.0g，收率91.1％。
实施例8
将4-羟基硫代苯甲酰胺(III)40g和乙醇130ml加入至1L反应瓶中，加热至60℃，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯35g，继续反应5小时，反应完毕，冷却至10℃以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体33.7g，收率87.7％。
实施例9
将4-羟基硫代苯甲酰胺(III)40g和乙醇130ml加入至1L反应瓶中，加热至回流，滴加2-溴乙酰乙酸乙酯40g，继续反应4小时，反应完毕，冷却至10℃以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体30.5g，收率79.4％。
2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(I)的制备
实施例10
称取400g多聚磷酸和200g甲烷磺酸于1L反应瓶中，80℃下搅拌均匀，加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)80g，待搅拌均匀，称取58.5g六亚甲基四胺加入其中，80℃下继续反应6小时，反应完毕，冷却至40℃，慢慢加入1L饱和冰盐水，有大量固体析出，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体71.8g，收率81.2％。
实施例11
称取200g多聚磷酸和200g甲烷磺酸于1L反应瓶中，100℃下搅拌均匀，加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)80g，待搅拌均匀，称取58.5g六亚甲基四胺分三次每隔半小时加入其中，100℃下继续反应5小时，反应完毕，冷却至40℃，慢慢加入1L饱和冰盐水，有大量固体析出，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体76.4g，收率86.4％。
Claims (10)
1.一种制备式(III)的4-羟基硫代苯甲酰胺的方法，包括将对氰基苯酚在酸水溶液中与式(IV)化合物胺反应，得到4-羟基硫代苯甲酰胺，其中，所述酸为浓盐酸或浓氢溴酸，反应温度为30～70℃，反应时间为3～6小时，
其中，R1为氢、甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的方法，所说的酸水溶液中还可含有有机溶剂。
3.一种制备式(II)的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法，包括以下步骤：
a)按权利要求1的方法得到4-羟基硫代苯甲酰胺；
b)将步骤a)的4-羟基硫代苯甲酰胺在适宜有机溶剂中与2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴乙酰乙酸乙酯反应得到式II化合物。
4.如权利要求3所述的方法，步骤b)中所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
5.如权利要求4所述的方法，所说的有机溶剂为乙醇。
6.如权利要求3所述的方法，在步骤b)中，反应温度为40～90℃，反应时间为1～12小时
7.一种制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
a)按权利要求1的方法制备式(III)化合物；
b)将步骤a)制得的式(III)化合物在适宜有机溶剂和酸性条件下与2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到式(II)化合物；
c)将步骤b)的(II)式化合物在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制备(I)式化合物。
8.如权利要求7所述的方法，步骤b)的反应温度为40～90℃，或步骤c)的反应温度为70～120℃。
9.如权利要求7所述的方法，步骤b)的反应时间为1～12小时，或步骤c)的反应时间为2～12小时。
10.如权利要求7所述的方法，步骤b)中的所说的酸为盐酸；所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
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