WO2011066803A1 - 一种非布司他的中间体的制备方法 - Google Patents

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WO2011066803A1
WO2011066803A1 PCT/CN2010/079414 CN2010079414W WO2011066803A1 WO 2011066803 A1 WO2011066803 A1 WO 2011066803A1 CN 2010079414 W CN2010079414 W CN 2010079414W WO 2011066803 A1 WO2011066803 A1 WO 2011066803A1
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acid
formula
reaction
compound
ethyl
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PCT/CN2010/079414
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English (en)
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Inventor
周兴国
唐雪民
叶文润
罗杰
邓杰
Original Assignee
重庆医药工业研究院有限责任公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to 4-hydroxythiobenzamide (III), 2-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl- Preparation method of ethyl 5-thiazolecarboxylate (11), ethyl 2-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylate (I), these are all prepared for high resistance
  • the compound (III) was prepared by reacting p-cyanophenol and succinic acetamide in polyphosphoric acid in a yield of 51%.
  • Heterocycles, Vol. 47, 862-862, 1998) discloses the preparation of a compound of formula III by reacting p-cyanophenol with thioacetamide in anhydrous HC1/DMF solution.
  • U.S. Patent No. 20050075503 discloses the preparation of a compound of formula (III) by introducing a hydrogen sulfide gas into a solution of p-cyanophenol and sodium hydrosulfide.
  • ⁇ Patent JP11060552 reports the use of phenol, thioacetamide, ethyl 2-chloroacetoacetate, and poly-histone, at 85 ° C, through a "one spoonful" method to obtain a compound of formula (II), The rate is 46%.
  • EP0513397 and WO9209279 report that a compound of formula (II) (2-substituted phenyl-4-methyl-5-thiazole) can be obtained by reacting a substituted thiobenzamide with ethyl 2-chloroacetoacetate directly in an ethanol solvent. Ethyl formate).
  • the patent JP1045733 reports the preparation of a compound of the formula (I) by reacting a compound (II) with hexamethylenetetramine in a domic acid at 80 °C. When hexamethylenetetramine was added in three portions, the yield was 74%; when reacted at 100 ° C, hexamethylenetetramine was added in one portion, and the yield was 57%.
  • CN101391988 discloses a one-pot process for preparing ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate, which is completed in two steps: a) reaction to form a thioamide: Dissolving p-hydroxybenzonitrile, sulfide or hydrosulfide and water-soluble metal chloride in an organic solvent, controlling the temperature, and reacting to form p-hydroxythiobenzamide; b) ring-forming reaction: in the above reaction The resulting p-hydroxythiobenzamide reaction system is added with a reflux solvent, and ethyl 2-haloacetoacetate is added dropwise thereto, and the reaction mixture is heated under reflux.
  • the reaction solution is acidified, and then worked up to obtain the desired product 2-(4-hydroxyl).
  • the yield is 75%-85%.
  • the method has a significant improvement, avoiding the use of hydrogen, the operation is relatively simple, and the yield is improved, but there are also disadvantages in that the raw materials used are expensive and the production cost is high.
  • CN101412699 discloses a process for preparing a compound of the formula (I) which is obtained by reacting p-cyanophenol and thioacetamide as a raw material to obtain 4-hydroxythiobenzamide (a compound of the formula III), and the obtained product is in a non-acid environment. Neutralization of ethyl 2-chloroacetoacetate to give ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylate (compound of formula II), followed by Ulotto The product is reacted to give ethyl 2-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylate (compound of formula I).
  • the method uses HC1/DMF as a reaction solvent system, avoids the use of hydrogen sulfide, and the yield is greatly improved, but the reaction cycle is long, the post-treatment is cumbersome, and the recovery treatment cost is high.
  • One object of the present invention is to provide a process for the preparation of 4-hydroxythiobenzamide (compound of formula III).
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylate (compound of formula II).
  • a third object of the present invention is to provide a process for producing ethyl 2-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylate (compound of formula I).
  • the method of the invention has the following advantages: (1) low cost and high yield.
  • the raw material is cheap and easy to obtain, the yield of 4-hydroxythiobenzamide (III) is over 90%, and the yield of ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylate (II) is 85% or more, the yield of ethyl 2-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylate (I) is 80% or more.
  • the reaction conditions are simple and gentle, and the high temperature and high pressure reaction is removed, and the defects such as polyglycolic acid are not easily stirred, which is more conducive to industrial production.
  • the post-treatment is simple, and the obtained crude product has high purity, and can be directly used for the next feeding without purification and purification.
  • the method of the invention also overcomes the shortcomings of the prior art for preparing the compound (III) and the compound (I) with low yield, high operation risk, high cost and unfavorable industrial production.
  • the method of the present invention for preparing a compound of formula (III) comprises reacting a cyanophenol with a compound of formula IV in an aqueous acid solution to produce a compound of formula (III) (4-hydroxythiobenzate) Amide), the general formula is as follows:
  • the above reaction formula may be H, a methyl group or an ethyl group, and HX is an aqueous acid solution.
  • a methyl group or an ethyl group is preferred, and a methyl group is more preferred;
  • X may be CI-, Bf, preferably CT, i.e., hydrochloric acid, more preferably concentrated hydrochloric acid.
  • the aqueous acid solution may contain a small amount of other components such as an organic solvent, a salt, and the like.
  • the aqueous acid solution is hydrochloric acid, preferably concentrated hydrochloric acid having a concentration of 4 to 12 mol/L.
  • the reaction conditions of the p-cyanophenol and the compound of the formula IV are: the reaction temperature is 10 to 80 ° C, preferably 30 to 70 ° C; the reaction time is 1 to 12 hours, preferably 3 to 6 hours;
  • the molar ratio of the p-cyanophenol, the compound of the formula IV to the HX used in the reaction is 1:1 to 4:5 to 40, preferably 1:1 to 2:10 to 20. More specifically, the molar ratio of p-cyanophenol and thioacetamide (wherein R1 of the formula IV is methyl) to hydrochloric acid is 1:1 to 4:5 to 40, preferably 1:1 to 2:10 to 20.
  • the preparation of the compound of formula (III) comprises reacting p-cyanophenol with thioacetamide in aqueous hydrochloric acid to obtain (III) compound 4-hydroxythiobenzate. Amide.
  • the reaction conditions are: a reaction temperature of 10 to 80 ° C, preferably 30 to 70 ° C; a reaction time of 1 to 12 hours, preferably 3 to 6 hours; a preferred concentration of hydrochloric acid of 4 to 12 mol / L concentrated hydrochloric acid; p-cyanophenol, thioacetamide (R1 of formula IV is methyl) and hydrochloric acid molar ratio is 1: 1 ⁇ 4: 5 ⁇ 40, preferably 1: 1 ⁇ 2: 10 ⁇ 20 .
  • the acid solution may sometimes contain a small amount of an organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or DMF.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or DMF.
  • the method for preparing ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylate according to the present invention comprises the following steps:
  • step b) reacting 4-hydroxythiobenzamide obtained in step a) with ethyl 2-chloroacetoacetate or ethyl 2-bromoacetoacetate in a suitable organic solvent to give 2-(4-hydroxyphenyl)-4 - methyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester;
  • R1 in the compound of formula IV is as defined above.
  • the compound of formula IV in step a) is preferably thioacetamide; said acid is hydrochloric acid, preferably concentrated hydrochloric acid at a concentration of 4 to 12 mol/L; p-cyanophenol, thioacetamide ( The molar ratio of R1 of formula IV to methyl) to hydrochloric acid is 1: 1 ⁇ 4: 5 ⁇ 40, preferably 1: 1 ⁇ 2: 10-20; the reaction conditions are: reaction temperature is 10 ⁇ 80 °C, preferably 30 ⁇ 70 ° C; reaction time is 1 to 12 hours, preferably 3 to 6 hours; In another embodiment of the above, the presence of an acid, such as hydrochloric acid, is allowed in the reaction solution of step b).
  • the reaction conditions of the step b) are: the reaction temperature is 40 to 90 ° C, preferably 60 to 80 ° C; and the reaction time is 1 to 12 hours, preferably 2 to 4 hours.
  • step b) 4-hydroxybenzamide (III) is reacted with ethyl 2-chloroacetoacetate or ethyl 2-bromoacetoacetate in an organic solvent with or without drying to give 2 _ (4) -Hydroxyphenyl)ethyl 4-methyl-5-thiazolecarboxylate (11).
  • 4-hydroxythiobenzamide contains acid or acid water in the case of drying or not drying, wherein the 4-hydroxythiobenzamide has a water content of 0.5% to 60% when dried or not dried.
  • the organic solvent comprises one or more of the following solvents: methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, water, acetone, preferably ethanol.
  • the method for preparing ethyl 2-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiobenzoate (I) according to the present invention comprises the following steps :
  • step a comprising reacting p-cyanophenol with a compound of formula IV in an aqueous mineral acid solution to produce a 4-hydroxythiobenzamide compound of formula (III) (4-hydroxythiobenzamide); b) step a The compound of formula (III) obtained is reacted with ethyl 2-chloroacetoacetate or ethyl 2-bromoacetoacetate in a suitable organic solvent to give the compound of formula II;
  • R1 in the compound of formula IV is as defined above.
  • the compound of formula IV in step a) is preferably thioacetamide;
  • the inorganic acid is hydrochloric acid, preferably concentrated hydrochloric acid at a concentration of 4 to 12 mol/L; p-cyanophenol, thioacetamide
  • the molar ratio of (wherein R1 of the formula IV is methyl) to hydrochloric acid is 1:1 to 4: 5 to 40, preferably 1:1 to 2: 10-20;
  • the reaction conditions are: the reaction temperature is 10 to 80 ° C
  • the reaction time is from 1 to 12 hours, preferably from 3 to 6 hours; in still another embodiment described above, the presence of an acid such as hydrochloric acid is allowed in the reaction solution of step b).
  • the reaction conditions of the step b) are: the reaction temperature is 40 to 90 ° C, preferably 60 to 80 ° C; and the reaction time is 1 to 12 hours, preferably 2 to 4 hours.
  • step b) 4-hydroxybenzamide (III) is reacted with ethyl 2-chloroacetoacetate in an organic solvent with or without drying to give 2-(4-hydroxyphenyl)-4- Ethyl methyl-5-thiazolecarboxylate (11).
  • 4-hydroxythiobenzamide contains acid or acid water in the case of drying or not drying, wherein the 4-hydroxybenzamide has a water content of 0.5% to 60% when dried or not dried.
  • the organic solvent comprises one or more of the following solvents: methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, water, acetone, preferably ethanol.
  • the solvent referred to in step c) is preferably a polygraphic acid a mixed solvent with methanesulfonic acid; wherein, 2-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (11), hexamethylenetetramine, polysuccinic acid, methanesulfonic acid
  • the mass ratio is: 1: 0.5 ⁇ 1.5: 3 - 10: 2 ⁇ 5, preferably 1: 0.7 - 1: 4 ⁇ 8: 2 ⁇ 4.
  • the reaction conditions are: a reaction temperature of 70 to 120 ° C, preferably 80 to 110 ° C; and a reaction time of 2 to 12 hours, preferably 3 to 6 hours.
  • a process for the preparation of a compound of formula (II) according to the invention comprises reacting a compound of formula (III) with ethyl 2-chloroacetoacetate in a suitable organic solvent to provide a compound of formula II.
  • the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or the like is allowed.
  • the reaction conditions are as follows: the reaction temperature is 40 to 90 ° C, preferably 60 to 80 ° C; and the reaction time is 1 to 12 hours, preferably 2 to 4 hours.
  • the preparation method of the compound of the formula (I) of the present invention comprises the step of preparing a compound of the formula (I) by reacting a compound of the formula (II) in the presence of an organic solvent polyphosphoric acid and methanesulfonic acid with hexamethylenetetramine. (3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester.
  • the mass ratio of the compound of the formula (II), hexamethylenetetramine, poly-histone acid and methanesulfonic acid is: 1: 0.5- 1.5: 3 - 10: 2 ⁇ 5, preferably 1: 0.7 ⁇ 1: 4 ⁇ 8: 2 ⁇ 4.
  • the reaction conditions are: a reaction temperature of 70 to 120 ° C, preferably 80 to 110 ° C; and a reaction time of 2 to 12 hours, preferably 3 to 6 hours.
  • the invention has the following advantages: (1) low cost and high yield.
  • the raw material is cheap and easy to obtain, the yield of 4-hydroxythiobenzamide (III) is over 90%, and the yield of ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazoate (II) When it reaches 85% or more, the yield of ethyl 2-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylate (I) is 80% or more.
  • the reaction conditions are simple, mild, remove high temperature and high pressure reaction, improve defects such as polyglycolic acid, and are more conducive to industrial production.
  • the post-treatment is simple, and the obtained crude product has high purity, and can be directly fed without purification and purification.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The following embodiments further illustrate the contents of the present invention, but the present invention is not limited to the following examples.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

一种非布司他的中间体的制备方法 技术领域 本发明涉及药物化学领域,具体涉及 4-羟基硫代苯甲酰胺（ I I I ), 2- ( 4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯（11)、 2- ( 3-甲搭基 -4- 羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯 （I ) 的制备方法， 这些都是制 备抗高尿酸血症药物非布司他的重要中间体。 背景技术
4-羟基硫代苯甲酰胺（111 )、 2- ( 4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲 酸乙酯 (11)、 2- ( 3-甲搭基 -4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯 (I)是 合成抗高尿酸血症药物非布司他过程中的重要中间体。
Figure imgf000002_0001
III
关于式（1 )、 式（11 )、 式（III )化合物的制备方法， 有不少文献 及专利进行过报道。
日本专利 JP11060552中4艮道使用对氰基苯酚、 石克代乙酰胺在多 聚磷 酸 中 反应 制 备化 合 物 （ III ) , 收 率 51% 。 (Heterocycles，Vol47，857-862， 1998)披露了以对氰基苯酚与硫代乙酰胺 在无水的 HC1/DMF 溶液中反应制备式 III化合物。 美国公开专利 US20050075503 公开了向对氰基苯酚与硫氢化钠溶液中通入硫化氢 气体， 加压反应制备式 （III )化合物。 （Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 53(4)，410-418;2005)公开了以对氰基苯酚与辛硫磷在乙酸乙 酯氯化氢溶液或盐酸溶液中制备式 （III ) 化合物。 美国公开专利 US2005027128公开了对氰基苯酚与石克化钠的混合溶液中通入石克化氢 气体， 加压反应制备式（III )化合物。
曰本专利 JP11060552报道使用对 苯酚、 硫代乙酰胺、 2-氯 乙酰乙酸乙酯、 多聚碑酸， 于 85°C下反应， 通过 "一勺烩" 的方法 得到式 ( II )化合物， 收率为 46%。 EP0513397及 WO9209279中报 道，以取代的硫代苯甲酰胺与 2-氯乙酰乙酸乙酯直接于乙醇溶剂中反 应可获得式（II )化合物 （2-取代苯基 -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯）。
曰本专利 JP1045733报道了其以化合物（II )与六亚甲基四胺在 多聚碑酸中于 80°C下反应制备（I ) 式化合物。 分三次加入六亚甲基 四胺时，收率为 74%; 于 100 °C下反应时，一次性加入六亚甲基四胺， 收率为 57%。
在上述制备式（1 )、 式（11 )、 式（III )化合物的技术中， 有如下 缺点：（ 1 )以多聚磷酸为溶剂，其在反应过程中会产生聚合而变粘稠， 不利于搅拌， 收率低， 不利于工业生产； （2 )由 化氢为原料加压制 备工艺， 由于硫化氢高压反应十分危险， 不利于工业生产； （3 )以辛 反应， 反应时间长， 后处理繁瑣， 收率不高， 生产成本较高； （4 )制 备化合物 （I ) 的工艺中， 以多聚碑酸为溶剂， 其在高温下随着反应 的进行而变粘稠， 不利于搅拌， 收率低， 不利于工业生产； （5 )每个 化合物的收率都偏低。
CN101391988公开一锅法制备 2- ( 4-羟基苯基 ) -4-甲基 -1，3-噻唑 -5-羧酸乙酯的方法， 分 2步完成： a)成硫代酰胺的反应： 将对羟基 苯甲腈、硫化物或硫氢化物以及可溶于水的金属氯化物溶于有机溶剂 中， 控制温度， 反应生成对羟基硫代苯甲酰胺； b)成环反应： 在上 述反应生成的对羟基硫代苯甲酰胺反应体系中加入回流溶剂 , 滴加 2-卤代乙酰乙酸乙酯， 升温回流反应， 反应结束后， 反应液酸化， 后 处理得到目的产物 2- ( 4-羟基苯基 ) -4-甲基 -1，3-噻唑 -5-羧酸乙酯。 收 率为 75%-85%。 该方法较上述的方法有重大改进， 避免用^ ί匕氢， 操作较简便， 提高收率， 但也存在所用原料价格较贵， 生产成本高的 不足。
CN101412699公开一种制备式（I )化合物的方法， 该方法以对 氰基苯酚和硫代乙酰胺为原料，反应得到 4-羟基硫代苯甲酰胺（式 III 化合物）， 所得产物在非酸性环境中和 2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到 2- ( 4-羟基苯基 ) -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯（式 II化合物）， 再与乌洛托 品反应得到 2- ( 3-甲搭基 -4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯（式 I 化合物）。 该方法以 HC1/DMF为反应溶剂体系， 避免使用硫化氢， 且 收率有较大提升， 但反应周期长， 后处理烦瑣， 回收处理成本高。
以上方法或多或少都存在某些不足，有必要研究出一条更好的方 法， 以克服现有技术的不足。 发明内容 本发明的目的之一在于提供了一种 4-羟基硫代苯甲酰胺（式 III 化合物） 的制备方法。
本发明的目的之二在于提供了一种 2- ( 4-羟基苯基） -4-甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 （式 II化合物） 的制备方法。
本发明的目的之三在于提供了一种 2- ( 3-甲搭基 -4-羟基苯基 ) -4- 甲基 -5-噻唑甲酸乙酯 (式 I化合物)的制备方法。
本发明的方法具有如下优势： （ 1 )成本低、 收率高。 原材料便宜 易得， 4-羟基硫代苯甲酰胺（III )收率达到 90%以上， 2- ( 4-羟基苯 基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯（II )收率达到 85%以上， 2- ( 3-甲搭基 -4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯（I )收率达 80%以上。 （2 )反 应条件简便、 温和， 革除高温高压反应， 改进多聚碑酸不易搅拌等缺 陷， 更利于工业生产。 （3 )后处理简单， 所得粗品纯度高， 不需精制 提纯即可直接用于下一步投料。
本发明的方法也克服了现有技术制备化合物（ III )、 化合物（ I ) 收率低、 操作危险、 成本高、 不利于工业化生产的不足。
为实现本发明的目的， 提供了以下的实施方案。
在一具体实施方案中， 本发明的制备式（III )化合物的方法， 包 括对氰基苯酚与式 IV化合物在酸水溶液中进行反应 , 制得式（ III ) 化合物 （4-羟基硫代苯甲酰胺）， 通式反应式如下：
Figure imgf000004_0001
其中， 上述反应式中的 可以是 H、 甲基、 乙基， HX为酸水 溶液。
在上述实施方案中， 优选甲基或乙基， 更优选甲基； X可以是 CI—、 Bf、 优选 CT， 即盐酸， 更优选浓盐酸。
在上述实施方案中， 酸水溶液中可含有少量的有机溶剂、 盐等其 它成分。进一步的，所述的酸水溶液为盐酸，优选其浓度为 4~ 12mol/L 的浓盐酸。 对氰基苯酚与式 IV化合物（例如硫代乙酰胺） 的反应条 件是： 反应温度为 10~80°C, 优选 30~70°C; 反应时间为 1~ 12小 时， 优选 3~6小时； 反应中所用对氰基苯酚、 式 IV化合物与 HX的 摩尔比为 1: 1~4： 5~40, 优选 1: 1~2： 10~20。 更具体讲， 对氰 基苯酚、 硫代乙酰胺（式 IV的 R1为甲基）与盐酸的摩尔比为为 1: 1~4： 5~40, 优选 1: 1~2： 10~20。
在一优选具体实施方案中， 所述的式（III)化合物的制备方法， 包括对氰基苯酚与硫代乙酰胺在盐酸水溶液中进行反应， 制得（III) 化合物 4-羟基硫代苯甲酰胺。
在上述优选实施方案中， 其反应条件是： 反应温度为 10~80°C, 优选 30~70°C; 反应时间为 1~ 12小时， 优选 3~6小时； 盐酸优选 浓度为 4~12mol/L的浓盐酸； 对氰基苯酚、 硫代乙酰胺（式 IV的 R1为甲基）与盐酸的摩尔比为为 1: 1~4： 5~40, 优选 1: 1~2： 10~20。
在上述优选实施方案中， 酸液中有时可含有少量的有机溶剂， 如 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或 DMF等。
在另一具体实施方案中， 本发明所述的 2- (4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯的方制备法， 包括下列步骤：
a) 包括对氰基苯酚与式 IV化合物在酸水溶液中进行反应， 制得
4-羟基硫代苯甲酰胺；
b)将步骤 a)获得的 4-羟基硫代苯甲酰胺在适宜有机溶剂中与 2-氯乙酰乙酸乙酯或 2-溴乙酰乙酸乙酯反应得到 2- ( 4-羟基苯基） -4- 甲基 -5-噻唑甲酸乙酯；
其中， 式 IV化合物中 R1的定义同上。
在上述另一具体实施方案中， 步骤 a)中式 IV化合物优选硫代乙 酰胺； 所说的酸为盐酸， 优选浓度为 4~ 12mol/L的浓盐酸； 对氰基 苯酚、硫代乙酰胺（式 IV的 R1为甲基）与盐酸的摩尔比为 1: 1~4： 5~40, 优选 1: 1~2： 10-20; 其反应条件是： 反应温度为 10 ~ 80 °C, 优选 30~70°C; 反应时间为 1~ 12小时， 优选 3~6小时； 在上述另一具体实施方案中，在步骤 b)的反应溶液中允许有酸的 存在， 如盐酸。 步骤 b)的反应条件为： 反应温度为 40~90°C, 优选 60~80°C; 反应时间为 1~ 12小时， 优选 2~4小时。
在步骤 b)中， 4-羟基^ 苯甲酰胺（III)在干燥或者不干燥的情 况下与 2-氯乙酰乙酸乙酯或 2-溴乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应得 到 2_ (4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯 （11)。 进一步的， 4-羟 基硫代苯甲酰胺在干燥或不干燥的情况下都含有酸或者酸水，其中干 燥或不干燥下 4-羟基硫代苯甲酰胺所含水分在 0.5% ~ 60%。 所述有 机溶剂包含一种或多种下列溶剂： 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 水、 丙酮， 优选乙醇。
在又一实施方案中， 本发明所述的 2- (3-甲搭基 -4-羟基苯基） -4- 甲基 -5-噻峻甲酸乙酯（I) 的制备方法， 包括以下步骤：
a) 包括对氰基苯酚与式 IV化合物在无机酸水溶液中进行反 应 ,制得 4-羟基硫代苯甲酰胺式（ III )化合物（ 4-羟基硫代苯甲酰胺）； b) 将步骤 a)制得的式（III)化合物在适宜有机溶剂中与 2- 氯乙酰乙酸乙酯或 2-溴乙酰乙酸乙酯反应得到式 II化合物；
c) 将步骤 b) 的（ II )式化合物在有机溶剂如三氟乙酸或多聚碑 酸与甲烷磺酸存在下， 与六亚甲基四胺反应制备（I) 式化合物， 即 2- (3-甲搭基 -4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯；
其中， 式 IV化合物中 R1的定义同上。
在上述又一具体实施方案中， 步骤 a)中式 IV化合物优选硫代乙 酰胺； 所说的无机酸为盐酸， 优选浓度为 4~ 12mol/L的浓盐酸； 对 氰基苯酚、硫代乙酰胺（式 IV的 R1为甲基）与盐酸的摩尔比为为 1： 1~4： 5~40, 优选 1: 1~2： 10-20; 其反应条件是： 反应温度为 10~80°C,优选 30~70°C; 反应时间为 1~12小时，优选 3~6小时； 在上述又一具体实施方案中，在步骤 b)的反应溶液中允许有酸的 存在， 如盐酸。 步骤 b)的反应条件为： 反应温度为 40~90°C, 优选 60~80°C; 反应时间为 1~ 12小时， 优选 2~4小时。
在步骤 b)中， 4-羟基^ 苯甲酰胺（III)在干燥或者不干燥的情 况下与 2-氯乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应得到 2- ( 4-羟基苯基 ) -4- 甲基 -5-噻唑甲酸乙酯（11)。 进一步的， 4-羟基硫代苯甲酰胺在干燥或 不干燥的情况下都含有酸或者酸水，其中干燥或不干燥下 4-羟基 代 苯甲酰胺所含水分在 0.5% ~ 60%。所述有机溶剂包含一种或多种下列 溶剂： 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 水、 丙酮， 优选乙醇。
在上述又一具体实施方案中，步骤 c)中所说的溶剂优选多聚碑酸 与甲烷磺酸的混合溶剂； 其中， 2- (4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸 乙酯（11)、 六亚甲基四胺、多聚碑酸、 甲烷磺酸的质量比为： 1: 0.5 ~ 1.5: 3 - 10: 2~5, 优选 1: 0.7- 1: 4~8： 2~4。 反应的条件是： 反应温度为 70 ~ 120 °C, 优选 80~ 110°C; 反应时间为 2 ~ 12小时， 优选 3~6小时。
本发明的式（II)化合物的制备方法， 包括将式（III)化合物在 适宜有机溶剂中与 2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到式 II化合物。
在上述制备方法中， 允许有酸的存在， 如盐酸、 硫酸等。 其反应 条件为： 反应温度为 40 ~90°C, 优选 60 ~80°C; 反应时间为 1 ~ 12 小时， 优选 2~4小时。
本发明的式（I)化合物的制备方法， 包括将（II)式化合物在有 机溶剂多聚磷酸与甲烷磺酸存在下， 与六亚甲基四胺反应制备（I) 式化合物， 即 2- ( 3-甲搭基 -4-羟基苯基 ) -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯。
其中， 式（II)化合物、 六亚甲基四胺、 多聚碑酸、 甲烷磺酸的 质量比为： 1: 0.5- 1.5: 3 - 10: 2~5, 优选 1: 0.7 ~ 1: 4~8： 2~4。 反应的条件是： 反应温度为 70 ~ 120 °C , 优选 80- 110 °C； 反应时间为 2~ 12小时， 优选 3 ~6小时。
本发明具有如下优势： （1 )成本低、 收率高。 原材料便宜易得， 4-羟基硫代苯甲酰胺（III)收率达到 90%以上， 2- (4-羟基苯基） -4- 甲基 -5-噻峻甲酸乙酯（II)收率达到 85%以上， 2- (3-甲搭基 -4-羟基 苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯（I)收率达 80%以上。 （2)反应条件 简便、 温和， 革除高温高压反应， 改进多聚碑酸不易搅拌等缺陷， 更 利于工业生产。 （3)后处理简单， 所得粗品纯度高， 不需精制提纯即 可直接投料。 具体实施方式 下述实施方式进一步说明本发明的内容， 但本发明不限于下述实例。
4-羟基硫代苯曱酰胺 (III) 的制备
实施例 1
在 3L的反应瓶中， 加入 1200ml的浓盐酸（浓度为 12mol/L)， 搅拌 下，加入 92g 乙酰胺 ,待溶解完全，再加入 96g对氰基苯酚， 40 搅拌反应 0.5小时后， 有大量淡黄色固体析出， 继续反应 3小时， 停止反应， 冷却， 有大量固体析出， 过滤， 滤饼以少量水淋洗， 干燥 后得产品 112.2g。 收率： 91.0%。 实施例 2
在 0.5L的反应瓶中，加入 300ml的稀盐酸（浓度为 6mol/L )，搅拌下， 加入 28g硫代乙酰胺， 待溶解完全， 再加入 24g对氰基苯酚， 50°C搅 拌反应 3小时， 停止反应， 冷却， 有大量固体析出， 抽滤， 滤饼以少 量水淋洗， 得产品 41.8g， 含水 35.1%。 收率： 88.3%。
实施例 3
在 100ml的反应瓶中 , 加入 40ml的 50%浓石克酸， 搅拌下， 加入 8.9g 硫代乙酰胺， 待溶解完全， 再加入 9.6g对氰基苯酚， 60°C搅拌反应 5小时， 停止反应， 冷却， 有大量固体析出， 过滤， 滤饼以少量水淋 洗， 抽滤， 干燥后得产品 9.7g。 HPLC:98.9%, 收率： 78.8%。
实施例 4
在 3L的反应瓶中， 加入含有 50ml乙醇的浓盐酸（浓度为 12mol/L ) 1000ml, 搅拌下， 加入 92g硫代丙酰胺， 待溶解完全， 再加入 96g对 to苯酚， 30°C搅拌反应 0.5 小时后， 有大量淡黄色固体析出， 继 续反应 5小时， 停止反应， 冷却， 有大量固体析出， 过滤， 滤饼以少 量水淋洗， 干燥后得产品 106.4g。 收率： 86.3%。
实施例 5
在 3L的反应瓶中， 加入 1200ml的浓盐酸（浓度为 12mol/L )， 搅拌 下，加入 96g石克代乙酰胺，待溶解完全，再加入 96g对氰基苯酚， 70 搅拌反应 0.5小时后， 有大量淡黄色固体析出， 继续反应 2.5小时， 停止反应， 冷却， 有大量固体析出， 过滤， 滤饼以少量水淋洗， 干燥 后得产品 107.5g。 收率： 87.2%。
2- ( 4-羟基苯基） -4-曱基 -5-噻唑曱酸乙酯 ( II )的制备
实施例 6
将上述实施例得到的 4-羟基石克代苯甲酰胺（III ) 110g和乙醇 650ml 加入至 1L反应瓶中， 加热至回流， 滴加 2-氯乙酰乙酸乙酯 140g， 继 续回流反应 3小时， 反应完毕， 冷却至 10°C以下， 有大量固体析出， 过滤， 烘干得淡黄色固体 163.2g， 收率 86.3%。
实施例 7
将实施例 2得到的 4-羟基硫代苯甲酰胺（III ) 40g (含盐酸水溶液 35.1% )和乙醇 130ml加入至 1L反应瓶中， 加热至回流， 滴加 2-氯 乙酰乙酸乙酯 32g， 继续回流反应 3小时， 反应完毕， 冷却至 10°C以 下， 有大量固体析出， 过滤， 烘干得淡黄色固体 35.0g, 收率 91.1%。 将 4-羟基硫代苯甲酰胺（ III ) 40g和乙醇 130ml加入至 1L反应瓶中 , 加热至 60°C , 滴加 2-氯乙酰乙酸乙酯 35g, 继续反应 5小时， 反应完 毕， 冷却至 10°C以下， 有大量固体析出， 过滤， 烘干得淡黄色固体 33.7g, 收率 87.7%。
实施例 9
将 4-羟基硫代苯甲酰胺（ III ) 40g和乙醇 130ml加入至 1L反应瓶中 , 加热至回流， 滴加 2-溴乙酰乙酸乙酯 40g, 继续反应 4小时， 反应完 毕， 冷却至 10°C以下， 有大量固体析出， 过滤， 烘干得淡黄色固体 30.5g, 收率 79.4%。
2- ( 3-曱醒基 -4-羟基苯基） -4-曱基 -5-噻唑曱酸乙酯（I )的制备 实施例 10
称取 400g多聚碑酸和 200g甲烷磺酸于 1L反应瓶中， 80 °C下搅拌均 匀， 加入 2- ( 4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯（II ) 80g, 待搅 拌均匀，称取 58.5g六亚甲基四胺加入其中， 80°C下继续反应 6小时， 反应完毕，冷却至 40°C ,慢慢加入 1L饱和水盐水，有大量固体析出， 过滤， 水洗至中性， 干燥得淡黄色固体 71.8g, 收率 81.2%。
实施例 11
称取 200g多聚碑酸和 200g甲烷磺酸于 1L反应瓶中， 100 °C下搅 拌均匀， 加入 2- ( 4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯（II ) 80g, 待搅拌均匀， 称取 58.5g六亚甲基四胺分三次每隔半小时加入其中， 100°C下继续反应 5小时， 反应完毕， 冷却至 40°C , 慢慢加入 1L饱 和水盐水， 有大量固体析出， 过滤， 水洗至中性， 干燥得淡黄色固体 76.4g, 收率 86.4%。

Claims

权 利 要 求
1、 一种制备 4-羟基硫代苯甲酰胺（式（III)) 的方法， 包括将对 氰基苯酚在酸水溶液中与式（IV)化合物反应， 得到 4-羟基硫代 苯甲酰胺，
Figure imgf000010_0001
其中， R1为氢、 甲基或乙基。
2、 如权利要求 1所述的方法， 所说的酸为盐酸、 氢溴酸。
3、 如权利要求 2所述的方法， 所说的酸为浓盐酸或浓氢溴酸。
4、 如权利要求 1所述的方法， 反应温度为 10~80°C, 优选 30-70°C。
5、 如权利要求 1所述的方法， 反应时间为 1 ~ 12小时。
6、 如权利要求 1 所述的方法， 对氰基苯酚、 式（IV)化合物与酸的 摩尔比为 1: 1 ~4: 5~40。
7、 如权利要求 1-6任一所述的方法， 所说的酸水溶液中还含有少量 的有机溶剂。
8、 一种制备 2- (4-羟基苯基） -4-甲基 -5-噻唑甲酸乙酯（式（II))的 方法， 包括以下步骤：
a)按权利要求 1-7中任意之一的方法得到 4-羟基硫代苯甲酰胺； b)将步骤 a) 的 4-羟基硫代苯甲酰胺在有机溶剂中与 2-氯乙酰乙酸 乙酯或 2-溴乙酰乙酸乙酯反应得到式（II)化合物
Figure imgf000011_0001
9、 如权利要求 8所述的方法， 步骤 b)中所说的有机溶剂包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯或丙酮。
10、 如权利要求 9所述的方法， 所说的有机溶剂为乙醇。
11、 如权利要求 8所述的方法， 在步骤 b)中， 反应温度为 40~90°C, 反应时间为 1 ~ 12小时。
12、 如权利要求 8所述的方法， 在步骤 b)的反应溶液中存在酸。
13、 如权利要求 12所述的方法， 所述酸为盐酸。
14、 一种制备式（I)化合物的方法， 包括以下步骤：
a)按权利要求 7-13中任意之一的方法制备式（II)化合物； b)将步骤 a) 的（II)式化合物在多聚碑酸与甲烷磺酸存在下， 与六亚 甲基四胺反应制备（I) 式化合物
Figure imgf000011_0002
15、 如权利要求 14所述的方法， 在步骤 b)中， 反应温度为 70 °C, 反应时间为 2 ~ 12小时。
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