JPH1160552A - チオベンズアミド誘導体の製造方法 - Google Patents
チオベンズアミド誘導体の製造方法Info
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- JPH1160552A JPH1160552A JP21851797A JP21851797A JPH1160552A JP H1160552 A JPH1160552 A JP H1160552A JP 21851797 A JP21851797 A JP 21851797A JP 21851797 A JP21851797 A JP 21851797A JP H1160552 A JPH1160552 A JP H1160552A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 チオベンズアミド誘導体および２−フェニル
チアゾール誘導体を安全な試薬を用いて合成する。 【解決手段】 （１）ベンゾニトリル誘導体を、ポリリ
ン酸中、チオアセトアミドと反応させることを特徴とす
る、チオベンズアミド誘導体の製造法。 （２）ベンゾニトリル誘導体を、ポリリン酸中チオアセ
トアミドと反応後、単離することなく、α−ハロケトン
類を反応させることを特徴とする、２−フェニルチアゾ
ール誘導体の製造法。
チアゾール誘導体を安全な試薬を用いて合成する。 【解決手段】 （１）ベンゾニトリル誘導体を、ポリリ
ン酸中、チオアセトアミドと反応させることを特徴とす
る、チオベンズアミド誘導体の製造法。 （２）ベンゾニトリル誘導体を、ポリリン酸中チオアセ
トアミドと反応後、単離することなく、α−ハロケトン
類を反応させることを特徴とする、２−フェニルチアゾ
ール誘導体の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
な２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造
中間体となるチオベンズアミド誘導体およびベンゾチア
ゾール誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、本発
明は、例えば痛風、高尿酸血症治療剤等のキサンチンオ
キシダーゼ（以下「ＸＯＤ」という）阻害剤として有用
な２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造
中間体となるチオベンズアミド誘導体および２−フェニ
ルチアゾール誘導体の製造法に関する。
な２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造
中間体となるチオベンズアミド誘導体およびベンゾチア
ゾール誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、本発
明は、例えば痛風、高尿酸血症治療剤等のキサンチンオ
キシダーゼ（以下「ＸＯＤ」という）阻害剤として有用
な２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造
中間体となるチオベンズアミド誘導体および２−フェニ
ルチアゾール誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】痛風は高尿酸血症を基礎疾患とし、発作
の寛解後は高尿酸血症の改善療法が行われる。高尿酸血
症の治療薬は、大別して尿酸排泄剤と尿酸合成酵素阻害
剤（ＸＯＤ阻害剤）に分けられ、疾患の態様や程度に応
じて適宜選択される。ＸＯＤ阻害剤としては、２−（３
−シアノフェニル）チアゾール誘導体が知られている
（国際公開ＷＯ９２／０９２７９号パンフレット参
照）。
の寛解後は高尿酸血症の改善療法が行われる。高尿酸血
症の治療薬は、大別して尿酸排泄剤と尿酸合成酵素阻害
剤（ＸＯＤ阻害剤）に分けられ、疾患の態様や程度に応
じて適宜選択される。ＸＯＤ阻害剤としては、２−（３
−シアノフェニル）チアゾール誘導体が知られている
（国際公開ＷＯ９２／０９２７９号パンフレット参
照）。
【０００３】通常、２−（３−シアノフェニル）チアゾ
ール誘導体の基本骨格となる１，３−チアゾールの構築
方法に関しては、α−ハロケトン類とチオアミドを反応
させる方法が用いられる（新実験化学講座１４有機合成
と反応［IV］ｐ２１９２参照）。実際、２−（３−シア
ノフェニル）チアゾール誘導体の合成においても、４−
ヒドロキシベンゾニトリルをチオベンズアミド誘導体と
して単離後、３−クロロアセト酢酸エチルと反応させ、
２−フェニルチアゾール誘導体としている（特開平６−
３２９６４７号公報参照）。
ール誘導体の基本骨格となる１，３−チアゾールの構築
方法に関しては、α−ハロケトン類とチオアミドを反応
させる方法が用いられる（新実験化学講座１４有機合成
と反応［IV］ｐ２１９２参照）。実際、２−（３−シア
ノフェニル）チアゾール誘導体の合成においても、４−
ヒドロキシベンゾニトリルをチオベンズアミド誘導体と
して単離後、３−クロロアセト酢酸エチルと反応させ、
２−フェニルチアゾール誘導体としている（特開平６−
３２９６４７号公報参照）。
【０００４】そこで、２−フェニルチアゾール誘導体製
造のためには、その合成前駆体となるチオベンズアミド
誘導体の製造方法が重要となる。一般に知られているチ
オアミド類を合成する反応では、硫黄源として硫化水
素、五硫化リンを用いていたり（新実験化学講座１４有
機合成と反応［III］ｐ１８２８−１８２９参照）反応
試薬、溶媒に６Ｎ−塩酸ジメチルホルムアミド溶液を用
いている（J. Med. Chem., ２９，６，１０６５−１０
８０（１９８６）参照）。６Ｎ−塩酸ジメチルホルムア
ミド溶液には腐食性があり、この調製には有毒な塩酸ガ
スを用いること、操作時にも塩酸ガスが発生する等の問
題があ。また、硫化水素、五硫化リンは毒物であり、工
業的製造において大量に使用するには問題がある。
造のためには、その合成前駆体となるチオベンズアミド
誘導体の製造方法が重要となる。一般に知られているチ
オアミド類を合成する反応では、硫黄源として硫化水
素、五硫化リンを用いていたり（新実験化学講座１４有
機合成と反応［III］ｐ１８２８−１８２９参照）反応
試薬、溶媒に６Ｎ−塩酸ジメチルホルムアミド溶液を用
いている（J. Med. Chem., ２９，６，１０６５−１０
８０（１９８６）参照）。６Ｎ−塩酸ジメチルホルムア
ミド溶液には腐食性があり、この調製には有毒な塩酸ガ
スを用いること、操作時にも塩酸ガスが発生する等の問
題があ。また、硫化水素、五硫化リンは毒物であり、工
業的製造において大量に使用するには問題がある。
【０００５】ところで、ポリリン酸中でベンゾニトリル
誘導体を加熱反応させると高収率でベンツアミド誘導体
に変換できることが知られている（J. Am. Chem. Soc.,
７６，３０３９（１９５４））。しかし、ポリリン酸
中、硫黄源としてチオアセトアミドをいれてベンゾニト
リル誘導体を反応させ、チオベンズアミド誘導体へと変
換した例はない。
誘導体を加熱反応させると高収率でベンツアミド誘導体
に変換できることが知られている（J. Am. Chem. Soc.,
７６，３０３９（１９５４））。しかし、ポリリン酸
中、硫黄源としてチオアセトアミドをいれてベンゾニト
リル誘導体を反応させ、チオベンズアミド誘導体へと変
換した例はない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上述し
た従来技術に鑑み、ＸＯＤ阻害剤として有用な２−（３
−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造中間体とし
て有用な、チオベンズアミド誘導体および２−フェニル
チアゾール誘導体の製造法の開発を指向して、チオアミ
ド化反応、チアゾール化反応を鋭意研究した結果、本発
明に到達したものである。
た従来技術に鑑み、ＸＯＤ阻害剤として有用な２−（３
−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造中間体とし
て有用な、チオベンズアミド誘導体および２−フェニル
チアゾール誘導体の製造法の開発を指向して、チオアミ
ド化反応、チアゾール化反応を鋭意研究した結果、本発
明に到達したものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は第一
に、下記式（１）
に、下記式（１）
【０００８】
【化５】
【０００９】［式中、Ｒ1は芳香環上の置換基で、水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換もしくは置換され
たＣ1〜Ｃ5のアルキル基、または、無置換もしくは置換
されたＣ1〜Ｃ5のアルコキシル基を表す。］で表される
ベンゾニトリル誘導体を、ポリリン酸中、チオアセトア
ミドと反応させることを特徴とする、下記式（２）
原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換もしくは置換され
たＣ1〜Ｃ5のアルキル基、または、無置換もしくは置換
されたＣ1〜Ｃ5のアルコキシル基を表す。］で表される
ベンゾニトリル誘導体を、ポリリン酸中、チオアセトア
ミドと反応させることを特徴とする、下記式（２）
【００１０】
【化６】
【００１１】［式中、Ｒ1の定義は前記式（１）におけ
るものと同じ。］で表されるチオベンズアミド誘導体の
製造法である。
るものと同じ。］で表されるチオベンズアミド誘導体の
製造法である。
【００１２】さらに、本発明は第二に、前記式（１）で
表されるベンゾニトリル誘導体を、ポリリン酸中チオア
セトアミドと反応後、単離することなく、下記式（３）
表されるベンゾニトリル誘導体を、ポリリン酸中チオア
セトアミドと反応後、単離することなく、下記式（３）
【００１３】
【化７】
【００１４】［式中、Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の
アルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ4のア
ルキル（モノもしくはジ置換）アミノカルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基、ま
たはカルボキシル基を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、
またはヨウ素原子を表す。］で表されるα−ハロケトン
類を反応させることを特徴とする、下記式（４）
アルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ4のア
ルキル（モノもしくはジ置換）アミノカルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基、ま
たはカルボキシル基を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、
またはヨウ素原子を表す。］で表されるα−ハロケトン
類を反応させることを特徴とする、下記式（４）
【００１５】
【化８】
【００１６】［式中、Ｒ1の定義は前記式（１）におけ
るものと同じであり、Ｒ2およびＲ3の定義は前記式
（３）におけるものに同じである。］で表される２−フ
ェニルチアゾール誘導体の製造法である。
るものと同じであり、Ｒ2およびＲ3の定義は前記式
（３）におけるものに同じである。］で表される２−フ
ェニルチアゾール誘導体の製造法である。
【００１７】
【発明の実施の形態】前記式（１）、（２）、および
（４）で表される化合物において、Ｒ1は芳香環上の置
換基で、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換もし
くは置換されたＣ1〜Ｃ5のアルキル基、または、無置換
もしくは置換されたＣ1〜Ｃ5のアルコキシル基を表す。
かかるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表すが、これらの
中でも臭素原子が好ましいものとして挙げられる。無置
換もしくは置換されたＣ1〜Ｃ5のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基、３−ペンチル基、ｎｅｏ−ペン
チル基、シクロペンチル基などが挙げられる。無置換も
しくは置換されたＣ1〜Ｃ5のアルコキシル基としては、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピル
オキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−
ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチル
オキシ基、３−ペンチルオキシ基、ｎｅｏ−ペンチルオ
キシ基、シクロペンチルオキシ基などか挙げられる。
（４）で表される化合物において、Ｒ1は芳香環上の置
換基で、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換もし
くは置換されたＣ1〜Ｃ5のアルキル基、または、無置換
もしくは置換されたＣ1〜Ｃ5のアルコキシル基を表す。
かかるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表すが、これらの
中でも臭素原子が好ましいものとして挙げられる。無置
換もしくは置換されたＣ1〜Ｃ5のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基、３−ペンチル基、ｎｅｏ−ペン
チル基、シクロペンチル基などが挙げられる。無置換も
しくは置換されたＣ1〜Ｃ5のアルコキシル基としては、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピル
オキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−
ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチル
オキシ基、３−ペンチルオキシ基、ｎｅｏ−ペンチルオ
キシ基、シクロペンチルオキシ基などか挙げられる。
【００１８】前記式（３）および（４）で表される化合
物において、Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル
基を表す。かかるＣ1〜Ｃ4のアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基などが挙げられる。なかでも好ましくはメチル基、
エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチ
ル基が挙げられる。前記式（３）および（４）で表され
る化合物において、Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ4のア
ルキル（モノもしくはジ置換）アミノカルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基、ま
たはカルボキシル基を表す。Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基などが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ4のアルキル
カルボニル基としては、メチルカルボニル基、エチルカ
ルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル
基などが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ4のアルキル（モノもしく
はジ置換）アミノカルボニル基としては、メチルアミノ
カルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルア
ミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ブチ
ルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基な
どが挙げられ、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基とし
ては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられ、好ま
しくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が
挙げられる。
物において、Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル
基を表す。かかるＣ1〜Ｃ4のアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基などが挙げられる。なかでも好ましくはメチル基、
エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチ
ル基が挙げられる。前記式（３）および（４）で表され
る化合物において、Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ4のア
ルキル（モノもしくはジ置換）アミノカルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基、ま
たはカルボキシル基を表す。Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基などが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ4のアルキル
カルボニル基としては、メチルカルボニル基、エチルカ
ルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル
基などが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ4のアルキル（モノもしく
はジ置換）アミノカルボニル基としては、メチルアミノ
カルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルア
ミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ブチ
ルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基な
どが挙げられ、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基とし
ては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられ、好ま
しくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が
挙げられる。
【００１９】前記式（３）および（４）で表される化合
物において、Ｒ2、Ｒ3、およびＸの最も好ましい組み合
わせとして、Ｒ2はメチル基、Ｒ3はエトキシカルボニル
基、Ｘは塩素原子の組み合わせが挙げられる。
物において、Ｒ2、Ｒ3、およびＸの最も好ましい組み合
わせとして、Ｒ2はメチル基、Ｒ3はエトキシカルボニル
基、Ｘは塩素原子の組み合わせが挙げられる。
【００２０】本発明の製造法のうち、化合物（１）から
化合物（２）への反応（チオアミド化反応）に用いるポ
リリン酸の量は、反応を円滑に進行させるのに十分な量
があればよいが、通常、原料の３〜１５倍重量、好まし
くは５〜１０倍重量用いられる。また、かかるチオアミ
ド化反応に用いるチオアセトアミドの量は、反応を円滑
に進行させるのに十分な量があればよいが、通常、原料
の１〜５倍モル、好ましくは１．５〜２倍モル用いられ
る。さらに、かかるチオアミド化反応を行う反応温度
は、通常、２５〜１５０℃の範囲であり、好ましくは７
０〜１００℃である。反応時間は反応温度に依存して異
なるが、通常、３０分から１日程度で反応は完結する。
化合物（２）への反応（チオアミド化反応）に用いるポ
リリン酸の量は、反応を円滑に進行させるのに十分な量
があればよいが、通常、原料の３〜１５倍重量、好まし
くは５〜１０倍重量用いられる。また、かかるチオアミ
ド化反応に用いるチオアセトアミドの量は、反応を円滑
に進行させるのに十分な量があればよいが、通常、原料
の１〜５倍モル、好ましくは１．５〜２倍モル用いられ
る。さらに、かかるチオアミド化反応を行う反応温度
は、通常、２５〜１５０℃の範囲であり、好ましくは７
０〜１００℃である。反応時間は反応温度に依存して異
なるが、通常、３０分から１日程度で反応は完結する。
【００２１】反応後、得られた生成物は通常の手段によ
り反応液から分離精製される。例えば、抽出、洗浄、ク
ロマトグラフィー、再結晶、あるいはこれらの組み合わ
せにより行われる。
り反応液から分離精製される。例えば、抽出、洗浄、ク
ロマトグラフィー、再結晶、あるいはこれらの組み合わ
せにより行われる。
【００２２】さらに、化合物（１）から化合物（４）へ
の反応を連続して１ポット（チオアミド化〜チアゾール
化反応）で実施することもでき、そのときの実施形態
は、チオアミド化反応までは、上記の条件に従う。チオ
アミド化反応が終わったところで用いる上記式（３）で
表されるα−ハロケトン類の量は、反応を円滑に進行さ
せるのに十分な量があればよいが、通常、原料の１〜５
倍モル、好ましくは、２〜３倍モル用いられる。チアゾ
ール化反応を行う反応温度は、通常、２５〜１５０℃の
範囲であり、好ましくは７０〜１００℃である。反応時
間は反応温度に依存して異なるが、通常、３０分〜１日
程度で反応は完結する。
の反応を連続して１ポット（チオアミド化〜チアゾール
化反応）で実施することもでき、そのときの実施形態
は、チオアミド化反応までは、上記の条件に従う。チオ
アミド化反応が終わったところで用いる上記式（３）で
表されるα−ハロケトン類の量は、反応を円滑に進行さ
せるのに十分な量があればよいが、通常、原料の１〜５
倍モル、好ましくは、２〜３倍モル用いられる。チアゾ
ール化反応を行う反応温度は、通常、２５〜１５０℃の
範囲であり、好ましくは７０〜１００℃である。反応時
間は反応温度に依存して異なるが、通常、３０分〜１日
程度で反応は完結する。
【００２３】反応後、得られた生成物は通常の手段によ
り反応液から分離精製される。例えば、抽出、洗浄、ク
ロマトグラフィー、再結晶、あるいはこれらの組み合わ
せにより行われる。
り反応液から分離精製される。例えば、抽出、洗浄、ク
ロマトグラフィー、再結晶、あるいはこれらの組み合わ
せにより行われる。
【００２４】
［実施例１］４−ヒドロキシチオベンズアミドの合成
【００２５】
【化９】
【００２６】１００ｍＬ三ツ口フラスコに、チオアセト
アミド７．５１ｇ、ポリリン酸４０ｇを入れ、８５℃で
加熱攪拌した。ここに、４−ヒドロキシベンゾニトリル
５．９６ｇを加え、４時間、８５℃で加熱攪拌を行っ
た。放冷後、内温が６０℃となったところで酢酸エチル
８ｍＬと水８ｍＬを加え、室温まで攪拌放冷した。反応
液を５００ｍＬビーカーに移し、酢酸エチル２４０ｍＬ
と水１８０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。この液の不
溶物を濾別後、分液ロートに移し、分液した。水層より
酢酸エチル１２０ｍＬで抽出した。各有機層を水１１０
ｍＬで２回、１０％食塩水１１０ｍＬで洗浄後、合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、
濾液を濃縮し、粗体８．４ｇを得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカ２５０ｇ、ヘキサン
／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製し、目的物７．
８５ｇ（収率quant）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：6.75(d, J=8.8H
z, 2H), 7.86(d, J=8.8Hz, 2H), 9.2(br, 1H), 9.5(br,
1H), 10.11(s, 1H)
アミド７．５１ｇ、ポリリン酸４０ｇを入れ、８５℃で
加熱攪拌した。ここに、４−ヒドロキシベンゾニトリル
５．９６ｇを加え、４時間、８５℃で加熱攪拌を行っ
た。放冷後、内温が６０℃となったところで酢酸エチル
８ｍＬと水８ｍＬを加え、室温まで攪拌放冷した。反応
液を５００ｍＬビーカーに移し、酢酸エチル２４０ｍＬ
と水１８０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。この液の不
溶物を濾別後、分液ロートに移し、分液した。水層より
酢酸エチル１２０ｍＬで抽出した。各有機層を水１１０
ｍＬで２回、１０％食塩水１１０ｍＬで洗浄後、合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、
濾液を濃縮し、粗体８．４ｇを得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカ２５０ｇ、ヘキサン
／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製し、目的物７．
８５ｇ（収率quant）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：6.75(d, J=8.8H
z, 2H), 7.86(d, J=8.8Hz, 2H), 9.2(br, 1H), 9.5(br,
1H), 10.11(s, 1H)
【００２７】［実施例２］４−メチルチオベンズアミドの合成
【００２８】
【化１０】
【００２９】５０ｍＬ三ツ口フラスコに、チオアセトア
ミド３．７６ｇ、ポリリン酸２０ｇを入れ、８５℃で加
熱攪拌した。ここに、４−メチルベンゾニトリル２．９
３ｇを加え、３時間４０分、８５℃で加熱攪拌した。放
冷後、内温が６０℃となったところで酢酸エチル４ｍＬ
と水４ｍＬを加え、室温まで攪拌放冷した。反応液を３
００ｍＬビーカーに移し、酢酸エチル１２０ｍＬと水９
０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。この液の不溶物を濾
別後、分液ロートに移し、分液した。水層より酢酸エチ
ル７０ｍＬで抽出した。各有機層を水６０ｍＬで２回、
１０％食塩水６０ｍＬで洗浄後、合わせ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、粗
体５．１７ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカ１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝
４／１〜２／１）で精製し、目的物３．９３ｇ（収率qu
ant）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：2.33(s, 3H), 7.
21(d, J=8.3Hz, 2H), 7.82(d, J=8.3Hz, 2H), 9.41(br,
1H), 9.76(br, 1H)
ミド３．７６ｇ、ポリリン酸２０ｇを入れ、８５℃で加
熱攪拌した。ここに、４−メチルベンゾニトリル２．９
３ｇを加え、３時間４０分、８５℃で加熱攪拌した。放
冷後、内温が６０℃となったところで酢酸エチル４ｍＬ
と水４ｍＬを加え、室温まで攪拌放冷した。反応液を３
００ｍＬビーカーに移し、酢酸エチル１２０ｍＬと水９
０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。この液の不溶物を濾
別後、分液ロートに移し、分液した。水層より酢酸エチ
ル７０ｍＬで抽出した。各有機層を水６０ｍＬで２回、
１０％食塩水６０ｍＬで洗浄後、合わせ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、粗
体５．１７ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカ１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝
４／１〜２／１）で精製し、目的物３．９３ｇ（収率qu
ant）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：2.33(s, 3H), 7.
21(d, J=8.3Hz, 2H), 7.82(d, J=8.3Hz, 2H), 9.41(br,
1H), 9.76(br, 1H)
【００３０】［実施例３］チオベンズアミドの合成
【００３１】
【化１１】
【００３２】５０ｍＬ三ツ口フラスコに、チオアセトア
ミド３．７６ｇ、ポリリン酸２０ｇを入れ、８５℃で加
熱攪拌した。ここに、ベンゾニトリル２．５８ｇを加
え、４時間１５分、８５℃で加熱攪拌した。放冷後、内
温が６０℃となったところで酢酸エチル４ｍＬと水４ｍ
Ｌを加え、室温まで攪拌放冷した。反応液を３００ｍＬ
ビーカーに移し、酢酸エチル１２０ｍＬと水９０ｍＬを
加え、３０分間攪拌した。この液の不溶物を濾別後、分
液ロートに移し、分液した。水層より酢酸エチル７０ｍ
Ｌで抽出した。各有機層を水６０ｍＬで２回、１０％食
塩水６０ｍＬで洗浄後、合わせ、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、粗体４．６
６ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）
で精製し、目的物２．４１ｇ（収率７０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：7.3〜7.7(m, 3
H), 7.8〜8.0(m, 2H), 9.51(br, 1H), 9.89(br, 1H)
ミド３．７６ｇ、ポリリン酸２０ｇを入れ、８５℃で加
熱攪拌した。ここに、ベンゾニトリル２．５８ｇを加
え、４時間１５分、８５℃で加熱攪拌した。放冷後、内
温が６０℃となったところで酢酸エチル４ｍＬと水４ｍ
Ｌを加え、室温まで攪拌放冷した。反応液を３００ｍＬ
ビーカーに移し、酢酸エチル１２０ｍＬと水９０ｍＬを
加え、３０分間攪拌した。この液の不溶物を濾別後、分
液ロートに移し、分液した。水層より酢酸エチル７０ｍ
Ｌで抽出した。各有機層を水６０ｍＬで２回、１０％食
塩水６０ｍＬで洗浄後、合わせ、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、粗体４．６
６ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）
で精製し、目的物２．４１ｇ（収率７０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：7.3〜7.7(m, 3
H), 7.8〜8.0(m, 2H), 9.51(br, 1H), 9.89(br, 1H)
【００３３】［実施例４］４−ブロモチオベンズアミドの合成
【００３４】
【化１２】
【００３５】５０ｍＬ三ツ口フラスコに、チオアセトア
ミド３．７６ｇ、ポリリン酸２０ｇを入れ、８５℃で加
熱攪拌した。ここに、４−ブロモベンゾニトリル４．５
５ｇを加え、４時間１５分、８５℃で加熱攪拌した。放
冷後、内温が６０℃となったところで酢酸エチル４ｍＬ
と水４ｍＬを加え、室温まで攪拌放冷した。反応液を３
００ｍＬビーカーに移し、酢酸エチル１２０ｍＬと水９
０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。この液の不溶物を濾
別後、分液ロートに移し、分液した。水層より酢酸エチ
ル７０ｍＬで抽出した。各有機層を水６０ｍＬで２回、
１０％食塩水６０ｍＬで洗浄後、合わせ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮した。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ１
５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目
的物２．７８ｇ（収率５１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：7.62(d, J=8.6H
z, 2H), 7.82(d, J=8.6Hz, 2H), 9.58(br, 1H), 9.97(b
r, 1H)
ミド３．７６ｇ、ポリリン酸２０ｇを入れ、８５℃で加
熱攪拌した。ここに、４−ブロモベンゾニトリル４．５
５ｇを加え、４時間１５分、８５℃で加熱攪拌した。放
冷後、内温が６０℃となったところで酢酸エチル４ｍＬ
と水４ｍＬを加え、室温まで攪拌放冷した。反応液を３
００ｍＬビーカーに移し、酢酸エチル１２０ｍＬと水９
０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。この液の不溶物を濾
別後、分液ロートに移し、分液した。水層より酢酸エチ
ル７０ｍＬで抽出した。各有機層を水６０ｍＬで２回、
１０％食塩水６０ｍＬで洗浄後、合わせ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮した。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ１
５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目
的物２．７８ｇ（収率５１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：7.62(d, J=8.6H
z, 2H), 7.82(d, J=8.6Hz, 2H), 9.58(br, 1H), 9.97(b
r, 1H)
【００３６】［実施例５］４−イソブチルオキシチオベンズアミドの合成
【００３７】
【化１３】
【００３８】５０ｍＬ三ツ口フラスコに、チオアセトア
ミド３．７６ｇ、ポリリン酸２０ｇを入れ、８５℃で加
熱攪拌した。ここに、４−イソブチルオキシベンゾニト
リル５．３５４ｇを加え、４時間４０分、８５℃で加熱
攪拌した。放冷後、内温が６０℃となったところで酢酸
エチル４ｍＬと水４ｍＬを加え、室温まで攪拌放冷し
た。反応液を３００ｍＬビーカーに移し、酢酸エチル１
２０ｍＬと水９０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。この
液の不溶物を濾別後、分液ロートに移し、分液した。水
層より酢酸エチル７０ｍＬで抽出した。各有機層を水６
０ｍＬで２回、１０％食塩水６０ｍＬで洗浄後、合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、
濾液を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカ３００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）で精製し、目的物４．６２ｇ（収率８９％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：6.94(d, J=9Hz,
3H), 7.94(d, J=9Hz, 3H), 9.32(br, 1H), 9.63(br, 1
H)
ミド３．７６ｇ、ポリリン酸２０ｇを入れ、８５℃で加
熱攪拌した。ここに、４−イソブチルオキシベンゾニト
リル５．３５４ｇを加え、４時間４０分、８５℃で加熱
攪拌した。放冷後、内温が６０℃となったところで酢酸
エチル４ｍＬと水４ｍＬを加え、室温まで攪拌放冷し
た。反応液を３００ｍＬビーカーに移し、酢酸エチル１
２０ｍＬと水９０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。この
液の不溶物を濾別後、分液ロートに移し、分液した。水
層より酢酸エチル７０ｍＬで抽出した。各有機層を水６
０ｍＬで２回、１０％食塩水６０ｍＬで洗浄後、合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、
濾液を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカ３００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）で精製し、目的物４．６２ｇ（収率８９％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：6.94(d, J=9Hz,
3H), 7.94(d, J=9Hz, 3H), 9.32(br, 1H), 9.63(br, 1
H)
【００３９】［実施例６］２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルの合成
アゾールカルボン酸エチルの合成
【００４０】
【化１４】
【００４１】２００ｍＬ三ツ口フラスコに、チオアセト
アミド７．６ｇ、ポリリン酸４０ｇを入れ、８５℃で加
熱攪拌した。ここに、４−ヒドロキシベンゾニトリル
８．０ｇを加え、３時間、８５℃で加熱攪拌した。ここ
に、３−クロロアセト酢酸エチル１８．３１ｇを滴下
し、その後１時間、８５℃で加熱攪拌した。放冷後、内
温が６０℃となったところで水８ｍＬを加え、室温まで
攪拌放冷した。反応液に水８０ｍＬを加え、再度６０℃
で加熱攪拌を１５分間行い、放冷し、析出物を濾取し
た。得られた固体をエタノール４０ｍＬで２回洗浄後、
乾燥し、目的物８．１２ｇ（収率４６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：1.29(t, J=7.3H
z, 3H), 2.66(s, 3H), 3.9(br, 1H), 4.28(q, J=7.2H
z), 6.87(d, J=8.6Hz, 2H), 7.84(d, J=8.6Hz, 2H)
アミド７．６ｇ、ポリリン酸４０ｇを入れ、８５℃で加
熱攪拌した。ここに、４−ヒドロキシベンゾニトリル
８．０ｇを加え、３時間、８５℃で加熱攪拌した。ここ
に、３−クロロアセト酢酸エチル１８．３１ｇを滴下
し、その後１時間、８５℃で加熱攪拌した。放冷後、内
温が６０℃となったところで水８ｍＬを加え、室温まで
攪拌放冷した。反応液に水８０ｍＬを加え、再度６０℃
で加熱攪拌を１５分間行い、放冷し、析出物を濾取し
た。得られた固体をエタノール４０ｍＬで２回洗浄後、
乾燥し、目的物８．１２ｇ（収率４６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：1.29(t, J=7.3H
z, 3H), 2.66(s, 3H), 3.9(br, 1H), 4.28(q, J=7.2H
z), 6.87(d, J=8.6Hz, 2H), 7.84(d, J=8.6Hz, 2H)
【００４２】
【発明の効果】本発明によれば、安全な試薬を使って、
チオベンズアミド誘導体および２−フェニルチアゾール
誘導体を容易かつ安価に得ることができる。
チオベンズアミド誘導体および２−フェニルチアゾール
誘導体を容易かつ安価に得ることができる。
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1は芳香環上の置換基で、水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基、無置換もしくは置換されたＣ1〜Ｃ5の
アルキル基、または、無置換もしくは置換されたＣ1〜
Ｃ5のアルコキシル基を表す。］で表されるベンゾニト
リル誘導体を、ポリリン酸中、チオアセトアミドと反応
させることを特徴とする、下記式（２） 【化２】 ［式中、Ｒ1の定義は前記式（１）におけるものと同
じ。］で表されるチオベンズアミド誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1が芳香環上４位の置換基である、請
求項１記載のチオベンズアミド誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ1が水素原子、臭素原子、水酸基、メ
チル基、またはイソブチルオキシ基である、請求項２記
載のチオベンズアミド誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 前記式（１）で表されるベンゾニトリル
誘導体を、ポリリン酸中チオアセトアミドと反応後、単
離することなく、下記式（３） 【化３】 ［式中、Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を
表し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ
4のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル（モノ
もしくはジ置換）アミノカルボニル基、カルバモイル
基、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基、またはカルボ
キシル基を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ
素原子を表す。］で表されるα−ハロケトン類を反応さ
せることを特徴とする、下記式（４） 【化４】 ［式中、Ｒ1の定義は前記式（１）におけるものと同じ
であり、Ｒ2およびＲ3の定義は前記式（３）におけるも
のに同じである。］で表される２−フェニルチアゾール
誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 Ｒ1が芳香環上４位の置換基である、請
求項４記載の２−フェニルチアゾール誘導体の製造方
法。 - 【請求項６】 Ｒ1が水酸基である、請求項５記載の２
−フェニルチアゾール誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21851797A JP3440196B2 (ja) | 1997-08-13 | 1997-08-13 | チオベンズアミド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21851797A JP3440196B2 (ja) | 1997-08-13 | 1997-08-13 | チオベンズアミド誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1160552A true JPH1160552A (ja) | 1999-03-02 |
| JP3440196B2 JP3440196B2 (ja) | 2003-08-25 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21851797A Expired - Fee Related JP3440196B2 (ja) | 1997-08-13 | 1997-08-13 | チオベンズアミド誘導体の製造方法 |
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|---|---|
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002053546A (ja) * | 2000-08-10 | 2002-02-19 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | チオベンズアミド類の製造方法 |
| WO2005012273A3 (en) * | 2003-07-30 | 2005-05-12 | Abbott Lab | Process for the preparation of substituted thiazoles |
| WO2010143735A1 (ja) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | 帝人ファーマ株式会社 | ４－置換ベンゾチオアミド誘導体の製造法 |
| WO2011066803A1 (zh) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种非布司他的中间体的制备方法 |
| KR20110120896A (ko) | 2009-02-27 | 2011-11-04 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 천이 금속 촉매를 사용한 커플링법에 의한 페닐 치환 복소 고리 유도체의 제조법 |
| WO2012026565A1 (ja) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | 帝人ファーマ株式会社 | パラジウム化合物を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法 |
-
1997
- 1997-08-13 JP JP21851797A patent/JP3440196B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002053546A (ja) * | 2000-08-10 | 2002-02-19 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | チオベンズアミド類の製造方法 |
| JP4711494B2 (ja) * | 2000-08-10 | 2011-06-29 | 住友精化株式会社 | チオベンズアミド類の製造方法 |
| WO2005012273A3 (en) * | 2003-07-30 | 2005-05-12 | Abbott Lab | Process for the preparation of substituted thiazoles |
| KR20110120896A (ko) | 2009-02-27 | 2011-11-04 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 천이 금속 촉매를 사용한 커플링법에 의한 페닐 치환 복소 고리 유도체의 제조법 |
| WO2010143735A1 (ja) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | 帝人ファーマ株式会社 | ４－置換ベンゾチオアミド誘導体の製造法 |
| CN102459164A (zh) * | 2009-06-09 | 2012-05-16 | 帝人制药株式会社 | 4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法 |
| JP5336593B2 (ja) * | 2009-06-09 | 2013-11-06 | 帝人ファーマ株式会社 | ４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造法 |
| WO2011066803A1 (zh) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种非布司他的中间体的制备方法 |
| WO2012026565A1 (ja) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | 帝人ファーマ株式会社 | パラジウム化合物を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法 |
| US8916714B2 (en) | 2010-08-27 | 2014-12-23 | Teijin Pharma Limited | Method for producing phenyl-substituted heterocyclic derivative by means of coupling method using palladium compound |
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|---|---|
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