SK279665B6 - Spôsob prípravy 4-metyl-5-(2-chlóralkyl)tiazolu - Google Patents
Spôsob prípravy 4-metyl-5-(2-chlóralkyl)tiazolu Download PDFInfo
- Publication number
- SK279665B6 SK279665B6 SK501-94A SK50194A SK279665B6 SK 279665 B6 SK279665 B6 SK 279665B6 SK 50194 A SK50194 A SK 50194A SK 279665 B6 SK279665 B6 SK 279665B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thiazole
- methyl
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/02—Thiocyanates
- C07C331/04—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy 4-metyl-5-(2-chlóralkyl)tiazolu všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R predstavuje alkylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka s priamym reťazcom, ktoráje substituovaná atómom chlóru v polohe 2, pomocou čiastočne známych medziproduktov.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina vzorca (la)
(la) a jej adičné soli s kyselinami (Clometiazole) je terapeuticky široko používaná účinná zložka protikŕčovo pôsobiacich liečiv a sedatív. Zlúčenina vzorca (la) bola prvýkrát opísaná v roku 1935 (J. Am. Chem. Soc. 57, 1876 (1935)). Jej hydrochlorid a etándisultbnát sú uvedené v GB patentovom spise č. 792 158. Fosfátová soľ tejto zlúčeniny je známa z US patentového spisu č. 3 639 415.
Známe spôsoby výroby tiazolových derivátov nesubstituovaných v polohe 2 sa môžu rozdeliť do dvoch hlavných typov. Pokiaľ sa postupuje podľa spôsobu prvého typu, 2-nesubstituovaný tiazol sa získa v jednom stupni. Podľa spôsobu druhého typu sa vyrobia tiazolové deriváty obsahujúce ľahko odštiepiteľný substituent v polohe 2 a tento substituent sa odstráni v druhom stupni.
Pri spôsobe prvého typu sa tiazolový kruh tvorí reakciou halogénovaného ketónu alebo aldehydu, ktorý je halogénovaný v polohe a, alebo aldehydu s tioformamidom (R. C. Elderfield: Heterocyclic Compunds, zv. 5, str. 516 (1957)).
Tento spôsob znázorňuje reakčná schéma A
R1-CO , I
R2-CH-X + HCSNH2
v ktorom
Ria R2 znamenajú alkylovú alebo arylovú skupinu alebo atóm vodíka a
X predstavuje atóm halogénu.
Takýto spôsob poskytuje dobrý' výťažok iba v niektorých prípadoch (Buchman a Richardson: J. Am. Chem Soc. 67, 395 (1945), Eme, Ramirez a Burger: Ilelv. Chim. Acta 34, 143 (1951)). Ďalšou nevýhodou tohto spôsobu sú ťažkosti pri výrobe čistého tioformamidu a nestabilný charakter tejto zlúčeniny. Na vylúčenie týchto ťažkostí sa výroba tioformamidu uskutočňuje v reakčnej zmesi pozostávajúcej zo samotného formamidu a sulfidu fosforečného, ale tento spôsob je úspešný iba v niektorých prípadoch (Ganapathi a Venkataraman: Proc. Indián Acad. Sci. 22, 362 (1945)). Tento spôsob vedie k silnému zamoreniu okolia, pretože sa používa sulfid fosforečný.
Pretože priama syntéza sa môže ťažko realizovať v priemyselnom meradle, venuje sa pozornosť nepriamym variantom syntézy. Jeden z týchto variant eliminuje aminoskupinu v polohe 2 cez diazotáciu a nasledujúcu redukciu diazoniovej skupiny (Ganapathi a Venkataraman: Proc.
Indián Acad. Sci. 22, 366 /1945/). 2-Aminotiazolový derivát potrebný na tento spôsob sa má vyrobiť v oddelenom stupni z α-halogénketónu, jeho reakciou s tiomočovinou (napríklad Tanida, Tamura a Sava: J. Pharm. Soc. Japan 74, 652 (1954), C. A. 48,10737 (1945)).
Tento spôsob znázorňuje reakčná schéma B
R1—CO , I + h2ncsnh2
R2-CH-X
R1
I
R2
1. HN02
2. Red.
v ktorom
Rl a R2 majú významy uvedené.
Týmto spôsobom sa môže získať cieľová zlúčenina v malých výťažkoch, ktoré sú v rozmedzí od 30 do 60 %.
Ďalšou možnosťou je oxidačné odstránenie tioskupiny v polohe 2 z tiazolu (GB patentový spis č. 492 637, Buchman, Reims a Sargnet: J. Org. Chem. 6, 764 (1941)) alebo desulftirácia 2-merkaptotiazolového derivátu varom s Raneyovým niklom prítomným vo veľkom prebytku (Cook a kol.: J. Chem. Soc. 1954 (1947)), Hurd a Rudner J. Am Chem. Soc. 73, 5157 (1951)). Požadovaný 2-merkaptotiazol sa tiež pripravuje v oddelenom stupni z a-halogenketónu a ditiokarbamátu amónneho (napríklad GB patentový spis č. 492 637).
Tento spôsob znázorňuje reakčná schéma C
R1-CO | + H2NCSSNH4 r2-ch-x
Η2ο2 r
Roney. Ni
v ktorom
Rl a R2 majú významy uvedené.
Nevýhodou tohto spôsobu je, že na výrobu ditiokarbamátu amónneho je potrebný sulfid uhličitý, čo vyžaduje zvláštne pracovisko, pokiaľ sa výroba uskutočňuje v priemyselnom meradle, pretože je veľké nebezpečie ohňa. Ďalej reakčné činidlo a vedľajšie produkty syntézy znečisťujú životné prostredie vo veľkom rozsahu. Na desulfuráciu, ktorá sa uskutočňuje pôsobením Raneyovho niklu sa vyžaduje veľký prebytok niklu, čo významne zvyšuje náklady na syntézu.
Treťou možnosťou je dehalogenácia 2-halogéntiazolových derivátov. Na tento účel sa najčastejšie používa zinok v prostredí kyseliny octovej (GB patentový spis č. 456 751, Gibbs a Robinson: J. Chem. Soc. 925 (1945), Andersag a Westphal: Ber. 70, 2035 (1937)).
Katalytická dehalogenácia je opísaná iba v prípade kyseliny 2-brómtiazol-4-karboxylovej (Erlenmeyer a Morel: Helv. Chim. Acta 25, 1073 (1942)). 2-Halogéntiazolové zlúčeniny, to znamená východiskové látky na tento spôsob, sa vyrábajú z 2-aminotiazolových derivátov diazotáciou a Sandmeyerovou reakciou (napríklad Sava a Maeda: J. Pharm. Soc. Japan 76, 301 (1956), C. A. 50, 13875 (1956)), z 2-hydroxytiazolových derivátov reakciou s fosforylchloridom (GB patentový spis č. 456 751) alebo uzatvorením kruhu α-tiokyanatoketónov pôsobením plynnej kyseliny chlorovodíkovej (Elderfield: Heterocyclic Compounds, sv. 5, str. 540 (1957)).
Tento spôsob znázorňuje reakčná schéma D
v ktorej
RlaR^majú významy uvedené,
R3 znamená aminoskupinu alebo hydroxyskupinu a
X predstavuje atóm halo génu, a ďalej reakčná schéma E r1- C-CH-R2 n---N-—-XR1
II I —* II 0 —- Π '
SCN X-^S-^R ^S^R2 v tomto vzorci aj vo všetkých všeobecných vzorcoch uvedených ďalej,
R má význam vysvetlený, s anorganickým izotiokyanátom a prevedením takto získaného 3-tiokyanato-5-chlór-2-alkanónu všeobecného vzorca (IV) c
I r - CH - c - ch3 <1v>
I
SCH na 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóralkyl)tiazol všeobecného vzorca (II)
v ktorej
Rl, R2 a X majú významy uvedené.
Žiaden z opísaných spôsobov sa nepoužíva na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu ani na výrobu zlúčenín vzorca (la). Zlúčeniny vzorca (la) sa vyrábajú chloráciou vhodnej hydroxyzlúčeniny tionylchloridom (FR patentový spis č. 3 815 M, GB patentový spis č. 792 158 a NL patentová prihláška č. 6 510 389).
Túto chloráciu znázorňuje reakčná schéma F
v ktorej
RÍ má význam uvedený a
A predstavuje alkylénovú skupinu.
V prípade clometiazolu vzorca (la) bol objavený spôsob, podľa ktorého sa vhodný 2-merkaptoderivát oxiduje pôsobením peroxidu vodíka (CH patentový spis č. 200 248).
2-Chlór-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazol vzorca (Ha)
(IIq) (Acta Pharm. Suec. 8, 49 (1982)) a 2-hydroxy-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazol vzorca (IHa)
HO
CH3
CHj-CHj-CI (Hla) (Acta Pharm. Suec. 19, 37 (1982)) sú známe zlúčeniny. Pre žiadnu z týchto zlúčenín však nie je uvedené, že by bola vhodným medziproduktom na výrobu zlúčeniny vzorca (la)· pôsobením plynnej kyseliny chlorovodíkovej v organickom rozpúšťadle, a potom hydrogenáciou vzniknutej zlúčeniny v prítomnosti kovového katalyzátora v organickom rozpúšťadle sa získajú 4-metyl-5-(2-chlóralkyl)tiazoly všeobecného vzorca (I) v dobrých výťažkoch a vysokej čistote, po ich izolácii z reakčnej zmesi známymi spôsobmi, výhodne vo forme ich hydrochloridu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu previesť na adičné soli s kyselinami spôsobmi, ktoré samé o sebe sú známe.
Tento vynález je založený na zisteniach uvedených ďalej. V zlúčeninách všeobecného vzorca (V) reaktivita chlóru ako substituenta v polohe a vzhľadom na karbonylovú skupinu predstihne iný atóm chlóru, ktorý je substituentom na konci reťazca v takom rozsahu, že sa získajú výlučne zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a ani v stopách sa nedá stanoviť vznik buď ditiokyanatoketónu alebo izntiokyanatoketónu.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (II) obsahujúcich tiazolový kruh zo zlúčenín všeobecného vzorca (IV) nie je zrejmá na základe znalostí z literatúry.
Odstránenie chlóru ako substituenta tiazolového kruhu z dichlórzlúčenín všeobecného vzorca (Π) selektívnou hydrogenáciou je prekvapujúce a nie je jasné, pretože inaktivita chlóru ako substituenta na konci reťazca nemôže byť odborníkom v odbore očakávaná.
Spôsob opísaný v príkladoch tohto vynálezu je nový a predstavuje alternatívny spôsob syntézy, ktorý' nemôže byť odvodený od známych spôsobov výroby clometiazolu vzorca (la).
Ďalej sa opisuje výhodný postup syntézy zlúčeniny vzorca (la) podľa tohto vynálezu.
Zlúčenina vzorca (IVa) o
Podstata vynálezu
S prekvapením bolo teraz zistené, že reakciou známeho 3,5-dichlór-2-alkanónu všeobecného vzorca (V)
R - CH - C - CHj
I í cl o pričom
SCN sa pripraví zo známej zlúčeniny vzorca (Va)
Cl - CH2 - CK2 - CH - C - CHj
I lí cl O (va) (Acta Chem. Hung. 3, 157 (1953)) vo vode, v organickom rozpúšťadle alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla, pomocou anorganických tiokyanátov, výhodne tiokyanátu sodného, draselného alebo amonného. Ako najvýhodnejšie organické rozpúšťadlo sa používa napríklad acetón, mety3 letylketón, etylacetát, butylacetát, metanol, etanol, izopropylacetát alebo etylpropionát.
Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote v rozsahu od 20 do 100 °C, výhodne pri teplote varu rozpúšťadla, s ekvivalentným množstvom alebo slabým prebytkom (1 až 5 % molámych) anorganického rodanidu.
Dichlórderivát vzorca (Ila) sa získa reakciou zlúčeniny vzorca (IVa), rozpustenej v organickom rozpúšťadle, s bezvodou plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Ako rozpúšťadlá sa najvýhodnejšie používajú étery alebo estery nemiešateľné s vodou, napríklad etylacetát, butylacetát alebo diizopropyléter. Výhodne sa môžu použiť nižšie alifatické alkoholy, napríklad metanol, etanol, n-propanol, izopropanol alebo butanol, pričom nižšie mastné kyseliny, napríklad kyselina octová alebo kyseliny propiónová, alebo halogénované uhľovodíky, napríklad chlorid uhličitý, chloroform alebo 1,2-dichlóretán môžu byť tiež výhodné.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 do 100 °C, výhodne od 0 do 40 °C.
Selektívna hydrogenácia zlúčeniny vzorca (Ila) sa uskutočňuje v prítomnosti kovového katalyzátora v organickom rozpúšťadle.
Kovovým katalyzátorom je výhodne paládium na aktívnom uhlí alebo paládium obsahujúce selén (príklady 1, 3 a 5 publikované PCT patentovej prihlášky č. 89/2429), pričom katalyzátory obsahujúce ródium alebo ruténium sa môžu tiež použiť.
Ako organické rozpúšťadlo sa môžu použiť nižšie alifatické alkoholy, napríklad metanol, etanol, n-propanol alebo izopropanol, nižšie estery alifatických karboxylových kyselín, napríklad etylacetát, butylacetát, metylacetát, izopropylacetát alebo etylpropionát, aromatické uhľovodíky, napríklad benzén alebo toluén, alebo étery s otvoreným reťazcom, napríklad celosolv, metylcelosolv, butylcelosolv, dimetylcelosolv alebo bis(2-metoxyetyl)éter.
Hydrogenácia sa môže uskutočňovať pri atmosférickom tlaku alebo pri slabom pretlaku (0,05 až 0,7 MPa).
Odštiepujúca sa kyselina chlorovodíková sa viaže vznikajúcim tiazolovým derivátom vzorca (la), ktorý sa potom môže tiež získať vo forme hydrochloridu vzorca (la).
V priebehu hydrogenácie sa ako činidlo viažuce kyselinu môžu použiť alkalické hydroxidy, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo organické bázy, napríklad trietylamin, a potom sa získa samotná bázická zlúčenina vzorca (la).
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) a (IV) sa môžu výhodne vyrobiť spôsobmi opísanými.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (V) je uvedená v príkladoch, pretože žiadne literárne dôkazy nie sú dostupné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tento vynález je objasnený podrobnejšie na ďalej uvedených príkladoch, ktoré ale nemajú obmedzujúci charakter.
Príklad 1
77,8 g (0,5 mol) 3,5-dichlór-2-pentanónu (vyrobeného podľa Acta Chim. Hung. 3, 157 (1953)) sa pridá k roztoku
49,9 g (0,513 mol) rodanidu draselného v 500 ml acetónu. Roztok sa vari za miešania počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážaný chlorid draselný sa odfiltruje a premyje acetónom. Filtrát sa odparí, odparok sa rozpustí v benzéne a benzénový roztok sa trikrát premyje vodou. Po vysušení síranom sodným sa benzén oddestiluje. Získa sa 62,2 g 3-tiokyanato-5-chlór-2-pentanónu vo forme červeného oleja. Výťažok zodpovedá 93 % teórie. Po destilácii pri zníženom tlaku sa získa slabo žltý olej, ktorý má teplotu varu 112 °C pri tlaku 26,6Pa, np>20 = 1,5110. Podľa infračerveného spektra látka neobsahuje žiaden izotiokyanát.
Analýza pre CgHgCINOS: vypočítané: 40,56 % C, 4,53 % H, 7,88 % N, 19,95 % Cl, 18,04 % S, nájdené: 41,25 % C, 4,59 % H, 8,13 % N, 20,32 %C1, 17,90 % S.
NMR spektrálne hodnoty sú dokladom správnosti štruktúry.
Príklad 2
Roztok 155,5 g (1 mol) 3,5-dichlór-2-pentanónu s 83 g (1,024 mol) rodanidu sodného v 1 litri metyletylketónu sa vari počas 1 hodiny za miešania, a potom sa postupuje podľa spôsobu opísaného v príklade 1. Získa sa 171 g 3-tiokyanato-5-chlór-2-pentanónu, ktorý je po destilácii zhodný vo všetkých ohľadoch s produktom z príkladu 1. Výťažok zodpovedá 96,2 % teórie.
Príklad 3
Suspenzia 7,8 g (0,05 mol) 3,5-dichlór-2-pentanónu s
3,9 g (0,051 mol) rodanidu amónneho v 50 ml metyletylketónu sa varí počas 1 hodiny za miešania, a potom sa postupuje podľa spôsobu opísaného v príklade 1. Získa sa
8,5 g 3-tiokyanato-5-chlór-2-pentanónu, ktorý je po destilácii zhodný vo všetkých ohľadoch s produktom z príkladu 1. Výťažok zodpovedá 95,5 % teórie.
Príklad 4
Suspenzia 7,8 g (0,05 mol) 3,5-dichlór-2-pentanónu s 4,15 g (0,051 mol) rodanidu sodného v 50 ml etanolu sa varí počas 2 hodín za miešania, a potom sa postupuje podľa spôsobu opísaného v príklade 1. Získa sa 7,7 g 3-tiokyanato-5-chlór-2-pentanónu, ktorý je zhodný vo všetkých ohľadoch s produktom z príkladu 1. Výťažok zodpovedá 87 % teórie.
Príklad 5
K suspenzii 4,86 g (0,05 mol) rodanidu draselného v 10 ml vody sa pridá 7,8 g (0,05 mol) 3,5-dichlór-2-pentanónu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 3 hodín. Po ochladení sa vyzrážaný olej oddelí a vodná fáza sa dvakrát pretrepe vždy s 20 ml benzénu. Oddelený olej sa spojí s benzénovým roztokom, premyje vodou a vysuší síranom sodným. Po filtrácii a odparení sa získa 7,4 g 3-tiokyanato-5-chlór-2-pentanónu, ktorý je po destilácii zhodný vo všetkých ohľadoch s produktom z príkladu 1. Výťažok zodpovedá 83,5 % teórie.
Príklad 6
Roztok 17,7 g (0,1 mol) 3-tiokyanato-5-chlór-2-pentanónu v 170 ml bezvodného etylacetátu sa nasýti plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Teplota reakčnej zmesi sa udržuje pod 10 °C chladením ľadom. Získaný roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Nasledujúci deň sa roztok vyleje na ľad a hodnota pH sa upraví na 6 až 7 pridaním % roztoku hydroxidu sodného. Fáza sa oddelí a vodná fáza sapretrepe s 150 ml etylacetátu. Spojené etylacetátové roztoky sa premyjú do neutrálnej reakcie vodou a 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vysušia síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa odparok destiluje pri zníženom tlaku. Získa sa 14,8 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu vo forme slabožltého oleja. Tento olej má teplotu varu 104 °C pri tlaku 40Pa, npj20 = 1,5505. Výťažok zodpovedá 75,5 % teórie.
Analýza pre C6H7CI2NS: vypočítané: 36,70 % C, 3,39 % H, 7,14 % N, 36,15 % Cl, 16,35% S, nájdené: 37,01 % C, 3,71 % H, 7,48 % N, 35,40 %C1, 15,97% S.
Infračervené a NMR spektrálne hodnoty sú dokladom správnosti štruktúry. Podľa stanovenia plynovou chromatografiou je obsah pripravovanej zlúčeniny vyšší ako 95 %.
Príklad 7 g (0,14 mol) 3-tíokyanato-5-chlór-2-pentanónu sa rozpustí v 170 ml butylacetátu nasýteného plynnou kyselinou chlorovodíkovou pri teplote 0 °C. Do reakčnej zmesi sa zavádza plynná kyselina chlorovodíková až do nasýtenia pri chladení ľadom, čím sa udržuje teplota pod 10 °C. Po nasýtení sa reakčná zmes mieša počas ďalších 20 minút pri chladení a potom sa teplota nechá pomaly zvý šiť na 40 °C. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 20 minút a po ochladení na teplotu miestnosti sa vyleje na ľad. Hodnota pH zmesi sa upraví na 7 až 8 pridaním 40 % roztoku hydroxidu sodného. Získaná zmes sa ďalej spracuje ako je opísané v príklade 6.
Získa sa 20,8 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý je vo všetkých ohľadoch zhodný s látkou získanou v príklade 6. Výťažok zodpovedá 76 % teórie.
Príklad 8
Postupuje sa ako je opísané v príklade 7 s tým rozdielom, že sa miesto butylacetátu použije absolútny etanol. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku a k odparku sa pridá voda a potom 20 % roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH 7. Ďalej sa postupuje ako je opísané v príklade 7. Získa sa 17 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóretyljtiazolu, ktorý je vo všetkých ohľadoch zhodný s látkou získanou v príklade 6. Výťažok zodpovedá 62 % teórie.
Príklad 9
Postupuje sa ako je opísané v príklade 6 s tým rozdielom, že sa miesto etylacetátu použije diizopropyléter. Získa sa 14 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý je vo všetkých ohľadoch zhodný s látkou získanou v príklade 6. Výťažok zodpovedá 74 % teórie.
Príklad 10
Postupuje sa ako je opísané v príklade 8 s tým rozdielom, že sa miesto absolútneho etanolu použije ľadová kyselina octová. Získa sa 20,2 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktoiý je vo všetkých ohľadoch zhodný s látkou získanou v príklade 6. Výťažok zodpovedá 73,5 % teórie.
Príklad 11
Postupuje sa ako je opísané v príklade 6 s tým rozdielom, že sa miesto etylacetátu použije chlorid uhličitý. Získa sa 12 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý je vo všetkých ohľadoch zhodný s látkou získanou v príklade 6. Výťažok zodpovedá 61 % teórie.
Príklad 12
355,3 g (2 mol) destilovaného 3-tiokyanato-5-chlór-2-pentanónu sa vnesie do 360 ml 85 % kyseliny fosforečnej za miešania. Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 95 °C na vodnom kúpeli v priebehu 1 hodiny a všetko sa potom mieša 90 minút pri teplote od 95 do 100 °C. Hnedý roztok sa ochladí na teplotu 20 °C a vyleje do 660 ml vody. Vyzrážané béžové kryštály sa po tridsaťminútovom miešaní odsajú, premyjú do neutrálnej reakcie vodou a vysušia pri teplote 60 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 337 g svetlobéžového 2-hydroxy-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý má teplotu topenia 151 až 152 °C. Výťažok zodpovedá 95 % teórie. Po rekryštalizácii z benzénu je teplota topenia 157 až 158 °C. Analýza pre CgHgCINOS: vypočítané: 40,56 % C, 4,53 % H, 7,88 % N, 18,04 % S, 19,95 %C1, nájdené: 40,74 % C, 4,52 % H, 7,57 % N, 17,94 % S, 19,68 % Cl.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená tiež infračervenými a NMR spektrálnymi hodnotami.
Príklad 13
Postupuje sa ako je opísané v príklade 12 s použitím nedestilovaného 3-tiokyanato-5-chlór-2-pentanónu (obsah 80 %, stanovené plynovou chromatografiou). Získa sa 234 g 2-hydroxy-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý má teplotu topenia 141 až 146 °C. Výťažok zodpovedá 66 % teórie.
Príklad 14
Suspenzia 177,6 g (1 mol) 2-hydroxy-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu v 530 ml bezvodého chlórbenzénu sa zahreje na teplotu 100 °C za miešania. Do roztoku sa v priebehu 30 minút nechá natiecť 306,6 g (2 mol) fosforylchloridu a potom sa všetko mieša pri teplote 125 až 130 °C, pokiaľ neustane vývoj chlorovodíka (asi počas 2 hodín). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 20 °C a potom vyleje na
1,5 kg ľadu. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 200 ml chlórbenzénu. Spojené fázy obsahujúce chlórbenzén sa zbavia kyseliny premývaním vodou a potom 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa odparia pri zníženom tlaku. Hnedý odparok sa frakcionizuje pri zníženom tlaku. Získa sa 145 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý má teplotu varu 102 °C pri tlaku 53,2 Pa, npj20 = 1,5512, ηρ)3θ = 1,5468. Výťažok zodpovedá 74 % teórie.
Čistota zodpovedá 99,4 % (stanovené plynovou chromatografiou).
Analýza pre C6H7CI2NS: vypočítané: 36,70 % C, 3,59 % H, 7,14 % N, 36,15 % Cl, 16,35% S, nájdené: 36,98 % C, 3,68 % H, 7,28 % N, 35,70 %C1, 16,05 % S.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená tiež infračervenými a NMR spektrálnymi hodnotami.
Príklad 15
Do roztoku 63 g (0,32 mol) 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu v 630 ml 96 % etanolu sa vnesie 9 g vlhkého paládia na aktívnom uhlí (obsah paládia 8 %). Zmes sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku. Ukončenie reakcie sa prejaví tým, že ustane ďalšia spotreba vodíka. Po odfiltrovaní katalyzátora sa roztok odparí, odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa neutralizuje hydrogénuhličitanom sodným (na hodnotu pH 7). Oddelený olej sa pretrepe s chloroformom. Odparok získaný po odparení chloroformového roztoku sa destiluje pri zníženom tlaku. Získa sa 47 g 4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý má teplotu varu 105 °C pri tlaku 0,93 kPa, np)20 = 1,5430. Výťažok zodpovedá 91 % teórie. Obsah aktívnej zlúčeniny v získanej látke je 98,8 %, stanovené plynovou chromatografiou.
Infračervené a NMR spektrálne hodnoty vyprodukovanej látky sú zhodné s autentickým vzorcom.
Príklad 16
Postupuje sa, ako je opísané v príklade 15, s tým rozdielom, že sa hydrogenácia prevádza pri tlaku 0,3 MPa.
Získa sa 46,5 g 4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý je vo všetkých ohľadoch identický so zlúčeninou získanou v príklade 15. Výťažok zodpovedá 90 % teórie.
Príklad 17
Postupuje sa, ako je opísané v príklade 15, s tým rozdielom, že sa miesto etanolu použije metanol.
Získa sa 42,9 g 4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý je vo všetkých ohľadoch identický so zlúčeninou získanou v príklade 15. Výťažok zodpovedá 83 % teórie.
Príklad 18
Postupuje sa, ako je opísané v príklade 15, s tým rozdielom, že sa po doparení výsledná pevná látka oddelí.
Získa sa 61,5 g hydrochloridu 4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý má po rekryštalizácii z bezvodého etanolu teplotu topenia 136 až 137 °C. Výťažok zodpovedá 97 % teórie.
Analýza pre C6H9CI2NS: vypočítané: 36,37 % C, 4,58 % H, 7,07 % N, 35,79 % Cl, nájdené: 36,18 % C, 4,52 % H, 7,10 % N, 35,89 % Cl.
Príklad 19
Postupuje sa ako v príklade 15. s tým rozdielom, že sa acetón pridá k roztoku získanému po odfiltrovaní katalyzátora a vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje.
Získa sa 59,4 g hydrochloridu 4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý má po rekryštalizácii z bezvodého etanolu teplotu topenia 137 až 137,5 °C. Výťažok zodpovedá 93,7 % teórie.
Analýza pre C^I IgCbNS:
vypočítané:36,38 % C, 3,59 % H, 4,58 % N, 35,79 % Cl, nájdené: 36,17 % C, 4,51 % H, 7,12 % N, 35,89 % Cl.
Príklad 20
Postupuje sa ako v príklade 15 s tým rozdielom, že sa pridá katalyzátor tvorený 9 g paládia na aktívnom uhlí s obsahom selénu. Tento katalyzátor sa vyrobí podľa príkladu 5 z PCT prihlášky vynálezu, ktorá bola publikovaná pod číslom WO-89/02429 (str. 12).
Získa sa 46,2 g 4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý je identický s produktom získaným v príklade 15 s ohľadom na jeho fyzikálne konštanty a obsah účinnej látky.
Príklad 21 g (1,024 mol)rodanidu sodného sa pridá k roztoku
155,5 g (1 mol) 3,5-dichlór-2-pentanónu v 1 litributylacctátu. Suspenzia sa mieša počas 4 hodín na horúcom vodnom kúpeli. Po ochladení sa vzniknutý chlorid sodný odfiltruje a filtrát sa trikrát premyje vodou. Po vysušení síranom sodným sa butylacetát oddestiluje.
Vo forme červeného oleja sa získa 168 g 3-tiokyanato-5-chlór-2-pentanónu. Po destilácii sa získa produkt, ktorý je identický s produktom získaným v príklade 1. Výťažok zodpovedá 94 % teórie.
Príklad 22 g (1,024 mol) rodanidu sodného sa pridá k roztoku
155,5 g (1 mol) 3,5-dichlór-2-pentanónu v 1 litributylacetátu. Suspenzia sa mieša počas 4 hodín v horúcom vodnom kúpeli. Po ochladení sa vzniknutý chlorid sodný odfiltruje a filtrát sa trikrát premyje vodou a vysuší síranom sodným. Po odfiltrovaní sušiaceho činidla sa svetlo červenohnedý filtrát ochladí na teplotu pod 10 °C ľadovou vodou a nasýti plynnou kyselinou chlorovodíkovou, pričom sa teplota udržuje pod 10 °C. Po nasýtení sa reakčná zmes mieša ďalších 20 minút za chladenia a potom sa teplota pomaly nechá vystúpiť na 40 °C. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 20 minút a po opätovnom ochladení na teplotu miestnosti sa vyleje na ľad. Fáza sa oddelí a vodná fáza sa pretrepe so 150 ml butylacetátu. Spojené butylacetátové roztoky sa premyjú do neutrálnej reakcie vodou a 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nato vysušia síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa odparok destiluje za zníženého tlaku. Vo forme svetložltého oleja sa získa 121 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu, ktorý je identický vo všetkých ohľadoch s produktom získaným v príklade 1. Výťažok zodpovedá 66 % teórie.
Príklad 23
Postupuje sa ako v príklade 1 s použitím 8,45 g (0,05 mol) 3,5-dichlór-2-hexanónu, 5 g rodanidu draselného a 50 ml acetónu.
Získa sa 8,9 g 3-tiokyanato-5-chlór-2-hexanónu. Výťažok zodpovedá 93 % teórie. Po destilácii za zníženého tlaku sa získa svetložltý olej, ktorý má teplotu varu 107 až 108 °C za tlaku 53,5 Pa, np>20 = 1,5050. Výťažok zodpovedá 93 % teórie.
Podľa infračerveného spektra produkt neobsahuje izotiokyanát.
Analýza pre C7H1QCINOS: vypočítané: 43,82 % C, 5,25 % H, 7,30 % N, 18,50 % Cl, 16,72 % S, nájdené: 43,57 % C, 5,96 % H, 7,61 % N, 18,36 %C1, 16,58 % S.
Príklad 24
Postupuje sa ako v príklade 1 s použitím 18,3 g (0,1 mol) 3,5-dichlór-2-heptanónu, 10 g (0,102 mol)rodanidu draselného a 100 ml acetónu.
Získa sa 19,1 g 3-tiokynato-5-chlór-2-hexanónu. Výťažok zodpovedá 93 % teórie. Po destilácii za zníženého tlaku sa získa svetložltý olej, ktorý má teplotu vani 124 °C za tlaku 53,5 Pa, np20 = 1,4983. Výťažok zodpovedá 93 % teórie.
Podľa infračerveného spektra produkt neobsahuje izotiokyanát.
Analýza pre CgHioCINOS:
vypočítané: 46,70 % C, 5,88 % H, 6,80 % N, 17,23 % Cl, 15,58% S, nájdené: 46,93 % C, 5,69 % H, 6,68 % N, 16,87 %C1, 13,37% S.
Príklad 25
Postupuje sa ako v príklade 7 s použitím 9,6 g (0,05 mol) 3-tiokyanato-5-chlór-2-hexanónu a 55 mlbutylacetátu.
Získa sa 7,7 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlórpropyl)tiazolu vo forme bezfarebnej kvapaliny, ktorá má teplotu varu 96 ’C za tlaku 66,6 Pa, ujj-θ = j ,5400. Výťažok zodpovedá 80 % teórie.
Analýza pre C7H9CI2NS: vypočítané: 40,00 % C, 4,31 % H, 6,66 % N, 33,74 % Cl, 15,26% S, nájdené: 39,75 % C, 4,24 % H, 6,70 % N, 33,68 %C1, 14,82% S.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Príklad 26
Postupuje sa ako v príklade 7 s použitím 10,25 g (0,05 mol) 3-tiokyanato-5-chlór-2-heptanónu a 55 mlbutylacetátu.
Získa sa 8,9 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlórbutyl)-tiazolu vo forme bezfarebnej kvapaliny, ktorá má teplotu varu 108 ’C za tlaku 53,2 Pa, np^O = 1,5263. Výťažok zodpovedá 79,5 % teórie.
Analýza pre CgHj 1CI2NS: vypočítané: 42,86 % C, 4,94 % H, 628 % N, 31,63 % Cl, 14.30 % S, nájdené: 43,07 % C, 4,79 % H, 6,13 % N, 31,33 %C1, 14,20 % S.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Príklad 27
Postupuje sa, ako je opísané v príklade 15, s použitím 7 g (0,033 mol) 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlórpropyl)tiazolu, 60 ml 96% etanolu a 1 g vlhkého paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (obsah paládia: 8 %).
Získa sa 5 g 4-metyl-5-(2-chlórpropyl)tiazolu vo forme bezfarebnej kvapaliny, ktorá má teplotu varu 78 ’C za tlaku 40 Pa, nj j20 = 1,5330. Výťažok zodpovedá 86 % teórie. Analýza pre C7H10CINS: vypočítané: 47,30 % C, 5,73 % H, 7,97 % N, 20,17 % Cl, 18,24% S, nájdené: 47,53 % C, 5,25 % H, 7,63 % N, 20,46 %C1, 18,18% S.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Príklad 28
Postupuje sa, ako je opísané v príklade 15, s použitím
5,3 g (0,024 mol) 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlórbutyl)tiazolu, 50 ml 96 % etanolu a 0,9 g vlhkého paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (obsah paládia- 8 %).
Získa sa 3,7 g 4-metyl-5-(2-chlórbutyl)tiazolu vo forme bezfarebnej kvapaliny, ktorá má teplotu varu 94 ’C za tlaku
66,5 Pa, np)20 = 1,5263. Výťažok zodpovedá 81 % teórie. Analýza pre CgHi2ClNS:
vypočítané: 50,64 % C, 6,37 % H, 7,38 %> N, 18,69 % Cl, 16,90 % S, nájdené: 49,98 % C, 6,21 % H, 7,12 % N, 18,20 %C1, 17,08 % S.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Príklad 29
Postupuje sa, ako je opísané v príklade 12, s použitím
15.3 g (0,05 mol) 3-tiokyanato-5-chlór-2-hexanónu a 16 ml 83 % kyseliny fosforečnej.
Získa sa 11,2 g 2-hydroxy-4-metyl-5-(2-chlórpropyl)tiazolu, ktorý má teplotu topenia 91 až 93 ’C. Výťažok zodpovedá 73 % teórie.
Analýza pre C7H10CINOS: vypočítané: 43,85 % C, 5,25 % H, 7,30 % N, 18,49 % Cl, 16,72% S, nájdené: 43,52 % C, 5,12 % H, 7,05 % N, 18,50 %C1, 16,82% S.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Príklad 30
Postupuje sa, ako je opísané v príklade 12, s použitím
13.3 g (0,064 mol) 3-tiokyanáto-5-chlór-2-heptanónu a 14 ml 85 % kyseliny fosforečnej.
Získa sa 9,5 g 2-hydroxy-4-metyl-5-(2-chlórbutyl)tiazolu, ktorý má teplotu topenia 84 až 85 ’C. Výťažok zodpovedá 71,5 % teórie.
Analýza pre CgH^ClNOS:
vypočítané: 46,70 % C, 5,88 % H, 6,80 % N, 17,23 % Cl, 15,58% S, nájdené: 46,04 % C, 5,61 % H, 6,20 % N, 16,98 %C1, 15,30% S.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Príklad 31
Postupuje sa, ako je opísané v príklade 14, s použitím 9,7 g (0,05 mol) 2-hydroxy-4-metyl-5-(2-chlóropropyl)tiazolu, 15,3 g (0,1 mol) fosforylchloridu a 26 ml bezvodého chlórbenzénu.
Získa sa 8,4 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlórpropyl)tiazolu, ktorý je vo forme bezfarebného oleja. Zlúčenina má teplotu varu 102 ’C za tlaku 80 Pa, njy20 = 1,5400. Výťažok zodpovedá 83,3 % teórie.
Analýza pre C7H9CI2NS:
vypočítané: 40,00 % C, 4,31 % H, 6,66 % N, 33,74 % Cl, 15,26 % S, nájdené: 39,85 % C, 4,35 % H, 6,76 % N, 33,65 %C1, 14,95 % S.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Príklad 32
Postupuje sa, ako je opísané v príklade 14, s použitím 7,4 g (0,036 mol) 2-hydroxy-4-metyl-5-(2-chlórbutyl)tiazolu, 11 g (0,072 mol) fosforylchloridu a 19 ml bezvodého chlórbenzénu.
Získa sa 6,7 g 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlórbutyl)tiazolu, ktorý' je vo forme bezfarebného oleja. Zlúčenina má teplotu varu 108 ’C za tlaku 53,2 Pa, n^O = 1,5352. Výťažok zodpovedá 83,3 % teórie.
Analýza pre CgHj 1CI2NS: vypočítané: 42,86 % C, 4,94 % H, 6,28 % N, 31,63 % Cl, 14,30 % S, nájdené: 42,98 % C, 4,81 % H, 6,21 % N, 31,44 %C1, 14,20 % S.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Spôsob výroby ďalších východiskových zlúčenín
Príklad 1
Spôsob výroby 3,5-dichlórhexanónu
Zmes 17,7 g (0,1 mol) a-chlór-a-aceto-t-valerolaktónu (vyrobeného podľa J. Am. Cliem. Soc. 67, 398 (1945)) a 35 ml absolútnej kyseliny chlorovodíkovej sa pomaly zohreje na teplotu 90 °C za miešania a pri tejto teplote udržuje, pokiaľ neustane vývoj plynu. Po ochladení sa tmavý roztok vyleje na 100 ml vody a oddeľujúci sa olej extrahuje chloroformom. Extrakt obsahujúci chloroform sa premyje 50 ml 5 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po odparení sa zostávajúci olej destiluje za zníženého tlaku. Získa sa 5 g 3,5-dichlórhexanónu, ktorý je vo forme bezfarebného oleja. Látka má teplotu varu 38 °C za tlaku 26,6 Pa. Výťažok zodpovedá 30 % teórie.
Analýza pre CgHiQC^O: vypočítané: 42,62 % C, 5,96 % H, 41,94 % Cl, nájdené: 42,77 % C, 5,76 % H, 41,5 0 % Cl.
Štruktúra zlúčeniny je potvrdená hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Príklad 2
Spôsob výroby 3,5-dichlór-2-heptanónu
a) Spôsob výroby a-chlór-a-acetyl-x-etyl-r-butyrolaktónu
Do roztoku 58,2 g (0,37 mol) a-acetyl-r-etyl-r-butyrolaktónu (vyrobeného podľa J. Pharm. Sci. 52, 733 (1963)) v 60 ml benzénu sa po kvapkách za miešania a chladenia počas 2 hodín vnesie 50 g (0,37 mol) sulfurylchloridu, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje medzi 5 a 10 °C. Potom, čo je skončené pridávanie, reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa za tejto teploty, pokiaľ neustane vývoj plynu. Potom sa reakčná zmes vyleje na 400 ml vody, fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje 200 ml benzénu. Extrakt obsahujúci benzén sa premyje 100 ml 5% roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po odparení sa výsledný olej destiluje za zníženého tlaku. Zlúčenina nazvaná v nadpise sa získa vo forme bezfarebnej kvapaliny v množstve 58,9 g, teplota varu tejto zlúčeniny je 91 °C za tlaku 80 Pa, njy^O = ] 4(523. Výťažok zodpovedá 82,5 % teórie.
Analýza pre CgHj 1CIO3: vypočítané: 50,40 %C, 5,81 %II, 18,60 %C1, nájdené: 50,63 % C, 5,55 % H, 18,84 % Cl.
b) Spôsob výroby 3,5-dichlór-2-heptanónu
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podľa spôsobu opísaného v príklade 1, pričom sa vychádza z 49 g (0,26 mol) a-chlór-a-acetyl-x-etyl-r-butyrolaktónu a 98 ml absolútnej kyseliny chlorovodíkovej. Po destilácii sa získa 22 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. Teplota varu tejto zlúčeniny je 68 až 70 °C za tlaku 133,3 Pa, np20 = 1,4600. Výťažok zodpovedá 47 % teórie.
Analýza pre C7H12CI2O: vypočítané: 45,91 % C, 6,60 % H, 38,73 % Cl, nájdené: 45,66 % C, 6,55 % H, 38,90 % Cl.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy derivátu 4-metyl-5-(2-chlóretyl)tiazolu všeobecného vzorca (I) < I ).v ktoromR predstavuje alkylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka s priamym reťazcom, ktorá je substituovaná atómom chlóru v polohe 2, a ich adičných solí s kyselinami, vyznačujúci sa tým, že 3-tiokyanato-5-chlór-2-alkanón všeobecného vzorca (IV)OIIR-jH-C-CH3 <XV)SCN sa nechá reagovať v organickom rozpúšťadle s plynným chlorovodíkom pri teplote 0 až 100 °C na 2-chlór-4-metyl-5-(2-chlóralkyl)tiazol všeobecného vzorca (Π)CK3H—|Γ (I11 a zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa potom hydrogenuje v prítomnosti kovového katalyzátora v organickom rozpúšťadle na 4-metyl-5-(2-chlóralkyl)tiazol všeobecného vzorca (I) a pripadne sa prevedie zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo hydrochlorid tejto zlúčeniny na inú adičnú soľ s kyselinou alebo sa uvoľní zlúčenina všeobecného vzorca (1) zo svojej adičnej soli s kyselinou, pričom R má vždy uvedený význam.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa s použitím zodpovedajúcich východiskových zlúčenín pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje 2-chlóretyl.
- 3. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 í 2, vyzná Č U j Ú C í sa tým, že sa pri hydrogenácii ako katalyzátor použije paládium na aktívnom uhlí alebo prípadne katalyzátor obsahujúci selén.
- 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že sa hydrogenácia robí v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, výhodne v prítomnosti trietylamínu.
- 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyzná í u j Ú c i sa tým, že sa ako organické rozpúšťadlo použijú alifatické alkoholy, estery mastných kyselín s alifatickými alkoholmi, aromatické uhľovodíky alebo étery s otvoreným reťazcom.
- 6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v y značujúci sa tým, že sa hydrogenácia uskutočňuje v rozsahu tlaku od atmosférického do tlaku 0,7 MPa.
- 7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v y značujúci sa tým, že sa reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) na zlúčeniny všeobecného vzorca (TI), sprevádzaná uzavretím kruhu, uskutočňuje v rozpúšťadlách nemiešateľný ch s vodou, výhodne v butylacetáte.
- 8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, v y značujúci sa tým, že sa reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) na zlúčeniny všeobecného vzorca (Π), sprevádzaná uzavretím kruhu, uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 do 100 ’C.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU3402/91A HU215840B (hu) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | Eljárás 2-klór-tiazol-származékok előállítására |
| HU913404A HU207724B (en) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | New process for producing thiazols |
| HU3403/91A HU215850B (hu) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | Eljárás tiocianáto-keton-származékok előállítására |
| HU9201125A HUT66222A (en) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | 2-hydroxy-4-methyl-5-halogenoalkyl-1,3-thiazole derivatives and process for producing them |
| HUP9201124A HU215849B (hu) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Eljárás 2-klór-4-metil-5-(halogén-alkil)-1,3-tiazol-származékok előállítására |
| PCT/HU1992/000042 WO1993009107A1 (en) | 1991-10-30 | 1992-10-30 | Novel process for the preparation of 4-methyl-5-(2-chloroethyl)-thiazole and analogues thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50194A3 SK50194A3 (en) | 1995-02-08 |
| SK279665B6 true SK279665B6 (sk) | 1999-02-11 |
Family
ID=27517525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK501-94A SK279665B6 (sk) | 1991-10-30 | 1992-10-30 | Spôsob prípravy 4-metyl-5-(2-chlóralkyl)tiazolu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5648498A (sk) |
| EP (2) | EP0619815B1 (sk) |
| JP (1) | JP3190959B2 (sk) |
| KR (1) | KR100218131B1 (sk) |
| AT (1) | ATE151761T1 (sk) |
| AU (1) | AU664868B2 (sk) |
| CA (1) | CA2121488A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ283402B6 (sk) |
| DE (1) | DE69219154T2 (sk) |
| DK (1) | DK0619815T3 (sk) |
| ES (1) | ES2100365T3 (sk) |
| FI (1) | FI105476B (sk) |
| GR (1) | GR3023842T3 (sk) |
| HK (1) | HK93397A (sk) |
| HR (1) | HRP921128B1 (sk) |
| HU (1) | HU217079B (sk) |
| IL (1) | IL103586A (sk) |
| IS (1) | IS1688B (sk) |
| LV (1) | LV12130B (sk) |
| NO (1) | NO304650B1 (sk) |
| PL (1) | PL172013B1 (sk) |
| SI (1) | SI9200292B (sk) |
| SK (1) | SK279665B6 (sk) |
| WO (1) | WO1993009107A1 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19548417A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylthiazol |
| HUP0900267A2 (en) | 2009-04-30 | 2011-03-28 | Sanofi Aventis | Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1808893A (en) * | 1931-06-09 | Leon c | ||
| GB456751A (en) * | 1935-05-13 | 1936-11-13 | Ig Farbenindustrie Ag | Process for the manufacture of 4-alkyl-5-hydroxy-alkylthiazoles |
| CH200248A (de) * | 1937-03-12 | 1938-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Darstellung von 4-Methyl-5-B-chloräthylthiazol. |
| US2395453A (en) * | 1944-02-26 | 1946-02-26 | Rohm & Haas | Beta-thiocyano ketones and method for their preparation |
| FR1274353A (fr) * | 1955-09-28 | 1961-10-27 | Procédé de préparation des méthyl-4 bêta-halogénoéthyl-5 thiazoles et de leurs sels | |
| DE1082903B (de) * | 1957-10-11 | 1960-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Rhodanverbindungen |
| DE1515197C3 (de) * | 1964-05-06 | 1974-08-15 | Steigerwald Strahltechnik Gmbh, 8000 Muenchen | Energiestrahl-Schweiß verfahren |
| BE668231A (sk) * | 1964-08-12 | |||
| US3670004A (en) * | 1969-01-07 | 1972-06-13 | Buckman Labor Inc | Thiocyano substituted acrylates and propionates and their use as pesticides |
| FR2152345A1 (en) * | 1971-09-06 | 1973-04-27 | Roussel Uclaf | Alpha-(2-thiazolyl)oxyalkanoic acids and derivatives - - with analgesic,antiinflammatory and antipyretic activity |
| DE2236796A1 (de) * | 1972-07-27 | 1974-02-07 | Georg Dipl Chem Dr Herbertz | 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chloraethyl)thiazol |
| DE2423981A1 (de) * | 1974-05-17 | 1975-11-27 | Bayer Ag | Alpha - halogenketone |
| DE2339109A1 (de) * | 1973-08-02 | 1975-02-20 | Bayer Ag | Alpha-halogenketone |
| DE2823658A1 (de) * | 1978-05-30 | 1979-12-06 | Bayer Ag | Mittel zur bekaempfung von pflanzenbakteriosen |
| US4377693A (en) * | 1979-10-01 | 1983-03-22 | Monsanto Company | 2-Chloro-4,5-disubstituted-thiazoles useful as herbicidal safeners |
| US4284426A (en) * | 1979-10-01 | 1981-08-18 | Monsanto Company | 2-Chloro-4,5-disubstituted-thiazoles useful as herbicidal safeners |
| US4284784A (en) * | 1980-05-22 | 1981-08-18 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-methyl thiazole |
| SU943233A1 (ru) * | 1980-07-18 | 1982-07-15 | Ереванский государственный университет | @ -Роданвинилметилкетон в качестве мономера дл синтеза ионитов и полиэлектролитов и способ его получени |
| GB8705447D0 (en) * | 1987-03-09 | 1987-04-15 | Autopia Terakat Accessories Lt | Glass frail |
| US4822813A (en) * | 1987-03-11 | 1989-04-18 | Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal Chemical Ltee | 3-(2-Haloalkyl)-1,4-oxathiins and 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiins, and treatment of leukemia and tumors therewith |
| SE8900564D0 (sv) * | 1989-02-17 | 1989-02-17 | Astra Ab | Novel medicinal use |
| US5180833A (en) * | 1990-03-16 | 1993-01-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for the preparation of chlorothiazole derivatives |
| HU206198B (en) * | 1990-09-21 | 1992-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing rhodanidoisobutyric acid |
-
1992
- 1992-10-29 HR HR1125/92A patent/HRP921128B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 IL IL103586A patent/IL103586A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 IS IS3937A patent/IS1688B/is unknown
- 1992-10-30 US US08/232,207 patent/US5648498A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 JP JP50829893A patent/JP3190959B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 WO PCT/HU1992/000042 patent/WO1993009107A1/en active IP Right Grant
- 1992-10-30 AU AU29123/92A patent/AU664868B2/en not_active Ceased
- 1992-10-30 KR KR1019940701422A patent/KR100218131B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 CZ CZ941034A patent/CZ283402B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 AT AT92923097T patent/ATE151761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 DK DK92923097.7T patent/DK0619815T3/da active
- 1992-10-30 ES ES92923097T patent/ES2100365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 SK SK501-94A patent/SK279665B6/sk unknown
- 1992-10-30 CA CA002121488A patent/CA2121488A1/en not_active Withdrawn
- 1992-10-30 PL PL92303342A patent/PL172013B1/pl unknown
- 1992-10-30 EP EP92923097A patent/EP0619815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 DE DE69219154T patent/DE69219154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 EP EP92118606A patent/EP0546306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 HU HU9401262A patent/HU217079B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 SI SI9200292A patent/SI9200292B/sl unknown
-
1994
- 1994-04-28 NO NO940004A patent/NO304650B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 FI FI941996A patent/FI105476B/fi active
-
1995
- 1995-06-05 US US08/464,308 patent/US5534644A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 GR GR970401480T patent/GR3023842T3/el unknown
- 1997-06-26 HK HK93397A patent/HK93397A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-16 LV LVP-98-68A patent/LV12130B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2735777A1 (fr) | Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| IL97565A (en) | Processes for the preparation of 2-chloro-5-) chloromethyl or aminomethyl (thiazole and aminomethylthiazole salts | |
| CZ323094A3 (en) | Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US4061647A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| SK279665B6 (sk) | Spôsob prípravy 4-metyl-5-(2-chlóralkyl)tiazolu | |
| JP3440196B2 (ja) | チオベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| US4179460A (en) | Derivatives of R,S-[X2-(2-hydroxyethylamino)-1-phenyl]-ethylamine, and process | |
| CZ2003522A3 (cs) | Kontinuální způsob přípravy pesticidních chlorthiazolů | |
| KR100837582B1 (ko) | 농약 활성을 지닌 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| RU2103264C1 (ru) | Способ получения производных тиазола или их солей присоединения кислот, 5-хлор-3-тиоцианато-2-алканон и способ его получения | |
| US4906757A (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid | |
| CHIBA et al. | Synthesis of Ethyl 2-Thioxo (and 2-Methylene) thiazoline-4-acetates | |
| US4118501A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| US4156735A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| JPH0539276A (ja) | イミノチアゾリン誘導体の製造法 | |
| US4061655A (en) | 3,6-Dicarboximidamidecarbazoles | |
| US4002620A (en) | 2-Anilino-4H-3,1-benzothiazines | |
| US2525319A (en) | Hydroxysulfonamidothiazoles and preparation of the same | |
| KR810001980B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노 [5, 6-b] 인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| RU2223275C1 (ru) | Способ получения [1,2,4] триазоло [3,4-в] [1,3] бензтиазол-3 (2Н)-тиона | |
| DD274618A5 (de) | Verfahren zum herstellen von halogenalkylthiazolen | |
| JPH05208966A (ja) | イミノチアゾリン誘導体の製造法 | |
| JPH0553791B2 (sk) | ||
| JPS61180788A (ja) | チオピラノピリミジン誘導体およびその酸付加塩 | |
| FR2531703A1 (fr) | 2-aza-5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituees, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |