CZ283402B6

CZ283402B6 - Způsob výroby 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolového derivátu a 4-thiokyanato-5-chlor-2-alkanon používaný jako meziprodukt při tomto způsobu

Info

Publication number: CZ283402B6
Application number: CZ941034A
Authority: CZ
Inventors: Endre Pálosi; Dezsö Korbonits; Erzsébet Molnár; Ida Szvoboda; Gergely Héja; Pál Kiss; Csaba Gönczi; Ferenc Mórász; László Ledniczky; Erzsébet Szabó; Péter Györi; Erzsébet Szalay; Ferenc Sperber; György Mihalovics; Attila Németh; Mihály Sütö; Károly Gyüre; István Bóné; Ildikó Buttkai; Árpád Kövári
Original assignee: Aktiebolaget Astra
Priority date: 1991-10-30
Filing date: 1992-10-30
Publication date: 1998-04-15
Also published as: HUT70739A; JPH07503233A; NO941567L; CZ103494A3; US5534644A; DE69219154T2; ES2100365T3; HRP921128B1; FI941996A; SK50194A3; SI9200292A; SK279665B6; EP0619815B1; IS3937A; ATE151761T1; SI9200292B; EP0619815A1; LV12130B; PL172013B1; IL103586A

Abstract

Toto řešení se týká způsobu výroby 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým řetězcem, která je substituována atomem chloru v poloze 2, a 4-thiokyanato-5-chlor-2-alkanonu obecného vzorce IV, ve kterém R má význam uvedený výše, používaný jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.ŕ

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového způsobu výroby 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolových derivátů obecného vzorce I

(I), ve kterém

R představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým řetězcem, která je substituována atomem chloru v poloze 2, za pomoci částečně známých meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce Ia

CH₃ ^N—K ^s ch₂-ch₂-ci (Ia) a její adiční soli s kyselinami (Clomethiazole) je terapeuticky široce používaná účinná složka protikřečově působících léčiv a sedativ. Sloučenina vzorce Ia byla nejprve popsána v roce 1935 (J. Am. Chem. Soc. 57, 1876 /1935/). Její hydrochlorid a ethandisulfonát jsou uvedeny v GB patentovém spisu č. 792 158. Fosfátová sůl této sloučeniny je známa z US patentového spisu č. 3 639 415.

Známé způsoby výroby thiazolových derivátů nesubstituovaných v poloze 2 se mohou rozdělit do dvou hlavních typů. Pokud se postupuje podle způsobů prvního typu, 2-nesubstituovaný thiazol se dostane v jednom stupni. Podle způsobů druhého typu se vyrobí thiazolové deriváty obsahující snadno odštěpitelný substituent v poloze 2 a tento substituent se odstraní v druhém stupni.

Při způsobu prvního typu se thiazolový kruh tvoří reakcí halogenovaného ketonu nebo aldehydu, který je halogenován v poloze a, nebo aldehydu s thioformamidem (R. C. Elderfield: Heterocyclic Compunds, sv. 5, str. 516/1957/).

- 1 CZ 283402 B6

Tento způsob znázorňuje reakční schéma A

R—CO

I

R—CH—X * hcsnh₂

ve kterém

R¹ a R² znamenají alkylovou nebo arylovou skupinu nebo atom vodíku a

X představuje atom halogenu.

Způsob tohoto typu poskytuje dobrý výtěžek pouze v některých případech (Buchman a Richardson: J. Am. Chem. Soc. 67, 395 /1945/, Eme, Ramirez a Burger: Helv. Chim. Acta 34, 143 /1951/). Další nevýhodou tohoto způsobu jsou obtíže při výrobě čistého thioformamidu a nestabilní charakter této sloučeniny. K vyloučení těchto obtíží se výroba thioformamidu provádí v reakční směsi sestávající ze samotného formamidu a sulfidu fosforečného, ale tento způsob je úspěšný pouze v některých případech (Ganapathi a Venkataraman: Proč. Indián Acad. Sci. 22, 362 /1945/). Tento způsob vede k silnému zamoření okolí, protože se používá sulfidu fosforečného.

Protože přímá syntéza se může těžko realizovat v průmyslovém měřítku, upíná se pozornost k nepřímým variantám syntézy. Jedna z těchto variant eliminuje aminoskupinu v poloze 2 přes diazotaci a následující redukci diazoniové skupiny (Ganapathi a Venkataraman: Proč. Indián Acad. Sci. 22. 366 /1945/). 2-Aminothiazolový derivát potřebný pro tento způsob se má vyrobit v odděleném stupni z α-halogenketonu, jeho reakcí s thiomočovinou (například Tanida, Tamura a Sava: J. Pharm. Soc. Japan 74. 652 /1954/, C. A. 48, 10737 /1945/).

Tento způsob znázorňuje reakční schéma B

1. HNO^

2. Red.

ve kterém

R¹ a R² mají významy uvedené výše.

Tímto způsobem se může dosáhnout cílová sloučenina v malých výtěžcích, které leží v rozmezí od 30 do 60 %.

Další možností je oxidační odstranění thioskupiny v poloze 2 z thiazolu (GB patentový spis č. 492 637, Buchman. Reims aSargnet: J. Org. Chem. 6, 764 /1941/) nebo desulfurace 2

-2CZ 283402 B6 merkaptothiazolového derivátu varem sRaneyovým niklem přítomným ve velkém přebytku (Cook akol.: J. Chem. Soc. 1954 /1947/, Hurd aRudner: J. Am. Chem. Soc. 73, 5157 /1951/). Požadovaný 2-merkaptothiazol se také připravuje v odděleném stupni z a-halogenketonu a dithiokarbamátu amonného (například GB patentový spis č. 492 637).

Tento způsob znázorňuje reakční schéma C

H₂O₂Raney Ni ve kterém

R¹ a R² mají významy uvedené výše.

Nevýhodou tohoto způsobu je, že pro výrobu dithiokarbamátu amonného je zapotřebí sulfid uhličitý, co vyžaduje zvláštní pracoviště, pokud se výroba provádí v průmyslovém měřítku, protože je velké nebezpečí ohně. Dále reakční činidlo a vedlejší produkty syntézy znečišťují životní prostředí ve velikém rozsahu. Pro desulfuraci prováděnou působením Raneyova niklu se vyžaduje veliký přebytek niklu, co významně zvyšuje náklady na syntézu.

Třetí možností je dehalogenace 2-halogenthiazolových derivátů. K tomuto účelu se nejčastěji používá zinek v prostředí kyseliny octové (GB patentový spis č. 456 751, Gibbs a Robinson: J. Chem. Soc. 925 /1945/, Andersag a Westphal: Ber. 70, 2035 /1937/).

Katalytická dehalogenace je popsána pouze v případě kyseliny 2-bromthiazol-4-karboxylové (Erlenmeyer a Morek Helv. Chim. Acta 25, 1073 /1942/). 2-Halogenthiazolové sloučeniny, to znamená výchozí látky pro tento způsob, se vyrábějí z 2-aminothiazolových derivátů diazotací a Sandmeyerovou reakcí (například Sava aMaeda: J. Pharm. Soc. Japan 76, 301 /1956/, C. A. 50, 13875 /1956/), z 2-hydroxythiazolových derivátů reakcí s fosforylchloridem (GB patentový spis č. 456 751) nebo uzavřením kruhu α-thiokyanatoketonů působením plynné kyseliny chlorovodíkové (Elderfield: Heterocyclic Compounds, sv. 5, str. 540 /1957/).

Tento způsob znázorňuje reakční schéma D

ve kterém

R¹ a R² mají významy uvedené výše,

-3CZ 283402 B6

R³ znamená aminoskupinu nebo hydroxyskupinu a

X představuje atom halogenu, a dále reakční schéma E

ve kterém

Rl, R² a X mají významy uvedené výše.

Žádný ze svrchu popsaných způsobů se nepoužívá pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu ani pro výrobu sloučenin vzorce Ia. Sloučeniny vzorce Ia se vyrábějí chlorací vhodné hydroxysloučeniny thionylchloridem (FR patentový spis č. 3 815 M, GB patentový spis č. 792 158 a NL patentová přihláška č. 6 510 389).

Tuto chloraci znázorňuje reakční schéma F

+ SOCI₂

ve kterém

R¹ má význam uvedený výše a

A představuje alkylenovou skupinu.

V případě clomethiazolu vzorce Ia byl nalezen způsob, podle kterého se vhodný 2-merkaptoderivát oxiduje působením peroxidu vodíku (CH patentový spis č. 200 248).

2-Chlor—4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazol vzorce Ha

CH₃

N---Z i Cl^{z b} CH₂-CH₂—Cl (Ha) (Acta pharm. Suec. 8, 49 /1982/) a 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazol vzorce lila

-4CZ 283402 B6

N-

CH₂—ch₂-ci (IDa) (Acta Pharm. Suec. 19, 37 /1982/) jsou známé sloučeniny. Pro žádnou z těchto sloučenin však není uvedeno, že by byly vhodným meziproduktem pro výrobu sloučeniny Ia.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy derivátu 4—methyl-5—(2-chloralkyl)-thiazolu obecného vzorce I

V, (I) kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým řetězcem, která je substituována atomem chloru v poloze 2, a jeho adičních solí s kyselinami spočívá podle vynálezu v tom, že 3-thiokanato-5-chlor-2-alkanon obecného vzorce IV

(IV) kde R má shora uvedený význam, nechává reagovat v organickém rozpouštědle s plynným chlorovodíkem na 2-chlor—4—methyl-5(2-chloralkyl)thiazol obecného vzorce Π

(Π) kde R má shora uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce II se potom hydrogenuje v přítomnosti kovového katalyzátoru v organickém rozpouštědle na 4—methyl-5-(2-chloralkyl)thiazol obecného vzorce I a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I nebo její hydrochlorid na jinou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní sloučenina obecného vzorce I ze své adiční soli s kyselinou, přičemž R má vždy

-5CZ 283402 B6 shora uvedený význam. Produkt se získá v dobrých výtěžcích a ve vysoké čistotě. Z reakčních směsí se izoluje o sobě známými způsoby, s výhodou ve formě hydrochloridu.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na adiční soli s kyselinami o sobě známými způsoby. Může se také postupovat tak, že se se sloučeniny obecného vzorce IV zpracují vodnou minerální kyselinou a 2-hydroxy—4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazoly obecného vzorce ΙΠ

(m) takto získané se převedou na sloučeniny obecného vzorce Π pomocí halogenačního činidla a takto vyrobené sloučeniny se hydrogenují na sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsáno výše.

Tento vynález je založen na zjištěních uvedených dále. Ve sloučeninách obecného vzorce V reaktivita chloru jako substituentu v poloze a vzhledem ke karbonylové skupině předčí jiný atom chloru, který je substituentem na konci řetězce v takovém rozsahu, že se dostanou výlučně sloučeniny obecného vzorce IV a ani ve stopách se nedá stanovit vznik buď dithiokyanatoketonu, nebo isothiokyanatoketonu.

Výroba sloučenin obecného vzorce II obsahujících thiazolový kruh ze sloučenin obecného vzorce IV není zřejmá na základě znalostí z literatury.

Odstranění chloru jako substituentu thiazolového kruhu z dichlorsloučenin obecného vzorce Π selektivní hydrogenací je překvapující a není zřejmé, protože inaktivita chloru jako substituentu na konci řetězce nemůže být odborníkem v oboru očekávána.

Převedení sloučenin obecného vzorce IV na 2-hydroxythiazolové deriváty obecného vzorce IH výhodně v přítomnosti kyseliny fosforečné, dále halogenace sloučenin obecného vzorce ΙΠ malým přebytkem halogenačního činidla a ve většině rozpouštědel je spojena s významnými výhodami z technologického hlediska a z hlediska působení na životní prostředí.

Způsob popsaný v příkladech tohoto vynálezu je nový a představuje alternativní způsob syntézy, který nemůže být odvozen od známých způsobů výroby clomethiazolu vzorce Ia.

Dále se popisuje výhodné provedení způsobu podle tohoto vynálezu pro syntézu sloučeniny vzorce Ia.

Sloučenina vzorce IVa

O

Cl—CH₂-CH₂-CH—O—ch₃

ÍCN (IVa)

-6CZ 283402 B6 se vyrobí ze známé sloučeniny vzorce Va

Cl—CH₂-CH₂-CH—C—CH₃

I II ci o (Va) (Acta Chem. Hung. 3, 157 /1953/) ve vodě, v organickém rozpouštědle nebo směsi vody a organického rozpouštědla, pomocí anorganických thiokyanátů, výhodně thiokyanátu sodného, draselného nebo amonného. Jako nejvýhodnější organické rozpouštědlo se používá například aceton, methylethylketon, ethylacetát, butylacetát, methanol, ethanol, isopropylacetát nebo ethylpropionát.

Reakce se může provádět za teploty v rozmezí od 20 do 100 °C, s výhodou za teploty varu rozpouštědla, s ekvivalentním množstvím nebo slabým přebytkem (1 až 5 % molámích) anorganického rhodanidu.

Dichlorderivát vzorce Ha se dostane reakcí sloučeniny vzorce IVa, rozpuštěné v organickém rozpouštědle, s bezvodou plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Jako rozpouštědlo se nejvýhodněji používají ethery nebo estery nemísitelné s vodou, například ethylacetát, butylacetát nebo diisopropylether. Výhodně se mohou použít nižší alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol nebo butanol, přičemž nižší mastné kyseliny, například kyselina octová nebo kyselina propionová, nebo halogenované uhlovodíky, například chlorid uhličitý, chloroform nebo 1,2-dichlorethan mohou být také výhodné.

Reakce se provádí za teploty v rozmezí od 0 do 100 °C, výhodně od 0 do 40 °C.

Selektivní hydrogenace sloučeniny vzorce Ila se provádí v přítomnosti kovového katalyzátoru v organickém rozpouštědle.

Kovovým katalyzátorem je výhodně palladium na aktivním uhlí nebo palladium obsahující selen (příklady 1, 3 a 5 publikované PCT patentové přihlášky č. 89/2429), přičemž katalyzátory obsahující rhodium nebo ruthenium se mohou také použít.

Jako organické rozpouštědlo se mohou použít nižší alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol, nižší estery alifatických karboxylových kyselin, například ethylacetát, butylacetát, methylacetát, isopropylacetát nebo ethylpropionát, aromatické uhlovodíky, například benzen nebo toluen, nebo ethery s otevřeným řetězcem, například celosolv, methylcelosolv, butylcelosolv, dimethylcelosolv nebo bis(2-methoxyethyl)ether.

Hydrogenace se může provádět za atmosférického tlaku nebo za slabého přetlaku (0,05 až 0,7 MPa).

Odštěpující se kyselina chlorovodíková se váže vznikajícím thiazolovým derivátem vzorce Ia, který se potom může také dostát ve formě hydrochloridu vzorce Ia.

Během hydrogenace se jako činidlo vázající kyselinu mohou použít alkalické hydroxidy, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo organické báze, například triethylamin a potom se dostane samotná bázická sloučenina vzorce Ia.

Při výrobě sloučeniny vzorce lila se α-thiokyanatoketon vzorce IVa zpracuje s vodnou kyselinou fosforečnou. V tomto případě není zapotřebí žádného organického rozpouštědla a nenastávají problémy s korozí, na rozdíl od použití známých reakčních činidel, tvořených kyselinou octovou

-7CZ 283402 B6 a koncentrovanou kyselinou sírovou nebo kyselinou octovou a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Kromě toho žádné vedlejší produkty poškozující životní prostředí se netvoří během zpracování reakční směsi.

Reakce se provádí za teploty v rozmezí od 50 do 120 °C, výhodně od 90 do 100 °C.

Když se provádí halogenace sloučenin vzorce IHa, jako halogenační činidlo se výhodně používají halogenidy fosforu, například fosforylchlorid, chlorid fosforečný nebo chlorid fosforitý.

Jako organické rozpouštědlo se mohou výhodně použít halogenované alifatické uhlovodíky, například 1,2-dichlorethan, 1,1,2-trichlorethan, trichlorethylen nebo 1,1,2,2-tetrachlorethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen a zvláště výhodně halogenované aromatické uhlovodíky, například chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen nebo 1,2,4-trichlorbenzen.

Reakce se provádí za teploty v rozmezí od 80 do 150 °C, výhodně od 100 do 140 °C.

Další sloučeniny obecného vzorce I, Π, ΙΠ a IV se mohou výhodně vyrobit způsoby popsanými výše.

Výroba sloučenin obecného vzorce V je uvedena v příkladech, protože žádné literární odkazy nejsou dostupné.

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález je objasněn podrobněji na dále uvedených příkladech, které nemají omezující charakter.

Příklad 1

77,8 g (0,5 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu (vyrobeného podle Acta Chim. Hung. 3, 157 /1953/) se přidá k roztoku 49,9 g (0,513 mol) rhodanidu draselného v 500 ml acetonu. Roztok se vaří za míchání po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vysrážený chlorid draselný se odfiltruje a promyje acetonem. Filtrát se odpaří, odparek se rozpustí v benzenu a benzenový roztok se třikrát promyje vodou. Po vysušení síranem sodným se benzen oddestiluje. Dostane se 62,2 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu ve formě červeného oleje. Výtěžek odpovídá 93 % teorie. Po destilaci za sníženého tlaku se dostane slabě žlutý olej, který má teplotu varu 112°C za tlaku 26,6 Pa, n_D ²⁰ = 1,5110. Podle infračerveného spektra látka neobsahuje žádný isothiokyanát.

Analýza pro C₆H₈C1NOS:

vypočteno: 40,56 %C, 4,53 %H, 7,88 %N, 19,95% Cl, 18,04%S, nalezeno: 41,25 % C, 4,59 % H, 8,13 %N, 20,32 % Cl, 17,90 % S.

NMR spektrální hodnoty jsou dokladem správnosti struktury.

Příklad 2

Roztok 155,5 g (1 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu s 83 g (1,024 mol) rhodanidu sodného v 1 litru methylethylketonu se vaří po dobu 1 hodiny za míchání a poté se postupuje podle způsobu

-8CZ 283402 B6 popsaného v příkladu 1. Dostane se 171 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu, který je po destilaci shodný ve všech ohledech s produktem z příkladu 1. Výtěžek odpovídá 96,2 % teorie.

Příklad 3

Suspenze 7,8 g (0,05 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu s 3,9 g (0,051 mol) rhodanidu amonného v 50 ml methylethylketonu se vaří po dobu 1 hodiny za míchání a poté se postupuje podle způsobu popsaného v příkladu 1. Dostane se 8,5 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu, který je po destilaci shodný ve všech ohledech s produktem z příkladu 1. Výtěžek činí 95,5 % teorie.

Příklad 4

Suspenze 7,8 g (0,05 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu s4,15 g (0,051 mol) rhodanidu sodného v 50 ml ethanolu se vaří po dobu 2 hodin za míchání a poté se postupuje podle způsobu popsaného v příkladu 1. Dostane se 7,7 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu, který je shodný ve všech ohledech s produktem z příkladu 1. Výtěžek činí 87 % teorie.

Příklad 5

K suspenzi 4,86 g (0,05 mol) rhodanidu draselného v 10 ml vody se přidá 7,8 g (0,05 mol) 3,5— dichlor-2-pentanonu a reakční směs se míchá za teploty 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se vysrážený olej oddělí a vodná fáze se dvakrát protřepe vždy s 20 ml benzenu. Oddělený olej se spojí s benzenovým roztokem, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření se dostane 7,4 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu, který je po destilaci shodný ve všech ohledech s produktem z příkladu 1. Výtěžek činí 83,5 % teorie.

Příklad 6

Roztok 17,7 g (0,1 mol) 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu ve 170 ml bezvodého ethylacetátu se nasytí plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Teplota reakční směsi se udržuje pod 10 °C chlazením ledem. Získaný roztok se nechá stát za teploty místnosti přes noc. Následujícího dne se roztok vylije na led a hodnota pH se upraví na 6 až 7 přidáním 20% roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se protřepe se 150 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí do neutrální reakce vodou a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nato vysuší síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se odparek destiluje za sníženého tlaku. Dostane se 14,8 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu ve formě slabě žlutého oleje. Tento olej má teplotu varu 104 °C za tlaku 40 Pa, no²⁰ = 1,5505. Výtěžek činí 75,5 % teorie.

Analýza pro CéHyCfNS:

vypočteno: 36,70 % C, 3,39 % H, 7,14 %N, 36,15% Cl, 16,35 % S, nalezeno: 37,01 % C, 3,71 %H, 7,48 %N, 35,40% Cl, 15,97 % S.

Infračervené a NMR spektrální hodnoty jsou dokladem správnosti struktury. Podle stanovení plynovou chromatografií je obsah připravované sloučeniny vyšší než 95 %.

-9CZ 283402 B6

Příklad 7 g (0,14 mol) 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu se rozpustí ve 170 ml butylacetátu nasyceného plynnou kyselinou chlorovodíkovou za teploty 0 °C. Do reakční směsi se zavádí plynná kyselina chlorovodíková až do nasycení při chlazením ledem, čímž se udržuje teplota pod 10 °C. Po nasycení se reakční směs míchá po dobu dalších 20 minut za chlazení a poté se teplota nechá pomalu zvýšit na 40 °C. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 20 minut a po ochlazení na teplotu místnosti se vylije na led. Hodnota pH směsi se upraví na 7 až 8 přidáním 40% roztoku hydroxidu sodného. Získaná směs se dále zpracuje jak je popsáno v příkladu 6.

Dostane se 20,8 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech shodný s látkou získanou v příkladu 6. Výtěžek činí 76 % teorie.

Příklad 8

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 7 s tím rozdílem, že se místo butylacetátu použije absolutní ethanol. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá voda a poté 20% roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH 7. Dále se postupuje jako je popsáno v příkladu 7. Dostane se 17 g 2-chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech shodný s látkou získanou v příkladu 6. Výtěžek činí 62 % teorie.

Příklad 9

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 6 s tím rozdílem, že se místo ethylacetátu použije diisopropylether. Dostane se 14 g 2-chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech shodný s látkou získanou v příkladu 6. Výtěžek činí 74 % teorie.

Příklad 10

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 8 s tím rozdílem, že se místo absolutního ethanolu použije ledové kyseliny octové. Dostane se 20,2 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech shodný s látkou získanou v příkladu 6. Výtěžek činí 73,5 % teorie.

Příklad 11

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 6 s tím rozdílem, že se místo ethylacetátu použije chloridu uhličitého. Dostane se 12 g 2-chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech shodný s látkou získanou v příkladu 6. Výtěžek činí 61 % teorie.

Příklad 12

355,3 g (2 mol) destilovaného 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu se vnese do 360 ml 85% kyseliny fosforečné za míchání. Teplota reakční směsi se zvýší na 95 °C na vodné lázni během 1 hodiny a vše se potom míchá 90 minut za teploty od 95 do 100 °C. Hnědý roztok se ochladí na teplotu 20 °C a vylije do 660 ml vody. Vysrážené béžové krystaly se po třicetiminutovém míchání odsají, promyjí do neutrální reakce vodou a vysuší za teploty 60 °C při sníženém tlaku. Dostane se 337 g světle béžového 2-hydroxy^4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má teplotu tání 151 až 152 °C. Výtěžek odpovídá 95% teorie. Po rekrystalizaci z benzenu činí teplota tání 157 až 158 °C.

-10CZ 283402 B6

Analýza pro CeHeClNOS:

vypočteno: 40,56 % C, 4,53 %H, 7,88 %N, 18,04 % S, nalezeno: 40,74 %C, 4,52 %H, 7,57 %N, 17,94 % S,

19,95 % Cl,

19,68 % Cl.

Struktura sloučeniny je potvrzena také infračervenými a NMR spektrálními hodnotami.

Příklad 13

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 12 za použití nedestilovaného 3-thiokyanato-5-chlor2-pentanonu (obsah 80 %, stanoveno plynovou chromatografií). Dostane se 234 g 2-hydroxy-4methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má teplotu tání 141 až 146 °C. Výtěžek odpovídá 66 % teorie.

Příklad 14

Suspenze 177,6 g (1 mol) 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu v 530 ml bezvodého chlorbenzenu se zahřeje na teplotu 100 °C za míchání. Do roztoku se během 30 minut nechá natéci 306,6 g (2 mol) fosforylchloridu a poté se vše míchá za teploty 125 až 130 °C, dokud neustane vývoj chlorovodíku (asi po dobu 2 hodin). Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a poté vylije na 1,5 kg ledu. Fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 200 ml chlorbenzenu. Spojené fáze obsahující chlorbenzen se zbaví kyseliny promýváním vodou a poté 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom odpaří za sníženého tlaku. Hnědý odparek se frakcionuje za sníženého tlaku. Získá se 145 g 2-chlor-4—methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má teplotu varu 102 °C za tlaku 53,2 Pa, n_D ²⁰ = 1,5512, no³⁰ = 1,5468. Výtěžek odpovídá 74 % teorie.

Čistota odpovídá 99,4 % (stanoveno plynovou chromatografií).

Analýza pro C6H7CI2NS:

vypočteno: 36,70 % C, 3,59 % H, 7,14 %N, 36,15% Cl, 16,35 % S, nalezeno: 36,98 %C, 3,68 % H, 7,28 %N, 35,70 % Cl, 16,05 % S.

Příklad 15

Do roztoku 63 g (0,32 mol) 2-chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu v 630 ml 96% ethanolu se vnese 9 g vlhkého palladia na aktivním uhlí (obsah palladia 8 %). Směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku. Ukončení reakce se projeví tím, že ustane další spotřeba vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se roztok odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným (na hodnotu pH 7). Oddělený olej se protřepe s chloroformem. Odparek získaný po odpaření chloroformového roztoku se destiluje za sníženého tlaku. Dostane se 47 g 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má teplotu varu 105 °C za tlaku 0,93 kPa, ηο²⁰⁼ 1,5430. Výtěžek odpovídá 91 % teorie. Obsah aktivní sloučeniny v získané látce činí 98,8 %, stanoveno plynovou chromatografií.

Infračervené a NMR spektrální hodnoty vyprodukované látky jsou shodné s autentickým vzorkem.

- 11 CZ 283402 B6

Příklad 16

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 15 s tím rozdílem, že se hydrogenace provádí za tlaku 0,3 MPa.

Získá se 46,5 g 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech identický se sloučeninou získanou v příkladu 15. Výtěžek odpovídá 90 % teorie.

Příklad 17

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 15 stím rozdílem, že se místo ethanolu použije methanol.

Získá se 42,9 g 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech identický se sloučeninou získanou v příkladu 15. Výtěžek odpovídá 83 % teorie.

Příklad 18

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 15 s tím rozdílem, že se po odpaření výsledná tuhá látka oddělí.

Získá se 61,5 g hydrochloridu 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má po rekrystalizaci z bezvodého ethanolu teplotu tání 136 až 137 °C. Výtěžek odpovídá 97 % teorie.

Analýza pro C6H9CI2NS:

vypočteno:	36,37 %C, 4,58 % H, 7,07 %N, 35,79% Cl,
nalezeno:	36,18 %C, 4,52 %H, 7,10 %N, 35,89 % Cl.

Příklad 19

Postupuje se jako v příkladu 15 stím rozdílem, že se aceton přidá k roztoku získanému po odfiltrování katalyzátoru a vysrážená tuhá látka se odfiltruje.

Získá se 59,4 g hydrochloridu 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má po rekrystalizaci z bezvodého ethanolu teplotu tání 137 až 137,5 °C. Výtěžek odpovídá 93,7 % teorie.

Analýza pro CsHgCbNS:

vypočteno:	36,37 %C, 3,59 % H, 4,58 %N, 35,79% Cl,
nalezeno:	36,17 % C, 4,51 % H, 7,12 % N, 35,89 % Cl.

Příklad 20

Postupuje se jako v příkladu 15 s tím rozdílem, že se přidá katalyzátor tvořený 9 g palladia na aktivním uhlí, s obsahem selenu. Tento katalyzátor se vyrobí podle příkladu 5 z PCT přihlášky vynálezu, která byla publikována pod číslem WO-89/02429 (str. 12).

- 12 CZ 283402 B6

Získá se 46,2 g 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je identický s produktem získaným v příkladu 15 s ohledem na jeho fyzikální konstanty a obsah účinné látky.

Příklad 21 g (1,024 mol) rhodanidu sodného se přidá k roztoku 155,5 g (1 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu v 1 litru butylacetátu. Suspenze se míchá po dobu 4 hodin na horké vodné lázni. Po ochlazení se vzniklý chlorid sodný odfiltruje a filtrát se třikrát promyje vodou. Po vysuší síranem sodným se butylacetát oddestiluje.

Ve formě červeného oleje se dostane 168 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu. Po destilaci se získá produkt, který je identický s produktem získaným v příkladu 1. Výtěžek odpovídá 94 % teorie.

Příklad 22 g (1,024 mol) rhodanidu sodného se přidá k roztoku 155,5 g (1 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu v 1 litru butylacetátu. Suspenze se míchá po dobu 4 hodin na horké vodné lázni. Po ochlazení se vzniklý chlorid sodný odfiltruje a filtrát se třikrát promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po odfiltrování sušícího činidla se světle červeno hnědý filtrát ochladí na teplotu pod 10 °C ledovou vodou a nasytí plynnou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Po nasycení se reakční směs míchá dalších 20 minut za chlazení a potom se teplota nechá pomalu vystoupit na 40 °C. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 20 minut a po opětovném ochlazení na teplotu místnosti se vylije na led. Fáze se oddělí a vodná fáze se protřepe se 150 ml butylacetátu. Spojené butylacetátové roztoky se promyjí do neutrální reakce vodou a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nato vysuší síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se odparek destiluje za sníženého tlaku. Ve formě světle žlutého oleje se dostane 121 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je identický ve všech ohledech s produktem získaným v příkladu 1. Výtěžek činí 66 % teorie.

Příklad 23

Postupuje se jako v příkladu 1 za použití 8,45 g (0,05 mol) 3,5-dichlor-2-hexanonu, 5 g rhodanidu draselného a 50 ml acetonu.

Dostane se 8,9 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-hexanonu. Výtěžek činí 93 % teorie. Po destilaci za sníženého tlaku se dostane světle žlutý olej, který má teplotu varu 107 až 108 °C za tlaku 53,5 Pa, n_D ²⁰ = 1,5050. Výtěžek odpovídá 93 % teorie.

Podle infračerveného spektra produkt neobsahuje isothiokyanát.

Analýza pro CtH^CINOS:

vypočteno: 43,82 % C, 5,25 % H, 7,30 %N, 18,50% Cl, 16,72 % S, nalezeno: 43,57 % C, 5,96 % H, 7,61 % N, 18,36 % Cl, 16,58 % S.

Příklad 24

Postupuje se jako v příkladu 1 za použití 18,3 g (0,1 mol) 3,5-dichlor-2-heptanonu, 10 g (0,102 mol) rhodanidu draselného a 100 ml acetonu.

-13 CZ 283402 B6

Dostane se 19,1 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-hexanonu. Výtěžek činí 93 % teorie. Po destilaci za sníženého tlaku se dostane světle žlutý olej, který má teplotu varu 124 °C za tlaku 53,5 Pa, n_D ²⁰ = 1,4983. Výtěžek odpovídá 93 % teorie.

Podle infračerveného spektra produkt neobsahuje isothiokyanát.

Analýza pro C_SH₁₂C1NOS:

vypočteno: 46,70 %C, 5,88 %H, 6,80 %N, 17,23% Cl, 15,58 % S, nalezeno: 46,93 %C, 5,69 %H, 6,68 %N, 16,87% Cl, 13,37 % S.

Příklad 25

Postupuje se jako v příkladu 7 za použití 9,6 g (0,05 mol) 3-thiokyanato-5-chlor-2-hexanonu a 55 ml butylacetátu.

Dostane se 7,7 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorpropyl)thiazolu ve formě bezbarvé kapaliny, která má teplotu varu 96 °C za tlaku 66,6 Pa, n_D ²⁰ = 1,5400. Výtěžek činí 80 % teorie.

Analýza pro C7H9CI2NS:

vypočteno: 40,00 % C, 4,31 % H, 6,66 %N, 33,74% Cl, 15,26%S, nalezeno: 39,75 %C, 4,24 % H, 6,70 %N, 33,68 % Cl, 14,82 % S.

Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.

Příklad 26

Postupuje se jako v příkladu 7 za použití 10,25 g (0,05 mol) 3-thiokyanato-5-chlor-2heptanonu a 55 ml butylacetátu.

Dostane se 8,9 g 2-chlor-4—methyl-5-(2-chlorbutyl)thiazolu ve formě bezbarvé kapaliny, která má teplotu varu 108 °C za tlaku 53,2 Pa, n_D ²⁰ = 1,5263. Výtěžek činí 79,5 % teorie.

Analýza pro CgHnCl₂NS:

vypočteno: 42,86 %C, 4,94 %H, 6,28 %N, 31,63% Cl, 14,30 % S, nalezeno: 43,07 %C, 4,79 % H, 6,13 %N, 31,33% Cl, 14,20 % S.

Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.

Příklad 27

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 15 za použití 7 g (0,033 mol) 2-chlor-4-methyl-5-(2chlorpropyl)thiazolu, 60 ml 96% ethanolu a 1 g vlhkého palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (obsah palladia: 8 %).

Dostane se 5 g 4-methyl-5-(2-chlorpropyl)thiazolu ve formě bezbarvé kapaliny, která má teplotu varu 78 °C za tlaku 40 Pa, n_D ²⁰ = 1,5330. Výtěžek činí 86 % teorie.

- 14CZ 283402 B6

Analýza pro C7H_1OC1NS:

vypočteno: 47,30 %C, 5,73 %H, 7,97 %N, 20,17% Cl, 18,24%S, nalezeno: 47,53 %C, 5,25 % H, 7,63 %N, 20,46% Cl, 18,18 % S.

Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.

Příklad 28

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 15 za použití 5,3 g (0,024 mol) 2-chlor-4-methyl-5-(2chlorbutyl)thiazolu, 50 ml 96% ethanolu a 0,9 g vlhkého palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (obsah palladia: 8 %).

Dostane se 3,7 g 4-methyl-5-(2-chlorbutyl)thiazolu ve formě bezbarvé kapaliny, která má teplotu varu 94 °C za tlaku 66,5 Pa, no²⁰ = 1,5263. Výtěžek činí 81 % teorie.

Analýza pro C₈H₁₂C1NS:

vypočteno: 50,64 % C, 6,37 %H, 7,38 %N, 18,69% Cl, 16,90%S, nalezeno: 49,98 %C, 6,21 % H, 7,12 %N, 18,20% Cl, 17,08%S.

Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.

Příklad 29

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 12 za použití 15,3 g (0,05 mol) 3-thiokyanato-5-chlor2-hexanonu a 16 ml 83 % kyseliny fosforečné.

Dostane se 11,2 g 2-hydroxy-4—methyl-5-(2-chlorpropyl)thiazolu, který má teplotu tání 91 až 93 °C. Výtěžek obnáší 73 % teorie.

Analýza pro C7H10CINOS:

vypočteno: 43,85 % C, 5,25 %H, 7,30 %N, 18,49% Cl, 16,72 % S, nalezeno: 43,52 %C, 5,12 %H, 7,05 %N, 18,50% Cl, 16,82 % S.

Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.

Příklad 30

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 12 za použití 13,3 g (0,064 mol) 3-thiokyanato-5chlor-2-heptanonu a 14 ml 85% kyseliny fosforečné.

Dostane se 9,5 g 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorbutyl)thiazolu, který má teplotu tání 84 až 85 °C. Výtěžek obnáší 71,5 % teorie.

Analýza pro CgH^ClNOS:

vypočteno: 46,70 % C, 5,88 % H, 6,80 %N, 17,23% Cl, 15,58 % S, nalezeno: 46,04 %C, 5,61 % H, 6,20 %N, 16,98% Cl, 15,30 % S.

-15 CZ 283402 B6

Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.

Příklad 31

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 14 za použití 9,7 g (0,05 mol) 2-hydroxy—4-methyl-5(2-chlorpropyl)thiazolu, 15,3 g (0,1 mol) fosforylchloridu a 26 ml bezvodého chlorbenzenu.

Dostane se 8,4 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-ehlorpropyl)thiazolu, který je ve formě bezbarvého oleje. Sloučenina má teplotu varu 102 °C za tlaku 80 Pa, n_D ²⁰ = 1,5400. Výtěžek odpovídá 83,3 % teorie.

Analýza pro C7H9CI2NS:

vypočteno: 40,00 %C, 4,31 %H, 6,66 %N, 33,74% Cl, 15,26 % S, nalezeno: 39,85 %C, 4,35 %H, 6,76 %N, 33,65% Cl, 14,95 % S.

Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.

Příklad 32

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 14 za použití 7,4 g (0,036 mol) 2-hydroxy-4-methyl-5(2-chlorbutyl)thiazolu, lig (0,072 mol) fosforylchloridu a 19 ml bezvodého chlorbenzenu.

Dostane se 6,7 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorbutyl)thiazolu, který je ve formě bezbarvého oleje. Sloučenina má teplotu varu 108 °C za tlaku 53,2 Pa, n_D ²⁰ = 1,5352. Výtěžek odpovídá 83,3 % teorie.

Analýza pro CgHnChNS:

vypočteno: 42,86 % C, 4,94 % H, 6,28 %N, 31,63% Cl, 14,30 % S, nalezeno: 42,98 %C, 4,81 % H, 6,21 %N, 31,44% Cl, 14,20 % S.

Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.

Způsob výroby dalších výchozích sloučenin

Příklad 1

Způsob výroby 3,5-dichlorhexanonu

Směs 17,7 g (0,1 mol) a-chlor-a-aceto-y-valerolaktonu (vyrobeného podle J. Am. Chem. Soc. 67. 398 /1945/) a 35 ml absolutní kyseliny chlorovodíkové se pomalu zahřeje na teplotu 90 °C za míchání a při této teplotě udržuje dokud neustane vývoj plynu. Po ochlazení se tmavý roztok vylije na 100 ml vody a oddělující se olej extrahuje chloroformem. Extrakt obsahující chloroform se promyje 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po odpaření se zbývající olej destiluje za sníženého tlaku. Dostane se 5 g 3,5-dichlorhexanonu, který je ve formě bezbarvého oleje. Látka má teplotu varu 38 °C za tlaku 26,6 Pa. Výtěžek odpovídá 30 % teorie.

-16CZ 283402 B6

Analýza pro CeHioCbO:

vypočteno: 42,62 %C, 5,96 %H, 41,94% Cl, nalezeno: 42,77 %C, 5,76 % H, 41,50% Cl.

Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.

Příklad 2

Způsob výroby 3,5-dichlor-2-heptanonu

a) Způsob výroby a-chlor-a-acetyl-y-ethyl-y-butyrolaktonu

Do roztoku 58,2 g (0,37 mol) a-acetyl-y-ethyl-y-butyrolaktonu (vyrobeného podle J. Pharm. Sci. 52, 733 /1963/) v 60 ml benzenu se po kapkách za míchání a chlazení během 2 hodin vnese 50 g (0,37 mol) sulfurylchloridu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje mezi 5 a 10 °C. Poté co je ukončeno přidávání, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá za této teploty dokud neustane vývoj plynu. Potom se reakční směs vylije na 400 ml vody, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 200 ml benzenu. Extrakt obsahující benzen se promyje 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po odpaření se výsledný olej destiluje za sníženého tlaku. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane ve formě bezbarvé kapaliny v množství 58,9 g, teplota varu této sloučeniny činí 91 °C za tlaku 80 Pa, no²⁰ = 1,4623. Výtěžek odpovídá 82,5 % teorie.

Analýza pro CgHnClCh:

vypočteno: 50,40 % C, 5,81 % Η, 18,60 % Cl, nalezeno: 50,63 %C, 5,55 % H, 18,84% Cl.

b) Způsob výroby 3,5-dichlor-2-heptanonu

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí podle způsobu popsaného v příkladu 1, přičemž se vychází z 49 g (0,26 mol) a-chlor-a-acetyl-y-ethyl-y-butyrolaktonu a 98 ml absolutní kyseliny chlorovodíkové. Po destilaci se dostane 22 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Teplota varu této sloučeniny činí 68 až 70 °C za tlaku 133,3 Pa, no²⁰ — 1,4600. Výtěžek obnáší 47 % teorie.

Analýza pro C7H12CI2O:

vypočteno: 45,91 % C, 6,60 % H, 38,73 % Cl, nalezeno: 45,66 %C, 6,55 % H, 38,90% Cl.

- 17 CZ 283402 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy derivátu 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolu obecného vzorce I (I) kde znamená

R alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým řetězcem, která je substituována atomem chloru v poloze 2, a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 3-thiokanato-5chlor-2-alkanon obecného vzorce IV (IV) kde R má shora uvedený význam, nechává reagovat v organickém rozpouštědle s plynným chlorovodíkem na 2-chlor-4-methyl-5(2-chloralkyl)thiazol obecného vzorce II (Π) kde R má shora uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce Π se posléze hydrogenuje v přítomnosti kovového katalyzátoru v organickém rozpouštědle na 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazol obecného vzorce I a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I nebo její hydrochlorid na jinou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní sloučenina obecného vzorce I ze své adiční soli s kyselinou, přičemž R má vždy shora uvedený význam.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 3-thiokyanato-5-chlor2-alkanon obecného vzorce IV, kde R má v nároku 1 uvedený význam, nechává reagovat v organickém rozpouštědle s plynným chlorovodíkem.

- 18CZ 283402 B6
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 2-chIor-4-methyl-5(2-chloralkyl)thiazol obecného vzorce Π, kde R má v nároku 1 uvedený význam, hydrogenuje v přítomnosti kovového katalyzátoru v organickém rozpouštědle.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se za použití odpovídajících výchozích sloučenin připraví sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje 3-chlorethyl.
5. Způsob podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že se při hydrogenaci jako katalyzátor použije palladium na aktivním uhlí nebo popřípadě katalyzátor obsahující selen.
6. Způsob podle nároků 3až5, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, výhodně v přítomnosti triethylaminu.
7. Způsob podle nároků 2až6, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo používají alifatické alkoholy, estery mastných kyselin s alifatickými alkoholy, aromatické uhlovodíky nebo ethery s otevřeným řetězcem.
8. Způsob podle nároků 3až7, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí za tlaku okolí až za tlaku 0,7 MPa.
9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce II za uzavření kruhu provádí v rozpouštědlech nemísitelných s vodou, výhodně v butylacetátu.
10. Způsob podle některého z nároků 2a 9, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce II za uzavření kruhu provádí za teploty 0 až 100 °C.
11. Meziprodukt pro způsob podle nároku 2 obecného vzorce IV, kde R má v nároku 2 uvedený význam.
12. Meziprodukt pro způsob podle nároku 11 obecného vzorce IV, kde R znamená 2-chlorethyl.

Konec dokumentu