CZ283402B6 - Způsob výroby 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolového derivátu a 4-thiokyanato-5-chlor-2-alkanon používaný jako meziprodukt při tomto způsobu - Google Patents
Způsob výroby 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolového derivátu a 4-thiokyanato-5-chlor-2-alkanon používaný jako meziprodukt při tomto způsobu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283402B6 CZ283402B6 CZ941034A CZ103494A CZ283402B6 CZ 283402 B6 CZ283402 B6 CZ 283402B6 CZ 941034 A CZ941034 A CZ 941034A CZ 103494 A CZ103494 A CZ 103494A CZ 283402 B6 CZ283402 B6 CZ 283402B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- chloro
- process according
- thiazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 40
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- MUNVMJWLFQIMTQ-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-4-oxopentan-3-yl) thiocyanate Chemical compound ClCCC(C(=O)C)SC#N MUNVMJWLFQIMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QOCBYUYXAYWNIW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-chloroethyl)-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC=1N=C(Cl)SC=1CCCl QOCBYUYXAYWNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- NOSBOKVYSXXKFL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropentan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)CCCl NOSBOKVYSXXKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OELCKVRGGUWIKQ-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-oxohexan-3-yl) thiocyanate Chemical compound CC(Cl)CC(C(C)=O)SC#N OELCKVRGGUWIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJLZTYJNTROXOS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-4-methyl-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound CC=1NC(=O)SC=1CCCl HJLZTYJNTROXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCFJOPKQBDPPGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-chlorobutyl)-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CCC(Cl)CC=1SC(Cl)=NC=1C OCFJOPKQBDPPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQGSRCVHQGHGOT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-chloropropyl)-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC(Cl)CC=1SC(Cl)=NC=1C ZQGSRCVHQGHGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCYIWPGXDRVDSG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroheptan-2-one Chemical compound CCC(Cl)CC(Cl)C(C)=O DCYIWPGXDRVDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDLSLDUOUDBZEE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorohexan-2-one Chemical compound CC(Cl)CC(Cl)C(C)=O RDLSLDUOUDBZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960004414 clomethiazole Drugs 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- ZHGFGCVGAWZQNQ-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-oxoheptan-3-yl) thiocyanate Chemical compound CCC(Cl)CC(C(C)=O)SC#N ZHGFGCVGAWZQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZEKTIKQEZYCJF-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-3-chloro-5-ethyloxolan-2-one Chemical compound CCC1CC(Cl)(C(C)=O)C(=O)O1 OZEKTIKQEZYCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZWWCTHQXBMHDA-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazol-2-one Chemical class OC1=NC=CS1 CZWWCTHQXBMHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical class SC1=NC=CS1 OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTQSMOVMUXZOG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorobutyl)-4-methyl-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound CCC(Cl)CC=1SC(O)=NC=1C SYTQSMOVMUXZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFXYKSLKNMTBHK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-4-methyl-1,3-thiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1N=CSC=1CCCl OFXYKSLKNMTBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTOZAWFXXADUTJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropyl)-4-methyl-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound CC(Cl)CC=1SC(O)=NC=1C VTOZAWFXXADUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- YNNGZCVDIREDDK-UHFFFAOYSA-N aminocarbamodithioic acid Chemical compound NNC(S)=S YNNGZCVDIREDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEGREHRAUWCAHV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(Br)=N1 BEGREHRAUWCAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRCFMTREVNAMCY-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-ethyloxolan-2-one Chemical compound CCC1CC(C(C)=O)C(=O)O1 KRCFMTREVNAMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXWRIJZGJRUCAE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorobutyl)-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CCC(Cl)CC=1SC=NC=1C XXWRIJZGJRUCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZIRNNUXUNXCFN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropyl)-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC(Cl)CC=1SC=NC=1C CZIRNNUXUNXCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FULSCKQLKRBVJV-UHFFFAOYSA-N carbonyl diisothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)N=C=S FULSCKQLKRBVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/02—Thiocyanates
- C07C331/04—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Toto řešení se týká způsobu výroby 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým řetězcem, která je substituována atomem chloru v poloze 2, a 4-thiokyanato-5-chlor-2-alkanonu obecného vzorce IV, ve kterém R má význam uvedený výše, používaný jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu výroby 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolových derivátů obecného vzorce I
(I), ve kterém
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým řetězcem, která je substituována atomem chloru v poloze 2, za pomoci částečně známých meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce Ia
CH3 N—K s ch2-ch2-ci (Ia) a její adiční soli s kyselinami (Clomethiazole) je terapeuticky široce používaná účinná složka protikřečově působících léčiv a sedativ. Sloučenina vzorce Ia byla nejprve popsána v roce 1935 (J. Am. Chem. Soc. 57, 1876 /1935/). Její hydrochlorid a ethandisulfonát jsou uvedeny v GB patentovém spisu č. 792 158. Fosfátová sůl této sloučeniny je známa z US patentového spisu č. 3 639 415.
Známé způsoby výroby thiazolových derivátů nesubstituovaných v poloze 2 se mohou rozdělit do dvou hlavních typů. Pokud se postupuje podle způsobů prvního typu, 2-nesubstituovaný thiazol se dostane v jednom stupni. Podle způsobů druhého typu se vyrobí thiazolové deriváty obsahující snadno odštěpitelný substituent v poloze 2 a tento substituent se odstraní v druhém stupni.
Při způsobu prvního typu se thiazolový kruh tvoří reakcí halogenovaného ketonu nebo aldehydu, který je halogenován v poloze a, nebo aldehydu s thioformamidem (R. C. Elderfield: Heterocyclic Compunds, sv. 5, str. 516/1957/).
- 1 CZ 283402 B6
Tento způsob znázorňuje reakční schéma A
R—CO
I
R—CH—X * hcsnh2
ve kterém
R1 a R2 znamenají alkylovou nebo arylovou skupinu nebo atom vodíku a
X představuje atom halogenu.
Způsob tohoto typu poskytuje dobrý výtěžek pouze v některých případech (Buchman a Richardson: J. Am. Chem. Soc. 67, 395 /1945/, Eme, Ramirez a Burger: Helv. Chim. Acta 34, 143 /1951/). Další nevýhodou tohoto způsobu jsou obtíže při výrobě čistého thioformamidu a nestabilní charakter této sloučeniny. K vyloučení těchto obtíží se výroba thioformamidu provádí v reakční směsi sestávající ze samotného formamidu a sulfidu fosforečného, ale tento způsob je úspěšný pouze v některých případech (Ganapathi a Venkataraman: Proč. Indián Acad. Sci. 22, 362 /1945/). Tento způsob vede k silnému zamoření okolí, protože se používá sulfidu fosforečného.
Protože přímá syntéza se může těžko realizovat v průmyslovém měřítku, upíná se pozornost k nepřímým variantám syntézy. Jedna z těchto variant eliminuje aminoskupinu v poloze 2 přes diazotaci a následující redukci diazoniové skupiny (Ganapathi a Venkataraman: Proč. Indián Acad. Sci. 22. 366 /1945/). 2-Aminothiazolový derivát potřebný pro tento způsob se má vyrobit v odděleném stupni z α-halogenketonu, jeho reakcí s thiomočovinou (například Tanida, Tamura a Sava: J. Pharm. Soc. Japan 74. 652 /1954/, C. A. 48, 10737 /1945/).
Tento způsob znázorňuje reakční schéma B
1. HNO^
2. Red.
ve kterém
R1 a R2 mají významy uvedené výše.
Tímto způsobem se může dosáhnout cílová sloučenina v malých výtěžcích, které leží v rozmezí od 30 do 60 %.
Další možností je oxidační odstranění thioskupiny v poloze 2 z thiazolu (GB patentový spis č. 492 637, Buchman. Reims aSargnet: J. Org. Chem. 6, 764 /1941/) nebo desulfurace 2
-2CZ 283402 B6 merkaptothiazolového derivátu varem sRaneyovým niklem přítomným ve velkém přebytku (Cook akol.: J. Chem. Soc. 1954 /1947/, Hurd aRudner: J. Am. Chem. Soc. 73, 5157 /1951/). Požadovaný 2-merkaptothiazol se také připravuje v odděleném stupni z a-halogenketonu a dithiokarbamátu amonného (například GB patentový spis č. 492 637).
Tento způsob znázorňuje reakční schéma C
H2O2 Raney Ni ve kterém
R1 a R2 mají významy uvedené výše.
Nevýhodou tohoto způsobu je, že pro výrobu dithiokarbamátu amonného je zapotřebí sulfid uhličitý, co vyžaduje zvláštní pracoviště, pokud se výroba provádí v průmyslovém měřítku, protože je velké nebezpečí ohně. Dále reakční činidlo a vedlejší produkty syntézy znečišťují životní prostředí ve velikém rozsahu. Pro desulfuraci prováděnou působením Raneyova niklu se vyžaduje veliký přebytek niklu, co významně zvyšuje náklady na syntézu.
Třetí možností je dehalogenace 2-halogenthiazolových derivátů. K tomuto účelu se nejčastěji používá zinek v prostředí kyseliny octové (GB patentový spis č. 456 751, Gibbs a Robinson: J. Chem. Soc. 925 /1945/, Andersag a Westphal: Ber. 70, 2035 /1937/).
Katalytická dehalogenace je popsána pouze v případě kyseliny 2-bromthiazol-4-karboxylové (Erlenmeyer a Morek Helv. Chim. Acta 25, 1073 /1942/). 2-Halogenthiazolové sloučeniny, to znamená výchozí látky pro tento způsob, se vyrábějí z 2-aminothiazolových derivátů diazotací a Sandmeyerovou reakcí (například Sava aMaeda: J. Pharm. Soc. Japan 76, 301 /1956/, C. A. 50, 13875 /1956/), z 2-hydroxythiazolových derivátů reakcí s fosforylchloridem (GB patentový spis č. 456 751) nebo uzavřením kruhu α-thiokyanatoketonů působením plynné kyseliny chlorovodíkové (Elderfield: Heterocyclic Compounds, sv. 5, str. 540 /1957/).
Tento způsob znázorňuje reakční schéma D
ve kterém
R1 a R2 mají významy uvedené výše,
-3CZ 283402 B6
R3 znamená aminoskupinu nebo hydroxyskupinu a
X představuje atom halogenu, a dále reakční schéma E
ve kterém
Rl, R2 a X mají významy uvedené výše.
Žádný ze svrchu popsaných způsobů se nepoužívá pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu ani pro výrobu sloučenin vzorce Ia. Sloučeniny vzorce Ia se vyrábějí chlorací vhodné hydroxysloučeniny thionylchloridem (FR patentový spis č. 3 815 M, GB patentový spis č. 792 158 a NL patentová přihláška č. 6 510 389).
Tuto chloraci znázorňuje reakční schéma F
+ SOCI2
ve kterém
R1 má význam uvedený výše a
A představuje alkylenovou skupinu.
V případě clomethiazolu vzorce Ia byl nalezen způsob, podle kterého se vhodný 2-merkaptoderivát oxiduje působením peroxidu vodíku (CH patentový spis č. 200 248).
2-Chlor—4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazol vzorce Ha
CH3
N---Z i Clz b CH2-CH2—Cl (Ha) (Acta pharm. Suec. 8, 49 /1982/) a 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazol vzorce lila
-4CZ 283402 B6
N-
CH2—ch2-ci (IDa) (Acta Pharm. Suec. 19, 37 /1982/) jsou známé sloučeniny. Pro žádnou z těchto sloučenin však není uvedeno, že by byly vhodným meziproduktem pro výrobu sloučeniny Ia.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy derivátu 4—methyl-5—(2-chloralkyl)-thiazolu obecného vzorce I
V, (I) kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým řetězcem, která je substituována atomem chloru v poloze 2, a jeho adičních solí s kyselinami spočívá podle vynálezu v tom, že 3-thiokanato-5-chlor-2-alkanon obecného vzorce IV
(IV) kde R má shora uvedený význam, nechává reagovat v organickém rozpouštědle s plynným chlorovodíkem na 2-chlor—4—methyl-5(2-chloralkyl)thiazol obecného vzorce Π
(Π) kde R má shora uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce II se potom hydrogenuje v přítomnosti kovového katalyzátoru v organickém rozpouštědle na 4—methyl-5-(2-chloralkyl)thiazol obecného vzorce I a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I nebo její hydrochlorid na jinou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní sloučenina obecného vzorce I ze své adiční soli s kyselinou, přičemž R má vždy
-5CZ 283402 B6 shora uvedený význam. Produkt se získá v dobrých výtěžcích a ve vysoké čistotě. Z reakčních směsí se izoluje o sobě známými způsoby, s výhodou ve formě hydrochloridu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na adiční soli s kyselinami o sobě známými způsoby. Může se také postupovat tak, že se se sloučeniny obecného vzorce IV zpracují vodnou minerální kyselinou a 2-hydroxy—4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazoly obecného vzorce ΙΠ
(m) takto získané se převedou na sloučeniny obecného vzorce Π pomocí halogenačního činidla a takto vyrobené sloučeniny se hydrogenují na sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsáno výše.
Tento vynález je založen na zjištěních uvedených dále. Ve sloučeninách obecného vzorce V reaktivita chloru jako substituentu v poloze a vzhledem ke karbonylové skupině předčí jiný atom chloru, který je substituentem na konci řetězce v takovém rozsahu, že se dostanou výlučně sloučeniny obecného vzorce IV a ani ve stopách se nedá stanovit vznik buď dithiokyanatoketonu, nebo isothiokyanatoketonu.
Výroba sloučenin obecného vzorce II obsahujících thiazolový kruh ze sloučenin obecného vzorce IV není zřejmá na základě znalostí z literatury.
Odstranění chloru jako substituentu thiazolového kruhu z dichlorsloučenin obecného vzorce Π selektivní hydrogenací je překvapující a není zřejmé, protože inaktivita chloru jako substituentu na konci řetězce nemůže být odborníkem v oboru očekávána.
Převedení sloučenin obecného vzorce IV na 2-hydroxythiazolové deriváty obecného vzorce IH výhodně v přítomnosti kyseliny fosforečné, dále halogenace sloučenin obecného vzorce ΙΠ malým přebytkem halogenačního činidla a ve většině rozpouštědel je spojena s významnými výhodami z technologického hlediska a z hlediska působení na životní prostředí.
Způsob popsaný v příkladech tohoto vynálezu je nový a představuje alternativní způsob syntézy, který nemůže být odvozen od známých způsobů výroby clomethiazolu vzorce Ia.
Dále se popisuje výhodné provedení způsobu podle tohoto vynálezu pro syntézu sloučeniny vzorce Ia.
Sloučenina vzorce IVa
O
Cl—CH2-CH2-CH—O—ch3
ÍCN (IVa)
-6CZ 283402 B6 se vyrobí ze známé sloučeniny vzorce Va
Cl—CH2-CH2-CH—C—CH3
I II ci o (Va) (Acta Chem. Hung. 3, 157 /1953/) ve vodě, v organickém rozpouštědle nebo směsi vody a organického rozpouštědla, pomocí anorganických thiokyanátů, výhodně thiokyanátu sodného, draselného nebo amonného. Jako nejvýhodnější organické rozpouštědlo se používá například aceton, methylethylketon, ethylacetát, butylacetát, methanol, ethanol, isopropylacetát nebo ethylpropionát.
Reakce se může provádět za teploty v rozmezí od 20 do 100 °C, s výhodou za teploty varu rozpouštědla, s ekvivalentním množstvím nebo slabým přebytkem (1 až 5 % molámích) anorganického rhodanidu.
Dichlorderivát vzorce Ha se dostane reakcí sloučeniny vzorce IVa, rozpuštěné v organickém rozpouštědle, s bezvodou plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Jako rozpouštědlo se nejvýhodněji používají ethery nebo estery nemísitelné s vodou, například ethylacetát, butylacetát nebo diisopropylether. Výhodně se mohou použít nižší alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol nebo butanol, přičemž nižší mastné kyseliny, například kyselina octová nebo kyselina propionová, nebo halogenované uhlovodíky, například chlorid uhličitý, chloroform nebo 1,2-dichlorethan mohou být také výhodné.
Reakce se provádí za teploty v rozmezí od 0 do 100 °C, výhodně od 0 do 40 °C.
Selektivní hydrogenace sloučeniny vzorce Ila se provádí v přítomnosti kovového katalyzátoru v organickém rozpouštědle.
Kovovým katalyzátorem je výhodně palladium na aktivním uhlí nebo palladium obsahující selen (příklady 1, 3 a 5 publikované PCT patentové přihlášky č. 89/2429), přičemž katalyzátory obsahující rhodium nebo ruthenium se mohou také použít.
Jako organické rozpouštědlo se mohou použít nižší alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol, nižší estery alifatických karboxylových kyselin, například ethylacetát, butylacetát, methylacetát, isopropylacetát nebo ethylpropionát, aromatické uhlovodíky, například benzen nebo toluen, nebo ethery s otevřeným řetězcem, například celosolv, methylcelosolv, butylcelosolv, dimethylcelosolv nebo bis(2-methoxyethyl)ether.
Hydrogenace se může provádět za atmosférického tlaku nebo za slabého přetlaku (0,05 až 0,7 MPa).
Odštěpující se kyselina chlorovodíková se váže vznikajícím thiazolovým derivátem vzorce Ia, který se potom může také dostát ve formě hydrochloridu vzorce Ia.
Během hydrogenace se jako činidlo vázající kyselinu mohou použít alkalické hydroxidy, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo organické báze, například triethylamin a potom se dostane samotná bázická sloučenina vzorce Ia.
Při výrobě sloučeniny vzorce lila se α-thiokyanatoketon vzorce IVa zpracuje s vodnou kyselinou fosforečnou. V tomto případě není zapotřebí žádného organického rozpouštědla a nenastávají problémy s korozí, na rozdíl od použití známých reakčních činidel, tvořených kyselinou octovou
-7CZ 283402 B6 a koncentrovanou kyselinou sírovou nebo kyselinou octovou a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Kromě toho žádné vedlejší produkty poškozující životní prostředí se netvoří během zpracování reakční směsi.
Reakce se provádí za teploty v rozmezí od 50 do 120 °C, výhodně od 90 do 100 °C.
Když se provádí halogenace sloučenin vzorce IHa, jako halogenační činidlo se výhodně používají halogenidy fosforu, například fosforylchlorid, chlorid fosforečný nebo chlorid fosforitý.
Jako organické rozpouštědlo se mohou výhodně použít halogenované alifatické uhlovodíky, například 1,2-dichlorethan, 1,1,2-trichlorethan, trichlorethylen nebo 1,1,2,2-tetrachlorethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen a zvláště výhodně halogenované aromatické uhlovodíky, například chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen nebo 1,2,4-trichlorbenzen.
Reakce se provádí za teploty v rozmezí od 80 do 150 °C, výhodně od 100 do 140 °C.
Další sloučeniny obecného vzorce I, Π, ΙΠ a IV se mohou výhodně vyrobit způsoby popsanými výše.
Výroba sloučenin obecného vzorce V je uvedena v příkladech, protože žádné literární odkazy nejsou dostupné.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je objasněn podrobněji na dále uvedených příkladech, které nemají omezující charakter.
Příklad 1
77,8 g (0,5 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu (vyrobeného podle Acta Chim. Hung. 3, 157 /1953/) se přidá k roztoku 49,9 g (0,513 mol) rhodanidu draselného v 500 ml acetonu. Roztok se vaří za míchání po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vysrážený chlorid draselný se odfiltruje a promyje acetonem. Filtrát se odpaří, odparek se rozpustí v benzenu a benzenový roztok se třikrát promyje vodou. Po vysušení síranem sodným se benzen oddestiluje. Dostane se 62,2 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu ve formě červeného oleje. Výtěžek odpovídá 93 % teorie. Po destilaci za sníženého tlaku se dostane slabě žlutý olej, který má teplotu varu 112°C za tlaku 26,6 Pa, nD 20 = 1,5110. Podle infračerveného spektra látka neobsahuje žádný isothiokyanát.
Analýza pro C6H8C1NOS:
vypočteno: 40,56 %C, 4,53 %H, 7,88 %N, 19,95% Cl, 18,04%S, nalezeno: 41,25 % C, 4,59 % H, 8,13 %N, 20,32 % Cl, 17,90 % S.
NMR spektrální hodnoty jsou dokladem správnosti struktury.
Příklad 2
Roztok 155,5 g (1 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu s 83 g (1,024 mol) rhodanidu sodného v 1 litru methylethylketonu se vaří po dobu 1 hodiny za míchání a poté se postupuje podle způsobu
-8CZ 283402 B6 popsaného v příkladu 1. Dostane se 171 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu, který je po destilaci shodný ve všech ohledech s produktem z příkladu 1. Výtěžek odpovídá 96,2 % teorie.
Příklad 3
Suspenze 7,8 g (0,05 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu s 3,9 g (0,051 mol) rhodanidu amonného v 50 ml methylethylketonu se vaří po dobu 1 hodiny za míchání a poté se postupuje podle způsobu popsaného v příkladu 1. Dostane se 8,5 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu, který je po destilaci shodný ve všech ohledech s produktem z příkladu 1. Výtěžek činí 95,5 % teorie.
Příklad 4
Suspenze 7,8 g (0,05 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu s4,15 g (0,051 mol) rhodanidu sodného v 50 ml ethanolu se vaří po dobu 2 hodin za míchání a poté se postupuje podle způsobu popsaného v příkladu 1. Dostane se 7,7 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu, který je shodný ve všech ohledech s produktem z příkladu 1. Výtěžek činí 87 % teorie.
Příklad 5
K suspenzi 4,86 g (0,05 mol) rhodanidu draselného v 10 ml vody se přidá 7,8 g (0,05 mol) 3,5— dichlor-2-pentanonu a reakční směs se míchá za teploty 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se vysrážený olej oddělí a vodná fáze se dvakrát protřepe vždy s 20 ml benzenu. Oddělený olej se spojí s benzenovým roztokem, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření se dostane 7,4 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu, který je po destilaci shodný ve všech ohledech s produktem z příkladu 1. Výtěžek činí 83,5 % teorie.
Příklad 6
Roztok 17,7 g (0,1 mol) 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu ve 170 ml bezvodého ethylacetátu se nasytí plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Teplota reakční směsi se udržuje pod 10 °C chlazením ledem. Získaný roztok se nechá stát za teploty místnosti přes noc. Následujícího dne se roztok vylije na led a hodnota pH se upraví na 6 až 7 přidáním 20% roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se protřepe se 150 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí do neutrální reakce vodou a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nato vysuší síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se odparek destiluje za sníženého tlaku. Dostane se 14,8 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu ve formě slabě žlutého oleje. Tento olej má teplotu varu 104 °C za tlaku 40 Pa, no20 = 1,5505. Výtěžek činí 75,5 % teorie.
Analýza pro CéHyCfNS:
vypočteno: 36,70 % C, 3,39 % H, 7,14 %N, 36,15% Cl, 16,35 % S, nalezeno: 37,01 % C, 3,71 %H, 7,48 %N, 35,40% Cl, 15,97 % S.
Infračervené a NMR spektrální hodnoty jsou dokladem správnosti struktury. Podle stanovení plynovou chromatografií je obsah připravované sloučeniny vyšší než 95 %.
-9CZ 283402 B6
Příklad 7 g (0,14 mol) 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu se rozpustí ve 170 ml butylacetátu nasyceného plynnou kyselinou chlorovodíkovou za teploty 0 °C. Do reakční směsi se zavádí plynná kyselina chlorovodíková až do nasycení při chlazením ledem, čímž se udržuje teplota pod 10 °C. Po nasycení se reakční směs míchá po dobu dalších 20 minut za chlazení a poté se teplota nechá pomalu zvýšit na 40 °C. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 20 minut a po ochlazení na teplotu místnosti se vylije na led. Hodnota pH směsi se upraví na 7 až 8 přidáním 40% roztoku hydroxidu sodného. Získaná směs se dále zpracuje jak je popsáno v příkladu 6.
Dostane se 20,8 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech shodný s látkou získanou v příkladu 6. Výtěžek činí 76 % teorie.
Příklad 8
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 7 s tím rozdílem, že se místo butylacetátu použije absolutní ethanol. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá voda a poté 20% roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH 7. Dále se postupuje jako je popsáno v příkladu 7. Dostane se 17 g 2-chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech shodný s látkou získanou v příkladu 6. Výtěžek činí 62 % teorie.
Příklad 9
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 6 s tím rozdílem, že se místo ethylacetátu použije diisopropylether. Dostane se 14 g 2-chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech shodný s látkou získanou v příkladu 6. Výtěžek činí 74 % teorie.
Příklad 10
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 8 s tím rozdílem, že se místo absolutního ethanolu použije ledové kyseliny octové. Dostane se 20,2 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech shodný s látkou získanou v příkladu 6. Výtěžek činí 73,5 % teorie.
Příklad 11
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 6 s tím rozdílem, že se místo ethylacetátu použije chloridu uhličitého. Dostane se 12 g 2-chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech shodný s látkou získanou v příkladu 6. Výtěžek činí 61 % teorie.
Příklad 12
355,3 g (2 mol) destilovaného 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu se vnese do 360 ml 85% kyseliny fosforečné za míchání. Teplota reakční směsi se zvýší na 95 °C na vodné lázni během 1 hodiny a vše se potom míchá 90 minut za teploty od 95 do 100 °C. Hnědý roztok se ochladí na teplotu 20 °C a vylije do 660 ml vody. Vysrážené béžové krystaly se po třicetiminutovém míchání odsají, promyjí do neutrální reakce vodou a vysuší za teploty 60 °C při sníženém tlaku. Dostane se 337 g světle béžového 2-hydroxy^4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má teplotu tání 151 až 152 °C. Výtěžek odpovídá 95% teorie. Po rekrystalizaci z benzenu činí teplota tání 157 až 158 °C.
-10CZ 283402 B6
Analýza pro CeHeClNOS:
vypočteno: 40,56 % C, 4,53 %H, 7,88 %N, 18,04 % S, nalezeno: 40,74 %C, 4,52 %H, 7,57 %N, 17,94 % S,
19,95 % Cl,
19,68 % Cl.
Struktura sloučeniny je potvrzena také infračervenými a NMR spektrálními hodnotami.
Příklad 13
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 12 za použití nedestilovaného 3-thiokyanato-5-chlor2-pentanonu (obsah 80 %, stanoveno plynovou chromatografií). Dostane se 234 g 2-hydroxy-4methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má teplotu tání 141 až 146 °C. Výtěžek odpovídá 66 % teorie.
Příklad 14
Suspenze 177,6 g (1 mol) 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu v 530 ml bezvodého chlorbenzenu se zahřeje na teplotu 100 °C za míchání. Do roztoku se během 30 minut nechá natéci 306,6 g (2 mol) fosforylchloridu a poté se vše míchá za teploty 125 až 130 °C, dokud neustane vývoj chlorovodíku (asi po dobu 2 hodin). Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a poté vylije na 1,5 kg ledu. Fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 200 ml chlorbenzenu. Spojené fáze obsahující chlorbenzen se zbaví kyseliny promýváním vodou a poté 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom odpaří za sníženého tlaku. Hnědý odparek se frakcionuje za sníženého tlaku. Získá se 145 g 2-chlor-4—methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má teplotu varu 102 °C za tlaku 53,2 Pa, nD 20 = 1,5512, no30 = 1,5468. Výtěžek odpovídá 74 % teorie.
Čistota odpovídá 99,4 % (stanoveno plynovou chromatografií).
Analýza pro C6H7CI2NS:
vypočteno: 36,70 % C, 3,59 % H, 7,14 %N, 36,15% Cl, 16,35 % S, nalezeno: 36,98 %C, 3,68 % H, 7,28 %N, 35,70 % Cl, 16,05 % S.
Struktura sloučeniny je potvrzena také infračervenými a NMR spektrálními hodnotami.
Příklad 15
Do roztoku 63 g (0,32 mol) 2-chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu v 630 ml 96% ethanolu se vnese 9 g vlhkého palladia na aktivním uhlí (obsah palladia 8 %). Směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku. Ukončení reakce se projeví tím, že ustane další spotřeba vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se roztok odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným (na hodnotu pH 7). Oddělený olej se protřepe s chloroformem. Odparek získaný po odpaření chloroformového roztoku se destiluje za sníženého tlaku. Dostane se 47 g 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má teplotu varu 105 °C za tlaku 0,93 kPa, ηο20= 1,5430. Výtěžek odpovídá 91 % teorie. Obsah aktivní sloučeniny v získané látce činí 98,8 %, stanoveno plynovou chromatografií.
Infračervené a NMR spektrální hodnoty vyprodukované látky jsou shodné s autentickým vzorkem.
- 11 CZ 283402 B6
Příklad 16
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 15 s tím rozdílem, že se hydrogenace provádí za tlaku 0,3 MPa.
Získá se 46,5 g 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech identický se sloučeninou získanou v příkladu 15. Výtěžek odpovídá 90 % teorie.
Příklad 17
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 15 stím rozdílem, že se místo ethanolu použije methanol.
Získá se 42,9 g 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je ve všech ohledech identický se sloučeninou získanou v příkladu 15. Výtěžek odpovídá 83 % teorie.
Příklad 18
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 15 s tím rozdílem, že se po odpaření výsledná tuhá látka oddělí.
Získá se 61,5 g hydrochloridu 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má po rekrystalizaci z bezvodého ethanolu teplotu tání 136 až 137 °C. Výtěžek odpovídá 97 % teorie.
Analýza pro C6H9CI2NS:
| vypočteno: | 36,37 %C, 4,58 % H, 7,07 %N, 35,79% Cl, |
| nalezeno: | 36,18 %C, 4,52 %H, 7,10 %N, 35,89 % Cl. |
Příklad 19
Postupuje se jako v příkladu 15 stím rozdílem, že se aceton přidá k roztoku získanému po odfiltrování katalyzátoru a vysrážená tuhá látka se odfiltruje.
Získá se 59,4 g hydrochloridu 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který má po rekrystalizaci z bezvodého ethanolu teplotu tání 137 až 137,5 °C. Výtěžek odpovídá 93,7 % teorie.
Analýza pro CsHgCbNS:
| vypočteno: | 36,37 %C, 3,59 % H, 4,58 %N, 35,79% Cl, |
| nalezeno: | 36,17 % C, 4,51 % H, 7,12 % N, 35,89 % Cl. |
Příklad 20
Postupuje se jako v příkladu 15 s tím rozdílem, že se přidá katalyzátor tvořený 9 g palladia na aktivním uhlí, s obsahem selenu. Tento katalyzátor se vyrobí podle příkladu 5 z PCT přihlášky vynálezu, která byla publikována pod číslem WO-89/02429 (str. 12).
- 12 CZ 283402 B6
Získá se 46,2 g 4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je identický s produktem získaným v příkladu 15 s ohledem na jeho fyzikální konstanty a obsah účinné látky.
Příklad 21 g (1,024 mol) rhodanidu sodného se přidá k roztoku 155,5 g (1 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu v 1 litru butylacetátu. Suspenze se míchá po dobu 4 hodin na horké vodné lázni. Po ochlazení se vzniklý chlorid sodný odfiltruje a filtrát se třikrát promyje vodou. Po vysuší síranem sodným se butylacetát oddestiluje.
Ve formě červeného oleje se dostane 168 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-pentanonu. Po destilaci se získá produkt, který je identický s produktem získaným v příkladu 1. Výtěžek odpovídá 94 % teorie.
Příklad 22 g (1,024 mol) rhodanidu sodného se přidá k roztoku 155,5 g (1 mol) 3,5-dichlor-2-pentanonu v 1 litru butylacetátu. Suspenze se míchá po dobu 4 hodin na horké vodné lázni. Po ochlazení se vzniklý chlorid sodný odfiltruje a filtrát se třikrát promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po odfiltrování sušícího činidla se světle červeno hnědý filtrát ochladí na teplotu pod 10 °C ledovou vodou a nasytí plynnou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Po nasycení se reakční směs míchá dalších 20 minut za chlazení a potom se teplota nechá pomalu vystoupit na 40 °C. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 20 minut a po opětovném ochlazení na teplotu místnosti se vylije na led. Fáze se oddělí a vodná fáze se protřepe se 150 ml butylacetátu. Spojené butylacetátové roztoky se promyjí do neutrální reakce vodou a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nato vysuší síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se odparek destiluje za sníženého tlaku. Ve formě světle žlutého oleje se dostane 121 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorethyl)thiazolu, který je identický ve všech ohledech s produktem získaným v příkladu 1. Výtěžek činí 66 % teorie.
Příklad 23
Postupuje se jako v příkladu 1 za použití 8,45 g (0,05 mol) 3,5-dichlor-2-hexanonu, 5 g rhodanidu draselného a 50 ml acetonu.
Dostane se 8,9 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-hexanonu. Výtěžek činí 93 % teorie. Po destilaci za sníženého tlaku se dostane světle žlutý olej, který má teplotu varu 107 až 108 °C za tlaku 53,5 Pa, nD 20 = 1,5050. Výtěžek odpovídá 93 % teorie.
Podle infračerveného spektra produkt neobsahuje isothiokyanát.
Analýza pro CtH^CINOS:
vypočteno: 43,82 % C, 5,25 % H, 7,30 %N, 18,50% Cl, 16,72 % S, nalezeno: 43,57 % C, 5,96 % H, 7,61 % N, 18,36 % Cl, 16,58 % S.
Příklad 24
Postupuje se jako v příkladu 1 za použití 18,3 g (0,1 mol) 3,5-dichlor-2-heptanonu, 10 g (0,102 mol) rhodanidu draselného a 100 ml acetonu.
-13 CZ 283402 B6
Dostane se 19,1 g 3-thiokyanato-5-chlor-2-hexanonu. Výtěžek činí 93 % teorie. Po destilaci za sníženého tlaku se dostane světle žlutý olej, který má teplotu varu 124 °C za tlaku 53,5 Pa, nD 20 = 1,4983. Výtěžek odpovídá 93 % teorie.
Podle infračerveného spektra produkt neobsahuje isothiokyanát.
Analýza pro CSH12C1NOS:
vypočteno: 46,70 %C, 5,88 %H, 6,80 %N, 17,23% Cl, 15,58 % S, nalezeno: 46,93 %C, 5,69 %H, 6,68 %N, 16,87% Cl, 13,37 % S.
Příklad 25
Postupuje se jako v příkladu 7 za použití 9,6 g (0,05 mol) 3-thiokyanato-5-chlor-2-hexanonu a 55 ml butylacetátu.
Dostane se 7,7 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorpropyl)thiazolu ve formě bezbarvé kapaliny, která má teplotu varu 96 °C za tlaku 66,6 Pa, nD 20 = 1,5400. Výtěžek činí 80 % teorie.
Analýza pro C7H9CI2NS:
vypočteno: 40,00 % C, 4,31 % H, 6,66 %N, 33,74% Cl, 15,26%S, nalezeno: 39,75 %C, 4,24 % H, 6,70 %N, 33,68 % Cl, 14,82 % S.
Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Příklad 26
Postupuje se jako v příkladu 7 za použití 10,25 g (0,05 mol) 3-thiokyanato-5-chlor-2heptanonu a 55 ml butylacetátu.
Dostane se 8,9 g 2-chlor-4—methyl-5-(2-chlorbutyl)thiazolu ve formě bezbarvé kapaliny, která má teplotu varu 108 °C za tlaku 53,2 Pa, nD 20 = 1,5263. Výtěžek činí 79,5 % teorie.
Analýza pro CgHnCl2NS:
vypočteno: 42,86 %C, 4,94 %H, 6,28 %N, 31,63% Cl, 14,30 % S, nalezeno: 43,07 %C, 4,79 % H, 6,13 %N, 31,33% Cl, 14,20 % S.
Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Příklad 27
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 15 za použití 7 g (0,033 mol) 2-chlor-4-methyl-5-(2chlorpropyl)thiazolu, 60 ml 96% ethanolu a 1 g vlhkého palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (obsah palladia: 8 %).
Dostane se 5 g 4-methyl-5-(2-chlorpropyl)thiazolu ve formě bezbarvé kapaliny, která má teplotu varu 78 °C za tlaku 40 Pa, nD 20 = 1,5330. Výtěžek činí 86 % teorie.
- 14CZ 283402 B6
Analýza pro C7H1OC1NS:
vypočteno: 47,30 %C, 5,73 %H, 7,97 %N, 20,17% Cl, 18,24%S, nalezeno: 47,53 %C, 5,25 % H, 7,63 %N, 20,46% Cl, 18,18 % S.
Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Příklad 28
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 15 za použití 5,3 g (0,024 mol) 2-chlor-4-methyl-5-(2chlorbutyl)thiazolu, 50 ml 96% ethanolu a 0,9 g vlhkého palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (obsah palladia: 8 %).
Dostane se 3,7 g 4-methyl-5-(2-chlorbutyl)thiazolu ve formě bezbarvé kapaliny, která má teplotu varu 94 °C za tlaku 66,5 Pa, no20 = 1,5263. Výtěžek činí 81 % teorie.
Analýza pro C8H12C1NS:
vypočteno: 50,64 % C, 6,37 %H, 7,38 %N, 18,69% Cl, 16,90%S, nalezeno: 49,98 %C, 6,21 % H, 7,12 %N, 18,20% Cl, 17,08%S.
Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Příklad 29
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 12 za použití 15,3 g (0,05 mol) 3-thiokyanato-5-chlor2-hexanonu a 16 ml 83 % kyseliny fosforečné.
Dostane se 11,2 g 2-hydroxy-4—methyl-5-(2-chlorpropyl)thiazolu, který má teplotu tání 91 až 93 °C. Výtěžek obnáší 73 % teorie.
Analýza pro C7H10CINOS:
vypočteno: 43,85 % C, 5,25 %H, 7,30 %N, 18,49% Cl, 16,72 % S, nalezeno: 43,52 %C, 5,12 %H, 7,05 %N, 18,50% Cl, 16,82 % S.
Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Příklad 30
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 12 za použití 13,3 g (0,064 mol) 3-thiokyanato-5chlor-2-heptanonu a 14 ml 85% kyseliny fosforečné.
Dostane se 9,5 g 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorbutyl)thiazolu, který má teplotu tání 84 až 85 °C. Výtěžek obnáší 71,5 % teorie.
Analýza pro CgH^ClNOS:
vypočteno: 46,70 % C, 5,88 % H, 6,80 %N, 17,23% Cl, 15,58 % S, nalezeno: 46,04 %C, 5,61 % H, 6,20 %N, 16,98% Cl, 15,30 % S.
-15 CZ 283402 B6
Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Příklad 31
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 14 za použití 9,7 g (0,05 mol) 2-hydroxy—4-methyl-5(2-chlorpropyl)thiazolu, 15,3 g (0,1 mol) fosforylchloridu a 26 ml bezvodého chlorbenzenu.
Dostane se 8,4 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-ehlorpropyl)thiazolu, který je ve formě bezbarvého oleje. Sloučenina má teplotu varu 102 °C za tlaku 80 Pa, nD 20 = 1,5400. Výtěžek odpovídá 83,3 % teorie.
Analýza pro C7H9CI2NS:
vypočteno: 40,00 %C, 4,31 %H, 6,66 %N, 33,74% Cl, 15,26 % S, nalezeno: 39,85 %C, 4,35 %H, 6,76 %N, 33,65% Cl, 14,95 % S.
Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Příklad 32
Postupuje se jako je popsáno v příkladu 14 za použití 7,4 g (0,036 mol) 2-hydroxy-4-methyl-5(2-chlorbutyl)thiazolu, lig (0,072 mol) fosforylchloridu a 19 ml bezvodého chlorbenzenu.
Dostane se 6,7 g 2-chlor—4-methyl-5-(2-chlorbutyl)thiazolu, který je ve formě bezbarvého oleje. Sloučenina má teplotu varu 108 °C za tlaku 53,2 Pa, nD 20 = 1,5352. Výtěžek odpovídá 83,3 % teorie.
Analýza pro CgHnChNS:
vypočteno: 42,86 % C, 4,94 % H, 6,28 %N, 31,63% Cl, 14,30 % S, nalezeno: 42,98 %C, 4,81 % H, 6,21 %N, 31,44% Cl, 14,20 % S.
Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Způsob výroby dalších výchozích sloučenin
Příklad 1
Způsob výroby 3,5-dichlorhexanonu
Směs 17,7 g (0,1 mol) a-chlor-a-aceto-y-valerolaktonu (vyrobeného podle J. Am. Chem. Soc. 67. 398 /1945/) a 35 ml absolutní kyseliny chlorovodíkové se pomalu zahřeje na teplotu 90 °C za míchání a při této teplotě udržuje dokud neustane vývoj plynu. Po ochlazení se tmavý roztok vylije na 100 ml vody a oddělující se olej extrahuje chloroformem. Extrakt obsahující chloroform se promyje 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po odpaření se zbývající olej destiluje za sníženého tlaku. Dostane se 5 g 3,5-dichlorhexanonu, který je ve formě bezbarvého oleje. Látka má teplotu varu 38 °C za tlaku 26,6 Pa. Výtěžek odpovídá 30 % teorie.
-16CZ 283402 B6
Analýza pro CeHioCbO:
vypočteno: 42,62 %C, 5,96 %H, 41,94% Cl, nalezeno: 42,77 %C, 5,76 % H, 41,50% Cl.
Struktura sloučeniny je potvrzena hodnotami infračerveného a NMR spektra.
Příklad 2
Způsob výroby 3,5-dichlor-2-heptanonu
a) Způsob výroby a-chlor-a-acetyl-y-ethyl-y-butyrolaktonu
Do roztoku 58,2 g (0,37 mol) a-acetyl-y-ethyl-y-butyrolaktonu (vyrobeného podle J. Pharm. Sci. 52, 733 /1963/) v 60 ml benzenu se po kapkách za míchání a chlazení během 2 hodin vnese 50 g (0,37 mol) sulfurylchloridu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje mezi 5 a 10 °C. Poté co je ukončeno přidávání, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá za této teploty dokud neustane vývoj plynu. Potom se reakční směs vylije na 400 ml vody, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 200 ml benzenu. Extrakt obsahující benzen se promyje 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po odpaření se výsledný olej destiluje za sníženého tlaku. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane ve formě bezbarvé kapaliny v množství 58,9 g, teplota varu této sloučeniny činí 91 °C za tlaku 80 Pa, no20 = 1,4623. Výtěžek odpovídá 82,5 % teorie.
Analýza pro CgHnClCh:
vypočteno: 50,40 % C, 5,81 % Η, 18,60 % Cl, nalezeno: 50,63 %C, 5,55 % H, 18,84% Cl.
b) Způsob výroby 3,5-dichlor-2-heptanonu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí podle způsobu popsaného v příkladu 1, přičemž se vychází z 49 g (0,26 mol) a-chlor-a-acetyl-y-ethyl-y-butyrolaktonu a 98 ml absolutní kyseliny chlorovodíkové. Po destilaci se dostane 22 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Teplota varu této sloučeniny činí 68 až 70 °C za tlaku 133,3 Pa, no20 — 1,4600. Výtěžek obnáší 47 % teorie.
Analýza pro C7H12CI2O:
vypočteno: 45,91 % C, 6,60 % H, 38,73 % Cl, nalezeno: 45,66 %C, 6,55 % H, 38,90% Cl.
- 17 CZ 283402 B6
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátu 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolu obecného vzorce I (I) kde znamenáR alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým řetězcem, která je substituována atomem chloru v poloze 2, a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 3-thiokanato-5chlor-2-alkanon obecného vzorce IV (IV) kde R má shora uvedený význam, nechává reagovat v organickém rozpouštědle s plynným chlorovodíkem na 2-chlor-4-methyl-5(2-chloralkyl)thiazol obecného vzorce II (Π) kde R má shora uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce Π se posléze hydrogenuje v přítomnosti kovového katalyzátoru v organickém rozpouštědle na 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazol obecného vzorce I a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I nebo její hydrochlorid na jinou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní sloučenina obecného vzorce I ze své adiční soli s kyselinou, přičemž R má vždy shora uvedený význam.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 3-thiokyanato-5-chlor2-alkanon obecného vzorce IV, kde R má v nároku 1 uvedený význam, nechává reagovat v organickém rozpouštědle s plynným chlorovodíkem.- 18CZ 283402 B6
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 2-chIor-4-methyl-5(2-chloralkyl)thiazol obecného vzorce Π, kde R má v nároku 1 uvedený význam, hydrogenuje v přítomnosti kovového katalyzátoru v organickém rozpouštědle.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se za použití odpovídajících výchozích sloučenin připraví sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje 3-chlorethyl.
- 5. Způsob podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že se při hydrogenaci jako katalyzátor použije palladium na aktivním uhlí nebo popřípadě katalyzátor obsahující selen.
- 6. Způsob podle nároků 3až5, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, výhodně v přítomnosti triethylaminu.
- 7. Způsob podle nároků 2až6, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo používají alifatické alkoholy, estery mastných kyselin s alifatickými alkoholy, aromatické uhlovodíky nebo ethery s otevřeným řetězcem.
- 8. Způsob podle nároků 3až7, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí za tlaku okolí až za tlaku 0,7 MPa.
- 9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce II za uzavření kruhu provádí v rozpouštědlech nemísitelných s vodou, výhodně v butylacetátu.
- 10. Způsob podle některého z nároků 2a 9, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce II za uzavření kruhu provádí za teploty 0 až 100 °C.
- 11. Meziprodukt pro způsob podle nároku 2 obecného vzorce IV, kde R má v nároku 2 uvedený význam.
- 12. Meziprodukt pro způsob podle nároku 11 obecného vzorce IV, kde R znamená 2-chlorethyl.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU913404A HU207724B (en) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | New process for producing thiazols |
| HU3403/91A HU215850B (hu) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | Eljárás tiocianáto-keton-származékok előállítására |
| HU3402/91A HU215840B (hu) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | Eljárás 2-klór-tiazol-származékok előállítására |
| HUP9201124A HU215849B (hu) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Eljárás 2-klór-4-metil-5-(halogén-alkil)-1,3-tiazol-származékok előállítására |
| HU9201125A HUT66222A (en) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | 2-hydroxy-4-methyl-5-halogenoalkyl-1,3-thiazole derivatives and process for producing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ103494A3 CZ103494A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ283402B6 true CZ283402B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=27517525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941034A CZ283402B6 (cs) | 1991-10-30 | 1992-10-30 | Způsob výroby 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolového derivátu a 4-thiokyanato-5-chlor-2-alkanon používaný jako meziprodukt při tomto způsobu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5648498A (cs) |
| EP (2) | EP0546306B1 (cs) |
| JP (1) | JP3190959B2 (cs) |
| KR (1) | KR100218131B1 (cs) |
| AT (1) | ATE151761T1 (cs) |
| AU (1) | AU664868B2 (cs) |
| CA (1) | CA2121488A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283402B6 (cs) |
| DE (1) | DE69219154T2 (cs) |
| DK (1) | DK0619815T3 (cs) |
| ES (1) | ES2100365T3 (cs) |
| FI (1) | FI105476B (cs) |
| GR (1) | GR3023842T3 (cs) |
| HK (1) | HK93397A (cs) |
| HR (1) | HRP921128B1 (cs) |
| HU (1) | HU217079B (cs) |
| IL (1) | IL103586A (cs) |
| IS (1) | IS1688B (cs) |
| LV (1) | LV12130B (cs) |
| NO (1) | NO304650B1 (cs) |
| PL (1) | PL172013B1 (cs) |
| SI (1) | SI9200292B (cs) |
| SK (1) | SK279665B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993009107A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19548417A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylthiazol |
| HUP0900267A2 (en) | 2009-04-30 | 2011-03-28 | Sanofi Aventis | Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof |
| KR102799767B1 (ko) * | 2022-11-30 | 2025-04-23 | 주식회사 그립인 | 모형을 형성하는 방향제 발산 장치 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1808893A (en) * | 1931-06-09 | Leon c | ||
| GB456751A (en) * | 1935-05-13 | 1936-11-13 | Ig Farbenindustrie Ag | Process for the manufacture of 4-alkyl-5-hydroxy-alkylthiazoles |
| CH200248A (de) * | 1937-03-12 | 1938-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Darstellung von 4-Methyl-5-B-chloräthylthiazol. |
| US2395453A (en) * | 1944-02-26 | 1946-02-26 | Rohm & Haas | Beta-thiocyano ketones and method for their preparation |
| FR1274353A (fr) * | 1955-09-28 | 1961-10-27 | Procédé de préparation des méthyl-4 bêta-halogénoéthyl-5 thiazoles et de leurs sels | |
| DE1082903B (de) * | 1957-10-11 | 1960-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Rhodanverbindungen |
| DE1515197C3 (de) * | 1964-05-06 | 1974-08-15 | Steigerwald Strahltechnik Gmbh, 8000 Muenchen | Energiestrahl-Schweiß verfahren |
| BE668231A (cs) * | 1964-08-12 | |||
| US3670004A (en) * | 1969-01-07 | 1972-06-13 | Buckman Labor Inc | Thiocyano substituted acrylates and propionates and their use as pesticides |
| FR2152345A1 (en) * | 1971-09-06 | 1973-04-27 | Roussel Uclaf | Alpha-(2-thiazolyl)oxyalkanoic acids and derivatives - - with analgesic,antiinflammatory and antipyretic activity |
| DE2236796A1 (de) * | 1972-07-27 | 1974-02-07 | Georg Dipl Chem Dr Herbertz | 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chloraethyl)thiazol |
| DE2339109A1 (de) * | 1973-08-02 | 1975-02-20 | Bayer Ag | Alpha-halogenketone |
| DE2423981A1 (de) * | 1974-05-17 | 1975-11-27 | Bayer Ag | Alpha - halogenketone |
| DE2823658A1 (de) * | 1978-05-30 | 1979-12-06 | Bayer Ag | Mittel zur bekaempfung von pflanzenbakteriosen |
| US4284426A (en) * | 1979-10-01 | 1981-08-18 | Monsanto Company | 2-Chloro-4,5-disubstituted-thiazoles useful as herbicidal safeners |
| US4377693A (en) * | 1979-10-01 | 1983-03-22 | Monsanto Company | 2-Chloro-4,5-disubstituted-thiazoles useful as herbicidal safeners |
| US4284784A (en) * | 1980-05-22 | 1981-08-18 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-methyl thiazole |
| SU943233A1 (ru) * | 1980-07-18 | 1982-07-15 | Ереванский государственный университет | @ -Роданвинилметилкетон в качестве мономера дл синтеза ионитов и полиэлектролитов и способ его получени |
| GB8705447D0 (en) * | 1987-03-09 | 1987-04-15 | Autopia Terakat Accessories Lt | Glass frail |
| US4822813A (en) * | 1987-03-11 | 1989-04-18 | Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal Chemical Ltee | 3-(2-Haloalkyl)-1,4-oxathiins and 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiins, and treatment of leukemia and tumors therewith |
| SE8900564D0 (sv) * | 1989-02-17 | 1989-02-17 | Astra Ab | Novel medicinal use |
| US5180833A (en) * | 1990-03-16 | 1993-01-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for the preparation of chlorothiazole derivatives |
| HU206198B (en) * | 1990-09-21 | 1992-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing rhodanidoisobutyric acid |
-
1992
- 1992-10-29 IS IS3937A patent/IS1688B/is unknown
- 1992-10-29 IL IL103586A patent/IL103586A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 HR HR1125/92A patent/HRP921128B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 SK SK501-94A patent/SK279665B6/sk unknown
- 1992-10-30 DE DE69219154T patent/DE69219154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 ES ES92923097T patent/ES2100365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 AT AT92923097T patent/ATE151761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 HU HU9401262A patent/HU217079B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 CA CA002121488A patent/CA2121488A1/en not_active Withdrawn
- 1992-10-30 KR KR1019940701422A patent/KR100218131B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-30 DK DK92923097.7T patent/DK0619815T3/da active
- 1992-10-30 JP JP50829893A patent/JP3190959B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 EP EP92118606A patent/EP0546306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 SI SI9200292A patent/SI9200292B/sl unknown
- 1992-10-30 AU AU29123/92A patent/AU664868B2/en not_active Ceased
- 1992-10-30 CZ CZ941034A patent/CZ283402B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 PL PL92303342A patent/PL172013B1/pl unknown
- 1992-10-30 EP EP92923097A patent/EP0619815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 US US08/232,207 patent/US5648498A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 WO PCT/HU1992/000042 patent/WO1993009107A1/en active IP Right Grant
-
1994
- 1994-04-28 NO NO940004A patent/NO304650B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 FI FI941996A patent/FI105476B/fi active
-
1995
- 1995-06-05 US US08/464,308 patent/US5534644A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 GR GR970401480T patent/GR3023842T3/el unknown
- 1997-06-26 HK HK93397A patent/HK93397A/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-16 LV LVP-98-68A patent/LV12130B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4826989A (en) | Process for the preparation of luciferin compounds | |
| KR850000572B1 (ko) | 2,4,5-치환된 티아졸의 제조방법 | |
| CZ283402B6 (cs) | Způsob výroby 4-methyl-5-(2-chloralkyl)thiazolového derivátu a 4-thiokyanato-5-chlor-2-alkanon používaný jako meziprodukt při tomto způsobu | |
| EP0002978A2 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| RU2283314C2 (ru) | Способ получения производных тиазола, обладающих пестицидной активностью | |
| JP3440196B2 (ja) | チオベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| EP0196943B1 (fr) | Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels | |
| EP0135803B1 (en) | Process for producing heterocyclic compounds having nitromethylene group as the side chain group | |
| EP0115323B1 (en) | Process for producing heterocyclic compound having nitromethylene group as the side chain group | |
| EP0408437B1 (fr) | Dérivés d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| RU2103264C1 (ru) | Способ получения производных тиазола или их солей присоединения кислот, 5-хлор-3-тиоцианато-2-алканон и способ его получения | |
| CN1032007A (zh) | 制备卤烷基噻唑的方法及其制备的卤烷基噻唑 | |
| JPS585194B2 (ja) | Ｄｌ−システインまたはシスチンの製造方法 | |
| EP1443044A1 (fr) | Procédés de préparation de dérivés de iodo-chromones fongicides | |
| McCombie et al. | CCXII.—The condensation of α-keto-β-anilino-αβ-diphenylethane and its homologues with ethyl chlorocarbonate and thionyl chloride | |
| SI8712049A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov 2-gvanidinotiazola | |
| JPH0374222B2 (cs) | ||
| JPH0374223B2 (cs) | ||
| CH532601A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'imidazo (4,5-b)pyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011030 |