CN1032007A - 制备卤烷基噻唑的方法及其制备的卤烷基噻唑 - Google Patents
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Abstract
一种制备式I化合物的方法，
式中，R1为氢或(C1-C4)烷基，X为氯或溴，A为
6元碳环芳族环或5、6元杂环，该环可任意被1个碘
或三氟甲硫基、1个或2个氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、
(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚硫酰
基、(C1-C4)烷基磺酰基、或三氟甲基所取代。该方法
包括使卤乙腈与式II的化合物或其氢卤酸盐反应，
式中，A定义如上。
Description
本发明涉及制备卤甲基噻唑的方法和新的中间体。卤甲基噻唑为制备具有醛糖还原酶抑制活性的杂环氧代2，3-二氮杂萘基乙酸的有效中间体。欧洲专利申请公布号0222576公开了这类化合物。卤甲基噻唑可参照美国专利4，075，207，4，554，355及4，550，172。
制备2-卤甲基噻唑的先有技术方法存在较多的缺点。在一熟知的方法中，是采用标准方法，用N-溴丁二酰亚胺将2-甲基苯并噻唑溴化，结果只能得到大约30%所期望的2-溴甲基苯并噻唑，这是由于产物很难从未反应的原料和过量的溴化的副产物中分离出;在第二种方法〔合成，102-103（1979）〕中，是用氯乙酰亚胺甲酯同邻-氨基苯硫醇缩合、而氯乙酰亚胺甲酯本身又从氯乙腈制备而得;在第三种方法（见美国专利4，723，010和4，748，280）中，是用2-氯-1，1，1-三烷氧乙烷同适合的邻-氨基苯硫醇缩合，而2-氯-1，1，1-三烷氧乙烷又是从氯乙腈起始经一步或两步制备而得;第二种和第三种方法仅限于制备2-氯甲基苯并噻唑，也就是说，不适于制备2-溴甲基苯并噻唑;第四种方法包括使适合的邻-氨基苯硫醇与ClCH2COCl反应（日本专利公布号7766531），但该方法的收率很低。
先有技术中没有一种方法适于直接制备2-烷基支链卤甲基噻唑，对比文献（J.Ind.Chem.Soc.，566（1979））中，烷基支链化合物是用邻-氨基苯硫醇与乳酸互相作用，经两步程序制得2-烷基支链羟甲基苯并噻唑及其后与亚硫酰氯进行标准反应转化为所期望的化合物。
本发明方法与先有技术方法比较，其优点是提供了：（a）用2-氨基硫醇直接与卤乙腈反应，制备2-卤甲基噻唑，而在先有技术方法中，由于需要形成卤乙腈衍生物而延长了制备时间;（b）仅需一步即可制得2-烷基-2-卤甲基噻唑。另外，本发明方法既能制备2-氯甲基噻唑，又能制备2-溴甲基噻唑，而先有技术方法仅限于制备2-氯甲基噻唑。在一些亲核取代反应中，优选采用2-溴甲基衍生物，这是因为它们比2-氯甲基类似物更具反应活性。
本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法，
式中，R1为氢或（C1-C4）烷基，X为氯或溴，A为6元碳环芳族环或5、6元杂环，该环可任意被1个碘或三氟甲硫基、1个或2个氟、氯、溴、（C1-C4）烷基、（C1-C4）烷氧基、（C1-C4）烷硫基、（C1-C4）烷基亚硫酰基、（C1-C4）烷基磺酰基、或三氟甲基所取代。该方法包括使卤乙腈与式Ⅱ的化合物或其氢卤酸盐反应，
式中，A定义如上。
当A为6元碳环芳族环时，它可以看作为一个与彼此相处邻位的1个硫原子和1个氮原子相连的苯环，如果在本文中，这个环没有其它取代基，它也可视为一个未取代的苯环。
优选的杂环为在环上有一个氧原子或一个硫原子的5元芳族环和环上有一个或两个氮原子的6元芳族环。下面为特别适合的杂环：
上述两个环可分别看作为吡啶环和噻吩环（分别连接有氮原子和硫原子的环）;如果没有其它取代基，它们可看作未取代的吡啶环和噻吩环。
鉴于以上所述，显然，特别适合的式Ⅱ化合物如下：
所用的式Ⅱ化合物较好为其氢卤酸盐的形式（例如盐酸盐，氢溴酸盐或氢碘酸盐），最好为盐酸盐，该盐酸盐可加入反应介质中或在反应介质中生成。
本发明也涉及其中R1为氢或（C1-C4）烷基，X为氯可溴的式Ⅰ化合物，当X是溴时，A为选自苯、吡啶和噻吩环。上述苯环、吡啶环和噻吩环各可任意被1个碘或三氟甲硫基，2个氟、1个或2个氯、溴、（C1-C4）烷硫基、（C1-C4）烷基亚硫酰基、（C1-C4）烷磺酰基，或三氟甲基所取代;当X是氯并且R1定义如上时，A为可任意被上述基团所取代的噻吩环;当X是氯且R1为（C1-C4）烷基时，A也可为任意被上述基团所取代的吡啶环，或为任意被1个三氟甲硫基、1个或2个（C1-C4）烷硫基、（C1-C4）烷基亚硫酰基、（C1-C4）烷磺酰基、或三氟甲基、或2个氟、氯、溴、（C1-C4）烷基或（C1-C4）烷氧基所取代的苯环。
在一个优选的具体实施方案中，A为被上述基团所取代的苯环。本发明更加优选的化合物为式中A为苯环的式Ⅰ化合物，并且所得到的苯并噻唑在5位由CF3取代′在4位和5位或5位和7位被F所取代;或在4位和5位或5位和7位被Cl所取代;或在4位和7位被Cl或F所取代，特别优选的化合物如下：
2-溴甲基-5-三氟甲基苯并噻唑;
2-溴甲基-4，5-二氟苯并噻唑;
2-溴甲基-4，5-二氯苯并噻唑;
2-溴甲基-5，7-二氯苯并噻唑;和
2-溴甲基-5，7-二氟苯并噻唑。
制备式Ⅰ化合物的方法可以在无溶剂或有醇溶剂存在下进行反应，适合的溶剂包括（C1-C4）烷醇（例如乙醇）。卤乙腈可以是氯乙腈或溴乙腈。反应温度应约为60-140℃，如好约为60-80℃，一般说来，反应要在反应混合物的回流温度下进行。反应压力要求不严格，通常，反应在约1-2大气压，最好是在环境压力下进行。
用本发明方法制备的化合物可与氧代酞嗪基乙酸或其酯反应，制得具有醛糖还原酶抑制活性的杂环氧代酞嗪基乙酸，例如用本发明方法制备的卤甲基苯并噻唑可与氧代2，3-二氮杂萘基乙酸酯反应，其反应步骤如下：
在上述反应式中，R4为（C1-C4）烷基，R1和X定义如上，R2和R3为上述A环上的取代基。
当R4为烷基（例如甲基或乙基）的化合物Ⅲ，在碱的存在下反应时，反应通常是在极性溶剂例如具有1-4个碳原子的链烷醇，例如甲醇或乙醇、二噁烷、二甲基甲酰胺、或二甲基亚砜中进行。适合的碱为碱金属氢化物或1-4个碳原子的醇盐，例如氢化钠或氢化钾、甲醇盐或乙醇盐。用氢化物时，需要非水溶剂例如二甲基甲酰胺。当R4为氢的化合物Ⅲ反应时（该化合物Ⅲ是由R4为烷基的式Ⅳ化合物经水解而得到的），至少需要2摩尔当量的碱，因为其中有1摩尔当量的碱与该化合物的羧酸残基反应掉。另外，这类化合物反应时，最好使用羟基溶剂以使产生的相应酯降低到最小量。生成化合物Ⅳ的反应可在室温下进行，或在较高温度下进行以加速该过程。R4为烷基的式Ⅳ化合物可水解制得R4为氢的式Ⅳ化合物，水解在常规的温度下、在有酸或碱存在下进行，酸如无机酸盐酸盐，碱为碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾。反应在水和溶剂存在下进行，溶剂如1-4个碳原子的链烷醇如甲醇或二噁烷。
式Ⅳ的化合物及其药物上可接受的盐，在治疗慢性复杂的糖尿糖（如糖尿病内障），视网膜病和神经病中，作为醛糖还原酶的抑制剂是有效的。所述的治疗，包括对上述各病例的预防以及病情的减轻。式Ⅳ化合物或其药物上可接受的盐可以单独给药或与药物上可接受的载体结合傻ゼ亮炕蚨嗉亮俊Ｊ舰艋衔锘蚱湟┪锷峡山邮艿难味孕枰瘟频幕颊呖砂锤髦殖９娓┩揪诜⒊ξ竿夂途植扛Ｒ话闼道矗颊呖诜虺ξ竿飧谡庑┗衔锏募亮吭嘉?.5-25mg/公斤体重·天，最好约为1.0-10mg/公斤体重，但是，所用剂量可按受治疗的患者的实际病情需要进行某些变更。
式Ⅳ的化合物或其药物上可接受的盐也可方便地制成适用于眼用溶液的含水药物组合物，这种眼用溶液经局部给药，对治疗糖尿病内障是具有重要意义的。用含有式Ⅳ化合物或其药物上可接受的盐的眼用制剂，将化合物施于眼，进行治疗时，其化合物在药物上可接受的溶液、悬浮液或软膏中的浓度约为0.01-1%（重量），最好约为0.05-0.5%。这些制剂通常以滴眼剂或眼浴剂的形式给药。
以下的非限制性实施例用以说明本发明，实施例中所指出的所有熔点都是未经修正的。
实施例1
2-氯甲基苯并噻唑
将2-氨基苯硫醇盐酸盐（3.23克）、氯乙腈（1.51克）和乙醇（20毫升）的混合物回流4小时，经乙醇蒸发后，所得到的残余物，用乙酸乙酯萃取，萃取物先用10%盐酸（2×10毫升）洗涤，再用水（2×20毫升）洗涤，干燥有机层并蒸发得到粗制固体。该固体用二氯甲烷作溶剂，于硅胶上进行闪色谱纯化，制得标题化合物（收率3.15克），其熔点为34℃，与对比文献（合成，102-103（1979））所列的熔点相一致。
实施例2
2-溴甲基苯并噻唑
将2-氨基苯硫醇盐酸盐（3.23克）、溴乙腈（2.4克）和乙醇（20毫升）的混合物回流3小时，反应完成后，按实施例1的反应程序，制得标题化合物。
实施例3
2-氯甲基噻唑并〔5，4-b〕吡啶
将3-氨基-2-巯基吡啶盐酸盐（312毫克）（J.Org.Chem.，2652，（1963）、氯乙腈（189毫克）和乙醇（5毫升）的混合物回流6小时，蒸除乙醇，残余物用水搅拌、过滤、空气干燥，制得标题化合物（收率200毫克）、熔点71-73℃。
实施例4
2-（α-氯乙基）-5-三氟甲基苯并噻唑
将3-氨基-4-巯基苯并三氟化物盐酸盐（2.29克）、2-氯丙腈（1.07克）和乙醇（20毫升）的混合物回流过夜，乙醇蒸发后，残余物用二氯甲烷萃取，萃取物用水（2×10毫升）洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发，制得一透明油状物（收率2.23克）;
1HNMR（CDCl3，60MHz），2.1（d，J＝6Hz，3H），5.4（q，J＝6Hz，1H），7.5-8.3（m，3H）。
Claims (10)
1、一种制备式Ⅰ化合物的方法，
式中，R1为氢或(C1-C4)烷基，X为氯或溴，A为6元碳环芳族环或5、6元杂环，该环可任意被1个碘或三氟甲硫基、1个或2个氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚硫酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或三氟甲基所取代。该方法包括使卤乙腈与式Ⅱ的化合物或其氢卤酸盐反应，
式中，A定义如上。
2、根据权利要求1的方法，其中所说式Ⅱ化合物是以其氢卤酸盐存在。
3、根据权利要求1或2的方法，其中A是：（a）取代或未取代的苯环，其取代基如权利要求1中所定义;（b）环上有1个氧原子或硫原子的取代或未取代的5或6元杂环或环上有1个或2个氮原子的取代或未取代的6元杂环，其取代基如权利要求1中所定义;或（c）取代或未取代的吡啶环或噻吩环，其取代基如权利要求1中所定义。
4、根据权利要求1至3的任一项方法，其中卤乙腈是氯乙腈或溴乙腈。
5、根据权利要求1至4的任一项方法，其中R1为氢或（C1-C4）烷基，X为氯或溴;当X为溴时，A为选自苯、吡啶和噻吩的环，上述苯环、吡啶环和噻吩环，各可任意被1个碘或三氟甲硫基、2个氟、和1个或2个氯、溴、（C1-C4）烷硫基、（C1-C4）烷基亚硫酰基、（C1-C4）烷基磺酰基，或三氟甲基所取代;当X为氯和R1为如上定义时，A为如上所述可任意被取代的噻吩环;当X为氯和R1为（C1-C4）烷基时，A也可为如上所述的任意被取代的吡啶环，或任意被1个三氟甲硫基、1个或2个（C1-C4）烷硫基、（C1-C4）烷基亚硫酰基、（C1-C4）烷基磺酰基、三氟乙基、2个氟、氯、溴、（C1-C4）烷基或（C1-C4）烷氧基所取代的苯环。
6、根据权利要求5的方法，其中A是权利要求5中所述的任意被取代的苯环或吡啶环或噻吩环，上述吡啶环和噻吩环也可任意被如权利要求5中所述的基团所取代。
7、根据权利要求5的方法，其中A是苯环并且所得到的苯并噻唑在5位由CF3所取代;在4位和5位或5位和7位被F所取代;或在4位和5位或5位和7位被Cl所取代。
8、根据权利要求5至7的任一项方法，其中X是溴。
9、根据权利要求5的方法，其中所说式Ⅰ化合物是选自下列各种：
2-溴甲基-5-三氟甲基苯并噻唑;
2-溴甲基-4，5-二氟苯并噻唑;
2-溴甲基-4，5-二氯苯并噻唑;
2-溴甲基-5，7-二氟苯并噻唑;及
2-溴甲基-5，7-二氯苯并噻唑。
10、根据权利要求5的方法，其中X是氯，R1为（C1-C4）烷基，和A为1个三氟甲硫基、或1个或2个（C1-C4）烷硫基、（C1-C4）烷基亚硫酰基、（C1-C4）烷基磺酰基、或三氟甲基、或2个氟、氯、溴、（C1-C4）烷基或（C1-C4）烷氧基所取代的苯环。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |