JP4726243B2 - 新規セルコスポラミド誘導体 - Google Patents
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Description
Xは、酸素原子、式=N−O−R5で表わされる基又は式=N−R5で表わされる基を示し、
R1は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、C1−C6アルキル基又はC1−C6ハロゲン化アルキル基を示し、
R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R4は、置換基群aから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群bから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよい複素環基又は置換基群bから独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいC3−C6シクロアルカンと縮環しているフェニル基を示し、
R5は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基又は置換基群cから選択される1個の基で置換されているC1−C6アルキル基を示し、
nは、1、2又は3を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、C2−C6アルケニルオキシ基、C2−C6アルキニルオキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、(C2−C6アルケニルオキシ)−(C1−C6アルキル)基、(C2−C6アルキニルオキシ)−(C1−C6アルキル)基、C1−C6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C4−C7シクロアルキルカルボニル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルチオ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルオキシメチル基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルチオメチル基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルオキシカルボニル基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルオキシ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルオキシカルボニルアミノ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルアミノ基、1個のカルボキシル基で置換されているC1−C6アルキル基、1個のC2−C7アルコキシカルボニル基で置換されているC1−C6アルキル基、1個のC2−C7アルコキシカルボニル基で置換されているC1−C6アルコキシ基及び1個のジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基で置換されているC1−C6アルコキシ基からなる群を示し、
置換基群bは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルキニルオキシ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基からなる群を示し、
置換基群cは、C3−C6シクロアルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニル基及びC2−C7アルコキシカルボニル基からなる群を示し、
置換基群dは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基及びC1−C6アルコキシ基からなる群を示す。]
を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルに関する。
(2) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
Xが、酸素原子又は式=N−O−R5で表わされる基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(4) (1)乃至(3)から選択されるいずれか一項において、
R5が、メチル基、エチル基、プロピル基、2−プロペニル基又はシクロプロピルメチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(5) (1)又は(2)において、
Xが、酸素原子であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(6) (1)乃至(5)から選択されるいずれか一項において、
R1が、水素原子であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(7) (1)乃至(6)から選択されるいずれか一項において、
R2が、水素原子、メチル基、エチル基又はジフルオロメチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(8) (1)乃至(6)から選択されるいずれか一項において、
R2が、メチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(9) (1)乃至(8)から選択されるいずれか一項において、
R3が、水素原子であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(10) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、置換基群aから独立に選択される1乃至5個の基で置換されているフェニル基又は置換基群aから独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよい1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(11) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、置換基群eから独立に選択される1乃至5個の基で置換されているフェニル基又は置換基群eから独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよい1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル
[置換基群eは、ハロゲン原子;C1−C6アルキル基;C1−C6ハロゲン化アルキル基;C2−C6アルケニル基;C1−C6アルコキシ基;C2−C6アルキニルオキシ基;(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基;(C2−C6アルキニルオキシ)−(C1−C6アルキル)基;ヒドロキシ基;カルボキシル基;C4−C7シクロアルキルカルボニル基;C2−C7アルコキシカルボニル基;ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基;ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基;モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基;シアノ基;ニトロ基;(フッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルオロメチル基)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいフェニルオキシ基、フェニルチオ基、フェニルオキシメチル基、フェニルメチルオキシ基、フェニルオキシカルボニル基、フェニルカルボニルアミノ基又はフェニルスルホニルアミノ基;1個のカルボキシル基で置換されているC1−C6アルキル基;並びに1個のC2−C7アルコキシカルボニル基で置換されているC1−C6アルキル基からなる群を示す]、
(12) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、2位及び6位がC1−C3アルキル基で置換されていて更に(3位、4位及び/又は5位)が[C1−C3アルキル基、C2−C6アルキニルオキシ基、C2−C6アルキニルオキシメチル基、(塩素原子及びメチル基)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されているフェニルメチルオキシ基並びに(塩素原子及びメチル基)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されているフェニルスルホニルアミノ基]から独立に選択される1乃至3個の基で置換されているフェニル基;1−ナフチル基;(2位、3位若しくは4位)が[ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルキニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、(フッ素原子、塩素原子及びトリフルオロメチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニルオキシ基、(フッ素原子、塩素原子及びトリフルオロメチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基並びに(フッ素原子、塩素原子及びトリフルオロメチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基]から選択される1個の基で置換されている1−ナフチル基;(2位及び3位若しくは2位及び4位)が[C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルキニルオキシ基並びに(フッ素原子及び塩素原子)から選択される1個の基で置換されているフェニルメチルオキシ基]から独立に選択される2個の基で置換されている1−ナフチル基;又は(2位、3位及び4位)が[C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C6アルキニルオキシ基]から独立に選択される3個の基で置換されている1−ナフチル基;であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(13) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、5位及び6位がメチル基で置換されていて更に2位及び3位がC1−C3アルキル基で置換されているフェニル基;2位及び6位がメチル基で置換されていて更に4位が[2−ブチニロキシ基、2−ペンチニロキシ基、(2,4−ジクロロフェニル)スルホニルアミノ基及び(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニルアミノ基]から選択される1個の基で置換されていてまた更に3位がメチル基で置換されていてもよいフェニル基;1−ナフチル基;2位若しくは3位が(メチル基及びエチル基)から選択される1個の基で置換されている1−ナフチル基;4位が(フッ素原子、4−クロロフェニルオキシ基、3−クロロフェニルオキシ基、2,4−ジクロロフェニルオキシ基、フェニルメチルオキシ基、4−フルオロフェニルメチルオキシ基、3−フルオロフェニルメチルオキシ基、3−クロロフェニルメチルオキシ基及び2,4−ジフルオロフェニルメチルオキシ基)から選択される1個の基で置換されている1−ナフチル基;2位及び4位が(メチル基及びエチル基)から独立に選択される2個の基で置換されている1−ナフチル基;又は2位及び3位が(メチル基及びエチル基)から独立に選択される2個の基で置換されていて更に4位がメチル基で置換されていてもよい1−ナフチル基;であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(14) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、2位及び/又は3位が(メチル基及びエチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されている1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(15) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基及びエチル基から独立に選択される1乃至5個の基で置換されている1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(16) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、2位及び/又は3位が(メチル基及びエチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されていて、かつ、4位、5位、6位、7位及び/又は8位が(フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されている1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(17) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、2位がメチル基又はエチル基で置換されていて、かつ、4位、5位、6位、7位及び/又は8位が(フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されている1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(18) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基及びエチル基から独立に選択される1乃至5個の基で置換されている1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(19) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、2位及び/又は3位が(メチル基及びエチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されていて、かつ、4位、5位、6位、7位及び/又は8位が(フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されている1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(20) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、2位がメチル基又はエチル基で置換されていて、かつ、4位、5位、6位、7位及び/又は8位が(フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されている1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(21) (1)乃至(20)から選択されるいずれか一項において、
nが1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(22) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子又は式=N−O−R5で表わされる基であり、R5が、メチル基、エチル基、プロピル基、2−プロペニル基又はシクロプロピルメチル基であり、R1が、水素原子であり、R2が水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子であり、R3が、水素原子であり、R4が、置換基群aから独立に選択される1乃至5個の基で置換されているフェニル基又は置換基群aから独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよい1−ナフチル基であり、nが1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(23) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、置換基群eから独立に選択される1乃至5個の基で置換されているフェニル基又は置換基群eから独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよい1−ナフチル基であり、nが、1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(24) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、2位及び6位がC1−C3アルキル基で置換されていて更に(3位、4位及び/又は5位)が[C1−C3アルキル基、C2−C6アルキニルオキシ基、C2−C6アルキニルオキシメチル基、(塩素原子及びメチル基)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されているフェニルメチルオキシ基並びに(塩素原子及びメチル基)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されているフェニルスルホニルアミノ基]から独立に選択される1乃至3個の基で置換されているフェニル基;1−ナフチル基;(2位、3位若しくは4位)が[ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルキニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、(フッ素原子、塩素原子及びトリフルオロメチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニルオキシ基、(フッ素原子、塩素原子及びトリフルオロメチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基並びに(フッ素原子、塩素原子及びトリフルオロメチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基]から選択される1個の基で置換されている1−ナフチル基;(2位及び3位若しくは2位及び4位)が[C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルキニルオキシ基並びに(フッ素原子及び塩素原子)から選択される1個の基で置換されているフェニルメチルオキシ基]から独立に選択される2個の基で置換されている1−ナフチル基;又は(2位、3位及び4位)が[C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C6アルキニルオキシ基]から独立に選択される3個の基で置換されている1−ナフチル基;であり、nが、1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(25) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、5位及び6位がメチル基で置換されていて更に2位及び3位がC1−C3アルキル基で置換されているフェニル基;2位及び6位がメチル基で置換されていて更に4位が[2−ブチニロキシ基、2−ペンチニロキシ基、(2,4−ジクロロフェニル)スルホニルアミノ基及び(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニルアミノ基]から選択される1個の基で置換されていてまた更に3位がメチル基で置換されていてもよいフェニル基;1−ナフチル基;2位若しくは3位が(メチル基及びエチル基)から選択される1個の基で置換されている1−ナフチル基;4位が(フッ素原子、4−クロロフェニルオキシ基、3−クロロフェニルオキシ基、2,4−ジクロロフェニルオキシ基、フェニルメチルオキシ基、4−フルオロフェニルメチルオキシ基、3−フルオロフェニルメチルオキシ基、3−クロロフェニルメチルオキシ基及び2,4−ジフルオロフェニルメチルオキシ基)から選択される1個の基で置換されている1−ナフチル基;2位及び4位が(メチル基及びエチル基)から独立に選択される2個の基で置換されている1−ナフチル基;又は2位及び3位が(メチル基及びエチル基)から独立に選択される2個の基で置換されていて更に4位がメチル基で置換されていてもよい1−ナフチル基;であり、nが、1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(26) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、2位及び/又は3位が(メチル基及びエチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されている1−ナフチル基であり、nが、1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(27) (1)において、
Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、置換基群aから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基であり、nが、1であり、置換基群aが、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基からなる群であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(28) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基及びエチル基から独立に選択される1乃至5個の基で置換されている1−ナフチル基であり、nが、1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(29) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、2位及び/又は3位が(メチル基及びエチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されていて、かつ、4位、5位、6位、7位及び/又は8位が(フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されている1−ナフチル基であり、nが、1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(30) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、2位がメチル基又はエチル基で置換されていて、かつ、4位、5位、6位、7位及び/又は8位が(フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されている1−ナフチル基であり、nが、1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(31) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基及びエチル基から独立に選択される1乃至5個の基で置換されている1−ナフチル基であり、nが、1であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(32) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、2位及び/又は3位が(メチル基及びエチル基)から独立に選択される1又は2個の基で置換されていて、かつ、4位、5位、6位、7位及び/又は8位が(フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されている1−ナフチル基であり、nが、1であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(33) (1)において、
一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが、酸素原子であり、R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、2位がメチル基又はエチル基で置換されていて、かつ、4位、5位、6位、7位及び/又は8位が(フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されている1−ナフチル基であり、nが、1であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(34) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,6−トリメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(メシチルメチル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,4,6−トリエチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,6−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,6−ジメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5,6−テトラメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(2−エチル−3,5,6−トリメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2−ブチニロキシ)メチル]2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,5,6,−テトラメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,5,6−テトラメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−クロロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−ブチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−ブチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2−(ジフルオロメチル)−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−ブトキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ブチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−{[4−(ペンチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
メチル 4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフトエート、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−フェノキシ−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ベンジルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−({4−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1−ナフチル}メチル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−3−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2−メチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2−メチル−4−(2−ペンチニロキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3,4−トリメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2,3−ジメチル−4−プロポキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2,3−ジメチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2,3−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)-1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−3−エトキシ−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−N−[4−(ブタ−2−イニルオキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−エトキシエタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−8−[(1E)−N−プロポキシエタンイミドイル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリロキシ)エタンイミドイル]−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリルオキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−(シクロプロピルメトキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−8−[(1E)−N−メチルエタンイミドイル]−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(35) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,6−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5,6−テトラメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ベンジルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−3−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3,4−トリメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリロキシ)エタンイミドイル]−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(36) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−8−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−クロロ−2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2,7−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−7−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,6,7−トリフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(37) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−8−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−クロロ−2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(38) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,6−トリメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(メシチルメチル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,4,6−トリエチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,6−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,6−ジメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5,6−テトラメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(2−エチル−3,5,6−トリメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2−ブチニロキシ)メチル]2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,5,6,−テトラメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,5,6−テトラメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−クロロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−ブチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−ブチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2−(ジフルオロメチル)−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−ブトキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ブチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−{[4−(ペンチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
メチル 4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフトエート、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−フェノキシ−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ベンジルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−({4−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1−ナフチル}メチル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−3−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2−メチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2−メチル−4−(2−ペンチニロキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3,4−トリメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2,3−ジメチル−4−プロポキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2,3−ジメチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2,3−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)-1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−3−エトキシ−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−N−[4−(ブタ−2−イニルオキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−エトキシエタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−8−[(1E)−N−プロポキシエタンイミドイル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリロキシ)エタンイミドイル]−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリルオキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−(シクロプロピルメトキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−8−[(1E)−N−メチルエタンイミドイル]−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(39) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,6−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5,6−テトラメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ベンジルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−3−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3,4−トリメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリロキシ)エタンイミドイル]−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(40) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−8−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−クロロ−2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2,7−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−7−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,6,7−トリフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(41) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−8−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−クロロ−2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(42) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,6−トリメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(メシチルメチル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,4,6−トリエチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,6−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,6−ジメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5,6−テトラメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(2−エチル−3,5,6−トリメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2−ブチニロキシ)メチル]2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,5,6,−テトラメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,5,6−テトラメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−クロロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−ブチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−ブチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2−(ジフルオロメチル)−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−ブトキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ブチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−{[4−(ペンチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
メチル 4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフトエート、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−フェノキシ−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ベンジルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−({4−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1−ナフチル}メチル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−3−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2−メチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2−メチル−4−(2−ペンチニロキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3,4−トリメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2,3−ジメチル−4−プロポキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2,3−ジメチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2,3−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)-1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−3−エトキシ−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−N−[4−(ブタ−2−イニルオキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−エトキシエタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−8−[(1E)−N−プロポキシエタンイミドイル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリロキシ)エタンイミドイル]−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリルオキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−[(1E)−N−(シクロプロピルメトキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−8−[(1E)−N−メチルエタンイミドイル]−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体、
(43) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,6−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5,6−テトラメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ベンジルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−3−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3,4−トリメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリロキシ)エタンイミドイル]−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体、
(44) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−8−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−クロロ−2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2,7−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−7−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,6,7−トリフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体、
(45) 一般式(I)を有する化合物が、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−8−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−クロロ−2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド、又は、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
である(1)に記載のセルコスポラミド誘導体、
(46) (1)乃至(45)から選択されるいずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する医薬組成物、
(47) (1)乃至(45)から選択されるいずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する、血糖を低下させるための(46)に記載の医薬組成物、
(48) (1)乃至(45)から選択されるいずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する、糖尿病の治療及び/又は予防のための(46)に記載の医薬組成物、
(49) (1)乃至(45)から選択されるいずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する、II型糖尿病の治療及び/又は予防のための(46)に記載の医薬組成物、
(50) 医薬組成物を製造するための、(1)乃至(45)から選択されるいずれか一項に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルの使用、
(51) 医薬組成物が血糖を低下させるための組成物である(50)に記載の使用、
(52) 医薬組成物が糖尿病の治療及び/又は予防のための組成物である(50)に記載の使用、
(53) 医薬組成物がII型糖尿病の治療及び/又は予防のための組成物である(50)に記載の使用、
(54) (1)乃至(45)から選択されるいずれか一項に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、血糖を低下させるための方法、
(55) (1)乃至(45)から選択されるいずれか一項に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、疾病の治療及び/又は予防方法、
(56) 疾病が糖尿病である(55)に記載の方法、
(57) 疾病がII型糖尿病である(55)に記載の方法、
(58) 温血動物がヒトである(54)乃至(57)から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
Meはメチル基を表し、
Etはエチル基を表し、
nPrはノルマルプロピル基を表し、
iPrはイソプロピル基を表し、
cPrはシクロプロピル基を表し、
nBuはノルマルブチル基を表し、
Phはフェニル基を表し、
1−Naphは1−ナフチル基を表し、
4−F−C6H4は4−フルオロフェニル基を表し、
2,3−di−F−C6H3は2,3−ジフルオロフェニル基を表し、
2,4−di−Me−1−Naphは2,4−ジメチル−1−ナフチル基を表し、
2−Et−4−Me−1−Naphは2−エチル―4−メチル−1−ナフチル基を表し、
3−F−2−Me−1−Naphは3−フルオロ―2−メチル−1−ナフチル基を表し、
4−NHSO2(2,4−di−Cl−C6H3)−C6H4は4−(2,4−ジクロロフェニル)スルホニルアミノフェニル基を表し、
2,3,4−tri−F−C6H2は2,3,4−トリフルオロフェニル基を表し、
3−Cl−2,6−di−F−C6H2は3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル基を表し、
2,3,4,6−tetra−F−C6Hは2,3,4,6−テトラフルオロフェニル基を表し、
4−OCH2(2,4−di−Cl−C6H3)−2,3,6−tri−Me−C6Hは
4−(2,4−ジクロロフェニル)メチルオキシ−2,3,6−トリメチルフェニル基を表し、
2,3,4,5,6−tetra−F−C6は2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル基を表し、
2−(CH=CH2)−1−Naphは2−ビニル−1−ナフチル基を表し、
CCは炭素―炭素三重結合を表し、
4−Pyは4−ピリジル基を表し、
Ph(A)は5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル基を表し、
Ph(B)は2,3−ジヒドロ−1H−インダン−4−イル基を表し、
Ph(C)は2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル基を表し、
Ph(D)は1,3−ベンゾジオキソラン−4−イル基を表す。
化合物 R4
番号
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
1-1 C6H5
1-2 4-F-C6H4
1-3 3-F-C6H4
1-4 2-F-C6H4
1-5 4-Cl-C6H4
1-6 3-Cl-C6H4
1-7 2-Cl-C6H4
1-8 4-Br-C6H4
1-9 3-Br-C6H4
1-10 2-Br-C6H4
1-11 4-Me-C6H4
1-12 3-Me-C6H4
1-13 2-Me-C6H4
1-14 4-Et-C6H4
1-15 3-Et-C6H4
1-16 2-Et-C6H4
1-17 4-OMe-C6H4
1-18 3-OMe-C6H4
1-19 2-OMe-C6H4
1-20 4-OEt-C6H4
1-21 3-OEt-C6H4
1-22 2-OEt-C6H4
1-23 4-OPh-C6H4
1-24 3-OPh-C6H4
1-25 2-OPh-C6H4
1-26 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-C6H4
1-27 2,3-di-F-C6H3
1-28 2,4-di-F-C6H3
1-29 2,5-di-F-C6H3
1-30 2,6-di-F-C6H3
1-31 3,4-di-F-C6H3
1-32 3,5-di-F-C6H3
1-33 2,3-di-Cl-C6H3
1-34 2,4-di-Cl-C6H3
1-35 2,5-di-Cl-C6H3
1-36 2,6-di-Cl-C6H3
1-37 3,4-di-Cl-C6H3
1-38 3,5-di-Cl-C6H3
1-39 2,3-di-Me-C6H3
1-40 2,4-di-Me-C6H3
1-41 2,5-di-Me-C6H3
1-42 2,6-di-Me-C6H3
1-43 3,4-di-Me-C6H3
1-44 3,5-di-Me-C6H3
1-45 2-Cl-3-F-C6H3
1-46 3-Cl-2-F-C6H3
1-47 2-Br-3-F-C6H3
1-48 3-Br-2-F-C6H3
1-49 2-F-3-Me-C6H3
1-50 3-F-2-Me-C6H3
1-51 2-Cl-3-Me-C6H3
1-52 3-Cl-2-Me-C6H3
1-53 2-I-3-Me-C6H3
1-54 3-I-2-Me-C6H3
1-55 2-F-5-NO2-C6H3
1-56 5-F-2-NO2-C6H3
1-57 2,3,4-tri-F-C6H2
1-58 2,3,5-tri-F-C6H2
1-59 2,3,6-tri-F-C6H2
1-60 2,4,5-tri-F-C6H2
1-61 2,4,6-tri-F-C6H2
1-62 2,3,4-tri-Me-C6H2
1-63 2,3,5-tri-Me-C6H2
1-64 2,3,6-tri-Me-C6H2
1-65 2,4,5-tri-Me-C6H2
1-66 2,4,6-tri-Me-C6H2
1-67 2,3,6-tri-Et-C6H2
1-68 2,4,6-tri-Et-C6H2
1-69 3-Cl-2,6-di-F-C6H2
1-70 2,3-di-F-4-Me-C6H2
1-71 2,6-di-Me-4-F-C6H2
1-72 6-Cl-2-F-3-Me-C6H2
1-73 2,3-di-Me-4-OMe-C6H2
1-74 2,5-di-Me-4-OMe-C6H2
1-75 2,6-di-Me-4-OnPr-C6H2
1-76 2,6-di-Me-4-(OCH2-CC-Me)-C6H2
1-77 2,6-di-Me-4-(OCH2-CC-Et)-C6H2
1-78 2,6-di-Me-4-NHSO2Me-C6H2
1-79 2,6-di-Me-4-NHSO2Et-C6H2
1-80 2,6-di-Me-4-NHSO2nPr-C6H2
1-81 4-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-82 4-OCH2(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-83 2,6-di-Me-4-NHCOPh-C6H2
1-84 4-NHCO(4-Cl-C6H4)-2,6-di-Me-C6H2
1-85 4-NHCO(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-86 4-NHCO(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-87 2,6-di-Me-4-NHSO2Ph-C6H2
1-88 4-NHSO2(4-Cl-C6H4)-2,6-di-Me-C6H2
1-89 4-NHSO2(3-Cl-C6H4)-2,6-di-Me-C6H2
1-90 4-NHSO2(2-Cl-C6H4)-2,6-di-Me-C6H2
1-91 4-NHSO2(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-92 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-93 4-NHSO2(2,4-di-Cl-5-Me-C6H2)-2,6-di-Me-C6H2
1-94 4-CH2O(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-95 4-CH2O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-96 4-CH2O(2,4-di-Cl-5-Me-C6H2)-2,6-di-Me-C6H2
1-97 4-O(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-98 4-O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-99 4-S(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-100 4-S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-101 4-CH2S(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-102 4-CH2S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-103 4-CO2(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-104 4-CO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-105 4-O(C=O)NH(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-106 4-O(C=O)NH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-107 4-NHCO2(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-108 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-109 4-NHCONH(2,4-di-F-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-110 4-NHCONH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
1-111 2,3,4,6-tetra-F-C6H
1-112 2,3,5,6-tetra-F-C6H
1-113 2,3,4,6-tetra-Cl-C6H
1-114 2,3,5,6-tetra-Cl-C6H
1-115 2,3,4,6-tetra-Me-C6H
1-116 2,3,5,6-tetra-Me-C6H
1-117 2,3,4,6-tetra-Et-C6H
1-118 2,3,5,6-tetra-Et-C6H
1-119 2-Et-3,5,6-tri-Me-C6H
1-120 3-Et-2,5,6-tri-Me-C6H
1-121 2-nPr-3,5,6-tri-Me-C6H
1-122 3-nPr-2,5,6-tri-Me-C6H
1-123 3-nBu-2,5,6-tri-Me-C6H
1-124 4-nBu-2,3,6-tri-Me-C6H
1-125 2,3-di-Et-5,6-di-Me-C6H
1-126 2,5-di-Et-3,6-di-Me-C6H
1-127 2-Br-3,5,6-tri-Me-C6H
1-128 3-Br-2,5,6-tri-Me-C6H
1-129 3-CO2Me-2,5,6-tri-Me-C6H
1-130 3-CO2H-2,5,6-tri-Me-C6H
1-131 4-OH-2,3,6-tri-Me-C6H
1-132 4-OnPr-2,3,6-tri-Me-C6H
1-133 4-OPh-2,3,6-tri-Me-C6H
1-134 4-(OCH2-CC-Me)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-135 4-(OCH2-CC-Et)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-136 4-CH2OH-2,3,6-tri-Me-C6H
1-137 4-CH2OnPr-2,3,6-tri-Me-C6H
1-138 4-CH2OPh-2,3,6-tri-Me-C6H
1-139 4-(CH2OCH2-CC-Me)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-140 4-(CH2OCH2-CC-Et)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-141 4-CO2Me-2,3,6-tri-Me-C6H
1-142 4-O(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-143 4-O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-144 4-S(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-145 4-S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-146 4-CH2O(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-147 4-CH2O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-148 4-OCH2(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-149 4-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-150 4-CH2S(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-151 4-CH2S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-152 4-CO2(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-153 4-CO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-154 4-NHCO(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-155 4-NHCO(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-156 4-NHSO2(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-157 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-158 4-O(C=O)NH(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-159 4-O(C=O)NH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-160 4-NHCO2(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-161 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-162 4-NHCONH(2,4-di-F-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-163 4-NHCONH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,6-tri-Me-C6H
1-164 2,3,4,5,6-pent-F-C6
1-165 2,3,4,5,6-pent-Cl-C6
1-166 2,3,4,5,6-pent-Me-C6
1-167 2,3,4,5,6-pent-Et-C6
1-168 4-OH-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-169 4-OnPr-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-170 4-OPh-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-171 4-OCH2Ph-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-172 4-(OCH2-CC-Me)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-173 4-(OCH2-CC-Et)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-174 4-OCH2(4-F-C6H4)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-175 4-OCH2(4-Cl-C6H4)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-176 4-O(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-177 4-O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-178 4-S(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-179 4-S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-180 4-CH2O(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-181 4-CH2O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-182 4-OCH2(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-183 4-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-184 4-CH2S(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-185 4-CH2S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-186 4-CO2(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-187 4-CO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-188 4-NHCO(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-189 4-NHCO(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-190 4-NHSO2(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-191 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-192 4-O(C=O)NH(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-193 4-O(C=O)NH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-194 4-NHCO2(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-195 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-196 4-NHCONH(2,4-di-F-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-197 4-NHCONH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,3,5,6-tetra-Me-C6
1-198 4-CO2Me-2,3,6-tri-Me-C6H
1-199 1-Naph
1-200 2-Naph
1-201 2-F-1-Naph
1-202 3-F-1-Naph
1-203 4-F-1-Naph
1-204 2-Cl-1-Naph
1-205 3-Cl-1-Naph
1-206 4-Cl-1-Naph
1-207 2-Br-1-Naph
1-208 3-Br-1-Naph
1-209 4-Br-1-Naph
1-210 2-Me-1-Naph
1-211 3-Me-1-Naph
1-212 4-Me-1-Naph
1-213 2-Et-1-Naph
1-214 3-Et-1-Naph
1-215 4-Et-1-Naph
1-216 2-nPr-1-Naph
1-217 3-nPr-1-Naph
1-218 4-nPr-1-Naph
1-219 2-iPr-1-Naph
1-220 3-iPr-1-Naph
1-221 4-iPr-1-Naph
1-222 2-nBu-1-Naph
1-223 3-nBu-1-Naph
1-224 4-nBu-1-Naph
1-225 2-CH2F-1-Naph
1-226 3-CH2F-1-Naph
1-227 4-CH2F-1-Naph
1-228 2-CHF2-1-Naph
1-229 3-CHF2-1-Naph
1-230 4-CHF2-1-Naph
1-231 2-CF3-1-Naph
1-232 3-CF3-1-Naph
1-233 4-CF3-1-Naph
1-234 2-CH2CH2F-1-Naph
1-235 3-CH2CH2F-1-Naph
1-236 4-CH2CH2F-1-Naph
1-237 2-CH2CHF2-1-Naph
1-238 3-CH2CHF2-1-Naph
1-239 4-CH2CHF2-1-Naph
1-240 2-CH2CF3-1-Naph
1-241 3-CH2CF3-1-Naph
1-242 4-CH2CF3-1-Naph
1-243 2-CH2Cl-1-Naph
1-244 3-CH2Cl-1-Naph
1-245 4-CH2Cl-1-Naph
1-246 2-CHCl2-1-Naph
1-247 3-CHCl2-1-Naph
1-248 4-CHCl2-1-Naph
1-249 2-CCl3-1-Naph
1-250 3-CCl3-1-Naph
1-251 4-CCl3-1-Naph
1-252 2-CH2CH2Cl-1-Naph
1-253 3-CH2CH2Cl-1-Naph
1-254 4-CH2CH2Cl-1-Naph
1-255 2-CH2CHCl2-1-Naph
1-256 3-CH2CHCl2-1-Naph
1-257 4-CH2CHCl2-1-Naph
1-258 2-CH2CCl3-1-Naph
1-259 3-CH2CCl3-1-Naph
1-260 4-CH2CCl3-1-Naph
1-261 2-(CH=CH2)-1-Naph
1-262 3-(CH=CH2)-1-Naph
1-263 4-(CH=CH2)-1-Naph
1-264 2-[CH=C(CH3)2]-1-Naph
1-265 3-[CH=C(CH3)2]-1-Naph
1-266 4-[CH=C(CH3)2]-1-Naph
1-267 2-OMe-1-Naph
1-268 3-OMe-1-Naph
1-269 4-OMe-1-Naph
1-270 2-OEt-1-Naph
1-271 3-OEt-1-Naph
1-272 4-OEt-1-Naph
1-273 2-OnPr-1-Naph
1-274 3-OnPr-1-Naph
1-275 4-OnPr-1-Naph
1-276 2-OiPr-1-Naph
1-277 3-OiPr-1-Naph
1-278 4-OiPr-1-Naph
1-279 2-OnBu-1-Naph
1-280 3-OnBu-1-Naph
1-281 4-OnBu-1-Naph
1-282 2-(OCH2-CC-Me)-1-Naph
1-283 3-(OCH2-CC-Me)-1-Naph
1-284 4-(OCH2-CC-Me)-1-Naph
1-285 2-(OCH2-CC-Et)-1-Naph
1-286 3-(OCH2-CC-Et)-1-Naph
1-287 4-(OCH2-CC-Et)-1-Naph
1-288 2-CH2OMe-1-Naph
1-289 3-CH2OMe-1-Naph
1-290 4-CH2OMe-1-Naph
1-291 2-OH-1-Naph
1-292 3-OH-1-Naph
1-293 4-OH-1-Naph
1-294 2-CO2H-1-Naph
1-295 3-CO2H-1-Naph
1-296 4-CO2H-1-Naph
1-297 2-(C=O)Me-1-Naph
1-298 3-(C=O)Me-1-Naph
1-299 4-(C=O)Me-1-Naph
1-300 2-(C=O)Et-1-Naph
1-301 3-(C=O)Et-1-Naph
1-302 4-(C=O)Et-1-Naph
1-303 2-(C=O)nPr-1-Naph
1-304 3-(C=O)nPr-1-Naph
1-305 4-(C=O)nPr-1-Naph
1-306 2-(C=O)cPr-1-Naph
1-307 3-(C=O)cPr-1-Naph
1-308 4-(C=O)cPr-1-Naph
1-309 2-O(C=O)Me-1-Naph
1-310 3-O(C=O)Me-1-Naph
1-311 4-O(C=O)Me-1-Naph
1-312 2-O(C=O)Et-1-Naph
1-313 3-O(C=O)Et-1-Naph
1-314 4-O(C=O)Et-1-Naph
1-315 2-O(C=O)nPr-1-Naph
1-316 3-O(C=O)nPr-1-Naph
1-317 4-O(C=O)nPr-1-Naph
1-318 2-CO2Me-1-Naph
1-319 3-CO2Me-1-Naph
1-320 4-CO2Me-1-Naph
1-321 2-CO2Et-1-Naph
1-322 3-CO2Et-1-Naph
1-323 4-CO2Et-1-Naph
1-324 2-CO2nPr-1-Naph
1-325 3-CO2nPr-1-Naph
1-326 4-CO2nPr-1-Naph
1-327 2-NH2-1-Naph
1-328 3-NH2-1-Naph
1-329 4-NH2-1-Naph
1-330 2-CONHMe-1-Naph
1-331 3-CONHMe-1-Naph
1-332 4-CONHMe-1-Naph
1-333 2-CONHEt-1-Naph
1-334 3-CONHEt-1-Naph
1-335 4-CONHEt-1-Naph
1-336 2-CONMe2-1-Naph
1-337 3-CONMe2-1-Naph
1-338 4-CONMe2-1-Naph
1-339 2-CONEt2-1-Naph
1-340 3-CONEt2-1-Naph
1-341 4-CONEt2-1-Naph
1-342 2-O(C=O)NHMe-1-Naph
1-343 3-O(C=O)NHMe-1-Naph
1-344 4-O(C=O)NHMe-1-Naph
1-345 2-O(C=O)NHEt-1-Naph
1-346 3-O(C=O)NHEt-1-Naph
1-347 4-O(C=O)NHEt-1-Naph
1-348 2-O(C=O)NMe2-1-Naph
1-349 3-O(C=O)NMe2-1-Naph
1-350 4-O(C=O)NMe2-1-Naph
1-351 2-O(C=O)NEt2-1-Naph
1-352 3-O(C=O)NEt2-1-Naph
1-353 4-O(C=O)NEt2-1-Naph
1-354 2-NHCOMe-1-Naph
1-355 3-NHCOMe-1-Naph
1-356 4-NHCOMe-1-Naph
1-357 2-NHCOEt-1-Naph
1-358 3-NHCOEt-1-Naph
1-359 4-NHCOEt-1-Naph
1-360 2-NHSO2Me-1-Naph
1-361 3-NHSO2Me-1-Naph
1-362 4-NHSO2Me-1-Naph
1-363 2-NHSO2Et-1-Naph
1-364 3-NHSO2Et-1-Naph
1-365 4-NHSO2Et-1-Naph
1-366 2-CN-1-Naph
1-367 3-CN-1-Naph
1-368 4-CN-1-Naph
1-369 2-NO2-1-Naph
1-370 3-NO2-1-Naph
1-371 4-NO2-1-Naph
1-372 2-CONH2-1-Naph
1-373 3-CONH2-1-Naph
1-374 4-CONH2-1-Naph
1-375 2-CH2CH2CO2H-1-Naph
1-376 3-CH2CH2CO2H-1-Naph
1-377 2-CH2CH2CH2CO2H-1-Naph
1-378 3-CH2CH2CH2CO2H-1-Naph
1-379 2-CH2CH2CO2Me-1-Naph
1-380 3-CH2CH2CO2Me-1-Naph
1-381 2-CH2CH2CH2CO2Me-1-Naph
1-382 3-CH2CH2CH2CO2Me-1-Naph
1-383 2-CH2CH2CO2Et-1-Naph
1-384 3-CH2CH2CO2Et-1-Naph
1-385 2-CH2CH2CH2CO2Et-1-Naph
1-386 3-CH2CH2CH2CO2Et-1-Naph
1-387 2-OCH2CO2Me-1-Naph
1-388 3-OCH2CO2Me-1-Naph
1-389 2-OCH2CH2CO2Me-1-Naph
1-390 3-OCH2CH2CO2Me-1-Naph
1-391 2-OCH2CO2Et-1-Naph
1-392 3-OCH2CO2Et-1-Naph
1-393 2-OCH2CH2CO2Et-1-Naph
1-394 3-OCH2CH2CO2Et-1-Naph
1-395 2-OCH2CONMe2-1-Naph
1-396 4-OCH2CONMe2-1-Naph
1-397 2-OCH2CH2CONMe2-1-Naph
1-398 4-OCH2CH2CONMe2-1-Naph
1-399 2-OCH2CONEt2-1-Naph
1-400 4-OCH2CONEt2-1-Naph
1-401 2-OCH2CH2CONEt2-1-Naph
1-402 4-OCH2CH2CONEt2-1-Naph
1-403 4-OPh-1-Naph
1-404 4-O(4-F-C6H4)-1-Naph
1-405 4-O(3-F-C6H4)-1-Naph
1-406 4-O(2-F-C6H4)-1-Naph
1-407 4-O(4-Cl-C6H4)-1-Naph
1-408 4-O(3-Cl-C6H4)-1-Naph
1-409 4-O(2-Cl-C6H4)-1-Naph
1-410 4-O(4-CF3-C6H4)-1-Naph
1-411 4-O(3-CF3-C6H4)-1-Naph
1-412 4-O(2-CF3-C6H4)-1-Naph
1-413 4-O(2,4-di-F-C6H3)-1-Naph
1-414 4-O(2,4-di-Cl-C6H3)-1-Naph
1-415 4-O(3-Cl-4-F-C6H3)-1-Naph
1-416 4-O(3,4-di-Cl-C6H3)-1-Naph
1-417 4-SPh-1-Naph
1-418 4-S(2,4-di-Cl-C6H3)-1-Naph
1-419 4-OCH2Ph-1-Naph
1-420 4-OCH2(4-F-C6H4)-1-Naph
1-421 4-OCH2(3-F-C6H4)-1-Naph
1-422 4-OCH2(2-F-C6H4)-1-Naph
1-423 4-OCH2(4-Cl-C6H4)-1-Naph
1-424 4-OCH2(3-Cl-C6H4)-1-Naph
1-425 4-OCH2(2-Cl-C6H4)-1-Naph
1-426 4-OCH2(4-CF3-C6H4)-1-Naph
1-427 4-OCH2(3-CF3-C6H4)-1-Naph
1-428 4-OCH2(2-CF3-C6H4)-1-Naph
1-429 4-OCH2(2,4-di-F-C6H3)-1-Naph
1-430 4-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3)-1-Naph
1-431 4-OCH2(3-Cl-4-F-C6H3)-1-Naph
1-432 4-OCH2(3,4-di-Cl-C6H3)-1-Naph
1-433 4-NHSO2Ph-1-Naph
1-434 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-1-Naph
1-435 2,3-di-Me-1-Naph
1-436 2,3-di-Et-1-Naph
1-437 2-Et-3-Me-1-Naph
1-438 3-Et-2-Me-1-Naph
1-439 4-OMe-2-Me-1-Naph
1-440 4-OEt-2-Me-1-Naph
1-441 2-Me-4-OnPr-1-Naph
1-442 2-Me-4-(OCH2-CC-Me)-1-Naph
1-443 4-(OCH2-CC-Et)-2-Me-1-Naph
1-444 4-OCH2(4-F-C6H4)-2-Me-1-Naph
1-445 4-OCH2(3-F-C6H4)-2-Me-1-Naph
1-446 4-OCH2(2-F-C6H4)-2-Me-1-Naph
1-447 4-OCH2(4-Cl-C6H4)-2-Me-1-Naph
1-448 4-OCH2(3-Cl-C6H4)-2-Me-1-Naph
1-449 4-OCH2(2-Cl-C6H4)-2-Me-1-Naph
1-450 2,3,4-tri-Me-1-Naph
1-451 2,3-di-Me-4-OMe-1-Naph
1-452 2,3-di-Me-4-OEt-1-Naph
1-453 2,3-di-Me-4-OnPr-1-Naph
1-454 4-(OCH2-CC-Me)-2,3-di-Me-1-Naph
1-455 2,3-di-Me-4-(OCH2-CC-Et)-1-Naph
1-456 2,3-di-Me-4-OCH2(4-F-C6H4)-1-Naph
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1-458 2,3-di-Me-4-OCH2(2-F-C6H4)-1-Naph
1-459 4-OCH2(4-Cl-C6H4)-2,3-di-Me-1-Naph
1-460 4-OCH2(3-Cl-C6H4)-2,3-di-Me-1-Naph
1-461 4-OCH2(2-Cl-C6H4)-2,3-di-Me-1-Naph
1-462 4-Py
1-463 3-Py
1-464 2-Py
1-465 Ph(A)
1-466 Ph(B)
1-467 Ph(C)
1-468 Ph(D)
1-469 5-F-1-Naph
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1-476 8-Cl-1-Naph
1-477 5-Br-1-Naph
1-478 6-Br-1-Naph
1-479 7-Br-1-Naph
1-480 8-Br-1-Naph
1-481 5-Me-1-Naph
1-482 6-Me-1-Naph
1-483 7-Me-1-Naph
1-484 8-Me-1-Naph
1-485 5-Et-1-Naph
1-486 6-Et-1-Naph
1-487 7-Et-1-Naph
1-488 8-Et-1-Naph
1-489 4-O(4-Me-C6H4)-1-Naph
1-490 4-O(3-Me-C6H4)-1-Naph
1-491 4-O(2-Me-C6H4)-1-Naph
1-492 2,4-di-Me-1-Naph
1-493 2,4-di-Et-1-Naph
1-494 2-Et-4-Me-1-Naph
1-495 4-Et-2-Me-1-Naph
1-496 2,3-di-F-1-Naph
1-497 2,4-di-F-1-Naph
1-498 2,5-di-F-1-Naph
1-499 2,6-di-F-1-Naph
1-500 2,7-di-F-1-Naph
1-501 2,8-di-F-1-Naph
1-502 3,4-di-F-1-Naph
1-503 3,5-di-F-1-Naph
1-504 3,6-di-F-1-Naph
1-505 3,7-di-F-1-Naph
1-506 3,8-di-F-1-Naph
1-507 4,5-di-F-1-Naph
1-508 4,6-di-F-1-Naph
1-509 4,7-di-F-1-Naph
1-510 4,8-di-F-1-Naph
1-511 5,7-di-F-1-Naph
1-512 2,3-di-Cl-1-Naph
1-513 2,4-di-Cl-1-Naph
1-514 2,5-di-Cl-1-Naph
1-515 2,6-di-Cl-1-Naph
1-516 2,7-di-Cl-1-Naph
1-517 2,8-di-Cl-1-Naph
1-518 3,4-di-Cl-1-Naph
1-519 3,5-di-Cl-1-Naph
1-520 3,6-di-Cl-1-Naph
1-521 3,7-di-Cl-1-Naph
1-522 3,8-di-Cl-1-Naph
1-523 4,5-di-Cl-1-Naph
1-524 4,6-di-Cl-1-Naph
1-525 4,7-di-Cl-1-Naph
1-526 4,8-di-Cl-1-Naph
1-527 5,7-di-Cl-1-Naph
1-528 2,3-di-Br-1-Naph
1-529 2,4-di-Br-1-Naph
1-530 2,5-di-Br-1-Naph
1-531 2,6-di-Br-1-Naph
1-532 2,7-di-Br-1-Naph
1-533 2,8-di-Br-1-Naph
1-534 3,4-di-Br-1-Naph
1-535 3,5-di-Br-1-Naph
1-536 3,6-di-Br-1-Naph
1-537 3,7-di-Br-1-Naph
1-538 3,8-di-Br-1-Naph
1-539 4,5-di-Br-1-Naph
1-540 4,6-di-Br-1-Naph
1-541 4,7-di-Br-1-Naph
1-542 4,8-di-Br-1-Naph
1-543 5,7-di-Br-1-Naph
1-544 3-F-2-Me-1-Naph
1-545 4-F-2-Me-1-Naph
1-546 5-F-2-Me-1-Naph
1-547 6-F-2-Me-1-Naph
1-548 7-F-2-Me-1-Naph
1-549 8-F-2-Me-1-Naph
1-550 3-Cl-2-Me-1-Naph
1-551 4-Cl-2-Me-1-Naph
1-552 5-Cl-2-Me-1-Naph
1-553 6-Cl-2-Me-1-Naph
1-554 7-Cl-2-Me-1-Naph
1-555 8-Cl-2-Me-1-Naph
1-556 3-Br-2-Me-1-Naph
1-557 4-Br-2-Me-1-Naph
1-558 5-Br-2-Me-1-Naph
1-559 6-Br-2-Me-1-Naph
1-560 7-Br-2-Me-1-Naph
1-561 8-Br-2-Me-1-Naph
1-562 2-Et-3-F-1-Naph
1-563 2-Et-4-F-1-Naph
1-564 2-Et-5-F-1-Naph
1-565 2-Et-6-F-1-Naph
1-566 2-Et-7-F-1-Naph
1-567 2-Et-8-F-1-Naph
1-568 3-Cl-2-Et-1-Naph
1-569 4-Cl-2-Et-1-Naph
1-570 5-Cl-2-Et-1-Naph
1-571 6-Cl-2-Et-1-Naph
1-572 7-Cl-2-Et-1-Naph
1-573 8-Cl-2-Et-1-Naph
1-574 3-Br-2-Et-1-Naph
1-575 4-Br-2-Et-1-Naph
1-576 5-Br-2-Et-1-Naph
1-577 6-Br-2-Et-1-Naph
1-578 7-Br-2-Et-1-Naph
1-579 8-Br-2-Et-1-Naph
1-580 2-Et-4-F-3-Me-1-Naph
1-581 2-Et-5-F-3-Me-1-Naph
1-582 2-Et-6-F-3-Me-1-Naph
1-583 2-Et-7-F-3-Me-1-Naph
1-584 2-Et-8-F-3-Me-1-Naph
1-585 4-Cl-2-Et-3-Me-1-Naph
1-586 5-Cl-2-Et-3-Me-1-Naph
1-587 6-Cl-2-Et-3-Me-1-Naph
1-588 7-Cl-2-Et-3-Me-1-Naph
1-589 8-Cl-2-Et-3-Me-1-Naph
1-590 4-Br-2-Et-3-Me-1-Naph
1-591 5-Br-2-Et-3-Me-1-Naph
1-592 6-Br-2-Et-3-Me-1-Naph
1-593 7-Br-2-Et-3-Me-1-Naph
1-594 8-Br-2-Et-3-Me-1-Naph
1-595 2,5-di-Me-1-Naph
1-596 2,6-di-Me-1-Naph
1-597 2,7-di-Me-1-Naph
1-598 2,8-di-Me-1-Naph
1-599 2-Et-5-Me-1-Naph
1-600 2-Et-6-Me-1-Naph
1-601 2-Et-7-Me-1-Naph
1-602 2-Et-8-Me-1-Naph
1-603 3,4-di-F-2-Me-1-Naph
1-604 3,5-di-F-2-Me-1-Naph
1-605 3,6-di-F-2-Me-1-Naph
1-606 3,7-di-F-2-Me-1-Naph
1-607 3,8-di-F-2-Me-1-Naph
1-608 4,5-di-F-2-Me-1-Naph
1-609 4,6-di-F-2-Me-1-Naph
1-610 4,7-di-F-2-Me-1-Naph
1-611 4,8-di-F-2-Me-1-Naph
1-612 5,6-di-F-2-Me-1-Naph
1-613 5,7-di-F-2-Me-1-Naph
1-614 5,8-di-F-2-Me-1-Naph
1-615 6,7-di-F-2-Me-1-Naph
1-616 6,8-di-F-2-Me-1-Naph
1-617 7,8-di-F-2-Me-1-Naph
1-618 3,4-di-F-2-Et-1-Naph
1-619 3,5-di-F-2-Et-1-Naph
1-620 3,6-di-F-2-Et-1-Naph
1-621 3,7-di-F-2-Et-1-Naph
1-622 3,8-di-F-2-Et-1-Naph
1-623 4,5-di-F-2-Et-1-Naph
1-624 4,6-di-F-2-Et-1-Naph
1-625 4,7-di-F-2-Et-1-Naph
1-626 4,8-di-F-2-Et-1-Naph
1-627 5,6-di-F-2-Et-1-Naph
1-628 5,7-di-F-2-Et-1-Naph
1-629 5,8-di-F-2-Et-1-Naph
1-630 6,7-di-F-2-Et-1-Naph
1-631 6,8-di-F-2-Et-1-Naph
1-632 7,8-di-F-2-Et-1-Naph
1-633 2-Et-4-F-6-Me-1-Naph
1-634 2-Et-5-F-6-Me-1-Naph
1-635 2-Et-7-F-6-Me-1-Naph
1-636 2-Et-8-F-6-Me-1-Naph
1-637 2-Et-4-F-7-Me-1-Naph
1-638 2-Et-5-F-7-Me-1-Naph
1-639 2-Et-6-F-7-Me-1-Naph
1-640 2-Et-8-F-7-Me-1-Naph
1-641 2-Me-5,6,7-tri-F-1-Naph
1-642 2-Me-5,6,7-tri-Cl-1-Naph
1-643 2-Et-5,6,7-tri-F-1-Naph
1-644 2-Et-5,6,7-tri-Cl-1-Naph
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
化合物 R1 R2 R3 n R4
番号
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
2-1 H H H 1 C6H5
2-2 H H H 1 1-Naph
2-3 H H H 1 2-Me-1-Naph
2-4 H H H 1 2-Et-1-Naph
2-5 H H H 1 2-Et-3-Me-1-Naph
2-6 H Me Me 1 C6H5
2-7 H Me H 2 C6H5
2-8 H Me Me 2 C6H5
2-9 H Me Me 1 4-O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-10 H Me H 2 4-O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-11 H Me Me 2 4-O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-12 H Me Me 1 4-S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-13 H Me H 2 4-S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-14 H Me Me 2 4-S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-15 H Me Me 1 4-CH2O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-16 H Me H 2 4-CH2O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-17 H Me Me 2 4-CH2O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-18 H Me Me 1 4-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-19 H Me H 2 4-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-20 H Me Me 2 4-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-21 H Me Me 1 4-CH2S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-22 H Me H 2 4-CH2S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-23 H Me Me 2 4-CH2S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-24 H Me Me 1 4-CO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-25 H Me H 2 4-CO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-26 H Me Me 2 4-CO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-27 H Me Me 1 4-NHCO(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-28 H Me H 2 4-NHCO(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-29 H Me Me 2 4-NHCO(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-30 H Me Me 1 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-31 H Me H 2 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-32 H Me Me 2 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-33 H Me Me 1 4-O(C=O)NH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-34 H Me H 2 4-O(C=O)NH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-35 H Me Me 2 4-O(C=O)NH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-36 H Me Me 1 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-37 H Me H 2 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-38 H Me Me 2 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-39 H Me Me 1 4-NHCONH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-40 H Me H 2 4-NHCONH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-41 H Me Me 2 4-NHCONH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
2-42 H Me Me 1 1-Naph
2-43 H Me H 2 1-Naph
2-44 H Me Me 2 1-Naph
2-45 H Me Me 1 2-F-1-Naph
2-46 H Me H 2 2-F-1-Naph
2-47 H Me Me 2 2-F-1-Naph
2-48 H Me Me 1 2-Cl-1-Naph
2-49 H Me H 2 2-Cl-1-Naph
2-50 H Me Me 2 2-Cl-1-Naph
2-51 H Me Me 1 2-Me-1-Naph
2-52 H Me H 2 2-Me-1-Naph
2-53 H Me Me 2 2-Me-1-Naph
2-54 H Me Me 1 2-Et-1-Naph
2-55 H Me H 2 2-Et-1-Naph
2-56 H Me Me 2 2-Et-1-Naph
2-57 H Me Me 1 3-Me-1-Naph
2-58 H Me H 2 3-Me-1-Naph
2-59 H Me Me 2 3-Me-1-Naph
2-60 H Me Me 1 4-Me-1-Naph
2-61 H Me H 2 4-Me-1-Naph
2-62 H Me Me 2 4-Me-1-Naph
2-63 H Me Me 1 2-Et-3-Me-1-Naph
2-64 H Me H 2 2-Et-3-Me-1-Naph
2-65 H Me Me 2 2-Et-3-Me-1-Naph
2-66 H Et H 1 C6H5
2-67 H Et H 1 1-Naph
2-68 H Et H 1 2-Me-1-Naph
2-69 H Et H 1 2-Et-1-Naph
2-70 H Et H 1 2-Et-3-Me-1-Naph
2-71 H CHF2 H 1 C6H5
2-72 H CHF2 H 1 1-Naph
2-73 H CHF2 H 1 2-Me-1-Naph
2-74 H CHF2 H 1 2-Et-1-Naph
2-75 H CHF2 H 1 2-Et-3-Me-1-Naph
2-76 Me H H 1 C6H5
2-77 Me H H 1 1-Naph
2-78 Me H H 1 2-Me-1-Naph
2-79 Me H H 1 2-Et-1-Naph
2-80 Me H H 1 2-Et-3-Me-1-Naph
2-81 Me Me H 1 C6H5
2-82 Me Me H 1 1-Naph
2-83 Me Me H 1 2-Me-1-Naph
2-84 Me Me H 1 2-Et-1-Naph
2-85 Me Me H 1 2-Et-3-Me-1-Naph
2-86 Et Me H 1 C6H5
2-87 Et Me H 1 1-Naph
2-88 Et Me H 1 2-Me-1-Naph
2-89 Et Me H 1 2-Et-1-Naph
2-90 Et Me H 1 2-Et-3-Me-1-Naph
2-91 Et Et H 1 C6H5
2-92 Et Et H 1 1-Naph
2-93 Et Et H 1 2-Me-1-Naph
2-94 Et Et H 1 2-Et-1-Naph
2-95 Et Et H 1 2-Et-3-Me-1-Naph
2-96 Pr Me H 1 C6H5
2-97 Pr Me H 1 1-Naph
2-98 Pr Me H 1 2-Me-1-Naph
2-99 Pr Me H 1 2-Et-1-Naph
2-100 Pr Me H 1 2-Et-3-Me-1-Naph
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
化合物 X R4
番号
――――――――――――――――――――――――――――――――――
3-1 MeO-N= C6H5
3-2 MeO-N= 4-O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-3 MeO-N= 4-S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-4 MeO-N= 4-CH2O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-5 MeO-N= 4-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-6 MeO-N= 4-CH2S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-7 MeO-N= 4-CO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-8 MeO-N= 4-NHCO(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-9 MeO-N= 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-10 MeO-N= 4-O(C=O)NH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-11 MeO-N= 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-12 MeO-N= 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-13 MeO-N= 4-OH-2,3,6-tri-Me-C6H
3-14 MeO-N= 4-(OCH2-CC-Me)-2,3,6-tri-Me-C6H
3-15 MeO-N= 1-Naph
3-16 MeO-N= 2-F-1-Naph
3-17 MeO-N= 2-Cl-1-Naph
3-18 MeO-N= 2-Me-1-Naph
3-19 MeO-N= 2-Et-1-Naph
3-20 MeO-N= 3-Me-1-Naph
3-21 MeO-N= 4-Me-1-Naph
3-22 MeO-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-23 EtO-N= 1-Naph
3-24 EtO-N= 2-Me-1-Naph
3-25 EtO-N= 2-Et-1-Naph
3-26 EtO-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-27 PrO-N= 1-Naph
3-28 PrO-N= 2-Me-1-Naph
3-29 PrO-N= 2-Et-1-Naph
3-30 PrO-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-31 H2C=CH-CH2O-N= C6H5
3-32 H2C=CH-CH2O-N= 4-O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-33 H2C=CH-CH2O-N= 4-S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-34 H2C=CH-CH2O-N= 4-CH2O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-35 H2C=CH-CH2O-N= 4-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-36 H2C=CH-CH2O-N= 4-CH2S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-37 H2C=CH-CH2O-N= 4-CO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-38 H2C=CH-CH2O-N= 4-NHCO(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-39 H2C=CH-CH2O-N= 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-40 H2C=CH-CH2O-N= 4-O(C=O)NH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-41 H2C=CH-CH2O-N= 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-42 H2C=CH-CH2O-N= 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-43 H2C=CH-CH2O-N= 4-OH-2,3,6-tri-Me-C6H
3-44 H2C=CH-CH2O-N= 4-(OCH2-CC-Me)-2,3,6-tri-Me-C6H
3-45 H2C=CH-CH2O-N= 1-Naph
3-46 H2C=CH-CH2O-N= 2-F-1-Naph
3-47 H2C=CH-CH2O-N= 2-Cl-1-Naph
3-48 H2C=CH-CH2O-N= 2-Me-1-Naph
3-49 H2C=CH-CH2O-N= 2-Et-1-Naph
3-50 H2C=CH-CH2O-N= 3-Me-1-Naph
3-51 H2C=CH-CH2O-N= 4-Me-1-Naph
3-52 H2C=CH-CH2O-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-53 H-CC-CH2O-N= C6H5
3-54 H-CC-CH2O-N= 4-O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-55 H-CC-CH2O-N= 4-S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-56 H-CC-CH2O-N= 4-CH2O(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-57 H-CC-CH2O-N= 4-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-58 H-CC-CH2O-N= 4-CH2S(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-59 H-CC-CH2O-N= 4-CO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-60 H-CC-CH2O-N= 4-NHCO(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-61 H-CC-CH2O-N= 4-NHSO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-62 H-CC-CH2O-N= 4-O(C=O)NH(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-63 H-CC-CH2O-N= 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-64 H-CC-CH2O-N= 4-NHCO2(2,4-di-Cl-C6H3)-2,6-di-Me-C6H2
3-65 H-CC-CH2O-N= 4-OH-2,3,6-tri-Me-C6H
3-66 H-CC-CH2O-N= 4-(OCH2-CC-Me)-2,3,6-tri-Me-C6H
3-67 H-CC-CH2O-N= 1-Naph
3-68 H-CC-CH2O-N= 2-F-1-Naph
3-69 H-CC-CH2O-N= 2-Cl-1-Naph
3-70 H-CC-CH2O-N= 2-Me-1-Naph
3-71 H-CC-CH2O-N= 2-Et-1-Naph
3-72 H-CC-CH2O-N= 3-Me-1-Naph
3-73 H-CC-CH2O-N= 4-Me-1-Naph
3-74 H-CC-CH2O-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-75 Me-CC-CH2O-N= 1-Naph
3-76 Me-CC-CH2O-N= 2-Me-1-Naph
3-77 Me-CC-CH2O-N= 2-Et-1-Naph
3-78 Me-CC-CH2O-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-79 cPr-CH2O-N= 1-Naph
3-80 cPr-CH2O-N= 2-Me-1-Naph
3-81 cPr-CH2O-N= 2-Et-1-Naph
3-82 cPr-CH2O-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-83 Ph-CH2O-N= 1-Naph
3-84 Ph-CH2O-N= 2-Me-1-Naph
3-85 Ph-CH2O-N= 2-Et-1-Naph
3-86 Ph-CH2O-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-87 HOCH2CH2O-N= 1-Naph
3-88 HOCH2CH2O-N= 2-Me-1-Naph
3-89 HOCH2CH2O-N= 2-Et-1-Naph
3-90 HOCH2CH2O-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-91 HO(C=O)CH2O-N= 1-Naph
3-92 HO(C=O)CH2O-N= 2-Me-1-Naph
3-93 HO(C=O)CH2O-N= 2-Et-1-Naph
3-94 HO(C=O)CH2O-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-95 Me(C=O)CH2O-N= 1-Naph
3-96 Me(C=O)CH2O-N= 2-Me-1-Naph
3-97 Me(C=O)CH2O-N= 2-Et-1-Naph
3-98 Me(C=O)CH2O-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-99 MeO(C=O)CH2O-N= 1-Naph
3-100 MeO(C=O)CH2O-N= 2-Me-1-Naph
3-101 MeO(C=O)CH2O-N= 2-Et-1-Naph
3-102 MeO(C=O)CH2O-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-103 Me-N= 1-Naph
3-104 Me-N= 2-Me-1-Naph
3-105 Me-N= 2-Et-1-Naph
3-106 Me-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
3-107 PhCH2-N= 1-Naph
3-108 PhCH2-N= 2-Me-1-Naph
3-109 PhCH2-N= 2-Et-1-Naph
3-110 PhCH2-N= 2-Et-3-Me-1-Naph
――――――――――――――――――――――――――――――――――。
より好適な化合物は、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,6−トリメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−64)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(メシチルメチル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−66)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,4,6−トリエチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−68)、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,6−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−76)、
(9aS)−8−アセチル−N−[2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−77)、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,6−ジメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−81)、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−92)、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−93)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5,6−テトラメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−116)、
(9aS)−8−アセチル−N−(2−エチル−3,5,6−トリメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−119)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−121)、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−134)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−135)、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2−ブチニロキシ)メチル]2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−139)、
(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−149)、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,5,6,−テトラメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−172)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,5,6−テトラメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−173)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−199)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−203)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−クロロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−204)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−210)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−213)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−ブチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−222)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−ブチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−223)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2−(ジフルオロメチル)−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−228)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−ブトキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−281)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ブチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−284)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−{[4−(ペンチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−287)、
メチル 4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフトエート(化合物番号1−319)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−フェノキシ−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−403)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−407)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−408)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−409)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−414)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ベンジルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−419)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−420)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−421)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−423)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−424)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−426)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−429)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−431)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−({4−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1−ナフチル}メチル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−433)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−435)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−3−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−437)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2−メチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−442)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2−メチル−4−(2−ペンチニロキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−443)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−444)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−446)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−448)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3,4−トリメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−450)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2,3−ジメチル−4−プロポキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−453)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2,3−ジメチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−454)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[2,3−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)-1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−455)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−492)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−494)、
(9aS)−8−アセチル−3−エトキシ−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号2−68)、
(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号2−73)、
(9aS)−N−[4−(ブタ−2−イニルオキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号3−14)、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号3−18)、
(9aS)−8−[(1E)−N−エトキシエタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号3−24)、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−8−[(1E)−N−プロポキシエタンイミドイル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号3−28)、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリロキシ)エタンイミドイル]−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号3−39)、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリルオキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号3−48)、
(9aS)−8−[(1E)−N−(シクロプロピルメトキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号3−80)、又は、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−8−[(1E)−N−メチルエタンイミドイル]−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号3−104)であり、
更により好適な化合物は、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,6−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−76)、
(9aS)−8−アセチル−N−[2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−77)、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−92)、
(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−93)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5,6−テトラメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−116)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−121)、
(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−134)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−135)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−199)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−203)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−210)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−213)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−407)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−408)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−414)、
(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ベンジルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−419)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−420)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−421)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−424)、
(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−429)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−435)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−3−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−437)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3,4−トリメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−450)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−492)、
(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号2−73)、
(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号3−18)、又は、
(9aS)−8−[(1E)−N−(アリロキシ)エタンイミドイル]−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号3−39)である。
より好適な化合物は、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,4−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−492)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−494)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−545)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−548)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−563)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−566)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−8−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−567)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−クロロ−2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−572)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2,7−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−597)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−613)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−628)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−630)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−631)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−632)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−7−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−637)、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−641)、又は、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,6,7−トリフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−643)であり、
更により好適な化合物は、
(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−545)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−548)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−563)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−566)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−8−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−567)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(7−クロロ−2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−572)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−613)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−628)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−630)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−631)、
(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−632)、又は、
(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(化合物番号1−641)である。
本工程は、一般式(VII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、アルゴン又は窒素雰囲気下、不活性溶媒中、塩基の存在下、天然から単離される公知[例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1991年、56巻、p.909−910]のカビ毒、セルコスポラミド(V)を、公知化合物であるか公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式(VI)を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程は、アルゴン又は窒素雰囲気下、不活性溶媒中、塩基の存在下、セルコスポラミド(V)を、公知化合物であるか公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式(VI)を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程は、一般式(VIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I−A)を有する化合物を製造する工程であり、(i)〜(ii)から成る。
本工程は、一般式(I−B)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XIV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I−C)を有する化合物を製造する工程であり、(i)〜(ii)から成る。
本工程は、一般式(XV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I−D)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、化合物(XVII)を製造する工程である。
本工程は、化合物(XVIII)を製造する工程である。
本工程は、一般式(XIX)を有する化合物を製造する工程であり、(i)〜(ii)から成る。
本工程は、一般式(I−E)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I−F)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、化合物(XXI)を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXIV)を有する化合物を製造する工程であり、(i)〜(ii)から成る。
本工程は、一般式(I−G)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXVI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I−H)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I−I)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I−J)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXXI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXXII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXXIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXXV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXXVI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXXVII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXXVII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XXXIX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(IL)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(ILII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(ILIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(ILIV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(ILV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(ILVI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(ILVII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(ILVIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(ILIX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(L)を有する化合物を製造する工程である。
ラキヌム・フセッセンス(Lachnum fuscescens) SANK 19096株は、日本国長野県で採集された落葉に生じていた子実体から分離された。
子のう盤は短柄、水で戻した時は、高さ263μm、直径約557μm、盤面は浅い凹状で、淡褐色を呈す。乾燥時は縁が内側に褶曲し、直径は499μmで、淡褐色を呈す。托外皮層は方形菌糸組織様を呈し、淡褐色から褐色を呈し、厚壁の細胞からなり、最外層から毛様の短い突起あるいは毛を形成する。托髄層は密な交錯菌糸組織からなり、無色である。毛は円筒形で、真直あるいはやや湾曲し、先端は鈍頭、隔壁を有し、表面に粒状を有し、褐色を呈し、幅4.5−6μm、長さ71−76μmである。毛先端部には希に結晶が付着する。柄は円筒形で、淡褐色を呈し、長さ115μmである。子のうは無弁で、円筒状棍棒形であり、8胞子を含み、その大きさは30−43×3.5−5μmである。子のうの先端はメルツァー試薬によって青変する。側糸は槍先状で、無隔壁、希に1−2隔壁、無色、長さ50.9−68.7μmで、最も太い部分で2.7−4.1μm、子のう先端より9.1−16.5μm長くのびる。子のう胞子は紡錘形から長楕円形で、無隔壁であり、無色、その大きさは5.5−8.5×1.3−2.2μmである。
セルコスポラミド生産菌は、微生物による発酵生産に通常使用されるような、微生物が資化できる炭素源、窒素源および無機塩を含有する培地を用いて培養することができる。
上記「2.培養」の項に示した方法によって培養したセルコスポラミド生産菌の固形培地(培養物)又は培養液(培養物)よりセルコスポラミドを回収することができる。セルコスポラミドの回収及び精製方法はセルコスポラミドが回収及び精製できる限りにおいて特に制限されない。
分離カラム: YMC J’sphere ODS-H80 S−4 4.6x150mm ( ワイエムシイ( 株 )製 )
移動相:アセトニトリル:0.4%トリエチルアミン−リン酸緩衝液(pH3.2)(45:55)
流速: 1.0ml/分
検出: 紫外部吸収 225nm
保持時間: 9.3分
本発明の前記一般式(I)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルを、医薬として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
(1a)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
参考例3で得られたセルコスポラミド(10.49g,31.7mmol)をジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、ヨウ化メチル(5.0mL,80mmol)と炭酸カリウム(9.03g,65.3mmol)を加え窒素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。反応液から炭酸カリウムを濾別し、0.1N塩酸(200mL)を加え、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル中から再結晶化させることにより、黄色結晶の目的化合物(7.19g,収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.73 (1H, brs), 6.04 (1H, s), 6.36 (1H,s), 7.10 (1H, brs), 10.79 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 346.0933 (M+H)+
(1b)(9aS)−8−アセチル−N−ベンジル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(1.11g,3.21mmol)をトルエン(50mL)に懸濁させ、ベンズアルデヒド(1.30mL,12.7mmol)、トリエチルシラン(2.00mL,12.6mmol)、トリフルオロ酢酸(1.00mL,13.0mmol)を加えて、窒素雰囲気下に加熱還流しながら8時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=80/1〜60/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(1.04g,収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.63 (1H, dd, J=5.4, 15.1Hz), 4.69 (1H, dd, J=5.4, 15.1Hz), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H,s), 7.28-7.38 (6H, m), 10.70 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 436.1428 (M+H)+。
(2a)(9aS)-8-アセチル-3-(ベンジルオキシ)-1,7-ジヒドロキシ-9a-メチル-9-オキソ-9,9a-ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド
参考例3で得られたセルコスポラミド(2.07g, 6.25mmol)をジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、ベンジルブロミド(1.90mL, 16.0mmol)と炭酸カリウム(2.40g, 17.4mmol)を加え窒素雰囲気下、70℃で5時間攪拌した。反応液から炭酸カリウムを濾別し、0.1N塩酸(100mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1〜20/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(805mg, 収率31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.77 (3H, s), 2.65 (3H, s), 5.14 (2H, d, J=1.9Hz), 5.61 (1H, brs), 6.04 (1H, s), 6.45 (1H,s), 7.10 (1H, brs), 7.40-7.46 (5H, m), 10.81 (1H, s), 18.83 (1H, S).
MS (ESI) m/z: 444.1049 (M+H)+
(2b)(9aS)-8-アセチル-N-ベンジル-3-(ベンジルオキシ)-1,7-ジヒドロキシ-9a-メチル-9-オキソ-9,9a-ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド
実施例(2a)で製造した(9aS)-8-アセチル-3-(ベンジルオキシ)-1,7-ジヒドロキシ-9a-メチル-9-オキソ-9,9a-ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド(1.46g, 3.46mmol)、ベンズアルデヒド(1.40mL, 13.7mmol)、トリエチルシラン(2.20mL, 13.8mmol)、トリフルオロ酢酸(1.00mL, 12.6mmol)およびトルエン(50mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(1.05g, 収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.77 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.46-4.58 (2H, m), 5.06 (2H, d, J=3.4Hz), 6.04 (1H, s), 6.43 (1H,s), 7.13-7.38 (10H, m), 7.45 (1H, brs), 10.73 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534.1540 (M+Na)+
(2c)(9aS)-8-アセチル-N-ベンジル-1,3,7-トリヒドロキシ-9a-メチル-9-オキソ-9,9a-ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド
実施例(2b)で製造した(9aS)-8-アセチル-N-ベンジル-3-(ベンジルオキシ)-1,7-ジヒドロキシ-9a-メチル-9-オキソ-9,9a-ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド(922mg, 1.80mmol)を酢酸エチル(10mL)とエタノール(15mL)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(157mg)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応液からパラジウム炭素触媒を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=100/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(499mg, 収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.63-4.72 (2H, m), 5.92 (1H, s), 6.34 (1H,s), 7.31-7.41 (6H, m), 10.49 (1H, s), ,13.20 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 422.1216 (M+H)+
(実施例3)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−N−(2−メトキシベンジル)−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−19)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.900g,2.61mmol)、2−アニスアルデヒド(1.26mL,10.4mmol)、トリエチルシラン(1.66mL,10.4mmol)、トリフルオロ酢酸(0.800mL,10.4mmol)およびトルエン(27mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.752g,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.59-4.64 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.31 (1H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=7.5Hz), 7.58 (1H, brs), 10.66 (1H, s), 18.80 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 466.1490 (M+H)+
(実施例4)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−N−(3−メトキシベンジル)−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−18)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.900g,2.61mmol)、3−アニスアルデヒド(1.27mL,10.4mmol)、トリエチルシラン(1.66mL,10.4mmol)、トリフルオロ酢酸(0.800mL,10.4mmol)およびトルエン(27mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.868g,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.61-4.65 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.3Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 10.69 (1H, s), 18.81 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 466.1490 (M+H)+
(実施例5)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−N−(4−メトキシベンジル)−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−17)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.900g,2.61mmol)、4−アニスアルデヒド(0.705mL,5.79mmol)、トリエチルシラン(0.922mL,5.79mmol)、トリフルオロ酢酸(0.446mL,5.79mmol)およびトルエン(15mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.375g,収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.56-4.60 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.3Hz), 7.29 (2H, d, J=8.3Hz), 10.68 (1H, s), 18.81 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 466.1507 (M+H)+。
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.800g,2.32mmol)、2−フルオロベンズアルデヒド(0.976g,9.27mmol)、トリエチルシラン(1.48mL,9.27mmol)、トリフルオロ酢酸(0.710mL,9.27mmol)およびトルエン(24mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.786g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.63-4.72 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.04-7.13 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.9Hz), 7.58 (1H, brs), 10.72 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 454.1304 (M+H)+
(実施例7)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−N−(3−フルオロベンジル)−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−3)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.550g,1.59mmol)、3−フルオロベンズアルデヒド(0.676g,6.37mmol)、トリエチルシラン(1.01mL,6.37mmol)、トリフルオロ酢酸(0.491mL,6.37mmol)およびトルエン(16.5mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.332g,収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.60-4.71 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.97 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=9.8Hz), 7.14 (1H, d, J=7.3Hz), 7.31 (1H, m), 7.40 (1H, brs), 10.73 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 454.1311 (M+H)+
(実施例8)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−N−(4−フルオロベンジル)−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−2)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.550g,1.59mmol)、4−フルオロベンズアルデヒド(0.683g,6.37mmol)、トリエチルシラン(1.01mL,6.37mmol)、トリフルオロ酢酸(0.491mL,6.37mmol)およびトルエン(16.5mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.333g,収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.55-4.67 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=8.7Hz), 7.32-7.35 (3H, m), 10.72 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 454.1307 (M+H)+
(実施例9)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−463)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.900g,2.61mmol)、3−ピリジンカルボキサルデヒド(0.980mL,10.4mmol)、トリエチルシラン(1.66mL,10.4mmol)、トリフルオロ酢酸(0.800mL,10.4mmol)およびトルエン(27mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.221g,収率19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.63-4.75 (2H, m), 6.03 (1H, s), 6.35 (1H, s), 7.39 (1H, t, J=6.0Hz), 7.60 (1H, brs), 7.88 (1H, d, J=8.3Hz), 8.57 (1H, d, J=4.4Hz), 8.68 (1H, s), 10.78 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 437.1369 (M+H)+
(実施例10)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−199)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(5.04g,14.6mmol)をアセトニトリル(200mL)に懸濁させ、、1−ナフトアルデヒド(4.00mL,29.5mmol)、トリエチルシラン(4.70mL,29.5mmol)、トリフルオロ酢酸(2.30mL,29.9mmol)を加えて、窒素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=80/1〜60/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(5.46g,収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.03 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 5.11 (1H, dd, J=5.4, 14.7Hz), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H,s), 7.29 (1H, brs), 7.43-7.59 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=8.6Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6Hz), 8.12 (1H, d, J=8.6Hz), 10.66 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 486.1551 (M+H)+。
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(702mg,2.03mmol)、2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(870μL,8.08mmol)、トリエチルシラン(1.30mL,8.16mmol)、トリフルオロ酢酸(630μL,8.18mmol)およびトルエン(20mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(559mg,収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.65 (1H, dd, J=5.9, 14.6Hz), 4.78 (1H, dd, J=5.9, 14.6Hz), 6.02 (1H, s), 6.32 (1H,s), 6.91 (2H, t, J=7.8Hz), 7.23 (1H, m), 7.66 (1H, brs), 10.72 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 472.1198 (M+H)+
(実施例12)(9aS)−8−アセチル−N−(2,3−ジフルオロベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−27)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(602mg,1.74mmol)、2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(760μL,6.95mmol)、トリエチルシラン(1.10mL,6.91mmol)、トリフルオロ酢酸(540μL,7.01mmol)およびトルエン(20mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(420mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.64 (1H, dd, J=5.9, 15.1Hz), 4.72 (1H, dd, J=5.9, 15.1Hz), 6.02 (1H, s), 6.34 (1H,s), 7.02-7.11 (2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.66 (1H, brs), 10.72 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 472.1205 (M+H)+
(実施例13)(9aS)−8−アセチル−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−28)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(607mg,1.76mmol)、2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(770μL,7.04mmol)、トリエチルシラン(1.12mL,7.03mmol)、トリフルオロ酢酸(540μL,7.01mmol)およびトルエン(20mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(356mg,収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.58 (1H, dd, J=5.9, 15.1Hz), 4.65 (1H, dd, J=5.9, 15.1Hz), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H,s), 6.80-6.87 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.59 (1H, brs), 10.74 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 472.1214 (M+H)+
(実施例14)(9aS)−8−アセチル−N−(2,5−ジフルオロベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−29)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(606mg,1.76mmol)、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(760μL,7.01mmol)、トリエチルシラン(1.12mL,7.03mmol)、トリフルオロ酢酸(540μL,7.01mmol)およびトルエン(20mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(487mg,収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.62 (1H, dd, J=5.9, 15.6Hz), 4.69 (1H, dd, J=5.9, 15.6Hz), 6.03 (1H, s), 6.35 (1H,s), 6.90-7.03 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.67 (1H, brs), 10.75 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 472.1207 (M+H)+
(実施例15)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−203)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.350g,0.101mmol)、4−フルオロ−1−ナフタレンカルボキサルデヒド(0.706mL,4.05mmol)、トリエチルシラン(0.645mL,4.05mmol)、トリフルオロ酢酸(0.312mL,4.05mmol)およびトルエン(10.5mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.304g,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.00-5.10 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 8.11-8.19 (2H, m), 10.69 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 504.1447 (M+H)+。
実施例(1a)で製造した(9aS)-8-アセチル-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-9a-メチル-9-オキソ-9,9a-ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド(607mg, 1.76mmol)、2-クロロベンズアルデヒド(790μL, 7.02mmol)、トリエチルシラン(1.12mL, 7.03mmol)、トリフルオロ酢酸(540μL, 7.01mmol)およびトルエン(20mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(440mg, 収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.64-4.76 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H,s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=6.5, 2.4Hz), 7.52 (1H, dd, J=6.5, 2.7Hz), 7.79 (1H, brs), 10.73 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 470.1008 (M+H)+
(実施例17)(9aS)-8-アセチル-N-(2-ブロモベンジル)-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-9a-メチル-9-オキソ-9,9a-ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド(例示化合物番号1−10)
実施例(1a)で製造した(9aS)-8-アセチル-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-9a-メチル-9-オキソ-9,9a-ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド(606mg, 1.75mmol)、2-ブロモベンズアルデヒド(810μL, 7.00mmol)、トリエチルシラン(1.12mL, 7.03mmol)、トリフルオロ酢酸(540μL, 7.01mmol)およびトルエン(20mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(332mg, 収率37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.62-4.75 (2H, m), 6.03 (1H, s), 6.33 (1H,s), 7.15 (1H, t, J=7.8Hz), 7.29 (1H, t, J=7.8Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8Hz), 7.83 (1H, brs), 10.73 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 514.0505 (M+H)+
(実施例18)(9aS)-8-アセチル-N-(2-フルオロ-5-ニトロベンジル)-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-9a-メチル-9-オキソ-9,9a-ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド(例示化合物番号1−55)
実施例(1a)で製造した(9aS)-8-アセチル-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-9a-メチル-9-オキソ-9,9a-ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド(610mg, 1.77mmol)、2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1.19g, 7.03mmol)、トリエチルシラン(1.12mL, 7.03mmol)、トリフルオロ酢酸(540μL, 7.01mmol)およびトルエン(20mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(170mg, 収率19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.68-4.82 (2H, m), 6.03 (1H, s), 6.38 (1H,s), 7.21 (1H, t, J=9.0Hz), 7.59 (1H, t, brs), 8.18 (1H, m), 8.39 (1H, dd, J=6.4, 2.9Hz), 10.78 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 499.1148 (M+H)+
(実施例19)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(ペンタフルオロベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−164)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(608mg,1.76mmol)、ペンタフルオロベンズアルデヒド(870μL,7.06mmol)、トリエチルシラン(1.12mL,7.03mmol)、トリフルオロ酢酸(540μL,7.01mmol)およびトルエン(20mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(261mg,収率28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.62 (1H, dd, J=6.4, 14.7Hz), 4.76 (1H, dd, J=6.4, 14.7Hz), 6.03 (1H, s), 6.34 (1H,s), 7.83 (1H, brs), 10.80 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 526.0915 (M+H)+
(実施例20)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(4−フェノキシベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−23)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.600g,1.74mmol)、4−フェノキシベンズアルデヒド(1.22mL,6.95mmol)、トリエチルシラン(1.11mL,6.95mmol)、トリフルオロ酢酸(0.535mL,6.95mmol)およびトルエン(18.0mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.363g,収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.58-4.64 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.33 (1H, s), 6.80-7.10 (4H, m), 7.26-7.40 (5H, m), 10.70 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 528.1653 (M+H)+。
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.200g,5.79mmol)、2−メチルベンズアルデヒド(0.268mL,2.32mmol)、トリエチルシラン(0.369mL,2.32mmol)、トリフルオロ酢酸(0.179mL,2.32mmol)およびトルエン(6.0mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.212g,収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.58-4.68 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.32 (1H, s), 7.11-7.22 (4H, m), 7.34 (1H, m), 10.67 (1H, s), 18.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 450.1570 (M+H)+
(実施例22)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(3−メチルベンジル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−12)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.200g,5.79mmol)、3−メチルベンズアルデヒド(0.273mL,2.32mmol)、トリエチルシラン(0.369mL,2.32mmol)、トリフルオロ酢酸(0.179mL,2.32mmol)およびトルエン(6.0mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.217g,収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.57-4.67 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.09-7.29 (5H, m), 10.68 (1H, s), 18.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 450.1560 (M+H)+
(実施例23)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(4−メチルベンジル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−11)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.200g,5.79mmol)、4−メチルベンズアルデヒド(0.273mL,2.32mmol)、トリエチルシラン(0.369mL,2.32mmol)、トリフルオロ酢酸(0.179mL,2.32mmol)およびトルエン(6.0mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.193g,収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.32 (1H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.25-7.28 (3H, m), 10.67 (1H, s), 18.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 450.1559 (M+H)+
(実施例24)(9aS)−8−アセチル−N−(4−クロロベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−5)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(253mg,0.733mmol)、4−クロロベンズアルデヒド(412mg,2.93mmol)、トリエチルシラン(470μL,2.95mmol)、トリフルオロ酢酸(230μL,2.99mmol)およびトルエン(10mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(151mg,収率44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.59 (1H, dd, J=5.9, 15.6Hz), 4.65 (1H, dd, J=5.9, 15.6Hz), 6.03 (1H, s), 6.35 (1H,s), 7.32 (4H, s), 7.40 (1H, brs), 10.73 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 470.0996 (M+H)+
(実施例25)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(4−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−212)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(301mg,0.872mmol)、4−メチル−1−ナフトアルデヒド(469mg,2.76mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(330mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.02 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.08 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H,s), 7.21-7.60 (5H, s), 8.05-8.14 (2H, m), 10.65 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 500.1703 (M+H)+。
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(303mg,0.877mmol)、4−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(503mg,2.70mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(247mg,収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J=5.2, 14.3Hz), 5.02 (1H, dd, J=5.2, 14.3Hz), 6.00 (1H, s), 6.25 (1H,s), 6.77 (1H, d, J=7.9Hz), 7.17 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J=7.9Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=8.3Hz), 8.33 (1H, d, J=8.3Hz), 10.64 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 516.1651 (M+H)+
(実施例27)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−210)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(304mg,0.880mmol)、2−メチル−1−ナフトアルデヒド(448mg,2.63mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(379mg,収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.05 (1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 5.12 (1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 6.00 (1H, s), 6.23 (1H,s), 7.02 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J=8.3Hz), 7.45-7.66 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1H, d, J=8.3Hz), 8.12 (1H, d, J=8.8Hz), 10.63 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 516.1651 (M+H)+
(実施例28)(9aS)−8−アセチル−N−(2,6−ジクロロベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−36)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(300mg,0.869mmol)、4−クロロベンズアルデヒド(468mg,2.67mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(292mg,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.86 (1H, dd, J=5.9, 13.9Hz), 5.01 (1H, dd, J=5.9, 13.9Hz), 6.03 (1H, s), 6.31 (1H,s), 7.19 (1H, t, J=8.1Hz), 7.34 (2H, d, J=8.1Hz), 7.72 (1H, brs), 10.73 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 504.0616 (M+)
(実施例29)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−ブロモ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−209)
(29a)4−ブロモ−1−ナフトアルデヒド
1−ブロモ−4−メチルナフタレン(1.06g,4.79mmol)を50%酢酸水溶液(100ml)に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(7.61g,13.9mmol)を加えて80℃にて4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(300mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(173mg,収率15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.69-7.78 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=7.8Hz), 7.99 (1H, d, J=7.8Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4Hz), 9.29 (1H, d, J=8.4Hz), 10.38 (1H, s).
MS (EI) m/z: 233.9679 (M+)
(29b)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−ブロモ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(249mg,0.721mmol)、実施例(29a)で製造した4−ブロモ−1−ナフトアルデヒド(171mg,0.726mmol)、トリエチルシラン(350μL,2.20mmol)、トリフルオロ酢酸(170μL,2.21mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(199mg,収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.02 (1H, dd, J=5.6, 14.7Hz), 5.09 (1H, dd, J=5.6, 14.7Hz), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H,s), 7.33 (1H, brs), 7.39 (1H, d, J=7.8Hz), 7.60-7.67 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=7.8Hz), 8.12 (1H, m), 8.32 (1H, m), 10.70 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 564.0662 (M+H)+
(実施例30)(9aS)−8−アセチル−N−(2,3−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−39)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.200g,0.579mmol)、2,3−ジメチルベンズアルデヒド(0.303mL,2.32mmol)、トリエチルシラン(0.369mL,2.32mmol)、トリフルオロ酢酸(0.179mL,2.32mmol)およびアセトニトリル(10.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.245g,収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.63-4.71 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.31 (1H, s), 7.10-7.26 (4H, m), 10.66 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 464.1710 (M+H)+。
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.200g,0.579mmol)、2,6−ジメチルベンズアルデヒド(0.311g,2.32mmol)、トリエチルシラン(0.369mL,2.32mmol)、トリフルオロ酢酸(0.179mL,2.32mmol)およびアセトニトリル(10.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.238g,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.43 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.59-4.69 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.75 (1H, brs), 7.05-7.14 (3H, m), 10.64 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 464.1724 (M+H)+
(実施例32)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(メシチルメチル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−66)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.200g,0.579mmol)、2,4,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.342mL,2.32mmol)、トリエチルシラン(0.369mL,2.32mmol)、トリフルオロ酢酸(0.179mL,2.32mmol)およびアセトニトリル(10.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.161g,収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.56-4.64 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.69 (1H, brs), 6.89 (2H, s), 10.63 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 478.1862 (M+H)+
(実施例33)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エトキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−270)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(310mg,0.898mmol)、2−エトキシ−1−ナフトアルデヒド(560mg,2.80mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(260mg,収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.49 (3H, t, J=6.8Hz), 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=6.8Hz), 5.08 (1H, dd, J=5.4, 14.2Hz), 5.16 (1H, dd, J=5.4, 14.2Hz), 6.00 (1H, s), 6.24 (1H,s), 7.24-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, t, J=7.8Hz), 7.54 (1H, t, J=7.8Hz), 7.81 (1H, m), 8.24 (1H, d, J=8.3Hz), 10.62 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 530.1810 (M+H)+
(実施例34)(9aS)−8−アセチル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルメチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−467)
(34a)2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルバアルデヒド
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルメタノール(1.01g,6.07mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、二酸化マンガン(3.81g,43.8mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。二酸化マンガンを濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(835mg,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 4.32-4.34 (2H, m), 4.38-4.41 (2H, m), 6.91 (1H, t, J=7.8Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 7.40 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz).
MS (EI) m/z: 164.0468 (M+)
(34b)(9aS)−8−アセチル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルメチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(314mg,0.909mmol)、実施例(34a)で製造した2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルバアルデヒド(460mg,2.80mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(358mg,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.27-4.34 (4H, m), 4.59 (1H, dd, J=5.8, 14.9Hz), 4.64 (1H, dd, J=5.8, 14.9Hz), 6.01 (1H, s), 6.33 (1H,s), 6.80-6.87 (2H, m), 6.94 (1H, m), 7.50 (1H, brs), 10.69 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 494.1458 (M+H)+
(実施例35)(9aS)−8−アセチル−N−(3−フルオロ−2−メチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−50)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.200g,5.79mmol)、3−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド(0.276mL,2.32mmol)、トリエチルシラン(0.369mL,2.32mmol)、トリフルオロ酢酸(0.179mL,2.32mmol)およびアセトニトリル(10.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.259g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.58-4.69 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, s), 6.97 (1H, m), 7.13-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, brs), 10.71 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 468.1445 (M+H)+。
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド(0.282g,1.74mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.301g,収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.29 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.61-4.71 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.69 (1H, brs), 6.95 (2H, s), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 492.2031 (M+H)+
(実施例37)(9aS)−8−アセチル−N−(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−70)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,8.69mmol)、2,3−ジフルオロ−4−メチルベンズアルデヒド(0.543mL,3.48mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.378g,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.57-4.69 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.88 (1H, t, J=7.9Hz), 7.08 (1H, t, J=7.9Hz), 7.58 (1H, brs), 10.71 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 486.1367 (M+H)+
(実施例38)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5,6−ペンタメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−166)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、ペンタメチルベンズアルデヒド(0.613g,3.48mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.353g,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.61-4.71 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.67 (1H, brs), 10.59 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 506.2180 (M+H)+
(実施例39)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−シアノ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−368)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(303mg,0.877mmol)、公知[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(Journal of American Chemical Society)、1962年、84巻、p.3541−3546]の1−ホルミル−4−シアノナフタレン(288mg,1.59mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(143mg,収率32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.11 (1H, dd, J=5.6, 15.5Hz), 5.19 (1H, dd, J=5.6, 15.5Hz), 6.01(1H, s), 6.32 (1H,s), 7.54 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J=7.1Hz), 7.69-7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=7.1Hz), 8.20 (1H, d, J=7.5Hz), 8.31 (1H, d, J=7.5Hz), 10.76 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 511.1505 (M+H)+
(実施例40)(9aS)−8−アセチル−N−(2,4−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−40)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、2,4−ジメチルベンズアルデヒド(0.485g,3.48mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.385g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.52-4.63 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.97-7.00 (2H, m), 7.05 (1H, brs), 7.20 (1H, d, J=7.5Hz), 10.65 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 464.1724 (M+H)+。
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、3,5−ジメチルベンズアルデヒド(0.468mL,3.48mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.364g,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.65 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.52-4.63 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.91 (1H, brs), 6.97 (2H, s), 7.24 (1H, s), 10.67 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 464.1696 (M+H)+
(実施例42)(9aS)−8−アセチル−N−(2,5−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−41)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、2,5−ジメチルベンズアルデヒド(0.492mL,3.48mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.378g,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.53-4.64 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.98-7.08 (3H, m), 7.14 (1H, s), 10.65 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 464.1711 (M+H)+
(実施例43)(9aS)−8−アセチル−1,3,7−トリヒドロキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号2−2)
(43a)(9aS)−8−アセチル−3−(ベンジルオキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
参考例3で得られたセルコスポラミド(5.30g,16.0mmol)をジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、ベンジルブロミド(5.70mL,48.0mmol)と炭酸カリウム(6.65g,48.1mmol)を加え窒素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。反応液から炭酸カリウムを濾別し、0.1N塩酸(100mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1〜20/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(1.92g,収率28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.77 (3H, s), 2.65 (3H, s), 5.14 (2H, d, J=1.9Hz), 5.61 (1H, brs), 6.04 (1H, s), 6.45 (1H,s), 7.10 (1H, brs), 7.40-7.46 (5H, m), 10.81 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 444.1049 (M+Na)+
(43b)(9aS)−8−アセチル−3−(ベンジルオキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(43a)で製造した(9aS)−8−アセチル−3−(ベンジルオキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(1.92g,4.56mmol)、1−ナフトアルデヒド(1.25mL,9.20mmol)、トリエチルシラン(1.45mL,9.10mmol)、トリフルオロ酢酸(700μL,9.09mmol)およびアセトニトリル(60mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(1.48g,収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.92-5.06 (4H, m), 6.05 (1H, s), 6.38 (1H,s), 7.08 (2H, d, J=7.5Hz), 7.14 (2H, t, J=7.5Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.78(1H, dd, J=2.4, 7.3Hz), 7.85 (1H, d, J=7.8Hz), 8.00 (1H, d, J=7.3Hz), 10.72 (1H, s), 18.84 (1H, s).
(43c)(9aS)−8−アセチル−1,3,7−トリヒドロキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(43b)で製造した(9aS)−8−アセチル−3−(ベンジルオキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(998mg,1.78mmol)をエタノール(30mL)−酢酸エチル(6ml)混合溶媒に溶解し、10%パラジウム炭素(502mg)を加え、水素(1atm)雰囲気下、室温で5時間30分攪拌した。反応液からパラジウム炭素を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=100/1〜80/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(318mg,収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.69 (3H, s), 2.63 (3H, s), 5.09 (1H, dd, J= 5.4, 14.7Hz), 5.15 (1H, dd, J=5.4, 14.7Hz), 5.68 (1H, s), 6.34 (1H, s), 7.33 (1H, brs), 7.46-7.62 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=8.3Hz), 7.93 (1H, d, J=7.8Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3Hz), 10.46 (1H, s), 13.21 (1H, s), 18.75 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 472.1392(M+H)+
(実施例44)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−[(2−イソプロポキシ−1−ナフチル)メチル]−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−276)
(44a)2−イソプロポキシ−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(408mg,9.35mmol)をジメチルホルムアミド(30mL)に懸濁させ、0℃に冷却し、2−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(1.00g,5.81mmol)を加え30分間攪拌した。さらに2−ヨードプロパン(1.20mL,12.0mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=15/1〜12/1)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(893mg, 収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.44 (6H, d, J=5.9Hz), 4.82 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=9.0Hz), 7.42 (1H, t, J=7.9Hz), 7.61 (1H, t, J=7.9Hz), 7.76 (1H, d, J=8.6Hz), 8.02 (1H, d, J=9.0Hz), 9.28 (1H, d, J=9.0Hz), 10.90 (1H, s).
MS (EI) m/z: 214 (M+)
(44b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−[(2−イソプロポキシ−1−ナフチル)メチル]−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(468mg,1.36mmol)、実施例(44a)で製造した2−イソプロポキシ−1−ナフトアルデヒド(860mg,4.01mmol)、トリエチルシラン(640μL,4.02mmol)、トリフルオロ酢酸(310μL,4.02mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(557mg,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.40 (3H, d, J=2.8Hz), 1.42 (3H, d, J=2.8Hz), 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.73 (1H, m), 5.08 (1H, dd, J=4.8, 13.9Hz), 5.15 (1H, dd, J=4.8, 13.9Hz), 6.00 (1H, s), 6.24 (1H,s), 7.20 (1H, brs), 7.29 (1H, d, J=9.1Hz), 7.38 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.78-7.82 (2H, m), 8.22 (1H, d, J=8.7Hz), 10.62 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 544.1967 (M+H)+
(実施例45)(9aS)−8−アセチル−N−(4−フルオロ−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−71)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、2,6−ジメチル−4−フルオロベンズアルデヒド(0.330g,2.17mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.282g,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.42 (6H, s), 2.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.54-4.64 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.76-6.78 (3H, m), 10.67 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 482.1611 (M+H)+。
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、3,4−ジメチルベンズアルデヒド(0.461mL,3.48mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.367g,収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.53-4.64 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, s), 6.11 (2H, s), 7.15 (1H, s), 10.69 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 464.1711 (M+H)+
(実施例47)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2、4,6−トリフルオロベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−61)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、2、4,6−トリフルオロベンズアルデヒド(0.557mL,3.48mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.361g,収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.58-4.73 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.68 (2H, t, J=8.3Hz), 7.65 (1H, brs), 10.75 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 490.1111 (M+H)+
(実施例48)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−ブトキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−279)
(48a)2−ブトキシ−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(384mg,8.80mmol)をジメチルホルムアミド(30mL)に懸濁させ、0℃に冷却し、2−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(1.00g,5.81mmol)を加え30分間攪拌した。さらに1−ヨードブタン(1.32mL,11.6mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1)を用いて精製することにより、無色固体の目的化合物(1.20g, 収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.51-1.60 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=6.4Hz), 7.27 (1H, d, J=9.1Hz), 7.39 (1H, t, J=7.6Hz), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.75 (1H, d, J=8.6Hz), 8.02 (1H, d, J=9.0Hz), 9.26 (1H, d, J=8.6Hz), 10.90 (1H, s).
MS (EI) m/z: 228.1 (M+)
(48b)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−ブトキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(407mg,1.18mmol)、実施例(48a)で製造した2−ブトキシ−1−ナフトアルデヒド(807mg,3.53mmol)、トリエチルシラン(560μL,3.52mmol)、トリフルオロ酢酸(270μL,3.50mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(499mg,収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.52-1.59 (2H, m), 1.73 (3H, s), 1.82-1.88 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 5.09 (1H, dd, J=4.9, 13.7Hz), 5.16 (1H, dd, J=4.9, 13.7Hz), 5.99 (1H, s), 6.24 (1H,s), 7.21 (1H, brs), 7.29 (1H, d, J=9.3Hz), 7.36 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=8.3Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8Hz), 8.23 (1H, d, J=8.8Hz), 10.61 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 558.2123 (M+H)+
(実施例49)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−[(2−ヒドロキシ−1−ナフチル)メチル]−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−291)
(49a)1−ホルミル−2−ナフチルアセテート
窒素雰囲気下、2−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(1.02g,5.92mmol)を無水酢酸(2mL)−ピリジン(4mL)混合溶媒に溶解し、室温で3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜5/1)を用いて精製することにより、淡茶色の目的化合物(1.02g,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.44 (3H, s), 7.28 (1H, d, J=9.3Hz), 7.56 (1H, t, J=7.6Hz), 7.68 (1H, t, J=7.8Hz), 7.88 (1H, d, J=8.3Hz), 8.10 (1H, d, J=8.8Hz), 9.14 (1H, d, J=8.8Hz), 10.71 (1H, s).
(49b)1−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチルアセテート
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(409mg,1.18mmol)、実施例(49a)で製造した1−ホルミル−2−ナフチルアセテート(761mg,3.55mmol)、トリエチルシラン(560μL,3.52mmol)、トリフルオロ酢酸(270μL,3.50mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(574mg,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 5.04 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 6.03 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=9.3Hz), 7.34 (1H, brs), 7.52 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.86-7.88 (2H, m), 8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
(49c)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−[(2−ヒドロキシ−1−ナフチル)メチル]−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(49b)で製造した1−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチルアセテート(510mg,0.938mmol)を塩化メチレン(10mL)−メタノール(10mL)混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム(663mg,4.80mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=70/1〜60/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(306mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.72 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.91 (1H, dd, J=6.4, 15.1Hz), 4.97 (1H, dd, J=6.4, 15.1Hz), 6.04 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.8Hz), 7.35 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.8Hz), 7.80 (1H, d, J=8.3Hz), 7.86 (1H, d, J=8.3Hz), 8.34 (1H, brs), 10.06 (1H, s), 10.84 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 502.1503 (M+H)+
(実施例50)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−N−(4−メトキシ−2,3−ジメチルベンジル)−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−73)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、4−メトキシ−2,3−ジメチルベンズアルデヒド(0.429g,2.61mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.172g,収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.54-4.63 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=8.5Hz), 6.98 (1H, brs), 7.16 (1H, d, J=8.5Hz), 10.66 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 494.1812 (M+H)+。
(51a)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシリック アシッド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(7.20g,20.9mmol)をアセトニトリル(150mL)に溶解し、6N硫酸(100mL)を加えた。亜硝酸ナトリウム(14.4g,209mmol)を加え、室温で15時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(6.38g,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.04 (3H,s), 6.06 (1H,s), 6.38 (1H, s), 11.02 (1H, s), 18.80 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 369.0582 (M+Na)+.
(51b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−N,9a−ジメチル−N−(1−ナフチルメチル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(51a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシリック アシッド(384mg,1.11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、N−メチル−N−(1−ナフチルメチル)アミン(475mg,2.77mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(426mg,2.22mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(300mg,2.22mmol)を加えた。室温にて20時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加え19時間撹拌した後、反応液に1N塩酸(40mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(358mg,収率65%)を得た。
MS (FAB) m/z: 500.1709 (M+H)+.
(実施例52)(9aS)−8−アセチル−3−エトキシ−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号2−68)
(52a)(9aS)−8−アセチル−3−エトキシ−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
参考例3で得られたセルコスポラミド(1.00g,3.02mmol)、ヨウ化エチル(0.965mL,12.1mmol)、炭酸カリウム(1.67g,12.1mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)を用いて、実施例(1a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.684g,収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.51 (3H, t, J=6.8Hz), 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 5.73 (1H, brs), 6.04 (1H, s), 6.34 (1H, s), 7.27 (1H, brs), 10.78 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+
(52b)(9aS)−8−アセチル−3−エトキシ−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(52a)で製造した(9aS)−8−アセチル−3−エトキシ−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.835mmol)、2−メチル−1−ナフトアルデヒド(0.284g,1.67mmol)、トリエチルシラン(0.532mL,3.34mmol)、トリフルオロ酢酸(0.257mL,3.34mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.261g,収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 0.73 (3H, t, J=6.8Hz), 1.74 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.76-3.84 (2H, m), 5.00-5.15 (2H, m), 6.04 (1H, s), 6.17 (1H, s), 7.29 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J=8.3Hz), 7.42 (1H, t, J=7.9Hz), 7.51 (1H, t, J=8.3Hz), 7.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.81 (1H, d, J=8.3Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3Hz), 10.64 (1H, s), 18.79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 514.1864 (M+H)+
(実施例53)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−211)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(440mg,1.27mmol)、公知[Tetrahedron、1985年、41巻、p.5205−5208]の3−メチル−1−ナフトアルデヒド(324mg,1.90mmol)、トリエチルシラン(620μL,3.84mmol)、トリフルオロ酢酸(295μL,3.83mmol)およびアセトニトリル(20mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(345mg,収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.13-4.97 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.28 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.79 (1H, m), 8.04 (1H, m), 10.65 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 500.1706 (M+H)+.
(実施例54)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−435)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(16.4g,47.5mmol)、公知[Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1、1972年、p.892−894]の2,3−ジメチル−1−ナフトアルデヒド(10.0g,54.3mmol)、トリエチルシラン(23.0mL,142mmol)、トリフルオロ酢酸(11mL,143mmol)およびアセトニトリル(500mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(23.2g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.19-5.04 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.04 (1H, brs), 7.62-7.41 (2H, m), 7.64 (1H, brs), 7.77 (1H, brd, J=7.9Hz), 8.08 (1H, brd, J=8.7Hz), 10.64 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 514.1906 (M+H)+.
(実施例55)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(2−ビニル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−261)
(55a)1−ブロモ−2−ビニルナフタレン
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(970mg,22.2mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に懸濁させ0℃に冷却した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.66g, 21.4mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−ブロモ−2−ナフトアルデヒド(2.01g,8.55mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、ヘキサン(300ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(1.18g,収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 5.49 (1H, dd, J=1.0, 10.7Hz), 5.84 (1H, dd, J=1.0, 17.1Hz), 7.39 (1H, dd, J=10.7, 17.1Hz), 7.50 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8.8Hz), 7.77 (1H, d, J=8.3Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8Hz).
(55b)2−ビニル−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に実施例(55a)で製造した1−ブロモ−2−ビニルナフタレン(1.17g,5.02mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.44mol/Lヘキサン溶液,2.50mL,6.10mmol)をゆっくりと滴下し、−78℃にて30分攪拌した。ジメチルホルムアミド(780μL,10.0mmol)をゆっくりと加え、室温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=30/1〜10/1)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(475mg,収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 5.69 (1H, dd, J=1.0, 11.2Hz), 5.74 (1H, dd, J=1.0, 17.1Hz), 7.47 (1H, dd, J=11.2, 17.1Hz), 7.55 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=8.3Hz), 7.64 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=8.8Hz), 8.01 (1H, d, J=8.8Hz), 8.97 (1H, d, J=8.8Hz), 10.86 (1H, s).
MS (EI) m/z: 182.0734 (M+)
(55c)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(2−ビニル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(239mg,0.692mmol)、実施例(55b)で製造した2−ビニル−1−ナフトアルデヒド(242mg,1.33mmol)、トリエチルシラン(220μL,1.38mmol)、トリフルオロ酢酸(105μL,1.36mmol)およびアセトニトリル(6mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(120mg,収率34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.77 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.65 (3H, s), 5.13-6.69 (6H, m), 6.94-8.20 (8H, m), 10.70 (1H, s), 18.85 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 510.1543 (M-H)+。
(56a)2−エチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(55b)で製造した2−ビニル−1−ナフトアルデヒド(228mg,1.25mmol)を酢酸エチル(12mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(58mg)を加え、水素(1気圧)雰囲気下で1時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=30/1〜10/1)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(222mg,収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.37 (3H, t, J=7.6Hz), 3.17 (2H, q, J=7.6Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8Hz), 7.52 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=8.3Hz), 7.99 (1H, d, J=8.8Hz), 9.01 (1H, d, J=9.3Hz), 10.93 (1H, s).
MS (EI) m/z: 184.0879 (M+)
(56b)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(273mg,0.791mmol)、実施例(56a)で製造した2−エチル−1−ナフトアルデヒド(280mg,1.52mmol)、トリエチルシラン(240μL,1.51mmol)、トリフルオロ酢酸(120μL,1.56mmol)およびアセトニトリル(8mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(323mg,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.31 (3H, t, J=7.6Hz), 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.96 (2H, q, J=7.6Hz), 3.61 (3H, s), 5.06 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 5.12 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 6.01 (1H, s), 6.22 (1H,s), 7.03 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J=8.8Hz), 7.47 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=8.3Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3Hz), 8.12 (1H, d, J=8.3Hz), 10.63 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 514.1848 (M+H)+
(実施例57)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(2−プロピル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−216)
(57a)1−ブロモ−2−プロプ−1−エン−1−イルナフタレン
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(569mg,13.0mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に懸濁させ0℃に冷却した。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.73g,12.7mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−ブロモ−2−ナフトアルデヒド(1.20g,5.10mmol)を加え室温にて1時間攪拌した後、30分間加熱還流した。冷却後、反応液に塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、ヘキサン(200ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(1.19g,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.81 and 2.00 (3H, ddx2, J=1.6, 6.8Hz), 5.97 and 6.34 (1H, mx2), 6.70 and 7.07 (1H, mx2), 7.41-7.62 (3H, m), 7.71-7.83 (2H, m), 8.34 (1H, m).
MS (EI) m/z: 246.0054 (M+)
(57b)2−プロプ−1−エン−1−イル−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に実施例(57a)で製造した1−ブロモ−2−プロプ−1−エン−1−イルナフタレン(1.18g,4.77mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.44mol/Lヘキサン溶液,2.35mL,5.73mmol)をゆっくりと滴下し、−78℃にて30分攪拌した。ジメチルホルムアミド(750μL,9.64mmol)をゆっくりと加え、室温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(825mg,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.67 and 2.02 (3H, ddx2, J=1.6, 6.8Hz), 6.15 (1H, m), 6.91 and 7.10 (1H, mx2), 7.33-7.68 (3H, m), 7.82-8.03 (2H, m), 9.00 and 9.24 (1H, dx2, J=8.6Hz), 10.63 and 10.77 (1H, sx2).
MS (EI) m/z: 196.0885 (M+)
(57c)2−プロピル−1−ナフトアルデヒド
実施例(57b)で製造した2−プロプ−1−エン−1−イル−1−ナフトアルデヒド(812mg,4.14mmol)を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(144mg)を加え、水素(1気圧)雰囲気下で2時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(773mg,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.72-1.79 (2H, m), 3.11 (2H, t, J=7.3Hz), 7.36 (1H, d, J=8.8Hz), 7.51 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=8.3Hz), 7.97 (1H, d, J=8.3Hz), 9.02 (1H, d, J=8.8Hz), 10.91 (1H, s).
MS (EI) m/z: 198.1046 (M+)
(57d)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(2−プロピル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(304mg,0.880mmol)、実施例(57c)で製造した2−プロピル−1−ナフトアルデヒド(523mg,2.64mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(415mg,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.74 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.89-2.93 (2H, m), 3.60 (3H, s), 5.06 (1H, dd, J=4.4, 14.2Hz), 5.12 (1H, dd, J=4.4, 14.2Hz), 6.01 (1H, s), 6.22 (1H,s), 7.01 (1H, brs), 7.36 (1H, d, J=8.3Hz), 7.46 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, d, J=8.3Hz), 8.11 (1H, d, J=8.8Hz), 10.63 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 528.2048 (M+H)+。
(58a)1−ブロモ−2−ブチ−1−エン−1−イルナフタレン
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(383mg,8.78mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁させ0℃に冷却した。プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド(3.30g,8.57mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−ブロモ−2−ナフトアルデヒド(1.07g,4.55mmol)を加え室温にて1時間攪拌した後、1時間加熱還流した。冷却後、反応液に塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、ヘキサン(200ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(1.19g,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.05 and 1.17 (3H, tx2, J=7.3Hz), 2.19-2.38 (2H, m), 5.83 and 6.36 (1H, mx2), 6.64 and 7.05 (1H, mx2), 7.38-7.63 (3H, m), 7.71-7.82 (2H, m), 8.34 (1H, m).
MS (EI) m/z: 260.0197 (M+)
(58b)2−ブチ−1−エン−1−イル−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に実施例(58a)で製造した1−ブロモ−2−ブチ−1−エン−1−イルナフタレン(1.19g,4.55mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.59mol/Lヘキサン溶液,2.10mL,5.44mmol)をゆっくりと滴下し、−78℃にて30分攪拌した。ジメチルホルムアミド(710μL,9.13mmol)をゆっくりと加え、室温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(774mg,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 0.98 and 1.17 (3H, tx2, J=7.3Hz), 2.01-2.38 (2H, m), 6.03 and 6.21 (1H, mx2), 6.85 and 7.08 (1H, mx2), 7.32-7.67 (3H, m), 7.82-8.02 (2H, m), 9.01 and 9.24 (1H, dx2, J=8.3Hz), 10.66 and 10.78 (1H, sx2).
MS (EI) m/z: 210.1040 (M+)
(58c)2−ブチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(58b)で製造した2−ブチ−1−エン−1−イル−1−ナフトアルデヒド(764mg,3.63mmol)を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(163mg)を加え、水素(1気圧)雰囲気下で2時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=30/1〜20/1)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(521mg,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 0.96 (3H, t, J=7.3Hz), 1.41-1.48 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 3.12 (2H, t, J=7.8Hz), 7.36 (1H, d, J=8.3Hz), 7.51 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 7.96 (1H, d, J=8.3Hz), 9.02 (1H, d, J=8.8Hz), 10.91 (1H, s).
MS (EI) m/z: 212.1194 (M+)
(58d)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−ブチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(303mg,0.877mmol)、実施例(58c)で製造した2−ブチル−1−ナフトアルデヒド(509mg,2.40mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(391mg,収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.41-1.48 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.90-2.94 (2H, m), 3.60 (3H, s), 5.06 (1H, dd, J=4.4, 14.2Hz), 5.12 (1H, dd, J=4.4, 14.2Hz), 6.01 (1H, s), 6.22 (1H,s), 7.00 (1H, brs), 7.36 (1H, d, J=8.8Hz), 7.46 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, d, J=7.8Hz), 8.11 (1H, d, J=8.8Hz), 10.63 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 542.2185 (M+H)+
(実施例59)(9aS)−8−アセチル−1,3,7−トリヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号2−3)
(59a)(9aS)−8−アセチル−3−(ベンジルオキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(43a)で製造した(9aS)−8−アセチル−3−(ベンジルオキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(1.01g,2.39mmol)、2−メチル−1−ナフトアルデヒド(1.22g,7.17mmol)、トリエチルシラン(1.15mL,7.22mmol)、トリフルオロ酢酸(550μL,7.14mmol)およびアセトニトリル(20mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(719mg,収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.85-5.05 (4H, m), 6.05 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=6.8Hz), 7.05 (2H, t, J=7.8Hz), 7.16-7.24 (3H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.70(1H, d, J=8.3Hz), 7.80 (1H, m), 8.00 (1H, m), 10.70 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 576.2021 (M+H)+
(59b)(9aS)−8−アセチル−1,3,7−トリヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(59a)で製造した(9aS)−8−アセチル−3−(ベンジルオキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(710mg,1.23mmol)をエタノール(10mL)−酢酸エチル(10ml)混合溶媒に溶解し、10%パラジウム炭素(246mg)を加え、水素(1atm)雰囲気下、室温で5時間30分攪拌した。反応液からパラジウム炭素を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:アセトニトリル/水=70/1〜95/5)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(357mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.65 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.65 (3H, s), 5.07 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 5.19 (1H, dd, J=5.4, 14.7Hz), 5.52 (1H, s), 6.32 (1H, s), 7.15 (1H, brs), 7.39 (1H, d, J=8.3Hz), 7.50 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=8.8Hz), 7.88 (1H, d, J=8.3Hz), 8.09 (1H, d, J=8.3Hz), 10.41 (1H, s), 13.23 (1H, s), 18.73 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 486.1559 (M+H)+
(実施例60)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−268)
(60a)3−メトキシ−1−ナフトアルデヒド
水素化ナトリウム(115mg,2.64mmol)をN,N‐ジメチルホルムアミド(20mL)に懸濁させ、0℃にて公知[Tetrahedron、1999年、55巻、p.5821−5830]の3−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(250mg,1.45mmol)を加えた。30分撹拌した後、ヨードメタン(230μL,3.69mmoL)を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(122mg,収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 4.86 (3H, s), 7.38 (1H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.79 (1H, m), 9.90 (1H, m), 10.35 (1H, s).
(60b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(200mg,0.579mmol)、実施例(60a)で製造した3−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(122mg,0.655mmol)、トリエチルシラン(280μL,1.73mmol)、トリフルオロ酢酸(135μL,1.75mmol)およびアセトニトリル(9mL)を用いて、実施例10)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(114mg,収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.12-4.97 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.07 (1H, brs), 7.22 (1H, brs), 7.27 (1H, m), 7.49-7.35 (2H, m), 7.76 (1H, brd, J=7.1Hz), 7.98 (1H, brd, J=7.9Hz), 10.64 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 516.1653 (M+H)+。
(61a)4−ホルミル−2−ナフチル アセテート
公知[Tetrahedron、1999年、55巻、p.5821−5830]の3−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(233mg,1.35mmol)をピリジン(10mL)、無水酢酸(5mL)に溶解し4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
(61b)4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチル アセテート
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(390mg,1.13mmol)、実施例(61a)で製造した4−ホルミル−2−ナフチルアセテート(290mg,1.35mmol)、トリエチルシラン(730μL,4.52mmol)、トリフルオロ酢酸(350μL,4.52mmol)およびアセトニトリル(17mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(488mg,収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.17-5.00 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.28 (1H, s), 7.36-7.26 (2H, m), 7.59-7.43 (3H, m), 7.82 (1H, brs), 8.06 (1H, brs), 10.65 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 544.1614 (M+H)+
(61c)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−ヒドロキシ−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(61b)で製造した4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチルアセテート(255mg,0.469mmol)をメタノール(3mL)−塩化メチレン(3ml)混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム(325mg,2.35mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。1N塩酸(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1〜20/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(169mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.71 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.06-5.02 (2H, brd, J=5.2Hz), 5.93 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.09 (1H, brs), 7.26-7.19 (2H, m), 7.46-7.33 (2H, m), 7.67 (1H, brd, J=7.9Hz), 7.95 (1H, brd, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.75 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 502.1525 (M+H)+
(実施例62)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−エチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−214)
(62a)4−ホルミル−1−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート
水素化ナトリウム(1.38g,31.6mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に懸濁させ、0℃にて公知[Tetrahedron、1999年、55巻、p.5821−5830]の3−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(3.50g,20.3mmol)を加えた。30分撹拌した後、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(7.30g,20.4mmoL)を加え0℃にて1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、ジエチルエーテル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/ジエチルエーテル=5/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(6.50g,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.69 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.87 (1H, brd, J=2.7Hz), 7.95 (1H, brd, J=8.2Hz), 8.00 (1H, brd, J=2.7Hz), 9.17 (1H, d, J=8.6Hz), 10.42 (1H, s).
(62b)3−エチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(62a)で製造した4−ホルミル−1−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(400mg,1.31mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(13mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(36mg,0.039mmol)、トリフェニルアルシン(48mg,0.16mmol)、塩化リチウム(170mg,4.01mmol)を加えて室温にて10分時間撹拌し、反応液にテトラエチルスズ(910μL,4.60mmol)を加え、60℃で23時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/ジエチルエーテル=10/1)を用いて精製することにより、褐色油状の目的化合物(130mg,収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.37 (3H, t, J=7.4Hz), 2.88 (2H, q, J=7.4Hz), 7.55 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.88-7.83 (3H, m), 9.17 (1H, d, J=8.6Hz), 10.39 (1H, s).
(62c)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−エチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(280mg,0.811mmol)、実施例(62b)で製造した3−エチル−1−ナフトアルデヒド(190mg,1.03mmol)、トリエチルシラン(400μL,2.48mmol)、トリフルオロ酢酸(190μL,2.47mmol)およびアセトニトリル(12mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(105mg,収率25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.30 (3H, m), 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.79 (3H, m), 3.70 (3H, s), 5.16-4.92 (2H, m), 5.98 (1H, s), 6.24 (1H, s), 8.13-7.07 (7H, m), 10.62 (1H, s), 18.74 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 514.1846 (M+H)+
(実施例63)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−ブチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−223)
(63a)3−エチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(62a)で製造した4−ホルミル−1−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(450mg,1.48mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(40mg,0.044mmol)、トリフェニルアルシン(55mg,0.18mmol)、塩化リチウム(190mg,4.48mmol)、テトラブチルスズ(2.0mL,6.09mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)を用いて、実施例(62b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色油状の目的化合物(204mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.01-0.93 (3H, m), 1.46-1.29 (2H, m), 1.77-1.64 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.8Hz), 7.54 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.85-7.80 (3H, m), 9.17 (1H, d, J=8.2Hz), 10.36 (1H, s).
(63b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(3−ブチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(250mg,0.724mmol)、実施例(63a)で製造した3−ブチル−1−ナフトアルデヒド(200mg,0.942mmol)、トリエチルシラン(350μL,2.17mmol)、トリフルオロ酢酸(170μL,2.21mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(165mg,収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 0.95 (3H, t, J=7.5Hz), 1.39 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.74 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 3.70 (3H, s), 5.11-4.98 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.25 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.51-7.43 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.04 (1H, m), 10.63 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 542.21536 (M+H)+.
(実施例64)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,4,6−トリエチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−68)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、2004年、69巻、p.5568−5577]の2,4,6−トリエチルベンズアルデヒド(0.276g,1.45mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.262g,収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.24 (9H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.62 (2H, q, J=7.5Hz), 2.64 (3H, s), 2.73 (4H, q, J=7.5Hz), 3.87 (3H, s), 4.62-4.63 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.68 (1H, brs), 6.95 (2H, s), 10.63 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 490.1881 (M+H)+
(実施例65)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルメチル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−465)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、公知[テトラへドロン(Tetrahedron)、1997年、53巻、p.15969−15982]の5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルバルデヒド(0.278g,1.74mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.400g,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.76 (3H, s), 1.76-1.82 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.55-4.68 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.91 (1H, brs), 6.97 (2H, s), 7.24 (1H, s), 10.68 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 490.1881 (M+H)+。
(66a)1−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ナフタレン
窒素雰囲気下に1−ブロモ−2−ナフトアルデヒド(1.55g,6.58mmol)を塩化メチレン(35mL)に溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(1.00mL,7.57mmol)をゆっくりと加え、24時間加熱還流した。冷却後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、塩化メチレン(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(1.21g,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.24 (1H, t, J=55.2Hz), 7.61-7.68 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1H, d, J=8.8Hz), 8.38 (1H, d, J=8.3Hz).
MS (EI) m/z: 256 (M+)
(66b)2−ジフルオロメチル−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に実施例(66a)で製造した1−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ナフタレン(1.21g,4.55mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.59mol/Lヘキサン溶液,2.20mL,5.70mmol)をゆっくりと滴下し、−78℃にて30分攪拌した。ジメチルホルムアミド(730μL,9.39mmol)をゆっくりと加え、室温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜10/1)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(714mg,収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.43 (1H, t, J=55.0Hz), 7.68-7.75 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=8.6Hz), 7.98 (1H, d, J=7.8Hz), 8.19 (1H, d, J=9.0Hz), 8.72 (1H, d, J=8.6Hz), 11.08 (1H, s).
MS (EI) m/z: 206.0525 (M+)
(66c)(9aS)−8−アセチル−N−{[2−(ジフルオロメチル)−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(392mg,1.14mmol)、実施例(66b)で製造した2−ジフルオロメチル−1−ナフトアルデヒド(705mg,3.42mmol)、トリエチルシラン(545μL,3.42mmol)、トリフルオロ酢酸(265μL,3.44mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(499mg,収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.14 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.24 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 6.03 (1H, s), 6.23 (1H,s), 7.30 (1H, t, J=55.3Hz), 7.52 (1H, brs), 7.59-7.71 (3H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=8.3Hz), 10.70 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 536.1526 (M+H)+
(実施例67)メチル 4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフトエート(例示化合物番号1−319)
(67a)メチル 4−ホルミル−2−ナフトエート
実施例(62a)で製造した4−ホルミル−1−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(460mg,1.51mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、酢酸パラジウム(10mg,0.045mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(51mg,0.092mmol)、トリエチルアミン(430μL,3.09mmol)、メタノール(1.3mL,32.1mmol)を加えて一酸化炭素雰囲気下60℃にて2.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(308g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 4.04 (3H, s), 7.68 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.05 (1H, brd, J=7.8Hz), 8.59 (1H, brs), 8.84 (1H, brs), 9.31 (1H, d, J=8.6Hz), 10.43 (1H, s).
(67b)メチル 4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフトエート
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(400mg,1.16mmol)、実施例(67a)で製造したメチル 4−ホルミル−2−ナフトエート(308mg,1.44mmol)、トリエチルシラン(565μL,3.50mmol)、トリフルオロ酢酸(270μL,3.50mmol)およびアセトニトリル(20mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(452mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.20-5.06 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.29 (1H, s), 7.33 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=8.3Hz), 8.12 (1H, s), 8.13 (1H, m), 8.55 (1H, s), 10.65 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 566.14429 (M+Na)+.
(実施例68)4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフトイック アシッド(例示化合物番号1−295)
実施例(67b)で製造したメチル 4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフトエート(333mg,0.613mmol)に、1N水酸化リチウム水溶液(24mL)を加え1.5時間撹拌した。1N塩酸(50mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/メタノール=1/1〜1/3)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(188mg,収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.22-5.10 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.17 (1H, m), 7.72-7.41 (2H, m), 7.99 (1H, m), 8.22-8.08 (2H, m), 8.60 (1H, m), 10.64 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 530.14626 (M+H)+.
(実施例69)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2,3,4−トリメチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−450)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(250mg,0.724mmol)、公知[Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1、1972年、p.892−894]の2,3,4−トリメチル−1−ナフトアルデヒド(180mg,0.908mmol)、トリエチルシラン(350μL,2.17mmol)、トリフルオロ酢酸(170μL,2.21mmol)およびアセトニトリル(11mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(254mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.18-5.02 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.22 (1H, s), 7.01 (1H, brs), 7.49 (2H, m), 8.10 (2H, brs), 10.62 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 528.20281 (M+H)+.
(実施例70)(9aS)−8−アセチル−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インダン−4−イルメチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−466)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、公知[テトラへドロン(Tetrahedron)、1997年、53巻、p.15969−15982]のインダン−4−カルバルデヒド(0.192mL,1.31mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.278g,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.07-2.13 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.92-2.97 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.57-4.66 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.13-7.20 (4H, m), 10.69 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 476.1713 (M+H)+。
(71a)2,3,5,6−テトラエチルベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Journal of the American Chemical Society)、1992年、114巻、p.255−261]の1,2,4,5−テトラエチルベンゼン(0.510g,2.68mmol)を塩化メチレン(25mL)に溶解し、窒素雰囲気下−78度で、塩化アルミニウム(0.393g,2.95mmol)、ジクロロメチルメチルエーテル(0.267mL,2.95mmol)を加えた。−78度で5分間撹拌後、水(40mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=98/2〜96/4)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(0.230g,収率39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.19 (6H, t, J=7.5Hz), 1.23 (6H, t, J=7.5Hz), 2.66 (4H, q, J=7.5Hz), 2.86 (4H, q, J=7.5Hz), 7.17 (1H, s), 10.62 (1H, s).
MS (EI) m/z: 218 (M+)+
(71b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5,6−テトラエチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、実施例(71a)で製造した2,3,5,6−テトラエチルベンズアルデヒド(0.230mL,1.05mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.138g,収率29%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.18 (6H, t, J=7.5Hz), 1.24 (6H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.65 (4H, q, J=7.5Hz), 2.65 (3H, s), 2.72 (4H, q, J=7.5Hz), 3.76 (3H, s), 4.63-4.65 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.66 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 10.62 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 548.2647 (M+H)+
(実施例72)メチル 3−{4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチル}プロパノエート(例示化合物番号1−380)
(72a)メチル (2E)−3−(4−ホルミル−2−ナフチル)アクリレート
実施例(62a)で製造した4−ホルミル−1−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(746mg,2.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、アクリル酸メチル(442μL,4.91mmol)、酢酸パラジウム(17mg,0.076mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(82mg,0.148mmol)、トリエチルアミン(1.1mL,7.89mmol)を加えて60℃にて22時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、目的化合物(305mg,収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 3.85 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=15.9Hz), 7.60 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=15.9Hz), 7.91 (1H, d, J=8.2Hz), 8.13-8.09 (2H, m), 9.15 (1H, d, J=8.6Hz), 10.38 (1H, s).
MS (EI) m/z: 240 (M+).
(72b)メチル (2E)−3−{4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチル}アクリレート
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(400mg,1.16mmol)、実施例(72a)で製造したメチル (2E)−3−(4−ホルミル−2−ナフチル)アクリレート(307mg,1.28mmol)、トリエチルシラン(560μL,3.47mmol)、トリフルオロ酢酸(270μL,3.50mmol)およびアセトニトリル(20mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物の粗精製物を得た。更なる精製をせずに、そのまま次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.18-5.04 (2H, m), 5.96 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.56 (1H, d, J=15.9Hz), 7.64-7.51 (3H, m), 7.71 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=15.9Hz), 7.94-7.88 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=8.3Hz), 10.75 (1H, s), 18.81 (1H, s).
(72c)メチル 3−{4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチル}プロパノエート
実施例(72b)で製造したメチル (2E)−3−{4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチル}アクリレートの粗精製物(〜1.16mmol)を、酢酸エチル(40mL)、エタノール(10mL)に溶解し、パラジウム炭素(50mg)を加えて水素雰囲気下室温で3.5時間撹拌した。不溶物を濾過により除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:アセトニトリル/水=3/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(474mg,2工程収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=7.8Hz), 3.10 (2H, t, J=7.8Hz), 3.67 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.11-4.99 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.52-7.47 (2H, m), 7.60 (1H, brs), 7.81 (1H, m), 8.04 (1H, m), 10.64 (1H, s), 18.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 572.19466 (M+H)+.
(実施例73)3−{4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチル}プロパノイック アシッド(例示化合物番号1−376)
実施例72で製造したメチル 3−{4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチル}プロパノエート(230mg,0.402mmol)、1N水酸化リチウム水溶液(24mL)を用いて、実施例68に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(232mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.72 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.72 (3H, s), 5.10-4.98 (2H, m), 5.96 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.35 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.53-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, brd, J=6.8Hz), 8.03 (1H, brd, J=6.8Hz), 10.65 (1H, s), 18.80 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 558.17790 (M+H)+.
(実施例74)(9aS)−8−アセチル−N−(2−エチル−3,5,6−トリメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−119)
(74a)2−ブロモ−3,5,6−トリメチルベンズアルデヒド
1−ブロモ−2,4,5−トリメチルベンゼン(25.0g,0.125mol)を塩化メチレン(500mL)に溶解し、窒素雰囲気下−78度で、塩化アルミニウム(20.1g,0.151mol)、ジクロロメチルメチルエーテル(13.7mL,0.151mol)を加えた。−78度で5分間撹拌後、水(500mL)を加え、塩化メチレン(400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=25/1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(10.3g,収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.24 (3H, s), 2.38 (6H, s), 7.18 (1H, s), 10.47 (1H, s).
MS (EI) m/z: 226 (M+)
(74b)2,3,5−トリメチル−6−ビニルベンズアルデヒド
実施例(74a)で製造した2−ブロモ−3,5,6−トリメチルベンズアルデヒド(6.20g,27.3mmol)をトルエン(180mL)に溶解し、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(3.15g,2.73mmol)、ビニルトリブチルスズ(8.37mL,28.7mmol)を加えて、窒素雰囲気下に加熱還流しながら4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後に減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=30/1〜20/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(3.47g,収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.27 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.42 (3H, s), 5.13 (1H, d, J=17.6Hz), 5.69 (1H, d, J=11.2Hz), 6.92 (1H, dd, J=11.2, 17.6Hz), 7.16 (1H, s).
MS (EI) m/z: 174 (M+)
(74c)2−エチル−3,5,6−トリメチルベンズアルデヒド
実施例(74b)で製造した2,3,5−トリメチル−6−ビニルベンズアルデヒド(3.47g,19.9mmol)を酢酸(70mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(4.24g)を加え、水素(1気圧)雰囲気下で10時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=30/1〜20/1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(2.19g,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.17 (3H, t, J=7.5Hz), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.85 (2H, q, J=7.5Hz), 7.13 (1H, s), 10.62 (1H, s).
MS (EI) m/z: 174 (M+)
(74d)(9aS)−8−アセチル−N−(2−エチル−3,5,6−トリメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、実施例(74c)で製造した2−エチル−3,5,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.180g,1.02mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.176g,収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.15 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.73 (2H, q, J=7.5Hz), 3.76 (3H, s), 4.60-4.69 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.67 (1H, brs), 6.95 (1H, s), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 506.2150 (M+H)+
(実施例75)メチル 3−({[({9aS}−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2,4,5−トリメチルベンゾエート(例示化合物番号1−129)
(75a)3−ブロモ−2,5,6−トリメチルベンズアルデヒド
1−ブロモ−2,4,5−トリメチルベンゼン(25.0g,0.125mol)を塩化メチレン(500mL)に溶解し、窒素雰囲気下−78度で、塩化アルミニウム(20.1g,0.151mol)、ジクロロメチルメチルエーテル(13.7mL,0.151mol)を加えた。−78度で5分間撹拌後、水(500mL)を加え、塩化メチレン(400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=25/1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(14.4g,収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, s), 7.51 (1H, s), 10.53 (1H, s).
MS (EI) m/z: 226 (M+)
(75b)メチル 3−ホルミル−2,4,5−トリメチルベンゾエート
実施例(75a)で製造した3−ブロモ−2,5,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.400g,1.76mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、パラジウムアセテート(0.012g,0.0528mmol)、1,1‘−ビスジフェニルフォスフィノフェロセン(0.059g,0.106mmol)、トリエチルアミン(0.491mL,3.52mmol)、メタノール(1.43mL,35.2mmol)を加え、一酸化炭素(1気圧)雰囲気下50度で6時間撹拌した。反応溶液を冷却後、塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=9/1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(0.255g,収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.32 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.73 (1H, s), 10.65 (1H, s).
MS (EI) m/z: 206 (M+)
(75c)メチル 3−({[({9aS}−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2,4,5−トリメチルベンゾエート
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.400g,1.16mmol)、実施例(75b)で製造したメチル 3−ホルミル−2,4,5−トリメチルベンゾエート(0.250g,1.21mmol)、トリエチルシラン(0.738mL,4.63mmol)、トリフルオロ酢酸(0.357mL,4.63mmol)およびアセトニトリル(20.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.314g,収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.64-4.74 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.78 (1H, brs), 7.55 (1H, s), 10.64 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 536.1930 (M+H)+。
実施例(75c)で製造したメチル 3−({[({9aS}−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2,4,5−トリメチルベンゾエート(0.183g,0.342mmol)を1N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を0度に冷却し1N塩酸水溶液(20mL)をゆっくり滴下した。沈殿した生成物を濾過し乾燥させることで、黄色固体の目的化合物(0.173g,収率97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δppm: 1.69 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.46 (2H, d, J=4.8Hz), 6.10 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.45 (1H, s), 8.27 (1H, brs), 10.23 (1H, s), 12.66 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 522.1735 (M+H)+
(実施例77)4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチル ジメチルカルバメート(例示化合物番号1−349)
(77a)4−ホルミル−2−ナフチル ジメチルカルバメート
公知[Tetrahedron、1999年、55巻、p.5821−5830]の3−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(300mg,1.74mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、ジメチルカルバモイルクロリド(750μL,8.15mmol)を加えて室温で17時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、ジエチルエーテル(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(378mg,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 3.06 (3H, s), 3.17 (3H, s), 7.55 (1H, m), 7.62(1H, m), 7.85-7.80 (3H, m), 9.15 (1H, d, J=8.6Hz), 10.34 (1H, s).
MS (EI) m/z: 243 (M+).
(77b)4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフチル ジメチルカルバメート
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(350mg,1.01mmol)、実施例(77a)で製造した4−ホルミル−2−ナフチル ジメチルカルバメート(378mg,1.55mmol)、トリエチルシラン(490μL,3.03mmol)、トリフルオロ酢酸(235μL,3.05mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物402mg,収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.15-4.98 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.28 (1H, s), 7.41-7.29 (3H, m), 7.51 (2H, brs), 7.82 (1H, brs), 8.05 (1H, brs), 10.65 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 573.18452 (M+H)+.
(実施例78)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−{[3−(メトキシメチル)−1−ナフチル]メチル}−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−289)
(78a)メチル 4−(1,3−ジオキサンー2−イル)−2−ナフトエート
実施例(67a)で製造したメチル 4−ホルミル−2−ナフトエート(450mg,2.10mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、1,3−プロパンジオール(760μL,10.5mmol),パラトルエンスルホン酸一水和物(40mg,0.21mmol)を加え、Dean−Stark水分離装置を取り付け4時間加熱還流した。反応液に飽和重曹水(20mL)を加え、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
(78b)[4−(1,3−ジオキサンー2−イル)−2−ナフチル]メタノール
実施例(78a)で製造したメチル 4−(1,3−ジオキサンー2−イル)−2−ナフトエートの粗精製物(〜2.10mmol)をジエチルエーテル(30mL)に溶解し、0℃で水素化リチウムアルミニウム(200mg,5.27mmol)を加え、室温まで昇温しながら1時間撹拌した。反応液に、0℃にて水(200μL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(800μL)を順に加え、生じた塩をセライトで除去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
(78c)2−[3−(メトキシメチル)−1−ナフチル]―1,3−ジオキサン
水素化ナトリウム(125mg,2.86mmol)をN,N‐ジメチルホルムアミド(20mL)に懸濁させ、0℃にて実施例(78b)で製造した[4−(1,3−ジオキサンー2−イル)−2−ナフチル]メタノールの粗精製物(〜2.10mmol)を加えた。30分撹拌した後、ヨードメタン(400μL,6.43mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
(78d)3−(メトキシメチル)−1−ナフトアルデヒド
実施例(78c)で製造した2−[3−(メトキシメチル)−1−ナフチル]―1,3−ジオキサンの粗精製物(〜2.10mmol)を酢酸(10mL)、水(2mL)に溶解し、50℃で2時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加え、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、目的化合物(372mg,4工程収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 3.48 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.57 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.89 (1H, brd, J=7.8Hz), 7.97 (1H, brd, J=1.6Hz), 8.02 (1H, brs), 9.19 (1H, d, J=9.0Hz), 10.38 (1H, s).
MS (EI) m/z: 200 (M+).
(78e)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−{[3−(メトキシメチル)−1−ナフチル]メチル}−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(350mg,1.01mmol)、実施例(78d)で製造した3−(メトキシメチル)−1−ナフトアルデヒド(370mg,1.85mmol)、トリエチルシラン(490μL,3.03mmol)、トリフルオロ酢酸(235μL,3.05mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物390mg,収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.24-4.97 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.64-7.44 (3H, m), 7.96-7.68 (2H, m), 8.08 (1H, brs), 10.71 (1H, s), 18.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 530.17861 (M+H)+。
(79a)4−プロポキシ−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(193mg,4.42mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)−N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合溶媒に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(502mg,2.92mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−ヨードプロパン(560μL,5.73mmol))を加え室温にて2時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(441mg,収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.17 (3H, t, J=7.4Hz), 1.96-2.05 (2H, m), 4.22 (2H, t, J=6.5Hz), 6.91 (1H, d, J=8.2Hz), 7.58 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=7.8Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6Hz), 9.31 (1H, d, J=8.6Hz), 10.20 (1H, s).
MS (EI) m/z: 214 (M+)
(79b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−プロポキシ−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(301mg,0.872mmol)、実施例(79a)で製造した4−プロポキシ−1−ナフトアルデヒド(435mg,2.03mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(280mg,収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7.5Hz), 1.74 (3H, s), 1.93-1.99 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.4Hz), 4.95 (1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 5.01 (1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 5.99 (1H, s), 6.25 (1H,s), 6.75 (1H, d, J=7.8Hz), 7.17 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J=7.8Hz), 7.51 (1H, m), 7.57 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=8.3Hz), 8.37 (1H, d, J=8.3Hz), 10.63 (1H, s), 18.80 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 544.19961 (M+H)+
(実施例80)(9aS)−8−アセチル−N−[3−(シクロプロピルカルボニル)−1−ナフチル]メチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−307)
(80a)4−ホルミル−2−ナフトイック アシッド
実施例(67a)で製造したメチル 4−ホルミル−2−ナフトエート(746mg,2.45mmol)に1N水酸化リチウム水溶液(24mL)を加え2時間撹拌した。1N塩酸(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
(80b)4−ホルミル−N−メトキシ−N−メチル−2−ナフトアミド
実施例(80a)で製造した4−ホルミル−2−ナフトイック アシッドの粗精製物(〜4.05mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(790mg,8.10mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.60g,8.35mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.1g,8.14mmol)およびトリエチルアミン(1.2mL,8.61mmol)を加えた。室温にて18時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、ジエチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物をそのまま次の反応に使用した。
(80c)4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチル−2−ナフトアミド
実施例(80b)で製造した4−ホルミル−N−メトキシ−N−メチル−2−ナフトアミドの粗精製物(〜4.05mmol)、1,3−プロパンジオール(1.5mL,20.8mmol),パラトルエンスルホン酸一水和物(80mg,0.42mmol)およびトルエン(50mL)を用いて、実施例(78a)に準じて反応および後処理を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて精製することにより、褐色色油状の目的化合物(1.13g,3工程収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.54 (1H, m), 2.36 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.56 (3H, s), 4.16-4.08 (2H, m), 4.38-4.33 (2H, m), 6.02 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=8.0Hz), 8.00 (1H, m), 8.20 (1H, brs), 8.28 (1H, d, J=8.6Hz).
MS (EI) m/z: 301 (M+).
(80d)シクロプロピル[4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ナフチル]メタノン
実施例(80c)で製造した4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチル−2−ナフトアミド(460mg,1.53mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、0℃にてシクロプロピルマグネシウムブロミド(0.5Mテトラヒドロフラン溶液,6.4mL,3.20mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(414mg,収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.12-1.06 (2H, m), 1.32-1.27 (2H, m), 1.55 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.85 (1H, m), 4.17-4.08 (2H, m), 4.40-4.34 (2H, m), 6.06 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=7.4Hz), 8.33-8.28 (2H, m), 8.52 (1H, s).
(80e)3−(シクロプロピルカルボニル)−1−ナフトアルデヒド
実施例(80d)で製造したシクロプロピル[4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ナフチル]メタノン(414mg,1.47mmol)、酢酸(10mL)、水(2mL)を用いて、実施例(78d)に準じて反応および後処理を行なうことにより、目的化合物268mg,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.19-1.14 (2H, m), 1.38-1.33 (2H, m), 2.84 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.75 (1H, m), 8.00 (1H, brd, J=8.2Hz), 8.49 (1H, m), 8.70 (1H, s), 9.22 (1H, d, J=8.6Hz), 10.36 (1H, s).
MS (EI) m/z: 224 (M+).
(80f)(9aS)−8−アセチル−N−[3−(シクロプロピルカルボニル)−1−ナフチル]メチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(350mg,1.01mmol)、実施例(80e)で製造した3−(シクロプロピルカルボニル)−1−ナフトアルデヒド(268mg,1.20mmol)、トリエチルシラン(490μL,3.03mmol)、トリフルオロ酢酸(235μL,3.05mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物454mg,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.14-1.08 (2H, m), 1.33-1.27 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.80 (3H, s), 5.22-5.08 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.37 (1H, brs), 7.60 (1H, m), 7.68 (1H, m), 8.03 (1H, brd, J=7.9Hz), 8.12 (1H, s), 8.16 (1H, brd, J=8.3Hz), 8.54 (1H, s), 10.67 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 554.17997 (M+H)+。
(81a)4−エトキシ−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(194mg,4.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(517mg,3.00mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−ヨードエタン(480μL,6.00mmol))を加え室温にて2時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、ジエチルエーテル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜7/1)を用いて精製することにより、淡緑色固体の目的化合物(521mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.60 (3H, t, J=7.0Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0Hz), 6.91 (1H, d, J=7.8Hz), 7.57 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.3Hz), 8.37 (1H, d, J=8.3Hz), 9.31 (1H, d, J=8.8Hz), 10.20 (1H, s).
MS (EI) m/z: 200 (M+)
(81b)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−エトキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(302mg,0.875mmol)、実施例(81a)で製造した4−エトキシ−1−ナフトアルデヒド(518mg,2.59mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(283mg,収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.56 (3H, t, J=6.8Hz), 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=6.8Hz), 4.95 (1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 5.01 (1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 6.00 (1H, s), 6.25 (1H,s), 6.75 (1H, d, J=7.8Hz), 7.16 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J=7.8Hz), 7.51 (1H, m), 7.57 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=8.3Hz), 8.37 (1H, d, J=8.3Hz), 10.64 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 530.17999 (M+H)+
(実施例82)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−ブトキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−281)
(82a)4−ブトキシ−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(194mg,4.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(509mg,2.96mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−ヨードブタン(1.01mL,8.89mmol))を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、ジエチルエーテル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=12/1〜10/1)を用いて精製することにより、無色固体の目的化合物(588mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.05 (3H, t, J=7.3Hz), 1.59-1.66 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 4.26 (2H, t, J=6.4Hz), 6.92 (1H, d, J=7.8Hz), 7.57 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=7.8Hz), 8.36 (1H, d, J=8.3Hz), 9.31 (1H, d, J=8.3Hz), 10.20 (1H, s).
MS (EI) m/z: 228 (M+)
(82b)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−ブトキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(304mg,0.880mmol)、実施例(82a)で製造した4−ブトキシ−1−ナフトアルデヒド(585mg,2.56mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(264mg,収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.03 (3H, t, J=7.6Hz), 1.59-1.65 (2H, m), 1.74 (3H, s), 1.89-1.95 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.15 (2H, t, J=6.4Hz), 4.95 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 5.01 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 6.00 (1H, s), 6.25 (1H,s), 6.75 (1H, d, J=7.8Hz), 7.16 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J=7.8Hz), 7.51 (1H, m), 7.57 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=8.3Hz), 8.36 (1H, d, J=8.3Hz), 10.63 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 558.21510 (M+H)+
(実施例83)(9aS)−8−[(1E)−N−ベンジルエタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−108)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(310mg、0.62mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、室温でベンジルアミン(0.10mL、0.93mmol)を加え、12時間攪拌した。反応液に塩化メチレン(15mL)、0.5N塩酸(15mL)、を加え分液した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1、V/V)、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水、2:1、V/V)を用いて精製し、無色固体の標記目的化合物(343mg、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.69 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.66 (2H, d, J=5.6Hz), 5.01-5.13 (2H, m), 5.81 (1H, s), 6.14 (1H, s), 6.95 (1H, m), 7.27-7.54 (9H, m), 7.72 (1H, d, J=8.7Hz), 7.81 (1H, d, J=7.9Hz), 8.11 (1H, d, J=7.9Hz), 11.44 (1H, s), 13.84 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 589 (M+H)+
(実施例84)(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−8−[(1E)−N−メチルエタンイミドイル]−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−104)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(233mg、0.47mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、室温でメチルアミン(2M テトラヒドロフラン溶液)(0.47mL、0.94mmol)を加え、12時間攪拌した。反応液に塩化メチレン(15mL)、0.5N塩酸(15mL)、を加え分液した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1、V/V)、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水、2:1、V/V)を用いて精製し、無色固体の標記目的化合物(183mg、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.68 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.15 (3H, d, J=4.8Hz), 3.61 (3H, s), 5.02-5.14 (2H, m), 5.80 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.96 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.4Hz), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.7Hz), 7.83 (1H, d, J=7.9Hz), 8.13 (1H, d, J=8.7Hz), 11.50 (1H, brs), 13.41 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+
(実施例85)(9aS)−8−アセチル−N−({3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−331)
実施例68で製造した4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−ナフトイック アシッド(255mg,0.482mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩(100mg,1.48mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(185mg,0.965mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(130mg,0.962mmol)およびトリエチルアミン(135μL,0.969mmol)を加えた。室温にて16時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え24時間撹拌した後、反応液に1N塩酸(10mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=30/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(179mg,収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.17-5.05 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.29 (1H,s), 7.42 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.95-7.91 (2H, m), 8.11 (1H, brd, J=8.3Hz), 8.19 (1H, s), 10.67 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 557.19015 (M+H)+。
(86a)(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
参考例3で得られたセルコスポラミド(2.55g,7.70mmol)を15M水酸化カリウム水溶液(2.1mL)−塩化メチレン(8.2mL)混合溶媒に懸濁させ、テトラブチルアンモニウムブロミド(911mg,2.83mmol)を加え窒素雰囲気下、0℃で30分間攪拌した。クロロジフルオロメタンを45分間静かにバブリングさせた後、室温にて7時間攪拌した。2N塩酸(40mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:アセトニトリル/水=4/6〜7/3)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(592mg,収率20%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.80 (3H, s), 2.67 (3H, s), 5.86 (1H, brs), 6.04 (1H, s), 6.38 (1H, brs), 6.58 (1H, s), 6.60 (1H, t, J=73.0Hz), 10.89 (1H, s), 18.86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 382.07263 (M+H)+
(86b)(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(86a)で製造した(9aS)−8−アセチル−3−(ジフルオロメトキシ)−1,7−ジヒドロキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(326mg,0.855mmol)、2−メチル−1−ナフトアルデヒド(296mg,1.74mmol)、トリエチルシラン(410μL,2.57mmol)、トリフルオロ酢酸(200μL,2.60mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(193mg,収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.11 (2H, d, J=4.4Hz), 5.87 (1H, s), 6.19 (1H, brs), 6.41 (1H, t, J=73.0Hz), 6.51 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=8.7Hz), 7.47 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=8.3Hz), 7.85 (1H, d, J=7.9Hz), 8.09 (1H, d, J=8.7Hz), 10.69 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 536.14961 (M+H)+
(実施例87)(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−18)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(221mg、0.44mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(55mg、0.66mmol)、炭酸水素ナトリウム(56mg、0.66mmol)を加え、4時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(15mL)、0.5N塩酸(15mL)、を加え分液した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1、V/V)、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水、2:1、V/V)を用いて精製し、黄色固体の標記目的化合物(210mg、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.71 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.02-5.14 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.17 (1H, s), 7.02 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.4Hz), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.7Hz), 7.84 (1H, d, J=7.5Hz), 8.13 (1H, d, J=8.4Hz), 11.21 (1H, s), 15.86 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。
(88a)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシリック アシッド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(10.2g、29.5mmol)をアセトニトリル(120ml)、6N硫酸(100mL)に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム(10.2g、147mmol)を加えて、4時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(300mL)、水(100mL)を加えて分液し、有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた褐色固体をジエチルエーテルにて洗浄し、淡褐色固体の標記目的化合物(9.41g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.77 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.10 (1H, s), 6.41 (1H, s), 11.14 (1H, s), 18.86 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 347 (M+H)+
(88b)ベンジル (9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシレート
実施例(88a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシリック アシッド(10.0g、28.9mmol)を塩化メチレン(150mL)に溶解し、0℃でベンジルアルコール(4.5mL、43.3mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(6.09g、31.8mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(3.88g、31.8mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。氷冷下、反応液に0.5N塩酸(150mL)を加え分液した。有機層を0.5N塩酸(150mL)、水(150mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1、V/V)を用いて精製し、淡黄色固体の標記目的化合物(9.18g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.24-7.46 (5H, m), 10.57 (1H, s), 18.78 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 437 (M+H)+
(88c)ベンジル (9aS)−8−アセチル−7−ヒドロキシ−1,3−ジメトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシレート
実施例(88b)で製造したベンジル (9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシレート(1.47g、3.37mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(202mg、8.42mmol)を加えて窒素雰囲気下30分攪拌した後、ヨウ化メチル(0.52mL、8.42mmol)を加え、3時間攪拌した。氷冷下、反応液に0.2N塩酸(40mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水(40mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル、10:1〜5:1、V/V)を用いて精製し、淡黄色固体の標記目的化合物(1.49g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.79 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.79 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.30-7.44 (5H, m), 18.08 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 451 (M+H)+
(88d)(9aS)−8−アセチル−7−ヒドロキシ−1,3−ジメトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシリック アシッド
実施例(88c)で製造したベンジル (9aS)−8−アセチル−7−ヒドロキシ−1,3−ジメトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシレート(895mg、1.99mmol)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、10%Pd/C(180mg)を加えて水素雰囲気下30分攪拌した。反応液をセライトにてろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をジエチルエーテルにて洗浄し、淡黄色固体の標記目的化合物(509mg、71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.81 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.94 (1H, s), 6.34 (1H, s), 18.06 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 361 (M+H)+
(88e)(9aS)−8−アセチル−7−ヒドロキシ−1,3−ジメトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(88d)で製造した(9aS)−8−アセチル−7−ヒドロキシ−1,3−ジメトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシリック アシッド(194mg、0.54mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、室温で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(87mg、0.65mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(124mg、0.65mmol)を加えて窒素雰囲気下30分攪拌した後、2Mアンモニア イソプロパノール溶液(0.8mL)を加え、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(15mL)、0.5N塩酸(10mL)を加えて分液した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1〜50:1、V/V)を用いて精製し、淡黄色固体の標記目的化合物(175mg、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.81 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.79 (1H, brs), 5.91 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.89 (1H, brs), 18.08 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+
(88f)(9aS)−8−アセチル−7−ヒドロキシ−1,3−ジメトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(88e)で製造した(9aS)−8−アセチル−7−ヒドロキシ−1,3−ジメトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(175mg、0.49mmol)、2−メチル−1−ナフトアルデヒド(249mg、1.46mmol)、トリエチルシラン(0.24mL、1.46mmol)、トリフルオロ酢酸(0.11mL、1.46mmol)およびアセトニトリル(7mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(130mg,収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.78 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.02-5.12 (2H, m), 5.83 (1H, s), 6.17 (1H,s), 6.70 (1H, brs), 7.35-7.55 (3H, m), 7.73 (1H, d, J=8.3Hz), 7.82 (1H, d, J=8.3Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3Hz), 18.08 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+。
(89a)ベンジル (9aS)−8−アセチル−1−エトキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシレート
実施例(88b)で製造したベンジル (9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシレート(502mg、1.45mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(52mg、2.18mmol)を加えて窒素雰囲気下30分攪拌した後、ヨウ化エチル(0.17mL、2.18mmol)を加え、3時間攪拌した。氷冷下、反応液に0.2N塩酸(15mL)を加え、酢酸エチル(15mL)にて抽出した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1、V/V)を用いて精製し、淡黄色油状の標記目的化合物(564mg、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.50 (3H, t, J=7.2Hz), 1.81 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.12-4.32 (2H, m), 5.37 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.33-7.48 (5H, m), 18.03 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+
(89b)(9aS)−8−アセチル−1−エトキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシリック アシッド
実施例(89a)で製造したベンジル (9aS)−8−アセチル−1−エトキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシレート(564mg、1.21mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、10%Pd/C(110mg)を加えて水素雰囲気下30分攪拌した。反応液をセライトにてろ過し、減圧下溶媒を留去した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、40:1〜10:1、V/V)にて精製し、褐色固体の標記目的化合物(449mg、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.53 (3H, t, J=7.1Hz), 1.82 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.18-4.33 (2H, m), 5.96 (1H, s), 6.32 (1H, s), 17.97 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 375 (M+H)+
(89c)(9aS)−8−アセチル−1−エトキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(89b)で製造した(9aS)−8−アセチル−1−エトキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシリック アシッド(162mg、0.43mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、室温で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(70mg、0.52mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(100mg、0.52mmol)を加えて窒素雰囲気下30分攪拌した後、2Mアンモニア イソプロパノール溶液(0.65mL)を加え、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(15mL)、0.5N塩酸(10mL)を加えて分液した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1〜50:1、V/V)を用いて精製し、黄色固体の標記目的化合物(160mg、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.50 (3H, t, J=7.2Hz), 1.81 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.13-4.32 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.33 (1H, brs), 6.96 (1H, brs), 17.98 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 374 (M+H)+
(89d)(9aS)−8−アセチル−1−エトキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(89c)で製造した(9aS)−8−アセチル−1−エトキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(160mg、0.43mmol)、2−メチル−1−ナフトアルデヒド(219mg、1.29mmol)、トリエチルシラン(0.21mL、1.29mmol)、トリフルオロ酢酸(0.10mL、1.29mmol)およびアセトニトリル(8mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(121mg,収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.46 (3H, t, J=7.1Hz), 1.79 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.08-4.25 (2H, m), 5.02-5.14 (2H, m), 5.83 (1H, s), 6.17 (1H,s), 6.76 (1H, brs), 7.34-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, d, J=8.3Hz), 8.12 (1H, d, J=8.3Hz), 18.03 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+
(実施例90)(9aS)−8−アセチル−1−プロピロキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号2−98)
(90a)ベンジル (9aS)−8−アセチル−1−プロピロキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシレート
実施例(88b)で製造したベンジル (9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシレート(509mg、1.47mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(71mg、2.94mmol)を加えて窒素雰囲気下30分攪拌した後、ヨウ化プロピル(0.29mL、2.94mmol)を加え、3時間攪拌した。氷冷下、反応液に0.2N塩酸(15mL)を加え、酢酸エチル(15mL)にて抽出した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1、V/V)を用いて精製し、褐色油状の標記目的化合物(575mg、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.12 (3H, t, J=7.1Hz), 1.81 (3H, s), 1.87-1.93 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.02 (1H, m), 4.16(1H, m), 5.37 (2H, s), 5.79 (1H, s), 6.25 (1H, s), 7.33-7.48 (5H, m), 18.00 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 479 (M+H)+
(90b)(9aS)−8−アセチル−1−プロピロキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシリック アシッド
実施例(90a)で製造したベンジル (9aS)−8−アセチル−1−プロピロキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシレート(493mg、1.03mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、10%Pd/C(100mg)を加えて水素雰囲気下30分攪拌した。反応液をセライトにてろ過し、減圧下溶媒を留去した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、40:1〜10:1、V/V)にて精製し、褐色固体の標記目的化合物(392mg、98%)を得た。。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7.1Hz), 1.82 (3H, s), 1.88-1.96 (2H, m), 2.49 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.05-4.22 (2H, m), 5.96 (1H, s), 6.31 (1H, s), 17.94 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+
(90c)(9aS)−8−アセチル−1−プロピロキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(90b)で製造した(9aS)−8−アセチル−1−プロピロキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキシリック アシッド(392mg、1.01mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、室温で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(173mg、1.21mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(246mg、1.21mmol)を加えて窒素雰囲気下30分攪拌した後、2Mアンモニア イソプロパノール溶液(1.6mL)を加え、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(15mL)、0.5N塩酸(15mL)を加えて分液した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1〜50:1、V/V)を用いて精製し、黄色固体の標記目的化合物(267mg、68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.12 (3H, t, J=7.1Hz), 1.82 (3H, s), 1.86-1.96 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.03 (1H, m), 4.16 (1H, m), 5.79 (1H, brs), 5.90 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.90 (1H, brs), 17.95 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+
(90d)(9aS)−8−アセチル−1−プロピロキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(90c)で製造した(9aS)−8−アセチル−1−プロピロキシ−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(267mg、0.69mmol)、2−メチル−1−ナフトアルデヒド(352mg、2.07mmol)、トリエチルシラン(0.33mL、2.07mmol)、トリフルオロ酢酸(0.16mL、2.07mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(179mg, 収率48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.09 (3H, t, J=7.2Hz), 1.79 (3H, s), 1.82-1.90 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4.11 (1H, m), 5.08 (2H, m), 5.83 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.78 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.4Hz), 7.84 (1H, d, J=8.4Hz), 8.12 (1H, d, J=8.4Hz), 18.00 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+。
(91a)4−(ブチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(201mg,4.61mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(520mg,3.02mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−ブロモ−2−ブチン(680μL,7.53mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、ジエチルエーテル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=25/1〜15/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(570mg,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.89 (3H, t, J=2.4Hz), 4.96 (2H, q, J=2.4Hz), 7.06 (1H, d, J=7.8Hz), 7.58 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=8.2Hz), 8.36 (1H, d, J=8.2Hz), 9.30 (1H, d, J=8.6Hz), 10.23 (1H, s).
MS (EI) m/z: 224 (M+)
(91b)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ブチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(305mg,0.883mmol)、実施例(91a)で製造した4−(ブチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフトアルデヒド(565mg,2.52mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(331mg,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.86 (2H, s), 4.97 (1H, dd, J=5.4, 14.7Hz), 5.03 (1H, dd, J=5.4, 14.7Hz), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H,s), 6.89 (1H, d, J=7.8Hz), 7.19 (1H, brs), 7.45 (1H, d, J=7.8Hz), 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=8.3Hz), 8.36 (1H, d, J=8.3Hz), 10.63 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 554.17913 (M+H)+
(実施例92)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−{[4−(ペンチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−287)
(92a)4−(ペンチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(200mg,4.58mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(524mg,3.04mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−ブロモ−2−ペンチン(770μL,7.53mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、ジエチルエーテル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜15/1)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(630mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.15 (3H, t, J=7.4Hz), 2.22-2.29 (2H, m), 4.98 (2H, t, J=2.2Hz), 7.07 (1H, d, J=7.8Hz), 7.58 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=8.2Hz), 8.36 (1H, d, J=7.8Hz), 9.30 (1H, d, J=8.6Hz), 10.23 (1H, s).
MS (EI) m/z: 238 (M+)
(92b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−{[4−(ペンチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(310mg,0.898mmol)、実施例(92a)で製造した4−(ペンチ−2−イン−1−イルオキシ)−1−ナフトアルデヒド(621mg,2.61mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(328mg,収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.15 (3H, t, J=7.3), 1.75 (3H, s), 2.25 (2H, q, J=7.3Hz), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.88 (2H, s), 4.97 (1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 5.03 (1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H,s), 6.90 (1H, d, J=7.8Hz), 7.19 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J=7.8Hz), 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=8.3Hz), 8.36 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 568.19472 (M+H)+
(実施例93)(9aS)−8−[(1E)−N−エトキシエタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−24)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(239mg、0.48mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(70mg、0.72mmol)、炭酸水素ナトリウム(60mg、0.72mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(227mg、87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.37 (3H, t, J=7.1), 1.71 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.14 (2H, dd, J=7.1, 13.9Hz), 5.02-5.14 (2H, m), 5.87 (1H, s), 6.17 (1H, s), 7.01 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.7Hz), 7.45 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.3Hz), 7.83 (1H, d, J=7.6Hz), 8.13 (1H, d, J=8.7Hz), 11.28 (1H, s), 15.95 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+
(実施例94)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−121)
(94a)2,3,5−トリメチル−6−[(1E)−1−プロペニル]ベンズアルデヒド
実施例(74a)で製造した2−ブロモ−3,5,6−トリメチルベンズアルデヒド(8.00g,35.2mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(192mL)、水(48mL)に溶解し、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(2.03g,1.76mmol)、トランス−プロペニルボロニックアシッド(3.33g,38.7mmol)、炭酸カリウム(29.2g,2.11mol)を加えて、窒素雰囲気下に加熱還流しながら8時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後に、水(200mL)を加え、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=30/1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(5.35g,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.95 (3H, d, J=6.8Hz), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 5.54 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=15.6Hz), 7.13 (1H, s), 10.15 (1H, s).
MS (EI) m/z: 188 (M+)
(94b)2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンズアルデヒド
実施例(94a)で製造した2,3,5−トリメチル−6−[(1E)−1−プロペニル]ベンズアルデヒド(5.35g,28.4mmol)を酢酸エチル(80mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(3.02g)を加え、水素(1気圧)雰囲気下で5時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=30/1〜25/1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(3.01g,収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50-1.57 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7.8Hz), 7.13 (1H, s), 10.61 (1H, s).
MS (EI) m/z: 190 (M+)
(94c)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、実施例(94b)で製造した2,3,5−トリメチル−6−プロピルベンズアルデヒド(0.200g,1.05mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.160g,収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48-1.57 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.64-2.67 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.73 (2H, q, J=7.8Hz), 3.77 (3H, s), 4.61-4.69 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.64 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 10.62 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 520.2150 (M+H)+
(実施例95)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,6−トリメチルベンジル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−64)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1941年、6巻、p.489−500]の2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.180g,1.21mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.188g,収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 6.95 (1H, d, J=7.5Hz), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 10.61 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 478.1859 (M+H)+。
(96a)(3−ブロモ−2,5,6−トリメチルフェニル)メタノール
実施例(74a)で製造した2−ブロモ−3,5,6−トリメチルベンズアルデヒド(1.00g,4.40mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、0度にて水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(6.54mL,6.60mmol)を加えて、窒素雰囲気下1時間撹拌した。反応終了後、飽和(+)−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(60mL)を加え、撹拌しながら室温まで昇温させた。室温で1時間撹拌させた後、水層を酢酸エチル(60mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=90/10〜65/35)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(0.930g,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.35 (1H, s).
MS (EI) m/z: 228 (M+)
(96b)(3−ブチル−2,5,6−トリメチルフェニル)メタノール
実施例(96a)で製造した(3−ブロモ−2,5,6−トリメチルフェニル)メタノール(0.930g,4.06mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解後、−78度に冷却し、ノルマルブチルリチウム/ヘキサン溶液(4.70mL,12.2mmol)を加えて窒素雰囲気下撹拌させながら0度まで昇温させた。0度で一時間撹拌させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=90/10〜65/35)を用いて精製することにより、無色固体の目的化合物(0.277g,収率33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1.43 (2H, m), 1.48-1.54 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=7.8Hz), 4.77 (2H, s), 6.95 (1H, s).
MS (EI) m/z: 206 (M+)
(96c)3−ブチル−2,5,6−トリメチルベンズアルデヒド
実施例(96b)で製造した(3−ブチル−2,5,6−トリメチルフェニル)メタノール(0.277g,1.34mmol)をクロロホルム(30mL)に溶解後、二酸化マンガン(1.17g,13.4mmol)を加えて、窒素雰囲気下に加熱還流しながら24時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後に、二酸化マンガンを濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜10/1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(0.148g,収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35-1.43 (2H, m), 1.48-1.54 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=7.8Hz), 7.11 (1H, s), 10.65 (1H, s).
MS (EI) m/z: 204 (M+)
(96d)(9aS)−8−アセチル−N−(3−ブチル−2,5,6−トリメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.250g,0.869mmol)、実施例(96c)で製造した3−ブチル−2,5,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.145g,0.72mmol)、トリエチルシラン(0.461mL,2.90mmol)、トリフルオロ酢酸(0.223mL,2.90mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.138g,収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35-1.44 (2H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.8Hz), 2.64 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.61-4.71 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.66 (1H, brs), 6.93 (1H, s), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534.2477 (M+H)+
(実施例97)(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,6−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−76)
(97a)4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニルアセテート
4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(0.387g,2.58mmol)を塩化メチレン(25mL)、ピリジン(5mL)に溶解後、無水酢酸(0.292mL,3.09mmol)を加えて、窒素雰囲気下1時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜80/20)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(0.495g,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.31 (3H, s), 2.62 (6H, s), 6.85 (1H, s), 10.56 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 193 (M+H)+
(97b)(9aS)−4−({[(8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−3,5−ジメチルフェニルアセテート
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.800g,2.32mmol)、実施例(97a)で製造した4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニルアセテート(0.490g,2.55mmol)をトリエチルシラン(1.48mL,9.27mmol)、トリフルオロ酢酸(0.714mL,9.27mmol)およびアセトニトリル(30.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.994g,収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.42 (6H, s), 2.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.55-4.66 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.73 (1H, brs), 6.80 (2H, s), 10.66 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 522 (M+H)+
(97c)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(97b)で製造した(9aS)−4−({[(8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−3,5−ジメチルフェニルアセテート(0.990g,1.90mmol)を1N水酸化ナトリウム水溶液(25mL)、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、室温で12時間撹拌した。反応溶液を0度に冷却し、希塩酸水溶液(50mL)をゆっくり滴下した。沈殿した生成物を濾過し乾燥させることで、黄色固体の目的化合物(0.910g,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.51-4.60 (2H, m), 4.96 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.56 (2H, s), 6.69 (1H, brs), 10.63 (1H, s), 18.81 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 480 (M+H)+
(97d)(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,6−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(97c)で製造した9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.150g,0.313mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.173g,1.25mmol)、1−ブロモ−2−ブチン(0.056mL,0.626mmol)を加えて、窒素雰囲気下60度で12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を0度に冷却し、0.1N塩酸(10mL)を加えて酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=80/1〜40/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(0.060g,収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.65 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.52-4.62 (2H, m), 4.62-4.63 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.67 (3H, brs), 10.64 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 532.1966 (M+H)+。
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(202mg、0.40mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩(53mg、0.49mmol)、炭酸水素ナトリウム(41mg、0.49mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(200mg、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.70 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=6.4Hz), 5.01-5.13 (2H, m), 5.41-5.47 (2H, m), 5.86 (1H, s), 5.99 (1H, m), 6.16 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.3Hz), 7.43 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.81 (1H, d, J=8.3Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3Hz), 11.21 (1H, s), 15.84 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+
(実施例99)(9aS)−8−[(1E)−N−(シクロプロピルメトキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−80)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(200mg、0.40mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(59mg、0.48mmol)、炭酸水素ナトリウム(40mg、0.48mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(207mg、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 0.36 (2H, m), 0.69 (2H, m), 1.19 (1H, m), 1.71 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.88 (2H, d, J=7.1Hz), 5.01-5.13 (2H, m), 5.85 (1H, s), 6.15 (1H, s), 6.98 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.3Hz), 7.44 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.82 (1H, d, J=8.7Hz), 8.11 (1H, d, J=8.7Hz), 11.30 (1H, s), 15.98 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 569 (M+H)+
(実施例100)(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−8−[(1E)−N−プロポキシエタンイミドイル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−28)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(200mg、0.40mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−プロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(54mg、0.48mmol)、炭酸水素ナトリウム(40mg、0.48mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(201mg、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.71 (3H, s), 1.77 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=6.4Hz), 5.03-5.14 (2H, m), 5.87 (1H, s), 6.17 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.3Hz), 7.45 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.3Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3Hz), 8.13 (1H, d, J=8.3Hz), 11.28 (1H, s), 16.01 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。
(101a)2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−(2−ペンチニロキシ)ベンゼン
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(2.00g,9.95mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.358g,14.9mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらに1−ブロモ−2−ペンチン(1.52mL,14.9mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(60ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=97/3〜90/10)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(2.65g,収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 2.20-2.26 (2H, m), 2.38 (6H, s), 4.60(2H, s), 6.69 (2H, s).
MS (EI) m/z: 266 (M+)
(101b)2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンズアルデヒド
実施例(101a)で製造した2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−(2−ペンチニロキシ)ベンゼン(2.65g,9.92mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解後、−78度に冷却し、セカンダリーブチルリチウム/ヘキサン溶液(10.2mL,9.92mmol)を加えて窒素雰囲気下10分間撹拌させた。その後、N,N−ジメチルホルムアミド(1.54mL,19.8mmol)を滴下し、−78度で30分撹拌させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(80mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜85/15)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.240g,収率11%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 2.22-2.27 (2H, m), 2.61 (6H, s), 4.70(2H, s), 6.66 (2H, s), 10.49 (1H, s).
MS (EI) m/z: 216 (M+)
(101c)(9aS)−8−アセチル−N−[2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.400g,1.16mmol)、実施例(101b)で製造した2,6−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンズアルデヒド(0.240g,1.11mmol)、トリエチルシラン(0.738mL,4.63mmol)、トリフルオロ酢酸(0.357mL,4.63mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.184g,収率17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 1.74 (3H, s), 2.17-2.27 (2H, m), 2.39 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.51-4.61 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.66 (3H, brs), 6.95 (1H, s), 10.61 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546.2155 (M+H)+
(実施例102)(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−134)
(102a)4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1962年、27巻、p.1839−1842]の4−ヒドロキシ−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.600g,3.65mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.132g,5.48mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらに1−ブロモ−2−ブチン(0.495mL,5.48mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜80/20)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.696g,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.87 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.64 (1H, s), 10.50 (1H, s).
MS (EI) m/z: 216 (M+)
(102b)(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.400g,1.16mmol)、実施例(102a)で製造した4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.348g,1.61mmol)、トリエチルシラン(0.738mL,4.63mmol)、トリフルオロ酢酸(0.357mL,4.63mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.059g,収率7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.54-4.65 (4H, m), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.65 (1H, brs), 6.68 (1H, s), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546.2139 (M+H)+
(実施例103)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−135)
(103a)4−(2−ペンチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1962年、27巻、p.1839−1842]の4−ヒドロキシ−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.500g,3.05mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.110g,4.57mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらに1−ブロモ−2−ペンチン(0.467mL,4.57mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜80/20)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.678g,収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7.4Hz), 2.17 (3H, s), 2.21-2.27 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.68 (1H, s), 10.54 (1H, s).
MS (EI) m/z: 230 (M+)
(103b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.869mmol)、実施例(103a)で製造した2,3,6−トリメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンズアルデヒド(0.339g,1.47mmol)、トリエチルシラン(0.554mL,3.48mmol)、トリフルオロ酢酸(0.268mL,3.48mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.068g,収率14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.15 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22-2.26 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.56-4.65 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.66 (1H, brs), 6.72 (1H, s), 10.62 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 582.2149 (M+H)+。
(104a)4−(ベンジルオキシ)−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(99.7mg,2.28mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(257mg,1.49mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに(ブロモメチル)ベンゼン(350μL,2.94mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜5/1)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(378mg,収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 5.34 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 7.69 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=7.8Hz), 8.39 (1H, d, J=8.6Hz), 9.29 (1H, d, J=8.6Hz), 10.18 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 263 (M+H)+
(104b)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(ベンジルオキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(229mg,0.663mmol)、実施例(104a)で製造した4−(ベンジルオキシ)−1−ナフトアルデヒド(368mg,1.40mmol)、トリエチルシラン(320μL,2.01mmol)、トリフルオロ酢酸(150μL,1.95mmol)およびアセトニトリル(8mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(201mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J=4.8, 14.7Hz), 5.03 (1H, dd, J=4.8, 14.7Hz), 5.26 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H,s), 6.84 (1H, d, J=7.9Hz), 7.19 (1H, brs), 7.34-7.61 (8H, m), 8.06 (1H, d, J=8.3Hz), 8.43 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 592.20063 (M+H)+
(実施例105)(9aS)−8−[(1E)−N−(ベンジルオキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−84)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(230mg、0.46mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(110mg、0.69mmol)、炭酸水素ナトリウム(58mg、0.69mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(237mg、85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.68 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.01-5.14 (2H, m), 5.85 (1H, s), 6.17 (1H, s), 7.02 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.47 (6H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, d, J=7.9Hz), 8.12 (1H, d, J=8.7Hz), 11.23 (1H, s), 15.72 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 605 (M+H)+。
(106a)4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(103mg,2.37mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(255mg,1.48mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(280μL,2.25mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜5/1)を用いて精製することにより、無色固体の目的化合物(372mg,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 5.32 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=7.8Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=7.8Hz), 8.38 (1H, d, J=8.3Hz), 9.32 (1H, d, J=8.3Hz), 10.22 (1H, s).
MS (EI) m/z: 280 (M+)
(106b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(231mg,0.668mmol)、実施例(106a)で製造した4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド(368mg,1.31mmol)、トリエチルシラン(320μL,2.01mmol)、トリフルオロ酢酸(155μL,2.01mmol)およびアセトニトリル(8mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(278mg,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.97 (1H, dd, J=5.4, 14.7Hz), 5.02 (1H, dd, J=5.4, 14.7Hz), 5.22 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=7.8Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.20 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J=7.8Hz), 7.49-7.54 (3H, m), 7.59 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=8.3Hz), 8.39 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 610.18793 (M+H)+
(実施例107)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−426)
(107a)4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(104mg,2.38mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(257mg,1.49mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(533mg,2.23mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜5/1)を用いて精製することにより、無色固体の目的化合物(451mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 5.42 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=7.8Hz), 7.59-7.75 (6H, m), 7.93 (1H, d, J=7.8Hz), 8.41 (1H, d, J=8.8Hz), 9.33 (1H, d, J=8.8Hz), 10.23 (1H, s).
MS (EI) m/z: 330 (M+)
(107b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(234mg,0.677mmol)、実施例(107a)で製造した4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1−ナフトアルデヒド(445mg,1.35mmol)、トリエチルシラン(320μL,2.01mmol)、トリフルオロ酢酸(155μL,2.01mmol)およびアセトニトリル(8mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(292mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.97 (1H, dd, J=5.4, 14.7Hz), 5.03 (1H, dd, J=5.4, 14.7Hz), 5.32 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=7.8Hz), 7.21 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J=7.8Hz), 7.54-7.69 (6H, m), 8.08 (1H, d, J=8.3Hz), 8.41 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 660.18228 (M+H)+
(実施例108)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−423)
(108a)4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(102mg,2.34mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(267mg,1.55mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(485mg,2.36mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜4/1)を用いて精製することにより、無色固体の目的化合物(428mg,収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 5.32 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.41-7.48 (4H, m), 7.59 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=7.8Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6Hz), 9.32 (1H, d, J=8.6Hz), 10.22 (1H, s).
MS (EI) m/z: 296 (M+)
(108b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(231mg,0.669mmol)、実施例(108a)で製造した4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド(423mg,1.43mmol)、トリエチルシラン(320μL,2.01mmol)、トリフルオロ酢酸(155μL,2.01mmol)およびアセトニトリル(8mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(275mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 5.02 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 5.22 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20 (1H, brs), 7.38-7.47 (5H, m), 7.53 (1H, m), 7.60 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=8.3Hz), 8.39 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 626.15677 (M+H)+。
(109a)2,3,6−トリメチル−4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1962年、27巻、p.1839−1842]の4−ヒドロキシ−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド(2.45g,14.9mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.645g,26.9mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらにN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフォンイミド)(5.32g,14.9mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(150mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜95/5)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(4.25g,収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 2.29 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.01 (1H, s), 10.59 (1H, s).
MS (EI) m/z: 296 (M+)
(109b)メチル 4−ホルミル−2,3,5−トリメチルベンゾエート
実施例(109a)で製造した2,3,6−トリメチル−4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンズアルデヒド(4.20g,1.42mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)に溶解し、パラジウムアセテート(0.095g,0.425mmol)、1,1‘−ビスジフェニルフォスフィノフェロセン(0.472g,0.852mmol)、トリエチルアミン(3.96mL,28.4mmol)、メタノール(11.5mL,0.284mol)を加え、一酸化炭素(1気圧)雰囲気下50度で1.5時間撹拌した。反応溶液を冷却後、塩化アンモニウム水溶液(120mL)を加え、酢酸エチル(120mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=100/0〜94/6)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(2.46g,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.41 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.38 (1H, s), 10.60 (1H, s).
MS (EI) m/z: 206 (M+)
(109c)メチル 4−({[({9aS}−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2,3,5−トリメチルベンゾエート
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.230g,0.666mmol)、実施例(109b)で製造したメチル 4−ホルミル−2,3,5−トリメチルベンゾエート(0.137g,0.666mmol)、トリエチルシラン(0.424mL,2.66mmol)、トリフルオロ酢酸(0.205mL,2.66mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.212g,収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.60-4.72 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.81 (1H, brs), 7.43 (1H, s), 10.66 (1H, s), 18.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 536.1928 (M+H)+
(実施例110)(9aS)−8−アセチル−N−{2,6−ジメチル−4−[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−87)
(110a)2,6−ジメチル−4−[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンズアルデヒド
公知[オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Australian Journal of Chemistry)、1977年、30巻、p.927−930]の4−アミノ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(0.180g,1.21mmol)を塩化メチレン(6mL)、ピリジン(0.5mL)に溶解し、0度にてベンゼンスルホニルクロライド(0.170g,1.33mmol)を加えた。窒素雰囲気下で室温まで昇温した後、10時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(12mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜60/40)を用いて精製することにより、黄色粉末の目的化合物(0.184g,収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.53 (6H, s), 6.77 (2H, s), 7.47 (2H, dd, J=7.4, 8.6Hz), 7.57 (1H, t, J=7.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.6Hz), 10.43 (1H, s).
MS (EI) m/z: 289 (M+)
(110b)実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.220g,0.637mmol)、実施例(110a)で製造した2,6−ジメチル−4−[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンズアルデヒド(0.184g,0.637mmol)、トリエチルシラン(0.406mL,2.55mmol)、トリフルオロ酢酸(0.196mL,2.55mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.112g,収率28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.32 (6H, s), 2.63 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.47-4.58 (2H, m), 5.93 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.67-6.78 (4H, m), 7.44 (2H, dd, J=7.4, 8.6Hz), 7.53 (1H, t, J=7.4Hz), 7.80 (2H, d, J=8.6Hz), 10.63 (1H, s), 18.76 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 619.1760 (M+H)+。
(111a)4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンズアルデヒド
公知[オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Australian Journal of Chemistry)、1977年、30巻、p.927−930]の4−アミノ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(0.300g,2.01mmol)を塩化メチレン(6mL)、ピリジン(0.5mL)に溶解し、0度にて2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド(0.543g,2.21mmol)を加えた。窒素雰囲気下で室温まで昇温した後、1時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(12mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜80/20)を用いて精製することにより、黄色粉末の目的化合物(0.247g,収率34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.52 (6H, s), 6.78 (2H, s), 7.15 (1H, brs), 7.37 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.49 (1H, d, J=2.0Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 10.41 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 357 (M+)
(111b)(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.238g,0.689mmol)、実施例(111a)で製造した4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(0.247g,0.689mmol)、トリエチルシラン(0.439mL,2.76mmol)、トリフルオロ酢酸(0.213mL,2.76mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.152g,収率32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.44-4.56 (2H, m), 5.96 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.72 (1H, brs), 6.78 (2H, s), 6.94 (1H, brs), 7.33 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.50 (1H, d, J=2.0Hz), 7.96 (1H, d, J=8.6Hz), 10.64 (1H, s), 18.77 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 687.1011 (M+H)+
(実施例112)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(4−フェノキシ−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−403)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(306mg,0.886mmol)、公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1995年、60巻、p.6592−6594]の4−フェノキシ−1−ナフトアルデヒド(514mg,2.07mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(387mg,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.02 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.08 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.20 (1H, brs), 7.33-7.38 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=7.5Hz), 7.55 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=8.3Hz), 8.31 (1H, d, J=8.3Hz), 10.67 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 578.17931 (M+H)+
(実施例113)(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−8−[(1E)−N−(プロパ−2−イニルオキシ)エタンイミドイル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−70)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(242mg、0.48mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−プロパルギルヒドロキシルアミン塩酸塩(78mg、0.73mmol)、炭酸水素ナトリウム(61mg、0.73mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(236mg、88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.61 (1H, s), 2.63 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.03-5.14 (2H, m), 5.93 (1H, s), 6.18 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.3Hz), 7.46 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.3Hz), 7.83 (1H, d, J=7.9Hz), 8.13 (1H, d, J=8.8Hz), 11.10 (1H, s), 15.41 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+
(実施例114)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−({4−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1−ナフチル}メチル)−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−433)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(252mg,0.730mmol)、公知[Journal of Organic Chemistry USSR、1967年、p.1461−1462]のN−(4−ホルミル−1−ナフチル)ベンゼンスルホンアミド(241mg,0.774mmol)、トリエチルシラン(350μL,2.20mmol)、トリフルオロ酢酸(170μL,2.21mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(315mg,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.01 (1H, dd, J=5.2, 15.2Hz), 5.07 (1H, dd, J=5.2, 15.2Hz), 5.90 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.30-7.54 (8H, m), 7.76 (2H, d, J=7.3z), 7.86 (1H, d, J=8.3Hz), 8.06 (1H, d, J=8.3Hz), 10.68 (1H, s), 18.80 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 641.16307 (M+H)+
(実施例115)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−{[4−(フェニルチオ)−1−ナフチル]メチル}−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−417)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(299mg,0.886mmol)、公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1995年、60巻、p.6592−6594]の4−(フェニルチオ)−1−ナフトアルデヒド(459mg,1.74mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.64mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(374mg,収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.07 (1H, dd, J=5.4, 15.2Hz), 5.13 (1H, dd, J=5.4, 15.2Hz), 6.01 (1H, s), 6.29 (1H, s), 7.16-7.25 (5H, m), 7.36 (1H, brs), 7.49 (1H, d, J=7.3Hz), 7.55-7.62 (3H, m), 8.15 (1H, d, J=8.3Hz), 8.46 (1H, d, J=8.3Hz), 10.70 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 594.16004 (M+H)+。
(116a)2−エチル−3−メチル−1−ナフトアルデヒド
N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(3.3mL,25.4mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、−20℃にてブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液,9.3mL,25.2mmol)を滴下した。15分間撹拌した後、2,3−ジメチル−1−ナフトアルデヒド(4.22g,22.9mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解して加え、15分間撹拌した。−78℃まで冷却した後、ブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液,13.0mL,35.2mmol)を滴下し、−40℃まで昇温しながら80分間撹拌した。更にヨードメタン(10.0mL,161mmol)を加え、室温まで昇温し3時間撹拌した。反応液に1N塩酸(200mL)を加え、ジエチルエーテル(400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(2.70g,収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.30 (3H, t, J=7.4Hz), 2.53 (3H, s), 3.13 (2H, q, J=7.4Hz), 7.45 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.73 (1H, brd, J=8.6Hz), 7.82 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=7.8Hz), 10.92 (1H, s).
MS (EI) m/z: 198 (M+).
(116b)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−3−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(150mg,0.434mmol)、実施例(116a)で製造した2−エチル−3−メチル−1−ナフトアルデヒド(100mg,0.505mmol)、トリエチルシラン(210μL,1.30mmol)、トリフルオロ酢酸(100μL,1.30mmol)およびアセトニトリル(7mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(155mg,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.74 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.59 (3H, s), 5.05 (1H, dd, J=14.3, 4.7Hz), 5.12 (1H, dd, J=14.3, 4.7Hz), 5.99 (1H, s), 6.20 (1H, s), 7.02 (1H, m), 7.49-7.38 (2H, m), 7.62 (1H, brs), 7.74 (1H, brd, J=7.9Hz), 8.03 (1H, brd, J=8.7Hz), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 528.20151 (M+H)+.
(実施例117)[({(1E)−1−[(9bS)−3,9−ジヒドロキシ−7−メトキシ−9b−メチル−6−({[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]アミノ}カルボニル)−1−オキソ−1,9b−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−2−イル]エチリデン}アミノ)オキシ]アセチック アシッド(例示化合物番号3−92)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(235mg、0.47mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でカルボキシメトキシルアミン1/2塩酸塩(77mg、0.71mmol)、炭酸水素ナトリウム(30mg、0.35mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(262mg、97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.03-5.14 (2H, m), 6.03 (1H, s), 6.18 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=8.3Hz), 7.41-7.58 (4H, m), 7.76 (1H, d, J=8.4Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3Hz), 8.09 (1H, d, J=8.7Hz), 11.23 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+
(実施例118)(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−8−[(1E)−N−(2−オキソプロポキシ)エタンイミドイル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−96)
(118a)N−[(3,5−ジオキサヘキサ−1−エニル)−2−メトキシ]−フタルイミド
N−ヒドロキシフタルイミド(654mg、4.01mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、室温でトリエチルアミン(0.67mL、4.81mmol)、2−(クロロメチル)−3,5−ジオキサヘキサ−1−エン(0.60mL、4.81mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(296mg、0.80mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(20mL)、水(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、3:1、V/V)を用いて精製し、無色油状の標記目的化合物(891mg、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 3.47 (3H, s), 4.36 (1H, d, J=2.4Hz), 4.53 (1H, d, J=2.4Hz), 4.62 (2H, s), 5.02 (2H, s), 7.74-7.76 (2H, m), 7.83-7.85 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 264 (M+H)+
(118b)(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−8−[(1E)−1−メチル−5−メチレン−3,6,8−トリオキサ−2−アザノン−1−エン−1−イル]−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(118a)で合成したN−[(3,5−ジオキサヘキサ−1−エニル)−2−メトキシ]−フタルイミド(597mg、2.27mmol)をエタノール(8mL)に溶解し、室温にてブチルアミン(0.21mL、2.15mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(20mL)、水(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状化合物(300mg)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、6mL)に溶解し、室温で実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(297mg、0.59mmol)を加え、4時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(15mL)、0.5N塩酸(15mL)、を加え分液した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1、V/V)、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水、2:1、V/V)を用いて精製し、黄色固体の標記目的化合物(272mg、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.71 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.43 (1H, s), 4.48 (2H, s), 4.56 (1H, s), 5.04 (2H, s), 5.02-5.15 (2H, m), 5.90 (1H, s), 6.18 (1H, s), 7.03 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, d, J=8.3Hz), 8.13 (1H, d, J=8.3Hz), 11.23 (1H, s), 15.73 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 615 (M+H)+
(118c)(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−8−[(1E)−N−(2−オキソプロポキシ)エタンイミドイル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(118b)で合成した(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−8−[(1E)−1−メチル−5−メチレン−3,6,8−トリオキサ−2−アザノン−1−エン−1−イル]−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(272mg、0.44mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、室温にて0.2N硫酸(3mL)を加え、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(10mL)、水(10mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1、V/V)、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水、8:5〜2:1、V/V)を用いて精製し、黄色固体の標記目的化合物(134mg、53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.72 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.64 (2H, s), 5.01-5.13 (2H, m), 5.90 (1H, s), 6.17 (1H, s), 7.01 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.3Hz), 7.44 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.3Hz), 7.82 (1H, d, J=7.9Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3Hz), 11.00 (1H, s), 14.72 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。
(119a)メチル4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2,3,5−トリメチルベンゾエート
実施例(109b)で製造したメチル4−ホルミル−2,3,5−トリメチルベンゾエート(1.40g,6.79mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、1,3−プロパンジオール(0.981mL,13.6mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.117g,0.679mmol)を加えて窒素雰囲気下で、ディーンスターク水分離機を用いて加熱還流しながら2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し乾燥させることで、無色油状の目的粗生成物(1.79g)を得た。
(119b)[4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2,3,5−トリメチルフェニル]メタノール
実施例(119a)で製造したメチル4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2,3,5−トリメチルベンゾエート(1.79g)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、0度にて水素化リチウムアルミニウム(0.309g,8.15mmol)をゆっくり加えた。窒素雰囲気下、0度にて30分撹拌した後、反応液に水(0.3mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)を加えて1時間室温で撹拌した。再び、水(0.9mL)を加えた後に、セライト濾過をした。酢酸エチル(50mL)で洗浄して、得られた濾液を減圧下溶媒留去し、乾燥させることで、無色油状の目的粗生成物(1.60g)を得た。
(119c)4−(ヒドロキシメチル)−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド
実施例(119b)で製造した[4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2,3,5−トリメチルフェニル]メタノール(1.60g)を80%酢酸水溶液(50mL)に溶解し、60度にて1時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(1.15g,収率95%,3工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 2.24 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.15 (1H, s), 10.63 (1H, s).
MS (EI) m/z: 178 (M+)
(119d)4−[(2−ブチニロキシ)メチル]2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド
実施例(119c)で製造した4−(ヒドロキシメチル)−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.200g,1.12mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.40g,1.68mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらに1−ブロモ−2−ブチン(0.152mL,1.68mmol)を加え60度にて2時間攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(0.189g,収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.89 (3H, t, J=2.4Hz), 2.24 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=2.4Hz), 4.56 (2H, s), 7.09 (1H, s), 10.59 (1H, s).
MS (EI) m/z: 230 (M+)
(119e)(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2−ブチニロキシ)メチル]2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.280g,0.811mmol)、実施例(119d)で製造した4−[(2−ブチニロキシ)メチル]2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.189g,0.821mmol)、トリエチルシラン(0.516mL,3.24mmol)、トリフルオロ酢酸(0.250mL,3.24mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.200g,収率44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 1.89 (3H, t, J=2.4Hz), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=2.4Hz), 4.55 (2H, s), 4.60-4.69 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 7.06 (1H, s), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 560.2272 (M+H)+
(実施例120)(9aS)−8−アセチル−N−[4−(ベンゾイルアミノ)2,3−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−83)
(120a)4−(ベンゾイルアミノ)2,3−ジメチルベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Journal of Heterocyclic Chemistry)、2002年、39巻、p.965−973]のN−(3,5−ジメチルフェニル)ベンズアミド(0.929g,4.13mmol)を塩化メチレン(30mL)に溶解し、窒素雰囲気下−40度で、塩化チタニウム(0.996mL,9.09mmol)、ジクロロメチルメチルエーテル(0.441mL,4.54mmol)を加えた。室温で30分間撹拌後、水(50mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=90/10)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(0.303g,収率30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.64 (6H, s), 7.42 (2H, s), 7.49 (2H, t, J=7.0Hz), 7.57 (1H, t, J=7.0Hz), 7.84 (1H, brs), 7.85 (2H, d, J=7.0Hz), 10.51 (1H, s).
MS (EI) m/z: 253 (M+)
(120b)(9aS)−8−アセチル−N−[4−(ベンゾイルアミノ)2,3−ジメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.400g,1.16mmol)、実施例(120a)で製造した4−(ベンゾイルアミノ)2,3−ジメチルベンズアルデヒド(0.300g,1.18mmol)、トリエチルシラン(0.738mL,4.63mmol)、トリフルオロ酢酸(0.357mL,4.63mmol)およびアセトニトリル(20.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.470g,収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.43 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.55-4.66 (2H, m), 5.97 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.76 (1H, brs), 7.36 (2H, s), 7.45-7.49 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.82-7.86 (3H, m), 10.62 (1H, s), 18.77 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 583.2099 (M+H)+。
実施例(97c)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.250g,0.521mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.288g,2.08mmol)、2,4−ジクロロベンジルクロライド(0.217mL,1.56mmol)を加えて、窒素雰囲気下60度で12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を0度に冷却し、0.1N塩酸(10mL)を加えて酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=80/1〜40/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(0.205g,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.51-4.62 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.67 (2H, s), 6.69 (1H, brs), 7.26 (1H, d, J=8.7Hz), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=8.7Hz), 10.62 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 638.1334 (M+H)+
(実施例122)2,4−ジクロロフェニル4−({[({9aS}−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2,3,5−トリメチルベンゾエート(例示化合物番号1−153)
(122a)4−({[({9aS}−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2,3,5−トリメチルベンゾイックアシッド
実施例(109c)で製造したメチル 4−({[({9aS}−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2,3,5−トリメチルベンゾエート(1.60g,2.99mmol)を1N水酸化ナトリウム水溶液(35mL)に溶解し、室温で30分撹拌した。反応溶液を0度に冷却し、希塩酸水溶液(70mL)をゆっくり滴下した。沈殿した生成物を濾過し乾燥させることで、黄色固体の目的化合物(1.56g,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.64-4.75 (2H, m), 6.03 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.87 (1H, brs), 7.64 (1H, s), 10.69 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 522.1761 (M+H)+
(122b)2,4−ジクロロフェニル4−({[({9aS}−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2,3,5−トリメチルベンゾエート
実施例(122a)で製造した4−({[({9aS}−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2,3,5−トリメチルベンゾイックアシッド(0.400g,0.767mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、1−エチルー3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.294g、1.53mmol)、4ージメチルアミノピリジン(0.019g、0.153mmol)、2、4−ジクロロフェノール(0.313g,1.92mmol)、を加え窒素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を0度に冷却し0.1N塩酸水溶液(20mL)をゆっくり滴下した。沈殿した生成物を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=80/1〜40/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(0.150g,収率30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.67-4.77 (2H, m), 6.03 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.91 (1H, brs), 7.21 (1H, d, J=8.3Hz), 7.32 (1H, d, J=8.3Hz), 7.52 (1H, s), 7.82 (1H, s), 10.70 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 666.1284 (M+H)+
(実施例123)メチル[({(1E)−1−[(9bS)−3,9−ジヒドロキシ−7−メトキシ−9b−メチル−6−({[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]アミノ}カルボニル)−1−オキソ−1,9b−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−2−イル]エチリデン}アミノ)オキシ]アセテート(例示化合物番号3−100)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(259mg、0.52mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でメチル(アミノオキシ)アセテート塩酸塩(110mg、0.78mmol)、炭酸水素ナトリウム(48mg、0.57mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(234mg、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.72 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.64 (2H, s), 5.01-5.13 (2H, m), 5.91 (1H, s), 6.17 (1H, s), 7.02 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.3Hz), 7.44 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.3Hz), 7.82 (1H, d, J=7.9Hz), 8.10 (1H, d, J=8.7Hz), 11.01 (1H, s), 14.73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 587 (M+H)+
(実施例124)(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−8−[(1E)−N−(2−ヒドロキシエトキシ)エタンイミドイル]−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−88)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(218mg、0.44mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−(2−ヒドロキシエチル)−ヒドロキシルアミン(50mg、0.65mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(200mg、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.71 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.96 (2H, m), 4.23 (2H, m), 5.01-5.13 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.16 (1H, s), 7.03 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.0Hz), 7.44 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.7Hz), 7.82 (1H, d, J=7.9Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3Hz), 11.16 (1H, s), 15.63 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 559 (M+H)+
(実施例125)(9aS)−N−[4−(ブタ−2−イニルオキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−14)
実施例(102b)で製造した(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(208mg、0.38mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(48mg、0.57mmol)、炭酸水素ナトリウム(48mg、0.57mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(167mg、76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.71 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.54-4.63 (4H, m), 5.88 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.62 (1H, m), 6.67 (1H, s), 11.16 (1H, s), 15.81 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+。
実施例(102b)で製造した(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,6−トリメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(210mg、0.38mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩(63mg、0.58mmol)、炭酸水素ナトリウム(49mg、0.58mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(159mg、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.63 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.54-4.63 (6H, m), 5.41-5.48 (2H, m), 5.87 (1H, s), 6.00 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.68 (1H, s), 11.20 (1H, s), 15.84 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 601 (M+H)+
(実施例127)(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2、4−ジクロロベンゾイル)アミノ]−2,6−ジメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−86)
(127a)4−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]−2,6−ジメチルベンズアルデヒド
2,4−ジクロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)ベンズアミド(1.66g,5.64mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、窒素雰囲気下−78度で、塩化チタニウム(1.36mL,12.4mmol)、ジクロロメチルメチルエーテル(0.561mL,6.20mmol)を加えた。室温で12時間撹拌後、反応溶液を冷却し水(100mL)を加え、塩化メチレン(60mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=90/10〜70/30)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(0.380g,収率21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.65 (6H, s), 7.39 (1H, t, J=8.3Hz), 7.40 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.3Hz), 7.95 (1H, brs), 10.55 (1H, s).
MS (EI) m/z: 321 (M+)
(127b)実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.400g,1.16mmol)、実施例(127a)で製造した4−[(2、4−ジクロロベンゾイル)アミノ]−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(0.380g,1.18mmol)、トリエチルシラン(0.738mL,4.63mmol)、トリフルオロ酢酸(0.357mL,4.63mmol)およびアセトニトリル(20.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.280g,収率37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.44 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.56-4.66 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.78 (1H, brs), 7.34 (2H, s), 7.35 (1H, d, J=8.3Hz), 7.46 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.3Hz), 7.83 (1H, brs), 10.64 (1H, s), 18.77 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 651.1312 (M+H)+
(実施例128)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチルー4−(フェノキシメチル)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−138)
(128a)2,3,6−トリメチル−4−(フェノキシメチル)ベンズアルデヒド
実施例(119c)で製造した4−(ヒドロキシメチル)−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.250g,1.40mmol)、フェノール(0.123g,1.40mmol)、トリフェニルホスフィン(0.367g,1.40mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0度にてジエチルアゾジカルボキシレート(0.243mL,1.54mmol)をゆっくり滴下して、窒素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=95/5)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.320g,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 2.27 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.54 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.95-7.00 (3H, m), 7.18 (1H, s), 7.30 (2H, t, J=8.0Hz), 10.61 (1H, s).
MS (EI) m/z: 254 (M+)
(128b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[2,3,6−トリメチルー4−(フェノキシメチル)ベンジル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.400g,1.16mmol)、実施例(a)で製造した2,3,6−トリメチル−4−(フェノキシメチル)ベンズアルデヒド(0.320g,1.26mmol)、トリエチルシラン(0.738mL,4.63mmol)、トリフルオロ酢酸(0.357mL,4.63mmol)およびアセトニトリル(20.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.404g,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.61-4.71 (2H, m), 4.99 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.73 (1H, brs), 6.95-7.00 (3H, m), 7.13 (1H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 10.63 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 584.2282 (M+H)+
(実施例129)(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]−2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−147)
(129a)2,3,6−トリメチル−4−(フェノキシメチル)ベンズアルデヒド
実施例(119c)で製造した4−(ヒドロキシメチル)−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.250g,1.40mmol)、2,4−ジクロロフェノール(0.229g,1.40mmol)、トリフェニルホスフィン(0.367g,1.40mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0度にてジエチルアゾジカルボキシレート(0.243mL,1.54mmol)をゆっくり滴下して、窒素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=95/5)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.448g,収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 2.28 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.55 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8.8Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.22 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.64 (1H, s).
MS (EI) m/z: 322 (M+)
(129b)(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]−2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.400g,1.16mmol)、実施例(129a)で製造した4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]−2,3,6−トリメチルベンズアルデヒド(0.440g,1.36mmol)、トリエチルシラン(0.738mL,4.63mmol)、トリフルオロ酢酸(0.357mL,4.63mmol)およびアセトニトリル(20.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.519g,収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.61-4.71 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.75 (1H, brs), 6.94 (1H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4Hz), 10.63 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 652.1527 (M+H)+
(実施例130)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2,3−ジメチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−454)
(130a)4−ヒドロキシ−2,3‐ジメチル−1−ナフトアルデヒド
2,3−ジメチル−1−ナフトール(493mg,2.86mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、−78℃にてジクロロ(メトキシ)メタン(285μL,3.15mmol)、三塩化アルミニウム(420mg,3.15mmol)を加え、−40℃まで昇温しながら2時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加え、ジエチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(346mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.38 (3H, s), 2.73 (3H, s), 5.85 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.59 (1H, m), 8.14 (1H, brd, J=8.2Hz), 9.01 (1H, brd, J=8.8Hz), 10.90 (1H, s).
(130b)4−(2−ブチニロキシ)−2,3−ジメチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(130a)で製造した4−ヒドロキシ−2,3‐ジメチル−1−ナフトアルデヒド(170mg,0.849mmol)、水素化ナトリウム(50mg,1.15mmol)、1−ブロモ−2−ブチン(150μL,1.71mmol)およびN,N‐ジメチルホルムアミド(10mL)を用いて、実施例(60a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(120mg,収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.88 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.69 (3H, s), 4.63 (2H, m), 7.60-7.49 (2H, m), 8.18 (1H, brd, J=8.6Hz), 8.84 (1H, brd, J=8.2Hz), 10.95 (1H, s).
MS (EI) m/z: 252 (M+).
(130c)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2,3−ジメチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(200mg,0.579mmol)、実施例(130b)で製造した4−(2−ブチニロキシ)−2,3−メチル−1−ナフトアルデヒド(120mg,0.476mmol)、トリエチルシラン(280μL,1.73mmol)、トリフルオロ酢酸(135μL,1.75mmol)およびアセトニトリル(8mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(167mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.04 (1H, dd, J=14.7, 4.4Hz), 5.12 (1H, dd, J=14.7, 4.7Hz), 6.01 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.01 (1H, m), 7.55-7.47 (2H, m), 8.09 (1H, brd, J=7.9Hz), 8.18 (1H, brd, J=7.9Hz), 10.64 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 582.21308 (M+H)+。
(131a)2,3−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)−1−ナフトアルデヒド
実施例(130a)で製造した4−ヒドロキシ−2,3‐ジメチル−1−ナフトアルデヒド(170mg,0.849mmol)、水素化ナトリウム(50mg,1.15mmol)、1−ブロモ−2−ペンチン(175μL,1.71mmol)およびN,N‐ジメチルホルムアミド(10mL)を用いて、実施例(60a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(120mg,収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.12 (3H, dt, J=7.4, 1.2Hz), 2.24 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.69 (3H, s), 4.66 (2H, m), 7.60-7.50 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=8.2Hz), 8.84 (1H, d, J=8.6Hz), 10.95 (1H, s).
MS (EI) m/z: 266 (M+).
(131b)(9aS)−8−アセチル−N−{[2,3−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)-1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(200mg,0.579mmol)、実施例(131a)で製造した2,3−ジメチル−4−(2−ペンチニロキシ)-1−ナフトアルデヒド(120mg,0.451mmol)、トリエチルシラン(280μL,1.73mmol)、トリフルオロ酢酸(135μL,1.75mmol)およびアセトニトリル(8mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(173mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.15 (3H, t, J=7.5Hz), 1.74 (3H, s), 2.26 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.04 (1H, dd, J=14.7, 4.4Hz), 5.12 (1H, dd, J=14.7, 4.4Hz), 6.01 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.01 (1H, m), 7.55-7.47 (2H, m), 8.08 (1H, brd, J=8.1Hz), 8.19 (1H, brd, J=8.1Hz), 10.64 (1H, s), 18.63 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 596.22925 (M+H)+.
(実施例132)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシ−2,3,6−トリメチルベンジル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−131)
(132a)4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,3,5−トリメチルフェニルアセテート
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(7.50g、21.7mmol)、4−ホルミル−2,3,5−トリメチルフェニルアセテート(6.72g、32.6mmol)、トリエチルシラン(7.02mL,43.4mmol)、トリフルオロ酢酸(3.35mL,43.4mmol)およびアセトニトリル(200mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(11.3g,収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.76 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.39 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.58-4.68 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.71 (1H, m), 6.75 (1H, s), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 536 (M+H)+
(132b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシ−2,3,6−トリメチルベンジル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(132a)で製造した4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,3,5−トリメチルフェニルアセテート(11.3g、21.0mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に、1N塩酸(100mL)と酢酸エチル(200mL)を加え、分液した。有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、80:1、V/V)、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水、2:1、V/V)を用いて精製し、黄色固体の標記目的化合物(9.47g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.72 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.53-4.62 (2H, m), 5.49 (1H, brs), 5,88 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.68 (1H, m), 10.58 (1H, s), 18.73 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+
(実施例133)(9aS)−8−アセチル−N−(2,6−ジメチル−4−プロポキシベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−75)
実施例(97c)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.626mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.345g,2.50mmol)、ノルマルプロピルアイオダイド(0.244mL,2.50mmol)を加えて、窒素雰囲気下60度で12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を0度に冷却し、0.1N塩酸(20mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=80/1〜40/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(0.117g,収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.75 (3H, s), 1.75-1.82 (2H, m), 2.39 (6H, s), 2.65 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.6Hz), 4.51-4.61 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.62 (2H, s), 6.67 (1H, brs), 10.63 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 522.2089 (M+H)+
(実施例134)(9aS)−8−アセチル−N−[(2,3−ジメチル−4−プロポキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−453)
(134a)2,3−ジメチル−4−プロポキシ−1−ナフトアルデヒド
実施例(130a)で製造した4−ヒドロキシ−2,3‐ジメチル−1−ナフトアルデヒド(203mg,1.01mmol)、水素化ナトリウム(60mg,1.38mmol)、1−ヨードプロパン(200μL,2.05mmol)およびN,N‐ジメチルホルムアミド(15mL)を用いて、実施例(60a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、淡黄色油状の目的化合物(245mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.16 (3H, t, J=7.4Hz), 1.97 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.7Hz), 7.57-7.45 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=8.2Hz), 8.85 (1H, d, J=8.2Hz), 10.91 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 243 (M+H)+.
(134b)(9aS)−8−アセチル−N−[(2,3−ジメチル−4−プロポキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(230mg,0.666mmol)、実施例(134a)で製造した2,3−ジメチル−4−プロポキシ−1−ナフトアルデヒド(245mg,1.01mmol)、トリエチルシラン(325μL,2.01mmol)、トリフルオロ酢酸(155μL,2.01mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(203mg,収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.16 (3H, t, J=7.4Hz), 1.74 (3H, s), 1.97 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.7Hz), 5.04 (1H, dd, J=14.1, 4.3Hz), 5.11 (1H, dd, J=14.1, 4.3Hz), 6.01 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.00 (1H, brs), 7.54-7.44 (2H, m), 8.08 (1H, brd, J=7.8Hz), 8.13 (1H, brd, J=7.8Hz), 10.64 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 572.22639 (M+H)+.
(実施例135)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3−ジメチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−456)
(135a)4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3−ジメチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(130a)で製造した4−ヒドロキシ−2,3‐ジメチル−1−ナフトアルデヒド(203mg,1.01mmol)、水素化ナトリウム(60mg,1.38mmol)、4−フルオロベンジルブロミド(255μL,2.05mmol)およびN,N‐ジメチルホルムアミド(15mL)を用いて、実施例(60a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、淡黄色油状の目的化合物(380mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.39 (3H, s), 2.70 (3H, s), 4.95 (2H, brs), 7.14-7.08 (2H, m), 7.59-7.46 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=8.6Hz), 8.85 (1H, d, J=8.6Hz), 10.93 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 309 (M+H)+.
(135b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3−ジメチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(230mg,0.666mmol)、実施例(135a)で製造した4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3−ジメチル−1−ナフトアルデヒド(310mg,1.01mmol)、トリエチルシラン(325μL,2.01mmol)、トリフルオロ酢酸(155μL,2.01mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(183mg,収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.93 (2H, s), 5.06 (1H, dd, J=14.3, 4.4Hz), 5.13 (1H, dd, J=14.3, 4.4Hz), 6.01 (1H, s), 6.24 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.53 (1H, m), 8.12 (1H, m), 10.65 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 638.21626 (M+H)+。
(136a)4−ヒドロキシ−2‐メチル−1−ナフトアルデヒド
3−メチル−1−ナフトール(1.57g,9.92mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、−78℃にてジクロロ(メトキシ)メタン(900μL,9.95mmol)、四塩化チタン(1.10mL,10.0mmol)を加え、−40℃まで昇温しながら2時間撹拌した。反応液に水(100mL)を加え、塩化メチレン(50mL)、ジエチルエーテル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(885mg,収率48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.78 (3H, s), 5.82 (1H, brs), 6.66 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.64 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=8.2Hz), 9.13 (1H, d, J=8.6Hz), 10.78 (1H, s).
(136b)4−(2−ブチニロキシ)−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(136a)で製造した4−ヒドロキシ−2‐メチル−1−ナフトアルデヒド(177mg,0.951mmol)、水素化ナトリウム(60mg,1.38mmol)、1−ブロモ−2−ブチン(170μL,1.94mmol)およびN,N‐ジメチルホルムアミド(10mL)を用いて、実施例(60a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(177mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.89 (3H, t, J=2.3Hz), 2.83 (3H, s), 4.90 (2H, q, J=2.3Hz), 6.73 (1H, brs), 7.46 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.26 (1H, brd, J=8.6Hz), 9.10 (1H, d, J=8.6Hz), 10.79 (1H, s).
MS (EI) m/z: 238 (M+).
(136c)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−ブチニロキシ)−2−メチル−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(220mg,0.637mmol)、実施例(136b)で製造した4−(2−ブチニロキシ)−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(177mg,0.743mmol)、トリエチルシラン(310μL,1.92mmol)、トリフルオロ酢酸(150μL,1.95mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(190mg,収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 1.89 (3H, m), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.85 (2H, m), 4.97 (1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 5.04 (1H, dd, J=14.7, 4.2Hz), 6.00 (1H, s), 6.23 (1H,s), 6.79 (1H, s), 6.97 (1H, brs), 7.45 (1H, t, J=7.6Hz), 7.55 (1H, t, J=7.6Hz), 8.03 (1H, d, J=8.3Hz), 8.30 (1H, d, J=8.3Hz), 10.62 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 568.19767 (M+H)+.
(実施例137)(9aS)−8−アセチル−N−{[2−メチル−4−(2−ペンチニロキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−443)
(137a)2−メチル−4−(2−ペンチニロキシ)−1−ナフトアルデヒド
実施例(136a)で製造した4−ヒドロキシ−2‐メチル−1−ナフトアルデヒド(177mg,0.951mmol)、水素化ナトリウム(60mg,1.38mmol)、1−ブロモ−2−ブチン(200μL,1.96mmol)およびN,N‐ジメチルホルムアミド(10mL)を用いて、実施例(60a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(186mg,収率78%)を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.16 (3H, dt, J=7.4Hz), 2.26 (2H, m), 2.83 (3H, s), 4.92 (2H, m), 6.75 (1H, brs), 7.46(1H, m), 7.61 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=8.6Hz), 9.10 (1H, d, J=8.6Hz), 10.79 (1H, s).
MS (EI) m/z: 252 (M+).
(137b)(9aS)−8−アセチル−N−{[2−メチル−4−(2−ペンチニロキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(220mg,0.637mmol)、実施例(137a)で製造した2−メチル−4−(2−ペンチニロキシ)−1−ナフトアルデヒド(186mg,0.737mmol)、トリエチルシラン(310μL,1.92mmol)、トリフルオロ酢酸(150μL,1.95mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(230mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.16 (3H, t, J=7.5Hz), 1.74 (3H, s), 2.26 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.87 (2H, m), 4.97 (1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 5.04 (1H, dd, J=14.7, 4.2Hz), 6.00 (1H, s), 6.22 (1H,s), 6.81 (1H, s), 6.97 (1H, brs), 7.45 (1H, t, J=7.8Hz), 7.55 (1H, t, J=7.8Hz), 8.03 (1H, d, J=8.3Hz), 8.30 (1H, d, J=8.3Hz), 10.62 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 582.21182 (M+H)+.
(実施例138)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−メチル−4−プロポキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−441)
(138a)2−メチル−4−プロポキシ−1−ナフトアルデヒド
実施例(136a)で製造した4−ヒドロキシ−2‐メチル−1−ナフトアルデヒド(177mg,0.951mmol)、水素化ナトリウム(60mg,1.38mmol)、1−ヨードプロパン(190μL,1.95mmol)およびN,N‐ジメチルホルムアミド(10mL)を用いて、実施例(60a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、淡黄色油状の目的化合物(232mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.15 (3H, t, J=7.4Hz), 2.02-1.94 (2H, m), 2.81 (3H, s), 4.16 (2H, t, J=6.3Hz), 6.60 (1H, s), 7.45 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=8.4Hz), 9.12 (1H, d, J=9.0Hz), 10.77 (1H, s).
MS (EI) m/z: 228(M)+.
(138b)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−メチル−4−プロポキシ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(220mg,0.637mmol)、実施例(138a)で製造した2−メチル−4−プロポキシ−1−ナフトアルデヒド(232mg,1.02mmol)、トリエチルシラン(310μL,1.92mmol)、トリフルオロ酢酸(150μL,1.95mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(227mg,収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.14 (3H, t, J=7.4Hz), 1.74 (3H, s), 1.94 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.10 (1H, m), 4.95 (1H, dd, J=14.3, 4.3Hz), 5.02 (1H, dd, J=14.3, 4.8Hz), 5.99 (1H, s), 6.21 (1H,s), 6.93 (1H, brs), 7.43 (1H, m), 7.53 (1H, m), 8.01 (1H, brd, J=8.7Hz), 8.30 (1H, brd, J=8.7Hz), 10.59 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 558.20983 (M+H)+。
(139a)4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(136a)で製造した4−ヒドロキシ−2‐メチル−1−ナフトアルデヒド(177mg,0.951mmol)、水素化ナトリウム(60mg,1.38mmol)、4−フルオロベンジルブロミド(240μL,1.93mmol)およびN,N‐ジメチルホルムアミド(10mL)を用いて、実施例(60a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、淡黄色油状の目的化合物(183mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.82 (3H, s), 5.26 (2H, brs),6.71 (1H, s), 7.14-7.09 (2H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.63 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.3Hz), 9.12 (1H, d, J=8.6Hz), 10.80 (1H, s).
MS (EI) m/z: 294 (M+).
(139b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(220mg,0.637mmol)、実施例(139a)で製造した4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(183mg,0.622mmol)、トリエチルシラン(310μL,1.92mmol)、トリフルオロ酢酸(150μL,1.95mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(223mg,収率565%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.92-5.06 (2H, m), 5.19 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.97 (1H, brs), 7.10 (1H, t, J=8.3Hz), 7.43 (1H, t, J=7.5Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.3, 5.2Hz), 7.55 (1H, t, J=7.5Hz), 8.03 (1H, d, J=8.3Hz), 8.30 (1H, d, J=8.3Hz), 10.60 (1H, s), 18.77 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 624.20038 (M+H)+.
(実施例140)(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−93)
(140a)2,4−ジクロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド
3,5−ジメチルアニリン(0.37mL、3.00mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、室温にてピリジン(0.27mL、3.30mmol)、2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニル クロライド(818mg、3.15mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液に0.5N塩酸(20mL)を加え、分液した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、無色固体の標記目的化合物(431mg、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.22 (6H, s), 2.33 (3H, s), 6.71 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, brs), 7.47 (1H, s), 7.84 (1H, s)
(140b)2,4−ジクロロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例(140a)で製造した2,4−ジクロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド(431mg、1.25mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、−78℃で塩化チタン(IV)(0.27mL、2.50mmol)、ジクロロメチル メチル エーテル(0.14mL、1.50mmol)を加え、30分攪拌した。0℃まで昇温し、反応液に塩化メチレン(15mL)、水(20mL)、を加え分液した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1〜1:1、V/V)を用いて精製し、無色固体の標記目的化合物(197mg、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.38 (3H, s), 2.52 (6H, s), 6.80 (2H, s), 7.30 (1H, brs), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 10.41 (1H, s)
(140c)(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(122mg、0.35mmol)、実施例(140b)で製造した2,4−ジクロロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド(197mg、0.53mmol)、トリエチルシラン(0.11mL,0.71mmol)、トリフルオロ酢酸(54μL,0.71mmol)およびアセトニトリル(5mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(165mg,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.46-4.58 (2H, m), 5.93 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.78 (1H, m), 6.83 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.90 (1H, s), 10.66 (1H, s), 18.79 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 701 (M+H)+。
(141a)N−(3,5−ジメチルフェニル)メタンスルホンアミド
3,5−ジメチルアニリン(0.81mL、6.60mmol)、塩化メチレン(16mL)、トリエチルアミン(1.10mL、7.92mmol)、メタンスルホニル クロライド(0.61mL、7.92mmol)を用いて、実施例(140a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物(1.30g、収率99%)を得た。
(141b)N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)メタンスルホンアミド
実施例(141a)で製造したN−(3,5−ジメチルフェニル)メタンスルホンアミド(1.30g、6.52mmol)、塩化メチレン(20mL)、塩化チタン(IV)(1.43mL、13.0mmol)、ジクロロメチル メチル エーテル(0.71mL、7.82mmol)を用いて、実施例(140b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物(587mg,収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.62 (6H, s), 3.11 (3H, s), 6.66 (1H, brs), 6.89 (2H, s), 10.52 (1H, s)
(141c)(9aS)−8−アセチル−N−{2,6−ジメチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(300mg、0.87mmol)、実施例(141b)で製造したN−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)メタンスルホンアミド(395mg、1.74mmol)、トリエチルシラン(0.28mL、1.74mmol)、トリフルオロ酢酸(0.13mL、1.74mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(371mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.43 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 5.95 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.85 (1H, m), 6.93 (2H, s), 10.66 (1H, s), 18.80 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+
(実施例142)(9aS)−8−アセチル−N−{2,6−ジメチル−4−[(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−80)
(142a)N−(3,5−ジメチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
3,5−ジメチルアニリン(0.81mL、6.60mmol)、塩化メチレン(16mL)、トリエチルアミン(1.10mL、7.92mmol)、プロピルスルホニル クロライド(0.89mL、7.92mmol)を用いて、実施例(140a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物(1.48g、収率99%)を得た。
(142b)N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例(142a)で製造したN−(3,5−ジメチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(1.48g、6.51mmol)、塩化メチレン(20mL)、塩化チタン(IV)(1.43mL、13.0mmol)、ジクロロメチル メチル エーテル(0.71mL、7.81mmol)を用いて、実施例(140b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物(952mg,収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.05 (3H, t, J=7.4Hz), 1.88 (2H, m), 2.61 (6H, s), 3.17 (2H, m), 6.74 (1H, brs), 6.88 (2H, s), 10.51 (1H, s)
(142c)(9aS)−8−アセチル−N−{2,6−ジメチル−4−[(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(300mg、0.87mmol)、実施例(142b)で製造したN−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(444mg、1.74mmol)、トリエチルシラン(0.28mL、1.74mmol)、トリフルオロ酢酸(0.13mL、1.74mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(410mg,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.04 (3H, t, J=7.5Hz), 1.74 (3H, s), 1.87 (2H, m), 2.42 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.09 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.54-4.65 (2H, m), 5.97 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.83 (1H, m), 6.91 (2H, s), 10.67 (1H, s), 18.81 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+
(実施例143)(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,3,6−トリメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−149)
実施例(132b)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシ−2,3,6−トリメチルベンジル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.500g,1.01mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.560g,4.05mmol)、2,4−ジクロロベンジルクロライド(0.563mL,4.05mmol)を加えて、窒素雰囲気下60度で12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を0度に冷却し、0.1N塩酸(10mL)を加えて酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=80/1〜40/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(0.466g,収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.57-4.67 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.69 (1H, br), 7.30 (1H, dd, J=1.6, 8.3Hz), 7.43 (1H, d, J=1.6Hz), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 10.64 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 652.1512 (M+H)+。
(144a)4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(112mg,2.57mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(254mg,1.48mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(270μL,2.21mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜5/1)を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物(359mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 5.35 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.2Hz), 7.08 (1H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.2Hz), 8.41 (1H, d, J=8.6Hz), 9.32 (1H, d, J=8.6Hz), 10.22 (1H, s).
MS (EI) m/z: 280.0891 (M+)
(144b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(309mg,0.895mmol)、実施例(144a)で製造した4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド(351mg,1.25mmol)、トリエチルシラン(430μL,2.70mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(394mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 5.02 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 5.26 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04 (1H, m), 7.20 (1H, brs), 7.24-7.43 (4H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=7.9Hz), 8.42 (1H, d, J=7.9Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 610.18836 (M+H)+
(実施例145)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−446)
(145a)4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(109mg,2.50mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(260mg,1.51mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(270μL,2.24mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜5/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(413mg,収率98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 5.43 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=8.2Hz), 7.14-7.24 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=8.2Hz), 8.39 (1H, d, J=8.6Hz), 9.32 (1H, d, J=8.6Hz), 10.22 (1H, s).
MS (EI) m/z: 280.0898 (M+)
(145b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(308mg,0.892mmol)、実施例(146a)で製造した4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド(408mg,1.45mmol)、トリエチルシラン(430μL,2.70mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(404mg,収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 5.03 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 5.33 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.11-7.22 (3H, m), 7.32-7.65 (5H, m), 8.06 (1H, d, J=8.3Hz), 8.40 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 610.18902 (M+H)+。
(146a)4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(103mg,2.36mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(255mg,1.48mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロベンゼン(285μL,2.22mmol)を加え室温にて5時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜5/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(398mg,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 5.35 (2H, s), 6.88-6.97 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.69 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.2Hz), 8.33 (1H, d, J=7.8Hz), 9.29 (1H, d, J=8.6Hz), 10.20 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 299.08939 (M+H)+
(146b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(311mg,0.901mmol)、実施例(146a)で製造した4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド(394mg,1.32mmol)、トリエチルシラン(430μL,2.70mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(402mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.97 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.03 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.27 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.85-6.96 (3H, m), 7.20 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J=7.9Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 8.06 (1H, d, J=8.3Hz), 8.36 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 628.18073 (M+H)+
(実施例147)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−424)
(147a)4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(102mg,2.34mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(259mg,1.50mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼン(295μL,2.25mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜5/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(380mg,収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 5.31 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=8.2Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.58 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.2Hz), 8.38 (1H, d, J=8.2Hz), 9.29 (1H, d, J=8.2Hz), 10.19 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 297.06949 (M+H)+
(147b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(310mg,0.898mmol)、実施例(147a)で製造した4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド(375mg,1.26mmol)、トリエチルシラン(430μL,2.70mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(394mg,収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.03 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.24 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H,s), 6.80 (1H, d, J=7.9Hz), 7.20 (1H, brs), 7.32-7.43 (4H, m), 7.53-7.63 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=7.5Hz), 8.41 (1H, d, J=7.5Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 626.15685 (M+H)+
(実施例148)(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−91)
(148a)N−(3,5−ジメチルフェニル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
3,5−ジメチルアニリン(0.81mL、6.60mmol)、塩化メチレン(16mL)、トリエチルアミン(1.10mL、7.92mmol)、2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル クロライド(1.06mL、7.92mmol)を用いて、実施例(140a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物(1.94g、収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.22 (6H, s), 6.66 (1H, s), 6.71 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.85 (1H, m)
(148b)2,4−ジフルオロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例(148a)で製造したN−(3,5−ジメチルフェニル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.94g、6.52mmol)、塩化メチレン(30mL)、塩化チタン(IV)(1.43mL、13.0mmol)、ジクロロメチル メチル エーテル(0.71mL、7.83mmol)を用いて、実施例(140b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物(945mg,収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.53 (6H, s), 6.80 (2H, s), 6.91-7.03 (3H, m), 7.97 (1H, m), 10.45 (1H, s)
(148c)(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(250mg、0.72mmol)、実施例(148b)で製造した2,4−ジフルオロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(471mg、1.45mmol)、トリエチルシラン(0.23mL、1.45mmol)、トリフルオロ酢酸(0.11mL、1.45mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(435mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.72 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.63 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.47-4.58 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.77 (1H, m), 6.82 (2H, s), 6.91-6.96 (2H, m), 7.22 (1H, brs), 7.88 (1H, m), 10.64 (1H, s), 18.77 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 655 (M+H)+。
(149a)2−クロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
3,5−ジメチルアニリン(0.81mL、6.60mmol)、塩化メチレン(16mL)、トリエチルアミン(1.10mL、7.92mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(81mg、0.66mmol)、2−クロロベンゼンスルホニル クロライド(0.99mL、7.26mmol)を用いて、実施例(140a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物(1.93g、収率99%)を得た。
(149b)2−クロロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例(149a)で製造した2−クロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(1.93g、6.52mmol)、塩化メチレン(30mL)、塩化チタン(IV)(1.43mL、13.0mmol)、ジクロロメチル メチル エーテル(0.71mL、7.83mmol)を用いて、実施例(140b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物(1.53g,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.51 (6H, s), 6.79 (2H, s), 7.14 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 8.12 (1H, m), 10.40 (1H, s)
(149c)(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(250mg、0.72mmol)、実施例(149b)で製造した2−クロロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(469mg、1.45mmol)、トリエチルシラン(0.23mL、1.45mmol)、トリフルオロ酢酸(0.11mL、1.45mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(339mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.45-4.56 (2H, m), 5.94 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.72 (1H, m), 6.82 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.16-7.52 (2H, m), 8.06 (1H, m), 10.65 (1H, s), 18.80 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 653 (M+H)+
(実施例150)(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−88)
(150a)4−クロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
3,5−ジメチルアニリン(0.81mL、6.60mmol)、塩化メチレン(16mL)、トリエチルアミン(1.10mL、7.92mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(81mg、0.66mmol)、4−クロロベンゼンスルホニル クロライド(1.67g、7.92mmol)を用いて、実施例(140a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物(1.43g、収率73%)を得た。
(150b)4−クロロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例(150a)で製造した4−クロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(1.43g、4.83mmol)、塩化メチレン(20mL)、塩化チタン(IV)(1.06mL、9.67mmol)、ジクロロメチル メチル エーテル(0.52mL、5.80mmol)を用いて、実施例(140b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物(617mg,収率39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.55 (6H, s), 6.79 (2H, s), 6.84 (1H, brs), 7.45-7.48 (2H, m), 7.78-7.82 (2H, m), 10.47 (1H, s)
(150c)(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(250mg、0.72mmol)、実施例(150b)で製造した4−クロロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(469mg、1.45mmol)、トリエチルシラン(0.23mL、1.45mmol)、トリフルオロ酢酸(0.11mL、1.45mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例(1b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(332mg,収率70%)を得た。
1H-NMR (DMSO, 400MHz):δppm: 1.67 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.56 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.22-4.32 (2H, m), 6.08 (1H, brs), 6.31 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 8.15 (1H, m), 10.25 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 653 (M+H)+。
(151a)4−ホルミル−1−ナフチル ジエチルカルバメート
4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(200mg,1.16mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、ジエチルカルバモイルクロリド(660μL,5.21mmol)を加えて50℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(291mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.46 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.62 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.49 (1H, d, J=7.8Hz), 7.60 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=7.8Hz), 8.05 (1H, brd, J=8.6Hz), 9.28 (1H, d, J=8.6Hz), 10.30 (1H, s).
MS (EI) m/z: 271 (M+).
(151b)4−[({[(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ナフチル ジエチルカルバメート
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(370mg,1.07mmol)、実施例(151a)で製造した4−ホルミル−1−ナフチル ジエチルカルバメート(291mg,1.07mmol)、トリエチルシラン(520μL,3.22mmol)、トリフルオロ酢酸(250μL,3.25mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(386mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.26 (3H, m), 1.39 (3H, t, J=6.7Hz), 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.45 (2H, q, J=6.7Hz), 3.63 (2H, q, J=6.7Hz), 3.71 (3H, s), 5.12-4.98 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.28-7.23 (2H, m), 7.60-7.49 (3H, m), 7.98 (1H, brd, J=7.9Hz), 8.11 (1H, brd, J=7.5Hz), 10.66 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 601.21498 (M+H)+.
(実施例152)(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,3,5,6−テトラメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−183)
(152a)4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1962年、27巻、p.1839−1842]の4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド(0.250g,1.40mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.067g,2.81mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらに2,4−ジクロロベンジルクロライド(0.390mL,2.81mmol)を加え室温にて30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(25mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.473g,収率98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 2.22 (6H, s), 2.44 (6H, s), 4.48 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.44 (1H, d, J=2.0Hz), 7.66 (1H, d, J=8.3Hz), 10.62 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 337 (M+H)+
(152b)(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,3,5,6−テトラメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.450g,1.30mmol)、実施例(152a)で製造した4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド(0.465g,1.38mmol)、トリエチルシラン(0.830mL,5.21mmol)、トリフルオロ酢酸(0.401mL,5.21mmol)、およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.558g,収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.33 (6H, s), 2.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.63-4.70 (2H, m), 4.78 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.74 (1H, brs), 7.35 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.43 (1H, d, J=2.0Hz), 7.71 (1H, d, J=8.3Hz), 10.64 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 666.1693 (M+H)+
(実施例153)(9aS)−8−アセチル−N−[4−(ベンジロキシ)−2,3,5,6−テトラメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−171)
(153a)4−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1962年、27巻、p.1839−1842]の4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド(0.300g,1.68mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.081g,3.37mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらにベンジルブロマイド(0.400mL,3.37mmol)を加え室温にて30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(25mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.428g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 2.25 (6H, s), 2.44 (6H, s), 4.74 (2H, s), 7.38 (1H, d, J=7.3Hz), 7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3Hz), 10.62 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 269 (M+H)+
(153b)(9aS)−8−アセチル−N−[4−(ベンジロキシ)−2,3,5,6−テトラメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.500g,1.45mmol)、実施例(153a)で製造した4−(ベンジロキシ)−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド(0.425g,1.58mmol)、トリエチルシラン(0.923mL,5.79mmol)、トリフルオロ酢酸(0.446mL,5.79mmol)、およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.695g,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.32 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.60-4.71 (2H, m), 4.71 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.70 (1H, brs), 7.34-7.42 (3H, m), 7.49 (2H, d, J=7.1Hz), 10.61 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 598.2483 (M+H)+。
(154a)2,3,5,6−テトラメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1962年、27巻、p.1839−1842]の4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド(0.300g,1.68mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.081g,3.37mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらに1−ブロモ−2−ペンチン(0.345mL,3.37mmol)を加え0度にて30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(25mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.385g,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.15 (3H, t, J=7.5Hz), 2.22-2.27 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.42 (6H, s), 4.41 (2H, t, J=2.2Hz), 10.60 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 245 (M+H)+
(154b)実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.500g,1.45mmol)、実施例(154a)で製造した2,3,5,6−テトラメチル−4−(2−ペンチニロキシ)ベンズアルデヒド(0.380g,1.56mmol)、トリエチルシラン(0.923mL,5.79mmol)、トリフルオロ酢酸(0.446mL,5.79mmol)、およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.549g,収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.16 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.23-2.30 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.30 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.35 (2H, t, J=2.2Hz), 4.58-4.68 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.68 (1H, brs), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 574.2441 (M+H)+
(実施例155)(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,5,6−テトラメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−174)
(155a)4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1962年、27巻、p.1839−1842]の4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド((0.300g,1.68mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.081g,3.37mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらに4−フルオロベンジルブロマイド(0.420mL,3.37mmol)を加え0度にて30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(25mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.450g,収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 2.23 (6H, s), 2.44 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7.10 (2H, t, J=8.6Hz), 7.45 (2H, dd, J=5.4Hz, J=8.6Hz), 10.62 (1H, s).
MS (EI) m/z: 286 (M+)
(155b)(9aS)−8−アセチル−N−{4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,5,6−テトラメチルベンジル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.500g,1.45mmol)、実施例(155a)で製造した4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド(0.450g,1.57mmol)、トリエチルシラン(0.923mL,5.79mmol)、トリフルオロ酢酸(0.446mL,5.79mmol)、およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.616g,収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.32 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 7.08 (2H, t, J=8.6Hz), 7.45 (2H, dd, J=5.4Hz, J=8.6Hz), 10.61 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 616.2377 (M+H)+。
(156a)2、3,5,6−テトラメチル−4−プロポキシベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1962年、27巻、p.1839−1842]の4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド(0.300g,1.68mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.081g,3.37mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらにノルマルプロピルアイオダイド(0.329mL,3.37mmol)を加え0度にて30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(25mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(0.370g,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.09 (3H, t, J=7.2Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.43 (6H, s), 3.65 (2H, t, J=6.7Hz), 10.60 (1H, s).
MS (EI) m/z: 220 (M+)
(156b)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2、3,5,6−テトラメチル−4−プロポキシベンジル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.500g,1.45mmol)、実施例(156a)で製造した2、3,5,6−テトラメチル−4−プロポキシベンズアルデヒド(0.370g,1.68mmol)、トリエチルシラン(0.923mL,5.79mmol)、トリフルオロ酢酸(0.446mL,5.79mmol)およびアセトニトリル(20.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.606g,収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.08 (3H, t, J=7.2Hz), 1.75 (3H, s), 1.79-1.88 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.30 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.62 (2H, t, J=6.7Hz), 3.77 (3H, s), 4.58-4.68 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.66 (1H, brs), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 550.2427 (M+H)+
(実施例157)(9aS−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラメチルベンジル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−168)
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.400g,1.16mmol)、公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1962年、27巻、p.1839−1842]の4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド(0.206g,1.16mmol)、トリエチルシラン(0.738mL,4.63mmol)、トリフルオロ酢酸(0.357mL,4.63mmol)、およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.100g,収率17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.20 (6H, s), 2.32 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.59-4.67 (2H, m), 5.98 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.67 (1H, brs), 10.62 (1H, s), 18.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 508.2003 (M+H)+
(実施例158)(9aS)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−(4−ヒドロキシ−2,3,6−トリメチルベンジル)−9−オキソ−8−[(1E)−N−(プロパ−2−イニルオキシ)エタンイミドイル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−65)
実施例(132b)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシ−2,3,6−トリメチルベンジル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(252mg、0.51mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−プロパルギルヒドロキシルアミン塩酸塩(82mg、0.77mmol)、炭酸水素ナトリウム(64mg、0.77mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(136mg、49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.70 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.61 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.53-4.63 (2H, m), 4.67 (2H, d, J=2.4Hz), 5.78 (1H, s), 5,80 (1H, s), 6.23 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.70 (1H, m), 11.06 (1H, s), 15.36 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+
(実施例159)(9aS)−8−[(1E)−N−(ブタ−2−イニルオキシ)エタンイミドイル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−76)
実施例27で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−N−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(250mg、0.50mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、5mL)に溶解し、室温でO−(2−ブチニル)−ヒドロキシルアミン塩酸塩(91mg、0.75mmol)、炭酸水素ナトリウム(63mg、0.75mmol)を加え、4時間攪拌した。実施例87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物(235mg、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.71 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.62 (2H, m), 5.01-5.13 (2H, m), 5.89 (1H, s), 6.16 (1H, s), 7.01 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.3Hz), 7.43 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz), 7.81 (1H, d, J=8.3Hz), 8.11 (1H, d, J=8.7Hz), 11.16 (1H, s), 15.59 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 567 (M+H)+
(実施例160)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−(2,3,6−トリメチル−4−プロポキシベンジル)−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−132)
実施例(132b)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシ−2,3,6−トリメチルベンジル)−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.400g,0.811mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.448g,3.24mmol)、ノルマルプロピルアイオダイド(0.316mL,3.24mmol)を加えて、窒素雰囲気下50度で12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を0度に冷却し、0.1N塩酸(10mL)を加えて酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=80/1〜40/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(0.228g,収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.05 (3H, t, J=7.3Hz), 1.75 (3H, s), 1.79-1.85 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.3Hz), 4.54-4.64 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.63 (1H, brs), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 536.2287 (M+H)+。
(161a)4−(2−ブチニロキシ)−2,3,5,6,−テトラメチルベンズアルデヒド
公知[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1962年、27巻、p.1839−1842]の4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラメチルベンズアルデヒド(0.300g,1.68mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、0度にて水素化ナトリウム(0.081g,3.37mmol)を加えて窒素雰囲気下で30分撹拌した。さらに1−ブロモ−2−ブチン(0.304mL,3.37mmol)を加え0度にて30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(25mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.345g,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.89 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.42 (6H, s), 4.37 (2H, s), 10.60 (1H, s).
MS (EI) m/z: 230 (M+)
(161b)(9aS)−8−アセチル−N−[4−(2−ブチニロキシ)−2,3,5,6,−テトラメチルベンジル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.500g,1.45mmol)、実施例(161a)で製造した4−(2−ブチニロキシ)−2,3,5,6,−テトラメチルベンズアルデヒド(0.345g,1.50mmol)、トリエチルシラン(0.923mL,5.79mmol)、トリフルオロ酢酸(0.446mL,5.79mmol)およびアセトニトリル(20.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.541g,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.30 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.57-4.68 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.68 (1H, brs), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 560.2322 (M+H)+
(実施例162)(9aS)−8−[(1E)−N−(アリロキシ)エタンイミドイル]−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号3−39)
実施例(111b)で製造した(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジメチルベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.300g,0.436mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(3mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(0.044g,0.524mmol)、O−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.057g,0.524mmol)を加え、窒素雰囲気下で室温で4時間撹拌した。反応終了後、希塩酸(10mL)を加え、酢酸エチル(12mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)を用いて精製することにより、黄色粉末の目的化合物(0.308g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.70 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.55 (3H, brs), 3.74 (3H, s), 4.45-4.56 (2H, m), 4.56 (2H, d, J=5.9Hz), 5.44 (1H, d, J=10.7Hz), 5.86 (1H, d, J=17.1Hz), 5.86 (1H, s), 6.00 (1H, m), 6.22 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 6.79 (2H, s), 6.91 (1H, brs), 7.33 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz), 7.98 (1H, d, J=8.6Hz), 11.29 (1H, s), 15.90 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 742.1381 (M+H)+
(実施例163)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−448)
(163a)4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(136a)で製造した4−ヒドロキシ−2‐メチル−1−ナフトアルデヒド(200mg,1.07mmol)、水素化ナトリウム(65mg,1.63mmol)、3−クロロベンジルブロミド(285μL,2.17mmol)およびN,N‐ジメチルホルムアミド(15mL)を用いて、実施例(60a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、淡黄色油状の目的化合物(283mg,収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.81 (3H, s), 5.27 (2H, s),6.67 (1H, s), 7.39-7.33 (3H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.63 (1H, m), 8.30 (1H, d, J=8.6Hz), 9.11 (1H, d, J=8.6Hz), 10.79 (1H, s).
MS (EI) m/z: 310 (M+).
(163b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(310mg,0.898mmol)、実施例(163a)で製造した4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(283mg,0.911mmol)、トリエチルシラン(435μL,2.69mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(13mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(360mg,収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.98 (1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 5.04 (1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 5.22 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.23 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.99 (1H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.42 (1H, brd, J=7.3Hz), 7.48 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.58 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=8.3Hz), 8.35 (1H, d, J=8.3Hz), 10.62 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 640.17522 (M+H)+.
(実施例164)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−414)
(164a)4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(78.3mg,1.79mmol)をジメチルスルフォキシド(10mL)に懸濁させた後、2,4−ジクロロフェノール(286mg,1.75mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。さらに4−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(207mg,1.19mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜10/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(165mg,収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 6.66 (1H, d, J=7.8Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8Hz), 7.34 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.58 (1H, d, J=2.4Hz), 7.68 (1H, t, J=7.3), 7.78 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=8.3Hz), 8.48 (1H, d, J=8.3Hz), 9.35 (1H, d, J=8.8Hz), 10.26 (1H, s).
MS (EI) m/z: 316.0064 (M+)
(164b)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(164mg,0.475mmol)、実施例(164a)で製造した4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ナフトアルデヒド(159mg,0.502mmol)、トリエチルシラン(230μL,1.44mmol)、トリフルオロ酢酸(110μL,1.43mmol)およびアセトニトリル(5mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(192mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.02 (1H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 5.08 (1H, dd, J=5.4, 14.7Hz), 6.00 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.74 (1H, d, J=7.8Hz), 6.90 (1H, d, J=8.3Hz), 7.19 (1H, d, J=8.8Hz), 7.30 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J=7.8Hz), 7.52 (1H, s), 7.57-7.65 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=8.3Hz), 8.29 (1H, d, J=8.3Hz), 10.68 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 646.10728 (M+H)+
(実施例165)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−409)
(165a)4−(2−クロロフェノキシ)−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(165mg,3.78mmol)をジメチルスルフォキシド(12mL)に懸濁させた後、2−クロロフェノール(478mg,3.72mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。さらに4−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(400mg,2.30mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=25/1〜10/1)を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物(179mg,収率27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 6.62 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.35 (1H, dt, J=1.6, 7.8Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 7.65 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=7.8Hz), 8.50 (1H, d, J=8.6Hz), 9.32 (1H, d, J=8.6Hz), 10.21 (1H, s).
MS (EI) m/z: 282.0451 (M+)
(165b)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(2−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(206mg,0.597mmol)、実施例(165a)で製造した4−(2−クロロフェノキシ)−1−ナフトアルデヒド(169mg,0.598mmol)、トリエチルシラン(435μL,2.73mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(228mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.00 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.06 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=7.5Hz), 6.98 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz), 7.11 (1H, m), 7.19-7.27 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=7.5Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 7.9Hz), 7.54-7.64 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=7.9Hz), 8.35 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.79 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 612.14348 (M+H)+。
(166a)4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(156mg,3.58mmol)をジメチルスルフォキシド(12mL)に懸濁させた後、3−クロロフェノール(484mg,3.76mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。さらに4−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(403mg,2.31mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/1〜12/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(466mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 6.86 (1H, d, J=7.8Hz), 7.04 (1H, m), 7.16 (1H, t, J=2.1Hz), 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, t, J=8.0Hz), 7.63 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=7.8Hz), 8.37 (1H, d, J=8.2Hz), 9.32 (1H, d, J=8.6Hz), 10.24 (1H, s).
MS (EI) m/z: 282.0449 (M+)
(166b)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(311mg,0.901mmol)、実施例(166a)で製造した4−(3−クロロフェノキシ)−1−ナフトアルデヒド(458mg,1.62mmol)、トリエチルシラン(435μL,2.73mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(442mg,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.02 (1H, dd, J=5.6, 14.7Hz), 5.09 (1H, dd, J=5.6, 14.7Hz), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 6.99 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.53 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=8.3Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3Hz), 10.66 (1H, s), 18.79 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 612.14378 (M+H)+
(実施例167)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−407)
(167a)4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(166mg,3.80mmol)をジメチルスルフォキシド(12mL)に懸濁させた後、4−クロロフェノール(485mg,3.77mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。さらに4−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(402mg,2.31mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/1〜15/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(381mg,収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 6.80 (1H, d, J=8.2Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=7.8Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6Hz), 9.32 (1H, d, J=8.6Hz), 10.22 (1H, s).
MS (EI) m/z: 282.0449 (M+)
(167b)(9aS)−8−アセチル−N−{[4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフチル]メチル}−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(312mg,0.904mmol)、実施例(167a)で製造した4−(4−クロロフェノキシ)−1−ナフトアルデヒド(371mg,1.31mmol)、トリエチルシラン(435μL,2.73mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(438mg,収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.01 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.08 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=7.9Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.26-7.30 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=7.5Hz), 7.53 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.11 (1H, d, J=8.3Hz), 8.22 (1H, d, J=8.3Hz), 10.66 (1H, s), 18.79 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 612.14636 (M+H)+
(実施例168)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−425)
(168a)4−[(2−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(97.0mg,2.22mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(251mg,1.46mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン(280μL,2.15mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜7/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(403mg,収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 5.47 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=7.8Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=7.8Hz), 8.44 (1H, d, J=8.3Hz), 9.33 (1H, d, J=8.8Hz), 10.22 (1H, s).
MS (EI) m/z: 296.0604 (M+)
(168b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(2−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(314mg,0.909mmol)、実施例(168a)で製造した4−[(3−クロロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド(396mg,1.33mmol)、トリエチルシラン(435μL,2.73mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(380mg,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J=5.2, 14.3Hz), 5.02 (1H, dd, J=5.2, 14.3z), 5.35 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.24 (1H,s), 6.83 (1H, d, J=7.9Hz), 7.18 (1H, brs), 7.26-7.33 (2H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.51-7.67 (3H, m), 8.05 (1H, d, J=7.9Hz), 8.43 (1H, d, J=7.9Hz), 10.63 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 626.16218 (M+H)+。
(169a)4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(97.0mg,2.22mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(252mg,1.46mmol)をゆっくりと加え、0℃にて30分間攪拌した。さらに4−(ブロモメチル)−2−クロロ−1−フルオロベンゼン(480mg,2.15mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜3/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(371mg,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ ppm: 5.29 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=7.8Hz), 7.22 (1H, t, J=8.5Hz), 7.40 (1H, m), 7.58-7.62 (2H, m), 7.73 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.3Hz), 8.37 (1H, d, J=8.8Hz), 9.32 (1H, d, J=8.8Hz), 10.23 (1H, s).
MS (EI) m/z: 314.0511 (M+)
(169b)(9aS)−8−アセチル−N−({4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフチル}メチル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(312mg,0.904mmol)、実施例(169a)で製造した4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ]−1−ナフトアルデヒド(366mg,1.16mmol)、トリエチルシラン(435μL,2.73mmol)、トリフルオロ酢酸(210μL,2.73mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(307mg,収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.02 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.18 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 8.05 (1H, d, J=7.9Hz), 8.35 (1H, d, J=8.3Hz), 10.63 (1H, s), 18.79 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 644.15188 (M+H)+
(実施例170)(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}ベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−26)
(170a)メチル4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート
メチル4−アミノベンゾエート(1.00g,6.62mmol)を塩化メチレン(30mL)、ピリジン(1mL)に溶解し、0度にて2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド(1.00g,6.62mmol)を加えた。窒素雰囲気下で室温まで昇温した後、1時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液(40mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=50/50)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(2.14g,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 3.85 (3H, s), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.14 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.48 (1H, d, J=2.0Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz), 7.98 (1H, d, J=8.6Hz).
MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+
(170b)2,4−ジクロロ−N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゼンスルフォンアミド
実施例(170a)で製造したメチル4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2,3,5−トリメチルベンゾエート(2.14g,5.94mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、0度にて水素化リチウムアルミニウム(0.676g,17.8mmol)をゆっくり加えた。窒素雰囲気下、0度にて30分撹拌した後、希塩酸水溶液(40mL)、酢酸エチル(30mL)を加えて1時間室温で撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、乾燥させることで、黄色油状の目的粗生成物(1.97g)を得た。
(170c)4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}ベンズアルデヒド
実施例(170b)で製造した2,4−ジクロロ−N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゼンスルフォンアミド(1.97g)をクロロホルム(60mL)に溶解後、二酸化マンガン(7.75g,89.1mmol)を加えて、窒素雰囲気下室温にて1.5時間撹拌した。二酸化マンガンを濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜60/40)を用いて精製することにより、茶褐色固体の目的化合物(1.31g,収率67%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.25 (2H, d, J=8.6Hz), 7.30 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 9.88 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 330 (M+H)+
(170d)(9aS)−8−アセチル−N−(4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}ベンジル)−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.136g,0.397mmol)、実施例(170c)で製造した4−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}ベンズアルデヒド(0.137g,0.397mmol)、トリエチルシラン(0.253mL,1.59mmol)、トリフルオロ酢酸(0.122mL,1.59mmol)およびアセトニトリル(15.0mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.187g,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.48-4.60 (2H, m), 5.98 (1H, s), 6.32 (1H, s), 7.00 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J=8.3Hz), 7.21 (2H, d, J=8.3Hz), 7.29 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.35 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=2.0Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6Hz), 10.71 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 659.0679 (M+H)+。
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(290mg,0.840mmol)、公知[Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1、1972年、p.892−894]の2,4−ジメチル−1−ナフトアルデヒド(155mg,0.841mmol)、トリエチルシラン(410μL,2.54mmol)、トリフルオロ酢酸(195μL,2.53mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(312mg,収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.02 (1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 5.09 (1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 6.01 (1H, s), 6.22 (1H, s), 6.99 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.56 (1H, m), 8.01 (1H, brd, J=7.3Hz), 8.12 (1H, brd, J=7.8Hz), 10.62 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 514.18862 (M+H)+。
(172a)2−ブロモ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.45mL,18.6mmol)、クロロホルム(30mL)の溶液に0度にて臭化りん(1.45mL,15.3mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下0度にて2時間撹拌した。その後、公知[Journal of Medicinal Chemistry 、1995年、38巻、p.2202−2216]の6−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(637mg,3.88mmol)のクロロホルム(10mL)溶液を0度にて加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を滴下し、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた淡黄色油状の粗精製物をそのまま次の反応に使用した。
(172b)2−ブロモ−6−フルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(172a)で製造した2−ブロモ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド(990mg,3.88mmol)をトルエン(30mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(2.20g,9.69mmol)を加えて、加熱還流しながら72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=10/1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(333mg,収率34%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.38-7.46 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=8.6Hz), 7.80 (1H, d, J=9.0Hz), 9.13 (1H, dd, J=5.5, 9.4Hz), 10.71 (1H, s).
(172c)2−メチル−6−フルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(172b)で製造した2−ブロモ−6−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(330mg,1.30mmol)をトルエン(13mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(45mg,0.039mmol)、テトラメチルチン(540μL,3.40mmol)を加えて、加熱還流しながら6時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(232mg,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.80 (3H, s), 7.34-7.44 (3H, m), 7.86 (1H, d, J-8.3 Hz), 9.05(1H, dd, J=5.9, 9.3Hz), 10.90 (1H, s).
MS (EI) m/z: 188 (M+).
(172d)(9aS)−8−アセチル−N−[(6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(420mg,1.22mmol)、実施例(172c)で製造した2−メチル−6−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(230mg,1.22mmol)、トリエチルシラン(590μL,3.65mmol)、トリフルオロ酢酸(280μL,3.63mmol)およびアセトニトリル(18mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(495mg,収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.98-5.13 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.3Hz), 7.44 (1H, brd, J=9.2Hz), 7.68 (1H, d, J=8.3Hz), 8.13 (1H, m), 10.65 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 540.14208 (M+Na)+。
(173a)2−ブロモ−6−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド
公知[Journal of Organic Chemistry 、1968年、33巻、p.4288−4290]の6−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(1.0g,5.54mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.30mL,16.7mmol)、臭化りん(1.35mL,14.2mmol)およびクロロホルム(30mL)を用いて、実施例(172a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、淡黄色油状の粗精製物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.86 (1H, t, J=7.8Hz), 3.01 (1H, t, J=7.8Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 7.24 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.2Hz), 10.26 (1H, s).
(173b)2−ブロモ−6−クロロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(173a)で製造した2−ブロモ−6−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド(1.11g,4.09mmol)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(2.20g,9.69mmol)およびトルエン(40mL)を用いて、実施例(172b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(410mg,収率37%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.57 (1H, brd, J=9.0Hz), 7.68-7.81 (3H, m), 9.05 (1H, d, J=9.0Hz), 10.69 (1H, s).
(173c)2−メチル−6−クロロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(173b)で製造した2−ブロモ−6−クロロ−1−ナフトアルデヒド(405mg,1.50mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(52mg,0.045mmol)、テトラメチルチン(625μL,4.51mmol)およびトルエン(15mL)を用いて、実施例(172c)に準じて反応および後処理を行なうことにより、淡黄色固体の目的化合物(285mg,収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 2.80 (3H, s), 7.36 (1H, d, J=8.3Hz), 7.53 (1H, dd, J=2.0, 9.3Hz), 7.78 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.96(1H, d, J=9.3Hz), 10.89 (1H, s).
MS (EI) m/z: 204 (M+).
(173d)(9aS)−8−アセチル−N−[(6−クロロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(470mg,1.36mmol)、実施例(173c)で製造した2−メチル−6−クロロ−1−ナフトアルデヒド(283mg,1.38mmol)、トリエチルシラン(660μL,4.09mmol)、トリフルオロ酢酸(315μL,4.09mmol)およびアセトニトリル(20mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(445mg,収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.00 (1H, dd, J=4.7, 14.3 Hz), 5.08 (1H, dd, J=4.7, 14.3 Hz), 6.00 (1H, s), 6.22 (1H, s), 7.02 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8.3Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.1, 9.2Hz), 7.64 (1H, d, J=8.3Hz), 7.79 (1H, d, J=2.1Hz), 8.05 (1H, d, J=9.2Hz), 10.63 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534.13247 (M+H)+。
(174a)1−ブロモ−2,6−ジメチルナフタレン
2,6−ジメチルナフタレン(1.0g,6.40mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(70mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(1.14g,6.41mmol)を加えて、室温で11時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(50mL)を加え、ヘキサン(100mL)で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.29g,収率86%)を得た。
(174b)2,6−ジメチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(174a)で製造した1−ブロモ−2,6−ジメチルナフタレン(1.29g,5.49mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、−78℃にてブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液,3.50mL,9.49mmol)を滴下し、そのまま30分間撹拌した。更にN,N−ジメチルホルムアミド(2.00mL,25.8mmol)を滴下し、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、ジエチルエーテル(100mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(352mg,収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.50 (3H, s), 2.80 (3H, s), 7.29 (1H, d, J=8.6Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.0, 9.0Hz), 7.58 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8.6Hz), 8.85 (1H, d, J=9.0Hz), 10.92 (1H, s).
MS (EI) m/z: 184 (M+).
(174c)(9aS)−8−アセチル−N−[(2,6−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(370mg,1.07mmol)、実施例(174b)で製造した2,6−ジメチル−1−ナフトアルデヒド(200mg,1.09mmol)、トリエチルシラン(520μL,3.22mmol)、トリフルオロ酢酸(250μL,3.25mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(421mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.73 (3H, s), 2.50 (1H, s), 2.59 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.01 (1H, dd, J=4.7, 14.3Hz), 5.08 (1H, dd, J=4.7, 14.3Hz), 5.99 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.98 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=8.3Hz), 7.36 (1H, brd, J=8.7Hz), 7.59 (1H, brs), 7.64 (1H, d, J=8.3Hz), 7.99 (1H, d, J=8.7Hz), 10.60 (1H, s), 18.77 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 514.18470 (M+H)+.
(実施例175)(9aS)−8−アセチル−N−[(2,7−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−597)
(175a)1−ブロモ−2,7−ジメチルナフタレン
2,7−ジメチルナフタレン(1.0g,6.40mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.14g,6.41mmol)およびをN,N−ジメチルホルムアミド(70mL)を用いて、実施例(174a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(1.39g,収率91%)を得た。
(175b)2,7−ジメチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(175a)で製造した1−ブロモ−2,7−ジメチルナフタレン(1.29g,5.49mmol)、ブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液,3.50mL,9.49mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(2.00mL,25.8mmol)およびテトラヒドロフラン(50mL)を用いて、実施例(174b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色油状の目的化合物(810mg,収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 2.56 (3H, s), 2.81 (3H, s), 7.27 (1H, d, J=8.6Hz), 7.34 (1H, d, J=8.2Hz), 7.73 (1H, d, J=8.2Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6Hz), 8.78 (1H, s), 10.95 (1H, s).
MS (EI) m/z: 184 (M+).
(175c)(9aS)−8−アセチル−N−[(2,7−ジメチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(370mg,1.07mmol)、実施例(175b)で製造した2,7−ジメチル−1−ナフトアルデヒド(200mg,1.09mmol)、トリエチルシラン(520μL,3.22mmol)、トリフルオロ酢酸(250μL,3.25mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(411mg,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (1H, s), 2.63 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.98-5.09 (2H, m), 5.98 (1H, s), 6.22 (1H, s), 6.94 (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.3Hz), 7.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, brs), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 514.18730 (M+H)+。
(176a)5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(185c)で製造した2−ブロモ−5,7−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド(270mg,0.996mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(35mg,0.030mmol)、テトラメチルチン(420μL,3.03mmol)およびトルエン(10mL)を用いて、実施例(172c)に準じて反応および後処理を行なうことにより、淡黄色固体の目的化合物(184mg,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.85 (3H, s), 7.00 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.2Hz), 8.19 (1H, d, J=8.6Hz), 8.61 (1H, d, J=12.2Hz), 10.85 (1H, s).
MS (EI) m/z: 206 (M+).
(176b)(9aS)−8−アセチル−N−[(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(300mg,0.869mmol)、実施例(176a)で製造した5,7−ジフルオロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(184mg,0.892mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.60mmol)、トリフルオロ酢酸(200μL,2.60mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(297mg,収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.96 (1H, dd, J=4.2, 14.2Hz), 5.02 (1H, dd, J=4.2, 14.2Hz), 6.02 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.97 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8.3Hz), 7.55 (1H, d, J=10.7Hz), 7.97 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 536.15379 (M+H)+.
(実施例177)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−ブロモ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−557)
(177a)1‐ブロモ−3−メチルナフタレン
公知[Journal of Medicinal Chemistry 、1972年、15巻、p.569−570]の4−ブロモ−2‐メチル−1−ナフチルアミン(2.20g,9.32mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、0℃にて1N塩酸(29mL,29.0mmol)および亜硝酸ナトリウム(1.30g,18.8mmol)を加え、そのまま1時間撹拌した。ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.00g,95.5mmol)を水(10mL)に溶解して加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に水(50mL)を加え、ヘキサン(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(740mg,収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.44 (3H, s), 7.35-7.43 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=7.8Hz), 7.69-7.75 (2H, m).
(177b)4−ブロモ−2‐メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(177a)で製造した1‐ブロモ−3−メチルナフタレン(740mg,3.35mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、−78℃にてジクロロ(メトキシ)メタン(335μL,3.70mmol)、四塩化チタン(410μL,3.74mmol)を加え、−50℃まで昇温しながら3時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(20mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(426mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.78 (3H, s), 7.57-7.67 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=8.6Hz), 8.94 (1H, d, J=9.0Hz), 10.90 (1H, s).
MS (EI) m/z: 248 (M+).
(177c)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−ブロモ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(205mg,0.593mmol)、実施例(177b)で製造した4−ブロモ−2‐メチル−1−ナフトアルデヒド(150mg,0.602mmol)、トリエチルシラン(290μL,1.80mmol)、トリフルオロ酢酸(140μL,1.82mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(299mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.00 (1H, dd, J=4.4, 14.7Hz), 5.08 (1H, dd, J=4.4, 14.7Hz), 6.00 (1H, s), 6.22 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 7.68 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=8.3Hz), 8.25 (1H, brd, J=8.3Hz), 10.64 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 578.08066 (M+H)+.
(実施例178)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−クロロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−551)
(178a)4−クロロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
公知[Tetrahedron Letters、1990年、31巻、p.6883−6886]の1‐クロロ−3−メチルナフタレン(460mg,2.60mmol)、ジクロロ(メトキシ)メタン(290μL,3.21mmol)、四塩化チタン(350μL,3.19mmol)および塩化メチレン(30mL)を用いて、実施例(177a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色固体の目的化合物(385mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.79 (3H, s), 7.47 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.66 (1H, m), 8.29 (1H, d, J=8.2Hz), 8.97 (1H, d, J=8.6Hz), 10.88 (1H, s).
MS (EI) m/z: 204 (M+).
(178b)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−クロロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(250mg,0.724mmol)、実施例(178a)で製造した4−クロロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(150mg,0.733mmol)、トリエチルシラン(350μL,2.17mmol)、トリフルオロ酢酸(170μL,2.21mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(298mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.01 (1H, dd, J=4.2, 14.2Hz), 5.08 (1H, dd, J=4.2, 14.2Hz), 6.00 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.07 (1H, m), 7.48 (1H, brs), 7.55-7.63 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=8.3Hz), 8.29 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534.12937 (M+H)+。
(179a)4−(2−クロロフェニル)ブタナール
1−クロロ−2−ヨードベンゼン(3.14mL,25.7mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、3−ブテン−1−オール(3.30mL,38.3mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(7.15g,25.7mmol)、炭酸水素ナトリウム(5.40g,64.3mmol)および酢酸パラジウム(175mg,0.779mmol)を加えて55℃で18時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(50mL)を加え、ジエチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、褐色油状の目的化合物(3.82g,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.99 (2H, m), 2.50 (2H, t, J=7.4Hz), 2.79 (2H, t, J=7.4Hz), 7.13-7.23 (3H, m), 7.36 (1H, d, J=7.4Hz), 9.79 (1H, s).
(179b)4−(2−クロロフェニル)ブタノイックアシッド
実施例(179a)で製造した4−(2−クロロフェニル)ブタナールをターシャリーブタノール(40mL)、水(10mL)に溶解し、0℃にて2−メチル−2−ブテン(10.0mL,94.4mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(3.66g,23.5mmol)、および亜塩素酸ナトリウム(8.40g,74.3mmol)を加えて室温で4時間撹拌した。2N塩酸(30mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
(179c)5−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン
実施例(179b)で製造した4−(2−クロロフェニル)ブタノイックアシッドの粗精製物を塩化チオニル(50mL)に溶解し、加熱還流しながら2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を塩化メチレン(100mL)に溶解し、0度にて塩化アルミニウム(2.60g,19.5mmol)を加え、室温にて19時間撹拌させた。反応終了後、反応液に水(100mL)を加え、塩化メチレン(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、褐色固体の目的化合物(2.39g,収率90%,2工程)を得た。
(179d)1−ブロモ−5−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(3.60mL,46.3mmol)、クロロホルム(120mL)の溶液に0度にて臭化りん(3.80mL,40.0mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下0度にて2時間撹拌した。その後、実施例(179c)で製造した5−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.39g,13.2mmol)のクロロホルム(10mL)溶液を0度にて加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら5時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を滴下し、塩化メチレン(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた淡黄色油状の粗精製物をそのまま次の反応に使用した。
(179e)1−ブロモ−5−クロロ−2−ナフトアルデヒド
実施例(179d)で製造した1−ブロモ−5−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒドの粗精製物をトルエン(250mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(7.50g,33.0mmol)を加えて、加熱還流しながら4日間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=90/10〜70/30)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(546mg,収率15%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ ppm: 7.58 (1H, dd, J=7.8, 8.2Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8Hz), 8.01 (1H, d, J=8.6Hz), 8.33 (1H, d, J=8.2Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6Hz), 10.64 (1H, s).
(179f)1−ブロモ−5−クロロ−2−メチルナフタレン
実施例(179e)で製造した1−ブロモ−5−クロロ−2−ナフトアルデヒド(546mg,2.01mmol)をジエチレングリコール(20mL)に懸濁し、水酸化カリウム(340mg,6.06mmol)、ヒドラジン一水和物(280μL,5.14mmol)を加え、180℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水(20mL)を加えジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(340mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.63 (3H, s), 7.42-7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=7.4Hz), 8.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.23(1H, d, J=8.6Hz).
(179g)5−クロロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(179f)で製造した1−ブロモ−5−クロロ−2−メチルナフタレン(340mg,1.33mmol)、ブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液,800μL,2.17mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(420μL,5.40mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)を用いて、実施例(174b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色油状の目的化合物(126mg,収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.83 (3H, s), 7.45 (1H, d, J=8.6Hz), 7.51 (1H, dd, J=7.4, 8.6Hz), 7.58 (1H, d, J=7.4Hz), 8.42 (1H, d, J=8.6Hz), 8.98 (1H, d, J=8.6Hz), 10.92 (1H, s).
MS (EI) m/z: 204 (M+).
(179h)(9aS)−8−アセチル−N−[(5−クロロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(210mg,0.608mmol)、実施例(179g)で製造した5−クロロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(125mg,0.610mmol)、トリエチルシラン(295μL,1.83mmol)、トリフルオロ酢酸(140μL,1.82mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(259mg,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.04 (1H, dd, J=4.2, 14.2Hz), 5.11 (1H, dd, J=4.2, 14.2Hz), 6.01 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=7.3Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8Hz), 10.65 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534.12980 (M+H)+。
(180a)4−フルオロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(21mL,162mmol)をテトラヒドロフラン(800mL)に溶解し、−30℃にてブチルリチウム(2.67Mヘキサン溶液,60.0mL,160mmol)を滴下した。30分間撹拌した後、−30℃にて4−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(23.5g,135mmol)を加え、30分間撹拌した。−78℃まで冷却した後、ブチルリチウム(2.67Mヘキサン溶液,151mL,403mmol)を滴下し、0℃まで昇温しながら6時間撹拌した。更に0℃にてヨードメタン(67.0mL,1.08mol)を加え、室温まで昇温し24時間撹拌した。反応液に1N塩酸(500mL)を加え、ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製した後、得られた粗精製物をヘキサンで再結晶することにより、白色固体の目的化合物(5.70g,収率23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.82 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=10.6Hz), 7.55 (1H, m), 7.67 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=7.4Hz), 9.04 (1H, brd, J=8.6Hz), 10.85 (1H, s).
MS (EI) m/z: 188 (M+).
(180b)(9aS)−8−アセチル−N−[(4−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(12.6g,36.5mmol)、実施例(180a)で製造した4−フルオロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(5.70g,30.3mmol)、トリエチルシラン(15.0mL,92.9mmol)、トリフルオロ酢酸(7.0mL,90.8mmol)およびアセトニトリル(300mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(14.4g,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.00 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), ), 5.08 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 6.01 (1H, s), 6.24 (1H, s), 7.03 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=11.1Hz), 7.52 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.08-8.13 (2H, m), 10.66 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 518.16034 (M+H)+。
(181a)4−(4−クロロフェニル)ブタナール
1−クロロ−4−ヨードベンゼン(6.13g,25.7mmol)、3−ブテン−1−オール(3.30mL,38.3mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(7.15g,25.7mmol)、炭酸水素ナトリウム(5.40g,64.3mmol)、酢酸パラジウム(175mg,0.779mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)を用いて、実施例(179a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色油状の目的化合物(3.40g,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.94 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=7.4Hz), 2.63 (2H, t, J=7.4Hz), 7.08-7.13 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 9.77 (1H, s).
(181b)4−(4−クロロフェニル)ブタノイックアシッド
実施例(181a)で製造した4−(4−クロロフェニル)ブタナール、2−メチル−2−ブテン(10.0mL,94.4mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(3.66g,23.5mmol)、亜塩素酸ナトリウム(8.40g,74.3mmol)、ターシャリーブタノール(40mL)および水(10mL)を用いて、実施例(179b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、目的化合物の粗精製物を得た。そのまま次の反応に使用した。
(181c)7−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン
実施例(181b)で製造した4−(4−クロロフェニル)ブタノイックアシッドの粗精製物、塩化チオニル(60mL)、塩化アルミニウム(4.00g,30.0mmol)および塩化メチレン(100mL)を用いて、実施例(179c)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色固体の目的化合物(3.21g,収率78%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.13 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=6.3Hz), 2.93 (2H, t, J=6.3Hz), 7.19 (1H, d, J=8.2Hz), 7.41 (1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 7.98 (1H, d, J=2.4Hz).
(181d)1−ブロモ−7−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒド
実施例(181c)で製造した7−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.39g,13.2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.60mL,46.3mmol)、臭化りん(3.80mL,40.0mmol)およびクロロホルム(120mL)を用いて、実施例(179d)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色固体の粗精製物を得た。
(181e)1−ブロモ−7−クロロ−2−ナフトアルデヒド
実施例(181d)で製造した1−ブロモ−7−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒドの粗精製物、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(6.10g,26.9mmol)および1,2−ジクロロエタン(250mL)を用いて、実施例(179e)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(1.46g,収率30%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.63 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3Hz), 7.94 (1H, d, J=8.8Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 10.65 (1H, s).
(181f)1−ブロモ−7−クロロ−2−メチルナフタレン
実施例(181e)で製造した1−ブロモ−7−クロロ−2−ナフトアルデヒド(1.33g,4.90mmol)、水酸化カリウム(830mg,14.8mmol)、ヒドラジン一水和物(670μL,12.3mmol)およびジエチレングリコール(60mL)を用いて、実施例(179f)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(950mg,収率76%)を得た。
(181g)7−クロロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(181f)で製造した1−ブロモ−7−クロロ−2−メチルナフタレン(950mg,3.71mmol)、ブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液,2.00mL,5.42mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.40mL,18.6mmol)およびテトラヒドロフラン(50mL)を用いて、実施例(174b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(330mg,収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.83 (3H, s), 7.34 (1H, d, J=8.6Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.75 (1H, d, J=8.6Hz), 7.91 (1H, d, J=8.6Hz), 9.10 (1H, d, J=2.0Hz), 10.88 (1H, s).
MS (EI) m/z: 204 (M+).
(181h)(9aS)−8−アセチル−N−[(7−クロロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(450mg,1.30mmol)、実施例(181g)で製造した7−クロロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(330mg,1.61mmol)、トリエチルシラン(630μL,3.90mmol)、トリフルオロ酢酸(300μL,3.89mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(540mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.98-5.13 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.3Hz), 7.44 (1H, brd, J=9.2Hz), 7.68 (1H, d, J=8.3Hz), 8.13 (1H, m), 10.65 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534.12981 (M+H)+。
(182a)4−(4−フルオロフェニル)ブタナール
1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(2.97mL,25.7mmol)、3−ブテン−1−オール(3.30mL,38.3mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(7.15g,25.7mmol)、炭酸水素ナトリウム(5.40g,64.3mmol)、酢酸パラジウム(175mg,0.779mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)を用いて、実施例(179a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色油状の目的化合物(3.19g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.94 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7.4Hz), 2.63 (2H, t, J=7.4Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 9.77 (1H, s).
(182b)4−(4−フルオロフェニル)ブタノイックアシッド
実施例(182a)で製造した4−(4−フルオロフェニル)ブタナール、2−メチル−2−ブテン(10.0mL,94.4mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(3.66g,23.5mmol)、亜塩素酸ナトリウム(8.40g,74.3mmol)、ターシャリーブタノール(40mL)および水(10mL)を用いて、実施例(179b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、目的化合物の粗精製物を得た。そのまま次の反応に使用した。
(182c)7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン
実施例(182b)で製造した4−(4−フルオロフェニル)ブタノイックアシッドの粗精製物、塩化チオニル(80mL)、塩化アルミニウム(5.50g,41.2mmol)および塩化メチレン(150mL)を用いて、実施例(179c)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色固体の目的化合物(3.83g,収率74%,2工程)を得た。
(182d)1−ブロモ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒド
実施例(182c)で製造した7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(3.83g,23.3mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.60mL,72.0mmol)、臭化りん(5.60mL,59.0mmol)およびクロロホルム(200mL)を用いて、実施例(179d)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色固体の粗精製物を得た。
(182e)1−ブロモ−7−フルオロ−2−ナフトアルデヒド
実施例(182d)で製造した1−ブロモ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒドの粗精製物、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(11.1g,48.9mmol)および1,2−ジクロロエタン(250mL)を用いて、実施例(179e)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(1.51g,収率26%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.47 (1H, m), 7.85-7.93 (3H, m), 8.16 (1H, dd, J=2.4, 10.6Hz), 10.66 (1H, s).
(182f)1−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルナフタレン
実施例(182e)で製造した1−ブロモ−7−フルオロ−2−ナフトアルデヒド(665mg,2.63mmol)を塩化メチレン(30mL)に溶解し、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン(1.50g,2.93mmol)、ポリ(メチルヒドロシロキサン)(15mL,7.90mmol)を加えて室温で15時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(205mg,収率33%)を得た。
(182g)7−フルオロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(182f)で製造した1−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルナフタレン(316mg,1.32mmol)、ブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液,700μL,1.90mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(410μL,5.29mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)を用いて、実施例(174b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(147mg,収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.83 (3H, s), 7.26 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.79 (1H, dd, J=5.9, 8.6Hz), 7.91 (1H, d, J=8.2Hz), 8.79 (1H, dd, J=2.4, 12.2Hz), 10.85 (1H, s).
MS (EI) m/z: 188 (M+).
(182h)(9aS)−8−アセチル−N−[(7−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(265mg,0.767mmol)、実施例(182g)で製造した7−フルオロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(147mg,0.781mmol)、トリエチルシラン(370μL,2.29mmol)、トリフルオロ酢酸(180μL,2.34mmol)およびアセトニトリル(10mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(242mg,収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.97 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 5.03 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 6.01 (1H, s), 6.23 (1H, s), 6.97 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.3Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J=5.9, 9.1Hz), 10.62 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 518.15792 (M+H)+。
(183a)4−(2−フルオロフェニル)ブタナール
1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(3.00mL,25.7mmol)、3−ブテン−1−オール(3.30mL,38.3mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(7.15g,25.7mmol)、炭酸水素ナトリウム(5.40g,64.3mmol)、酢酸パラジウム(175mg,0.779mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)を用いて、実施例(179a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色油状の目的化合物(3.54g,収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.96 (2H, m), 2.48 (2H, t, J=7.4Hz), 2.70 (2H, t, J=7.4Hz), 6.99-7.10 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 9.77 (1H, s).
(183b)4−(2−フルオロフェニル)ブタノイックアシッド
実施例(183a)で製造した4−(2−フルオロフェニル)ブタナール、2−メチル−2−ブテン(10.0mL,94.4mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(3.66g,23.5mmol)、亜塩素酸ナトリウム(8.40g,74.3mmol)、ターシャリーブタノール(40mL)および水(10mL)を用いて、実施例(179b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、目的化合物の粗精製物を得た。そのまま次の反応に使用した。
(183c)5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン
実施例(183b)で製造した4−(2−フルオロフェニル)ブタノイックアシッドの粗精製物、塩化チオニル(80mL)、塩化アルミニウム(4.76g,35.7mmol)および塩化メチレン(150mL)を用いて、実施例(179c)に準じて反応および後処理を行なうことにより、淡黄色固体の目的化合物(3.12g,収率69%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.16 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=6.3Hz), 2.96 (2H, t, J=6.3Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=7.4Hz).
(183d)1−ブロモ−5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒド
実施例(183c)で製造した5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(3.12g,19.0mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(4.50mL,57.9mmol)、臭化りん(4.50mL,47.4mmol)およびクロロホルム(200mL)を用いて、実施例(179d)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色固体の粗精製物を得た。
(183e)1−ブロモ−5−フルオロ−2−ナフトアルデヒド
実施例(183d)で製造した1−ブロモ−5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒドの粗精製物、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(9.06g,39.9mmol)および1,2−ジクロロエタン(250mL)を用いて、実施例(179e)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(925mg,収率19%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.36 (1H, dd, J=8.6, 10.6Hz), 7.61 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=8.6Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6Hz), 10.64 (1H, s).
(183f)1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルナフタレン
実施例(183e)で製造した1−ブロモ−5−フルオロ−2−ナフトアルデヒド(925mg,3.66mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン(2.06g,4.02mmol)、トリエチルシラン(5.90mL,36.5mmol)を加えて室温で17時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(428mg,収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.63 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J=8.6, 10.6Hz), 7.38 (1H, d, J=8.6Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=8.2Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz).
(183g)5−フルオロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(183f)で製造した1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルナフタレン(428mg,1.79mmol)、ブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液,1.00mL,2.71mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(700μL,9.04mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)を用いて、実施例(174b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(181mg,収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.79 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 10.3Hz), 7.36 (1H, d, J=8.6Hz), 7.51 (1H, m), 8.19 (1H, d, J=8.8Hz), 8.70 (1H, d, J=8.8Hz), 10.90 (1H, s).
MS (EI) m/z: 188 (M+).
(183h)(9aS)−8−アセチル−N−[(5−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(330mg,0.956mmol)、実施例(183g)で製造した5−フルオロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(181mg,0.962mmol)、トリエチルシラン(465μL,2.88mmol)、トリフルオロ酢酸(220μL,2.86mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(400mg,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.03 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 5.11 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 6.02 (1H, s), 6.24 (1H, s), 7.06-7.15 (2H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=8.7Hz), 8.03 (1H, d, J=8.7Hz), 10.67 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 518.15972 (M+H)+。
(184a)7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
(3−フルオロフェニル)アセティックアシッド(15.0g,97.3mmol)を塩化メチレン(200mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(200μL)、オキザリルクロライド(9.34mL,107mmol)を室温にてゆっくりと滴下し、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレン(200mL)に溶解し、0度にて塩化アルミニウム(19.5g,146mmol)を加えた。室温にて15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて1.5時間撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(150mL)を加え、塩化メチレン(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=70/30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(16.0g,収率100%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.54 (2H, t, J=6.7Hz), 3.05 (2H, t, J=6.7Hz), 3.55 (2H, s), 6.89-6.97 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J=5.5, 8.2Hz).
(184b)2−ブロモ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(22.7mL,292mmol)、クロロホルム(200mL)の溶液に0度にて臭化りん(23.1mL,243mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下0度にて2時間撹拌した。その後、実施例(184a)で製造した7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(16.0g,97.3mmol)のクロロホルム(100mL)溶液を0度にてゆっくりと加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)をゆっくり加え、塩化メチレン(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=90/10)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(19.5g,収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.86 (2H, t, J=7.6Hz), 3.03 (2H, t, J=7.6Hz), 6.93 (1H, ddd, J=2.4, 8.2, 10.6Hz), 7.10 (1H, dd, J=5.9, 8.2Hz), 7.81 (1H, dd, J=2.4, 10.6Hz), 10.29 (1H, s).
MS (EI) m/z: 254 (M+).
(184c)2−ブロモ−7−フルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(184b)で製造した2−ブロモ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド(19.5g,76.4mmol)をトルエン(300mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(26.0g,115mmol)を加えて、加熱還流しながら72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=90/10〜70/30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(12.0g,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 7.37 (1H, ddd, J=2.4, 8.8, 10.3Hz), 7.68 (1H, d, J=8.3Hz), 7.85 (1H, dd, J=5.9, 8.8Hz), 7.87 (1H, d, J=8.3Hz), 8.91 (1H, dd, J=2.4, 11.7Hz), 10.75 (1H, s).
MS (EI) m/z: 252 (M+).
(184d)2−エチル−7−フルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(184c)で製造した2−ブロモ−7−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(12.0g,76.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.74g,2.37mmol)、テトラエチルチン(11.3mL,56.9mmol)を加えて、120度にて2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、水(100mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(120mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜50/1)を用いて精製することにより、黄色シロップの目的化合物(6.0g,収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.38 (3H, t, J=7.8Hz), 3.18 (2H, q, J=7.8Hz), 7.29 (1H, ddd, J=2.5, 8.8, 10.8Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8Hz), 7.82 (1H, dd, J=5.9, 8.8Hz), 7.98 (1H, d, J=8.8Hz), 8.84 (1H, dd, J=2.5, 11.7Hz), 10.85 (1H, s).
MS (EI) m/z: 202 (M+).
(184e)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(10.0g,29.0mmol)、実施例(184d)で製造した2−エチル−7−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(6.0g,29.7mmol)、トリエチルシラン(13.8mL,86.9mmol)、トリフルオロ酢酸(6.69mL,86.9mmol)およびアセトニトリル(200mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(11.2g,収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.30 (3H, t, J=7.5Hz), 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.95 (2H, q, J=7.5Hz), 3.66 (3H, s), 4.96-5.05 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.23 (1H, s), 6.95 (1H, brs), 7.21-7.26 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=8.3Hz), 7.71 (1H, dd, J=2.4, 11.5Hz), 7.75 (1H, d, J=8.3Hz), 7.82 (1H, dd, J=5.9, 9.1Hz), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 532.1783 (M+H)+。
(185a)5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
(3,5−ジフルオロフェニル)アセティックアシッド(11.8g,68.6mmol)を塩化メチレン(150mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(150μL)、オキザリルクロライド(6.58mL,75.4mmol)を室温にてゆっくりと滴下し、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレン(150mL)に溶解し、0度にて塩化アルミニウム(13.7g,103mmol)を加えた。室温にて15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて1.5時間撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(100mL)を加え、塩化メチレン(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=70/30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(11.9g,収率95%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.55 (2H, t, J=6.8Hz), 3.06 (2H, t, J=6.8Hz), 3.58 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.73 (1H, ddd, J=2.4, 9.3, 9.3Hz).
MS (EI) m/z: 182 (M+).
(185b)2−ブロモ−5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(2.41mL,31.0mmol)、クロロホルム(40mL)の溶液に0度にて臭化りん(2.45mL,25.8mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下0度にて2時間撹拌した。その後、実施例(185a)で製造した5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(1.88g,10.3mmol)のクロロホルム(15mL)溶液を0度にてゆっくりと加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)をゆっくり加え、塩化メチレン(60mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=90/10)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(1.79g,収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.89 (2H, t, J=7.8Hz), 3.04 (2H, t, J=7.8Hz), 6.77 (1H, ddd, J=2.4, 8.8, 9.3Hz), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 10.3Hz), 10.29 (1H, s).
MS (EI) m/z: 272 (M+).
(185c)2−ブロモ−5,7−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(185b)で製造した2−ブロモ−5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド(6.0g,22.0mmol)をトルエン(120mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(9.98g,43.9mmol)を加えて、加熱還流しながら72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=90/10〜70/30)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(2.77g,収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.08 (1H, ddd, J=2.4, 8.2, 9.8Hz), 7.71 (1H, d, J=8.6Hz), 8.12 (1H, d, 8.6Hz), 7.81 (1H, dd, J=2.4, 11.7Hz), 10.71 (1H, s).
MS (EI) m/z: 270 (M+).
(185d)2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(185c)で製造した2−ブロモ−5,7−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド(2.10g,7.75mmol)をトルエン(30mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.895g,0.775mmol)、テトラエチルチン(3.83mL,19.4mmol)を加えて、150度にて6時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜50/1)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(1.33g,収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.38 (3H, t, J=7.4Hz), 3.17(2H, q, J=7.4Hz), 6.99 (1H, ddd, J=2.0, 10.2, 10.2Hz), 7.37 (1H, d, J=8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.6Hz), 8.62 (1H, dd, J=2.0, 12.1Hz), 10.79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 221 (M+H)+.
(185e)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(2.10g,6.08mmol)、実施例(185d)で製造した2−エチル−5,7−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド(1.33g,6.04mmol)、トリエチルシラン(3.87mL,24.3mmol)、トリフルオロ酢酸(1.87mL,24.3mmol)およびアセトニトリル(100mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(2.00g,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.97 (2H, q, J=7.5Hz), 3.68 (3H, s), 4.95-5.05 (2H, m), 6.03 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.7Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 10.3Hz), 8.02 (1H, d, J=8.7Hz), 10.66 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 550.17158 (M+H)+。
(186a)2−ブロモ−7−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(15.0mL,193mmol)、クロロホルム(150mL)の溶液に0度にて臭化りん(15.2mL,161mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下0度にて2時間撹拌した。その後、公知[ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1968年、33巻、p.4288−4290]の7−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(11.6g,64.2mmol)のクロロホルム(60mL)溶液を0度にてゆっくりと加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)をゆっくり加え、塩化メチレン(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=90/10)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(13.0g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.87 (2H, t, J=7.3Hz), 3.03 (2H, t, J=7.3Hz), 7.08 (1H, d, J=7.8Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 8.05 (1H, d, J=2.0Hz), 10.30 (1H, s).
MS (EI) m/z: 270 (M+).
(186b)2−ブロモ−7−クロロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(186a)で製造した2−ブロモ−7−クロロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド(13.0g,47.9mmol)をトルエン(250mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(16.3g,71.8mmol)を加えて、加熱還流しながら72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=90/10〜70/30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(9.0g,収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.53 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.71 (1H, d, J=8.6Hz), 7.79 (1H, d, 8.6Hz), 7.86 (1H, d, J=8.6Hz), 9.21 (1H, d, J=2.0Hz), 10.73 (1H, s).
MS (EI) m/z: 268 (M+).
(186c)7−クロロ−2−エチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(186b)で製造した2−ブロモ−7−クロロ−1−ナフトアルデヒド(9.0g,33.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.86g,3.34mmol)、テトラエチルチン(6.61mL,33.4mmol)を加えて、120度にて3時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、水(120mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(120mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜30/1)を用いて精製することにより、黄色シロップの目的化合物(3.83g,収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.37 (3H, t, J=7.4Hz), 3.16 (2H, q, J=7.4Hz), 7.37 (1H, d, J=8.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.75 (1H, d, J=8.6Hz), 7.95 (1H, d, J=8.6Hz), 9.13 (1H, d, J=2.0Hz), 10.84 (1H, s).
MS (EI) m/z: 218 (M+).
(186d)(9aS)−8−アセチル−N−[(7−クロロ−2−エチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(5.84g,16.9mmol)、実施例(186c)で製造した7−クロロ−2−エチル−1−ナフトアルデヒド(3.70g,16.9mmol)、トリエチルシラン(10.8mL,67.7mmol)、トリフルオロ酢酸(5.22mL,67.7mmol)およびアセトニトリル(100mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(6.0g,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.29 (3H, t, J=7.5Hz), 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.93-2.99 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.97-5.06 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.23 (1H, s), 6.99 (1H, brs), 7.36 (1H, d, J=8.3Hz), 7.40 (1H, dd, J=1.6, 8.3Hz), 7.74 (1H, d, J=8.3Hz), 7.77 (1H, d, J=8.3Hz), 10.62 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548.14637 (M+H)+.
(実施例187)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−563)
(187a)2−ブロモ−4−フルオロ−1−ナフトアルデヒド
N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(2.9mL,22.3mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、−30℃にてブチルリチウム(2.67Mヘキサン溶液,8.40mL,22.4mmol)を滴下した。30分間撹拌した後、−30℃にて4−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(3.00g,17.2mmol)を加え、30分間撹拌した。−78℃まで冷却した後、ブチルリチウム(2.67Mヘキサン溶液,16.0mL,42.7mmol)を滴下し、0℃まで昇温しながら3時間撹拌した。更に0℃にて1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン(8.30mL,69.0mol)を加え、室温まで昇温し18時間撹拌した。反応液に1N塩酸(200mL)を加え、ジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製した後、得られた粗精製物をヘキサンで再結晶することにより、白色固体の目的化合物(2.35g,収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.44 (1H, d, J=9.3Hz), 7.65 (1H, m), 7.75 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=8.8Hz), 9.23 (1H, d, J=8.8Hz), 10.71 (1H, s).
MS (EI) m/z: 198 (M+).
(187b)2−エチル−4−フルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(187a)で製造した2−ブロモ−4−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(38.0g,150mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)に溶解し、(ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド塩化メチレン錯体(3.70g,4.53mmol)、ジエチルメトキシボラン(30.0mL,228mmol)および炭酸カリウム(52.0g,376mmol)を加えて、70℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、2N塩酸(300mL)を加え、ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(27.4g,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.38 (3H, t, J=7.8Hz), 3.16 (2H, q, J=7.8Hz), 7.07 (1H, d, J=11.0Hz), 7.57 (1H, m), 7.68 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 9.09 (1H, d, J=8.6Hz), 10.84 (1H, s).
MS (EI) m/z: 202 (M+).
(187c)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(7.00g,20.3mmol)、実施例(187b)で製造した2−エチル−4−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(3.74g,18.5mmol)、トリエチルシラン(9.00mL,55.7mmol)、トリフルオロ酢酸(4.30mL,55.8mmol)およびアセトニトリル(200mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(7.72g,収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.93 (2H, q, J=7.5Hz), 3.61 (3H, s), 5.00 (1H, dd, J=4.8, 14.7Hz), 5.06 (1H, dd, J=4.8, 14.7Hz), 6.00 (1H, s), 6.22 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=11.5Hz), 7.53 (1H, m), 8.59 (1H, m), 8.07-8.12 (2H, m), 10.63 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 532.17768 (M+H)+。
(188a)6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
(3,4−ジフルオロフェニル)アセティックアシッド(15.5g,90.0mmol)を塩化メチレン(200mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(200μL)、オキザリルクロライド(8.64mL,99.1mmol)を室温にてゆっくりと滴下し、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレン(200mL)に溶解し、0度にて塩化アルミニウム(18.0g,135mmol)を加えた。室温にて15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて2.0時間撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(150mL)を加え、塩化メチレン(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=70/30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(16.1g,収率97%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.55 (2H, t, J=6.8Hz), 3.02 (2H, t, J=6.8Hz), 3.52 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=8.3, 9.8Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.3, 9.8Hz).
MS (EI) m/z: 182 (M+).
(188b)2−ブロモ−6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(20.4mL,262mmol)、クロロホルム(200mL)の溶液に0度にて臭化りん(20.8mL,219mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下0度にて2時間撹拌した。その後、実施例(188a)で製造した6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(16.1g,87.4mmol)のクロロホルム(100mL)溶液を0度にてゆっくりと加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)をゆっくり加え、塩化メチレン(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=90/10)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(18.0g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.85 (2H, t, J=7.4Hz), 3.03 (2H, t, J=7.4Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.0, 10.4Hz), 7.99 (1H, dd, J=8.6, 12.5Hz), 10.27 (1H, s).
MS (EI) m/z: 272 (M+).
(188c)2−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(188b)で製造した2−ブロモ−6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド(18.0g,65.9mmol)をトルエン(300mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(22.4g,98.9mmol)を加えて、加熱還流しながら72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=90/10〜70/30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(7.88g,収率44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.58 (1H, dd, J=8.2, 10.2Hz), 7.72 (1H, d, J=8.6Hz), 7.81 (1H, d, 8.6Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.2, 10.2Hz), 10.72 (1H, s).
MS (EI) m/z: 270 (M+).
(188d)2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(188c)で製造した2−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド(7.88g,29.1mmol)をトルエン(150mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.36g,2.91mmol)、テトラエチルチン(11.5mL,58.1mmol)を加えて、135度にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、水(150mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(120mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜30/1)を用いて精製することにより、黄白色固体の目的化合物(3.53g,収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.31 (3H, t, J=7.4Hz), 3.11 (2H, q, J=7.4Hz), 7.33 (1H, d, J=8.6Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.2, 10.6Hz), 7.85 (1H, d, J=8.6Hz), 8.97 (1H, dd, J=8.2, 13.7Hz), 10.75 (1H, s).
MS (EI) m/z: 220 (M+).
(188e)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(4.00g,11.6mmol)、実施例(188d)で製造した2−エチル−6,7−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド(2.53g,11.5mmol)、トリエチルシラン(5.54mL,34.8mmol)、トリフルオロ酢酸(2.68mL,34.8mmol)およびアセトニトリル(80mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(4.89g,収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.29 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.93 (2H, q, J=7.5Hz), 3.67 (3H, s), 4.94-5.04 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.93 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J=8.7Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.9, 10.7Hz), 7.68 (1H, d, J=8.7Hz), 7.86 (1H, dd, J=8.1, 12.5Hz), 10.64 (1H, s), 18.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 550.16675 (M+H)+。
(189a)2−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)2−プロペニル)−1,3−ジオキソラン
(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(19.0g,42.9mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に懸濁させ、0℃にてターシャリーブトキシカリウム(4.80g,42.8mmol)を加え、20分間撹拌した。4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(5.23g,33.0mmol)を加えた後室温まで昇温し、1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(200mL)を加えジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、目的化合物のE/Z混合物(7.70g,収率85%)を得た。
(189b)2−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロピル)−1,3−ジオキソラン
実施例(189a)で製造した2−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)2−プロペニル)−1,3−ジオキソランのE/Z混合物(7.70g,28.2mmol)を酢酸エチル(150mL)に溶解し、10%パラジウム−炭素触媒(800mg)を加えて水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去することにより、黄色油状の目的化合物(7.76g,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.67-1.76 (4H, m), 2.64 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.87 (1H, t, J=4.3Hz), 7.04 (1H, dd, J=7.8, 8.2Hz), 7.14-7.19 (2H, m).
(189c)4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ブタノイックアシッド
実施例(189b)で製造した2−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロピル)−1,3−ジオキソラン(7.76g,28.2mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)、水(80mL)に懸濁し、オキソン(R)(52.0g,84.6mmol)を加えて室温で23時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、ジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
(189d)7−ブロモ−5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン
実施例(189c)で製造した4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ブタノイックアシッドの粗精製物、塩化チオニル(150mL)、塩化アルミニウム(4.90g,36.7mmol)および塩化メチレン(150mL)を用いて、実施例(179c)に準じて反応および後処理を行なうことにより、淡黄色固体の目的化合物(3.82g,収率56%,3工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.15 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=6.3Hz), 2.89 (2H, t, J=6.3Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.6, 8.2Hz), 7.98 (1H, brs).
(189e)7−エチル−5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン
実施例(189d)で製造した7−ブロモ−5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(3.82g,15.7mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(550mg,0.476mmol)、テトラエチルチン(6.20mL,31.3mmol)を加えて、加熱還流しながら4時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=2/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(2.65g,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.23 (3H, t, J=7.4Hz), 2.13 (2H, m), 2.61-2.69 (4H, m), 2.91 (2H, q, J=7.4Hz), 7.06 (1H, dd, J=1.6, 9.8Hz), 7.66 (1H, brs).
(189f)1−ブロモ−7−エチル−5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒド
実施例(189e)で製造した7−エチル−5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.65g,13.8mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(4.00mL,51.4mmol)、臭化りん(4.00mL,42.1mmol)およびクロロホルム(200mL)を用いて、実施例(179d)に準じて反応および後処理を行ない、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1)を用いて精製することにより、褐色固体の目的化合物(2.50g,収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.27 (3H, t, J=7.4Hz), 2.60 (2H, t, J=8.6Hz), 2.68 (2H, q, J=7.4Hz), 2.81 (2H, t, J=8.6Hz), 6.98 (1H, dd, J=1.6, 9.8Hz), 7.52 (1H, brs), 10.22 (1H, s).
(189g)1−ブロモ−7−エチル−5−フルオロ−2−ナフトアルデヒド
実施例(189f)で製造した1−ブロモ−7−エチル−5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒド(2.50g,8.83mmol)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(4.00g,17.6mmol)および1,2−ジクロロエタン(100mL)を用いて、実施例(179e)に準じて反応および後処理を行なうことにより、目的化合物と7−ビニル体との混合物を得た。
(189h)1−ブロモ−7−エチル−5−フルオロ−2−メチルナフタレン
実施例(189g)で製造した1−ブロモ−7−エチル−5−フルオロ−2−ナフトアルデヒドの混合物をエタノール(80mL)に溶解し、濃塩酸(15mL)、10%パラジウム−炭素触媒(1.0g)を加えて水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、ジエチルエーテル(100mL)で抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(201mg,収率12%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.30 (3H, t, J=7.4Hz), 2.49 (3H, s), 2.76 (2H, q, J=7.4Hz), 6.92 (1H, dd, J=1.6, 11.4Hz), 7.27 (1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 7.29 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.6Hz).
(189i)2−エチル−4−フルオロ−7−メチル−1−ナフトアルデヒド
ジクロロ(メトキシ)メタン(130μL,1.44mmol)を塩化メチレン(20mLに溶解し、0℃にて四塩化スズ(410μL,1.45mmol)を加え1時間撹拌した。実施例(189h)で製造した1−ブロモ−7−エチル−5−フルオロ−2−メチルナフタレン(200mg,1.06mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(20mL)を加えジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(185mg,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.36 (3H, t, J=7.4Hz), 2.56 (3H, s), 3.13 (2H, q, J=7.4Hz), 6.97 (1H, d, J=11.4Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.6, 8.2Hz), 7.98 (1H, d, J=8.2Hz), 8.88 (1H, brs), 10.78 (1H, s).
MS (EI) m/z: 216 (M+).
(189j)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−4−フルオロ−7−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(300mg,0.869mmol)、実施例(189i)で製造した2−エチル−4−フルオロ−7−メチル−1−ナフトアルデヒド(185mg,0.855mmol)、トリエチルシラン(420μL,2.60mmol)、トリフルオロ酢酸(200μL,2.60mmol)およびアセトニトリル(15mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(377mg,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.29 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.91 (2H, q, J=7.5Hz), 3.62 (3H, s), 4.98-5.03 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.95 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=11.5Hz), 7.36 (1H, brd, J=8.3Hz), 7.85 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546.19298 (M+H)+。
(190a)5,6,7−トリフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセティックアシッド(15.4g,81.0mmol)を塩化メチレン(200mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(200μL)、オキザリルクロライド(7.77mL,89.1mmol)を室温にてゆっくりと滴下し、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレン(200mL)に溶解し、0度にて塩化アルミニウム(16.0g,122mmol)を加えた。室温にて15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて1.5時間撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(150mL)を加え、塩化メチレン(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=70/30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(14.7g,収率91%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.08 (2H, t, J=6.6Hz), 3.52 (2H, s), 6.74-6.83 (1H, m).
MS (EI) m/z: 200 (M+).
(190b)2−ブロモ−5,6,7−トリフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(4.43mL,57.0mmol)、クロロホルム(50mL)の溶液に0度にて臭化りん(4.51mL,47.5mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下0度にて2時間撹拌した。その後、実施例(190a)で製造した5,6,7−トリフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(3.80g,19.0mmol)のクロロホルム(25mL)溶液を0度にてゆっくりと加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80mL)をゆっくり加え、塩化メチレン(60mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=80/20)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(3.05g,収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.92 (2H, t, J=7.6Hz), 3.05 (2H, t, J=7.6Hz), 7.78-7.88 (1H, m), 10.27 (1H, s).
MS (EI) m/z: 290 (M+).
(190c)2−ブロモ−5,6,7−トリフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(190b)で製造した2−ブロモ−5,6,7−トリフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド(13.2g,45.4mmol)をトルエン(200mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(15.5g,68.3mmol)を加えて、加熱還流しながら72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=90/10〜60/40)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(6.95g,収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.77 (1H, d, J=9.0Hz), 8.01 (1H, d, J=9.0Hz), 8.88 (1H, ddd, J=2.4, 7.2, 13.1Hz), 10.69 (1H, s).
MS (EI) m/z: 288 (M+).
(190d)5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(190c)で製造した2−ブロモ−5,6,7−トリフルオロ−1−ナフトアルデヒド(3.50g,12.1mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.40g,1.21mmol)、テトラメチルチン(5.03mL,36.3mmol)を加えて、80度にて2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、水(60mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜25/1)を用いて精製することにより、黄白色結晶の目的化合物(2.48g,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.86 (3H, s), 7.44 (1H, d, J=8.6Hz), 8.19 (1H, d, J=8.6Hz), 8.85 (1H, ddd, J=2.4, 7.2, 13.3Hz), 10.85 (1H, s).
MS (EI) m/z: 224 (M+).
(190e)(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−N−[(5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフチル)メチル]−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(4.00g,11.6mmol)、実施例(190d)で製造した5,6,7−トリフルオロ−2−メチル−1−ナフトアルデヒド(2.48g,11.1mmol)、トリエチルシラン(5.54mL,34.8mmol)、トリフルオロ酢酸(2.68mL,34.8mmol)およびアセトニトリル(120mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(4.29g,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.75 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.95-5.04 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.12 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J=8.8Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=8.8Hz), 10.73 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 554.14176 (M+H)+。
(191a)2−エチル−5,6,7−トリフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(190c)で製造した2−ブロモ−5,6,7−トリフルオロ−1−ナフトアルデヒド(3.50g,12.1mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.40g,1.21mmol)、テトラエチルチン(7.18mL,36.3mmol)を加えて、120度にて2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、水(60mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜30/1)を用いて精製することにより、黄白色結晶の目的化合物(2.88g,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.38 (3H, t, J=7.6Hz), 3.18 (2H, q, J=7.6Hz), 7.43 (1H, d, J=8.6Hz), 8.19 (1H, d, J=8.6Hz), 8.83 (1H, ddd, J=2.4, 7.4, 13.3Hz), 10.78 (1H, s).
MS (EI) m/z: 238 (M+).
(191b)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5,6,7−トリフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(4.00g,11.6mmol)、実施例(191a)で製造した2−エチル−5,6,7−トリフルオロ−1−ナフトアルデヒド(2.94g,12.3mmol)、トリエチルシラン(5.54mL,34.8mmol)、トリフルオロ酢酸(2.68mL,34.8mmol)およびアセトニトリル(120mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(4.51g,収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 1.31 (3H, t, J=7.6Hz), 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.96 (2H, q, J=7.6Hz), 3.68 (3H, s), 4.95-5.04 (2H, m), 6.04 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.99 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J=8.8Hz), 7.68-7.72 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=8.8Hz), 10.68 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 568.16202 (M+H)+.
(実施例192)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−8−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(例示化合物番号1−567)
(192a)8−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
(2−フルオロフェニル)アセティックアシッド(21.0g,136mmol)を塩化メチレン(250mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(250μL)、オキザリルクロライド(13.1mL,150mmol)を室温にてゆっくりと滴下し、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレン(250mL)に溶解し、0度にて塩化アルミニウム(27.2g,204mmol)を加えた。室温にて15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて1.5時間撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(200mL)を加え、塩化メチレン(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=65/35)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(15.0g,収率67%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.60 (2H, t, J=6.8Hz), 3.10 (2H, t, J=6.8Hz), 3.58 (2H, s), 6.95 (1H, t, J=8.8Hz), 7.02 (1H, d, J=7.3Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.8, 13.7Hz).
(192b)2−ブロモ−8−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(24.9mL,320mmol)、クロロホルム(200mL)の溶液に0度にて臭化りん(25.4mL,268mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下0度にて2時間撹拌した。その後、実施例(192a)で製造した8−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(17.5g,107mmol)のクロロホルム(100mL)溶液を0度にてゆっくりと加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)をゆっくり加え、塩化メチレン(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=50/1〜20/1)を用いて精製することにより、黄色シロップの目的化合物(15.6g,収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.86-2.94 (4H, m), 6.95-6.99 (2H, m), 7.22 (1H, ddd, J=5.2, 7.6, 7.6Hz), 10.17 (1H, d, J=4.4Hz).
MS (EI) m/z: 254 (M+).
(192c)2−ブロモ−8−フルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(192b)で製造した2−ブロモ−8−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド(15.6g,61.2mmol)をトルエン(300mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(20.8g,91.7mmol)を加えて、加熱還流しながら72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=90/10〜50/50)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(4.84g,収率31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.49 (1H, ddd, J=5.1, 7.8, 7.8Hz), 7.66 (1H, d, J=9.0Hz), 7.67 (1H, d, J=9.0Hz), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 10.62 (1H, d, J=9.0Hz).
MS (EI) m/z: 252 (M+).
(192d)2−エチル−8−フルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(192c)で製造した2−ブロモ−8−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(0.340g,1.34mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.155g,0.134mmol)、テトラエチルチン(0.398mL,2.01mmol)を加えて、120度にて2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、水(8mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜50/1)を用いて精製することにより、黄色シロップの目的化合物(0.206g,収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.30 (3H, t, J=7.4Hz), 2.90 (2H, q, J=7.4Hz), 7.26 (1H, ddd, J=1.2, 8.2, 12.9Hz), 7.43 (1H, ddd, J=5.1, 8.2, 8.2Hz), 7.44 (1H, d, J=8.6Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.2, 8.2Hz), 7.90 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 10.89 (1H, d, J=11.7Hz).
MS (EI) m/z: 202 (M+).
(192e)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−8−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(4.00g,11.6mmol)、実施例(192d)で製造した2−エチル−8−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(2.38g,11.8mmol)、トリエチルシラン(7.38mL,46.3mmol)、トリフルオロ酢酸(3.57mL,46.3mmol)およびアセトニトリル(70mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(2.62g,収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.71 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.11-3.29 (2H, m), 3.70 (3H, s), 5.04-5.19 (2H, m), 5.97 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=7.5, 15.1Hz), 7.35 (1H, ddd, J=1.6, 7.5, 8.5Hz), 7.38 (1H, d, J=8.3Hz), 7.61 (1H, d, J=8.3Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.2, 8.5Hz), 7.88 (1H, brs), 10.62 (1H, s), 18.71 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 532.17693 (M+H)+。
(193a)7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
(2,3−ジフルオロフェニル)アセティックアシッド(15.1g,87.7mmol)を塩化メチレン(200mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(200μL)、オキザリルクロライド(8.42mL,96.5mmol)を室温にてゆっくりと滴下し、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレン(200mL)に溶解し、0度にて塩化アルミニウム(17.5g,132mmol)を加えた。室温にて15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて1.5時間撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(150mL)を加え、塩化メチレン(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=70/30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(11.5g,収率71%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.58 (2H, t, J=6.7Hz), 3.06 (2H, t, J=6.7Hz), 3.58 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=4.7, 8.6Hz), 7.00 (1H, ddd, J=7.4, 8.6, 9.8Hz).
MS (EI) m/z: 182 (M+).
(193b)2−ブロモ−7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(14.6mL,187mmol)、クロロホルム(200mL)の溶液に0度にて臭化りん(14.8mL,156mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下0度にて2時間撹拌した。その後、実施例(193a)で製造した7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(11.5g,62.4mmol)のクロロホルム(100mL)溶液を0度にてゆっくりと加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)をゆっくり加え、塩化メチレン(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=90/10)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(9.5g,収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.83 (2H, t, J=7.0Hz), 2.93 (2H, dt, J=1.6, 7.0Hz), 6.91 (1H, ddd, J=1.6, 4.7, 8.6Hz), 7.05 (1H, ddd, J=7.8, 8.6, 9.8Hz), 10.20 (1H, d, J=3.9Hz).
MS (EI) m/z: 272 (M+).
(193c)2−ブロモ−7,8−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(193b)で製造した2−ブロモ−7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド(9.5g,34.8mmol)をトルエン(200mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(11.8g,52.2mmol)を加えて、加熱還流しながら72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=90/10〜50/50)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(3.37g,収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 7.45 (1H, ddd, J=7.3, 8.6, 9.3Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 10.65 (1H, d, J=7.8Hz).
MS (EI) m/z: 270 (M+).
(193d)2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(193c)で製造した2−ブロモ−7,8−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド(0.383g,1.41mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.163g,0.141mmol)、テトラエチルチン(0.698mL,3.53mmol)を加えて、150度にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、水(5mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜50/1)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.232g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.30 (3H, t, J=7.6Hz), 2.91 (2H, q, J=7.6Hz), 7.35 (1H, ddd, J=7.4, 9.0, 9.0Hz), 7.39 (1H, d, J=8.6Hz), 7.63 (1H, ddd, J=1.6, 5.1, 9.0Hz), 7.85 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 10.87 (1H, d, J=11.0Hz).
MS (EI) m/z: 220 (M+).
(193e)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(2.26g,6.54mmol)、実施例(193d)で製造した2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド(1.44g,6.54mmol)、トリエチルシラン(4.17mL,26.2mmol)、トリフルオロ酢酸(2.01mL,26.2mmol)およびアセトニトリル(30mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(2.20g,収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.14-3.34 (2H, m), 3.77 (3H, s), 5.02-5.18 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.25 (1H, s), 7.30 (1H, ddd, J=7.5, 8.7, 9.3Hz), 7.34 (1H, d, J=8.7Hz), 7.58 (1H, ddd, J=1.6, 5.2, 8.7Hz), 7.68 (1H, dd, J=2.0, 8.7Hz), 7.98 (1H, brs), 10.65 (1H, s), 18.75 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 550.16736 (M+H)+.
(193f)7,8−ジフルオロ−2−ビニル−1−ナフトアルデヒド
実施例(193c)で製造した2−ブロモ−7,8−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド(3.37g,12.4mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.43g,1.24mmol)、テトラビニルスズ(3.99mL,13.7mmol)を加えて、80度にて3時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、水(50mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜50/1)を用いて簡易的に精製することにより、黄色固体の目的粗生成物(2.57g,収率95%)を得た。
(193d)2−エチル−7,8−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(193f)で製造した7,8−ジフルオロ−2−ビニル−1−ナフトアルデヒドの組成生物(2.57g,11.8mmol)をエタノール(35mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(3.76g)を加え、水素(1気圧)雰囲気下で4時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜90/10)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(1.44g,収率56%)を得た。
(194a)6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
(2,4−ジフルオロフェニル)アセティックアシッド(2.00g,11.6mmol)を塩化メチレン(25mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(30μL)、オキザリルクロライド(1.11mL,12.8mmol)を室温にてゆっくりと滴下し、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレン(30mL)に溶解し、0度にて塩化アルミニウム(2.32g,17.4mmol)を加えた。室温にて15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて1.5時間撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液(30mL)を加え、塩化メチレン(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=70/30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(1.37g,収率65%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.59 (2H, t, J=6.8Hz), 3.08 (2H, t, J=6.8Hz), 3.52 (2H, s), 6.72 (1H, dt, J=2.4, 8.8Hz), 6.79 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz).
MS (EI) m/z: 182 (M+).
(194b)2−ブロモ−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.75mL,22.6mmol)、クロロホルム(20mL)の溶液に0度にて臭化りん(1.79mL,18.8mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下0度にて2時間撹拌した。その後、実施例(194a)で製造した6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(1.37g,7.52mmol)のクロロホルム(10mL)溶液を0度にてゆっくりと加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら2時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)をゆっくり加え、塩化メチレン(15mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン=80/20)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物(1.19g,収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δppm: 2.84-2.94 (4H, m), 6.71 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.74 (1H, dt, J=2.4, 8.8Hz), 10.16 (1H, d, J=3.4Hz).
MS (EI) m/z: 272 (M+).
(194c)2−ブロモ−6,8−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(194b)で製造した2−ブロモ−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−カルボアルデヒド(0.900g,3.30mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.50g,6.59mmol)を加えて、加熱還流しながら72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=90/10〜50/50)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物(0.142g,収率12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 7.13 (1H, ddd, J=2.4, 8.6, 12.1Hz), 7.35 (1H, ddd, J=1.2, 2.4, 8.6Hz), 7.70 (1H, d, J=9.0Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.2, 9.0Hz), 10.61 (1H, d, J=9.0Hz).
MS (EI) m/z: 270 (M+).
(194d)2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド
実施例(194c)で製造した2−ブロモ−6,8−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド(0.142g,0.524mmol)をトルエン(2.5mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.060g,0.0524mmol)、テトラエチルチン(0.259mL,1.31mmol)を加えて、150度にて3時間撹拌した。反応終了後、反応液を0度まで冷却した後に、水(3mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(2mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/1〜50/1)を用いて精製することにより、黄色シロップの目的化合物(0.050g,収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 2.87 (2H, q, J=7.6Hz), 7.09 (1H, ddd, J=2.4, 8.6, 12.5Hz), 7.31 (1H, ddd, J=0.8, 2.4, 8.6Hz), 7.45 (1H, d, J=8.6Hz), 7.82 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 10.84 (1H, d, J=12.1Hz).
MS (EI) m/z: 220 (M+).
(194e)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(0.100g,0.290mmol)、実施例(194d)で製造した2−エチル−6,8−ジフルオロ−1−ナフトアルデヒド(0.050g,0.227mmol)、トリエチルシラン(0.185mL,1.16mmol)、トリフルオロ酢酸(0.089mL,1.16mmol)およびアセトニトリル(2mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(0.028g,収率23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.30 (3H, t, J=7.5Hz), 1.71 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.09-3.28 (2H, m), 3.73 (3H, s), 5.00-5.16 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.25 (1H, s), 7.05 (1H, ddd, J=2.4, 8.3, 14.3Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.40 (1H, d, J=8.3Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.82 (1H, brs), 10.65 (1H, s), 18.76 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 550.16871 (M+H)+。
(195a)5−フルオロ−7−メチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン
実施例(189d)で製造した7−ブロモ−5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(5.20g,21.4mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(750mg,0.649mmol)、テトラメチルチン(6.00mL,43.3mmol)を加えて、加熱還流しながら6時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/トルエン=2/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(3.81g,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.13 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.3Hz), 2.91 (2H, t, J=6.3Hz), 7.06 (1H, brd, J=9.8Hz), 7.66 (1H, s).
(195b)1−ブロモ−5−フルオロ−7−メチル−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒド
実施例(195a)で製造した5−フルオロ−7−メチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(4.15g,21.4mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(6.10mL,78.4mmol)、臭化りん(6.10mL,64.2mmol)およびクロロホルム(200mL)を用いて、実施例(179d)に準じて反応および後処理を行ない、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(3.93g,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.40 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.4Hz), 2.82 (2H, t, J=7.4Hz), 6.97 (1H, brd, J=9.4Hz), 7.53 (1H, brs), 10.25 (1H, s).
(195c)4−ブロモ−8−フルオロ−6−メチル−3−ビニル−1,2−ジヒドロナフタレン
水素化ナトリウム(55%,880mg,20.2mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に懸濁し、0℃にてメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.90g,22.1mmol)を加え、そのまま30分間撹拌した。0℃にて実施例(195b)で製造した1−ブロモ−5−フルオロ−7−メチル−3,4−ジヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒド(3.93g,14.6mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解して加えた後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(100mL)を加えジエチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(3.60g,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.34 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.4Hz), 2.82 (2H, t, J=7.4Hz), 5.38 (1H, d, J=11.0Hz), 5.52 (1H, d, J=17.2Hz), 6.77 (1H, d, J=9.8Hz), 7.11 (1H, dd, J=11.0, 17.2Hz), 7.32 (1H, s).
(195d)1−ブロモ−5−フルオロ−7−メチル−2−ビニルナフタレン
実施例(195c)で製造した4−ブロモ−8−フルオロ−6−メチル−3−ビニル−1,2−ジヒドロナフタレン(3.60g,13.6mmol)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(6.20g,27.3mmol)および1,2−ジクロロエタン(150mL)を用いて、実施例(179e)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物(1.70g,収率48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 2.54 (3H, s), 5.49 (1H, dd, J=0.8, 11.0Hz), 5.83 (1H, dd, J=0.8, 17.2Hz), 7.01 (1H, dd, J=1.6, 10.6Hz), 7.33 (1H, dd, J=11.0, 17.2Hz), 7.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.89 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=9.0Hz).
(195e)1−ブロモ−2−エチル−5−フルオロ−7−メチルナフタレン
実施例(195d)で製造した1−ブロモ−5−フルオロ−7−メチル−2−ビニルナフタレン(1.70g,6.41mmol)を酢酸エチル(80mL)に溶解し、10%パラジウム−炭素触媒(200mg)を加えて水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去することにより、目的化合物の粗精製物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.29 (3H, d, J=7.4Hz), 2.53 (3H, s), 2.98 (2H, q, J=7.4Hz), 6.98 (1H, brd, J=9.8Hz), 7.32 (1H, d, J=8.2Hz), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.2Hz).
(195f)2−エチル−5−フルオロ−7−メチル−1−ナフトアルデヒド
実施例(195e)で製造した1−ブロモ−2−エチル−5−フルオロ−7−メチルナフタレンの粗精製物、ブチルリチウム(2.67Mヘキサン溶液,3.40mL,9.08mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(2.50mL,32.1mmol)およびテトラヒドロフラン(70mL)を用いて、実施例(174b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(450mg,収率32%,2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.36 (2H, t, J=7.4Hz), 2.53 (3H, s), 3.14 (2H, q, J=7.4Hz), 7.01 (1H, d, J=10.6Hz), 7.34 (1H, d, J=8.6Hz), 8.19 (1H, d, J=8.6Hz), 8.54 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (EI) m/z: 216 (M+).
(195g)(9aS)−8−アセチル−N−[(2−エチル−5−フルオロ−7−メチル−1−ナフチル)メチル]−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド
実施例(1a)で製造した(9aS)−8−アセチル−1,7−ジヒドロキシ−3−メトキシ−9a−メチル−9−オキソ−9,9a−ジヒドロジベンゾ[b,d]フラン−4−カルボキサミド(790mg,2.29mmol)、実施例(195f)で製造した2−エチル−5−フルオロ−7−メチル−1−ナフトアルデヒド(450mg,2.08mmol)、トリエチルシラン(1.00mL,6.19mmol)、トリフルオロ酢酸(480μL,6.23mmol)およびアセトニトリル(25mL)を用いて、実施例10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物(803mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm: 1.30 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.95 (2H, q, J=7.5Hz), 3.62 (3H, s), 5.02-5.06 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=10.7Hz), 7.00 (1H, m), 7.37 (1H, brd, J=8.7Hz), 7.64 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.7Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546.19650 (M+H)+。
SANK 19096株のスラントより約5mm角の菌糸片を切り取り生理食塩水約2mlに懸濁し、ガラスポッターを用いてホモジナイズした。全量を表4に示す培地(以下、「培地A」とする。)30mlを含む100ml容 三角フラスコに無菌的に接種した。23℃、210回転/分( revolutions per minute : 以下、「rpm」と記す。)のロータリー振とう培養機中で5日間前培養を行った。
(表4)
培地A 培地組成
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
スクロース 20g
生ジャガイモ 100g
ポリペプトン 10g
リン酸二水素カリウム 5g
硫酸マグネシウム七水和物 2.5g
消泡剤CB−442 100mg
(日本油脂社製)
水道水 1000ml
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
培地はpH 無調整で121℃にて20分間滅菌して用いた。
分離カラム: YMC J’sphere ODS-H80 S−4 4.6Φx150mm(ワイエムシイ(株)製)
移動相:アセトニトリル:0.4%トリエチルアミン−リン酸緩衝液(pH3.2)(45:55)
流速: 1.0ml/分
検出: 紫外部吸収 225nm
保持時間: 9.3分
(参考例2) ラキヌム・フセッセンス(Lachnum fuscescens) SANK 19096株の大量培養
SANK 19096株のスラント一本から菌糸片を切り取り生理食塩水約2mlに懸濁し、ガラスポッターを用いてホモジナイズした。全量を表5に示す培地(以下、「培地B」とする。)30mlを含む100ml容 三角フラスコに接種し、23℃、210rpmの条件にてロータリー振とう培養機中で7日間培養を行った。培養終了後の培養液に等量の20%グリセロールを加え混合した。この混合液を−80℃で保存し、シード培養液とした。
(表5)
培地B 培地組成
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
グルコース 40g
ポテトグラニュー 20g
ポリペプトン 10g
リン酸二水素カリウム 5g
硫酸マグネシウム七水和物 2.5g
消泡剤CB−442 100mg
(日本油脂社製)
水道水 1000ml
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
pH 無調整で121℃にて20分間滅菌して用いた。
分離カラム: Cadenza CD−C18 4.6Φ x 75mm ( インタクト( 株 )製 ) 移動相:アセトニトリル:0.02%トリフルオロ酢酸(40:60)。溶媒の組成を8分間で(90:10)に変化させ、溶出した。
流速: 1.0ml/分
検出: 紫外部吸収 225nm
保持時間: 5.4分
(参考例3) ラキヌム・フセッセンス(Lachnum fuscescens) SANK 19096株の培養液からのセルコスポラミドの精製
目的物質であるセルコスポラミドの確認は参考例2に記載のHPLCの条件で行った。
雄性KKマウス(日本クレアより購入)は、6週齢で購入後、15−20週齢まで飼育し糖尿病を発症させた。マウスは、馴化期間および試験期間にわたり個別に飼育され、水および飼料(FR2、船橋農場)は自由摂取とした。
血糖低下率=[(対照群血糖値−化合物投与群血糖値)/対照群血糖値]×100
得られた結果を表6に示す。
(表6)
――――――――――――――
実施例 血糖低下率(%)
――――――――――――――
27 42
36 36
54 34
56 24
69 47
86 31
87 45
94 44
97 53
101 47
102 63
103 62
104 53
106 51
111 31
116 32
140 18
144 41
146 49
147 62
162 43
164 43
166 47
167 30
171 47
176 40
177 43
178 37
180 60
181 45
182 50
183 38
184 37
185 27
186 53
187 44
188 57
189 47
190 58
192 42
193 50
195 36
――――――――――――――。
実施例27又は185の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
250mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
実施例27又は185の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Claims (11)
- 一般式(I)
[式中、
Xは、酸素原子、式=N−O−R5で表わされる基又は式=N−R5で表わされる基を示し、
R1は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、C1−C6アルキル基又はC1−C6ハロゲン化アルキル基を示し、
R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R4は、置換基群aから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群bから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよい複素環基又は置換基群bから独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいC3−C6シクロアルカンと縮環しているフェニル基を示し、
R5は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基又は置換基群cから選択される1個の基で置換されているC1−C6アルキル基を示し、
nは、1、2又は3を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、C2−C6アルケニルオキシ基、C2−C6アルキニルオキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、(C2−C6アルケニルオキシ)−(C1−C6アルキル)基、(C2−C6アルキニルオキシ)−(C1−C6アルキル)基、C1−C6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C4−C7シクロアルキルカルボニル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルチオ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルオキシメチル基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルチオメチル基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルオキシカルボニル基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルオキシ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルオキシカルボニルアミノ基、置換基群dから独立に選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルアミノ基、1個のカルボキシル基で置換されているC1−C6アルキル基、1個のC2−C7アルコキシカルボニル基で置換されているC1−C6アルキル基、1個のC2−C7アルコキシカルボニル基で置換されているC1−C6アルコキシ基及び1個のジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基で置換されているC1−C6アルコキシ基からなる群を示し、
置換基群bは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルキニルオキシ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基からなる群を示し、
置換基群cは、C3−C6シクロアルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニル基及びC2−C7アルコキシカルボニル基からなる群を示し、
置換基群dは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基及びC1−C6アルコキシ基からなる群を示す。]
を有するセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1において、一般式(I)が、一般式(Ia)であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
ただし、Xが酸素原子であり、R1が水素原子であり、R2がメチル基であり、R3が水素原子であり、R4が置換基群aから独立に選択される1乃至5個の基で置換されているフェニル基又は置換基群aから独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよい1−ナフチル基であり、nが1であるセルコスポラミド誘導体及びその薬理上許容される塩は除く。 - 請求項1又は2において、Xが、酸素原子であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至3から選択されるいずれか一項において、R1が、水素原子であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至4から選択されるいずれか一項において、R2が、水素原子、メチル基、エチル基又はジフルオロメチル基であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R3が、水素原子であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至6から選択されるいずれか一項において、R4が、置換基群eから独立に選択される1乃至5個の基で置換されているフェニル基又は置換基群eから独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよい1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
置換基群eは、ハロゲン原子;C1−C6アルキル基;C1−C6ハロゲン化アルキル基;C2−C6アルケニル基;C1−C6アルコキシ基;C2−C6アルキニルオキシ基;(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基;(C2−C6アルキニルオキシ)−(C1−C6アルキル)基;ヒドロキシ基;カルボキシル基;C4−C7シクロアルキルカルボニル基;C2−C7アルコキシカルボニル基;ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基;ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基;モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基;シアノ基;ニトロ基;(フッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルオロメチル基)から独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいフェニルオキシ基、フェニルチオ基、フェニルオキシメチル基、フェニルメチルオキシ基、フェニルオキシカルボニル基、フェニルカルボニルアミノ基又はフェニルスルホニルアミノ基;1個のカルボキシル基で置換されているC1−C6アルキル基;並びに1個のC2−C7アルコキシカルボニル基で置換されているC1−C6アルキル基からなる群を示す。 - 請求項1乃至6から選択されるいずれか一項において、R4が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基及びエチル基から独立に選択される1乃至5個の基で置換されている1−ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項において、nが1であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至9から選択されるいずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1において、一般式(I)が、一般式(Ia)であり、Xが酸素原子であり、R 1 が水素原子であり、R 2 がメチル基であり、R 3 が水素原子であり、R 4 が置換基群aから独立に選択される1乃至5個の基で置換されているフェニル基又は置換基群aから独立に選択される1乃至3個の基で置換されていてもよい1−ナフチル基であり、nが1であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
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