KR19990036917A - 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
다음 일반식
(식중, R1및 R2는 각각 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 신규의 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약을 개시한다. 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체 및 그의 염은 우수한 AGE 형성 저해작용을 나타내며, 당뇨병 합병증의 예방약 및 치료제로서 유용하다.
Description
본 발명은 신규의 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체 및 그의 염에 관한 것으로, 상세하게는 어드벤스트 포도당화 최종 생성물(AGE)의 형성에 대한 억제작용을 가지며 각종 성인병, 특히 당뇨병 합병증의 예방 및 치료용 약제로서 유용한 신규의 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체 및 그의 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제에 관한 것이다.
당뇨병 환자는 그 현상들의 기전이 밝혀지지는 않았지만, 심혈관 질환, 신장 질환, 실명 및/또는 신경병증 동통 등의 1종 이상의 당뇨병 합병증을 높은 발생률로 나타내는 경향이 있다. 그러나, 최근 수년 동안에 폴리올 경로의 이상 및 포도당화의 항진 양자 모두를 고도의 혈당으로 유발된 신체이상으로서 점점 주의를 끌고 있다. 더욱이, 최근에는 식품 화학 분야에서 알려진 아미노 화합물과 환원당 간의 반응, 즉 매일라아드(Maillard)반응이 체내에서 진행하여 매우 광범하게 다양한 생체단백질을 포도당화하여 당뇨병 같은 성인병 및 노화의 원인과 밀접하게 관련되어 있음이 명백해지고 있다. 매일라아드 반응은 복잡한 분자내 재구성을 통해 어드벤스트 포도당화 최종 생성물(AGE)을 점진적으로 형성함을 확인했다. 체내 AGE의 축적은 개별 단백질의 고유 기능을 약화시켜 상기 약화로 유발되는 질환, 예컨대, 당뇨병 합병증, 동맥경화증 및 망막증, 신장병증, 심혈관 질환, 신경증 및 백내장과 같은 노화 관련 질환의 원인중 하나인 것으로 생각된다.
생체단백질 중 많은 것이 당뇨병과 같은 지속적인 고혈당 상태하에서 또는 노화에 의해서 많은 생체 단백질은 포도당화하는 것으로 생각된다. 이와 같은 생체 단백질 중에서, 특히 대사회전이 느린 것들, 예컨대 콜라젠, 어떠한 대사전환도 받지 않는 렌즈 수정체 등은 후기공정의 매일라아드 반응을 수행하는 것으로 입증되었다.
상기 약제는 성인병, 특히 당뇨병 합병증의 치료제로서 생체내에서의 매일라아드 반응에 주목하여 개발하였고, 일본 특허공개 9-40626 및 일본 특허공개 9-59233에 공개된 화합물이 보고되었으나 어떤 것도 아직 시판되지 않고 있으며 아미노구아니딘 만이 임상시험 공정에 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 AGE의 형성을 강하게 억제하고 각종 성인병, 특히 당뇨병 합병증의 예방 및 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
상기 상황을 고려하여, 본 발명자들은 여러 가지 화합물을 합성하고 AGE형성 억제작용에 관해 광범한 연구를 수행한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 신규의 크로만 유도체가 AGE형성에 대해 우수한 억제작용을 가지며, 성인병, 특히 당뇨병 합병증의 예방 및 치료용 제제로서 유용함을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(1)
(식중, R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다)
로 표시되는 신규의 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체 또는 그의 염; 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체 또는 그의 염은 어드벤스트 포도당화 최종 생성물(AGE)의 형성에 대해 우수한 억제작용을 나타내므로, 특히 각종 성인병, 특히 당뇨병 합병증의 예방 및 치료용 약제로서 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 디티올릴리덴 아세트아미드와 유사한 화합물로서는 디티올릴리덴 말로네이트가 알려져 있다. 이들 디티올릴리덴 말로네이트 유도체는 액정의 원료로서 계속 연구되고 있다. 또한, 이들은 간기능 향상 효과(일본국 특개소 63-96184호 공보, 일본국 특개소 61-97281호 공보, 일본국 특개소 61-10579호 공보), 또는 항진균 활성(독일특허 제 25 45 569호, 등)이 보고 되었다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물과 유사한 어떤 일본국 특개평 6-107680호 공보 및 일본국 특개평 5-178891호 공보에 내피종 길항작용이 있음에 보고되어 있다. 또한 테트라헤드론(Tetrahedron), 26(6), 1493-1502(1970) 및 테트라헤드론 레터스(Tetrahedron Lett., 28, 2371-1374(1969)에는 단순한 아미드 화합물의 합성과 반은을 실시예로 개시하고 있다.
그러나, 상기에 기술된 문헌의 어디에도 이들 화합물이 AGE 형성 저해작용을 갖는 효과가 기재된 것은 없다.
본 발명에 따른 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체(1)에서, 식(1)중 R1및 R2로 표시되는 알킬기는 바람직하게 탄소수 1∼6개를 갖는 저급알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, n-헥실기 또는 I-헥실기 등의 직쇄 또는 분지형 알킬기를 들 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염인 한, 본 발명에 따른 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체(1)의 염에 특별한 제한은 없다. 이와 같은 염의 바람직한 예로서는 불화수소, 염화수소, 브롬화수소 및 요오드화수소 같은 할로겐화 수소화물, 탄산염, 질산염, 과염소산염, 황산염 및 인산염과 같은 무기염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염과 같은 저급 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, 및 p-톨루엔술폰산염, 와 같은 아릴술폰산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염 및 옥살산염 같은 유기산염, 글루타민산염 및 아스파르트산염 같은 아미노산염, 및 나트륨, 칼륨 및 칼슘 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)의 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체의 수화물, 약학적으로 허용가능한 각종 용매화물, 다형 형태 등을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 또한 일반식(1)의 비대칭 탄소에 관한 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체의 입체 이성질체를 포함한다.
본 발명에 따른 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체(1)는 예컨대, 하기 식에 따라 합성할 수 있다.
합성법
(식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다.)
즉, 화합물(2)을 염기를 사용하여 부분 가수분해시킴으로서 화합물(3)으로 하다(공정 1). 화합물(3)을 메틸 글루타메이트로 축합하여 화합물(4)로 한다(공정 2). 이 화합물(4)에 아민을 반응시키면 화합물(5)로 된다(공정 3). 화합물(5)를 가수분해하여 화합물(6)으로 한 후(공정 4), 이 화합물(6)을 탈카르복실화함으로서 본 발명에 따른 화합물(1)을 합성할 수 있다(공정 5). 각 공정에 대해서는 이하에서 설명한다.
공정 1
화합물(2)를 용매중 염기로 부분 가수분해함으로서 화합물(3)을 합성한다. 이 반응에서 사용되는 염기의 예로서는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 들 수 있다. 화합물(2) 1몰에 대해 수산화칼륨 1당량을 사용하는 것이 특히 바람직다. 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 한, 특별한 제한은 없다. 용매의 예로서는 물; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 물과 메탄올의 혼합 용매가 바람직하다. 이들의 혼합비는 1:1 내지 1:9가 바람직하고, 1:8이 특히 바람직하다. 반응온도는 실온 내지 용매의 비점이 바람직하고, 용매의 비점이 특히 바람직하다.
공정 2
화합물(3)를 트리에틸아민 존재하에서 에틸 클로로카르보네이트, 이소프로필 클로로카르보네이트 등으로 혼합 산무수물로 전환하고, 이 혼합 산무수물을 γ-메틸 L-글루타메이트로 축합시킴으로서 화합물(4)를 얻을 수 있다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다. 반응 돈도는 -20℃ 내지 실온이 바람직하고, 0℃ 내지 실온이 특히 바람직하다. 다른 축합반응으로서는 산 할라이드를 통해 진행시키는 방법, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 카르보닐 디이미다졸(CDI)와 같은 축합제를 사용하는 방법을 들 수 있다.
공정 3
화합물(43)를 트리에틸아민 존재하에서 에틸 클로로카르보네이트, 이소프로필 클로로카르보네이트 등으로 혼합 산무수물로 전환하고, 이 혼합 산무수물을 아민으로 축합시킴으로서 화합물(5)를 얻을 수 있다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다. 반응 돈도는 -20℃ 내지 실온이 바람직하고, 0℃ 내지 실온이 특히 바람직하다. 다른 축합반응으로서는 산 할라이드를 통해 진행시키는 방법, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 카르보닐 디이미다졸(CDI)와 같은 축합제를 사용하는 방법을 들 수 있다.
공정 4
화합물(5)을 용매중 염기로 부분 가수분해함으로서 화합물(6)을 합성할 수 있다. 이 반응에서 사용되는 염기의 예로서는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 들 수 있다. 화합물(5) 1몰에 대해 수산화칼륨 1당량을 사용하는 것이 특히 바람직다. 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 한, 특별한 제한은 없다. 용매의 예로서는 물; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 물과 메탄올의 혼합 용매가 바람직하다. 이들의 혼합비는 1:1 내지 1:9가 바람직하고, 3:10이 특히 바람직하다. 반응온도는 실온 내지 용매의 비점이 바람직하고, 용매의 비점이 특히 바람직하다.
공정 5
화합물(6)을 용매중, 산 존재하에서 탈카르복실화함으서 본 발명에 따른 화합물(1)을 합성할 수 있다. 산의 예로서는 염산, 황산 및 아세트산을 들 수 있고, 이중 염산이 특히 바람직하다. 용매의 예로서는 메탄올, 에탄올, 디옥산 및 테트라히드로푸란을 들 수 있으며, 이들 중, 디옥산이 특히 바람직하다. 반응온도는 실온 내지 용매의 비점이 바람직하고, 50℃가 특히 바람직하다.
상기 반응에서 목적 화합물의 분리 및 정제는 당 분야의 공지된 방법, 예컨대, 세척, 추출, 재결정, 크로마토그래피 등으로 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(1)은 우수한 AGE형성 억제작용을 나타내므로 성인병, 특히 당뇨병 합병증의 예방 및 치료용 제제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물(1)을 상기와 같은 약제로서 사용하기 위해서는, 당 분야에서 공지된 고체 또는 액체 담체와 혼합한 다음 비경구 투여, 경구 투여 또는 외부 투여에 적당한 약제 조성물(의약 제제)로 조제하는 것이 필요하다.
의약 제제의 예는 주사액, 흡입제, 시럽 및 유상액 같은 액체 제제; 정제, 캡슐 및 과립 같은 고형 제제; 및 연고 및 좌약 같은 외용 제제를 들 수 있다. 상기 제제는 필요에 따라 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 흡수 강화제 및 계면활성제 같은 당 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 사용가능 한 부형제는 주사용 증류수, 링거 주사액, 포도당, 서당 시럽, 젤라틴, 식용유, 카카오 버터, 스테아르산 마그네슘 및 탈크가 예가 된다.
본 발명에 따른 화합물(1)이 성인병, 특히 당뇨병 합병증의 예방 및 치료용 제제로 사용될 때, 성인 환자에 대한 투여량은 투여 방법 및 환자의 연령 및 체중에 따라 다르나, 바람직하게는 경구 투여시 1일 1∼1,000 mg 범위일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물(1)의 사용은 사람에게 제한되지 않고, 수의 약제로서 다른 포유동물에도 사용할 수 있다.
본 발명은 다음에 하기의 합성예, 실시예 및 시험으로 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들은 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
합성예 1
2-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-메톡시-3-옥소프로피온산 (3)의 합성
메탄올(2 ℓ)에 디메틸 2-(1,3-디티올-2-일리덴)말로네이트 (2) (116 g)을 현탁시키고, 여기에 물에 85% 수산화나트륨 33.5 g의 용액을 가하였다. 생성 혼합물을 환류하 8시간 교반했다. 용매를 제거한 후, 물(2.5 ℓ)를 가하고, 생성 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 여과하여 불용물을 제거하였다. 여액에 농염산(50 ㎖)을 가하여 산성화하였다. 생성된 석출물을 여과하여 모으고, 세정후 40℃에서 풍건하여 2-[1,3-디티올-2-일리덴)-3-메톡시-3-옥소프로피온산 (3) (92 g, 수율: 84%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ) : 12.5(1H, br.s), 7.62(2H, s), 3.83(3H, s).
융점 : 185∼190℃(분해)
합성예 2
2-((2-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜타노인산 (4)의 합성
2-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-메톡시-3-옥소프로피온산 (3) (109 g)을 디클로로메탄(1 l)에 현탁하고, 빙냉하 트리에틸아민 61 g을 가하였다. 생성 혼합물에 에틸 클로카르보네이트(60 g)을 빙냉하에 30분에 걸쳐 적하하였다. 여기에 디클로로메탄(1 ℓ)중에 γ-메틸 L-글루타메이트 88.5 g 및 트리에틸아민 61 g을 용해한 액을 10℃에서 1.5시간에 걸쳐 적하하였다. 생성 혼합물을 실온에서 10시간 교반한 후, 용매를 감압하 제거하고, 잔사에 에틸아세테이트(2 ℓ)를 가하고, 생성되는 침전물을 여과하였다. 여액을 1N 염산 및 물로 세정한 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 메탄올(800 ㎖)에 용해하고, 환성탄(15 g)을 가한 후, 40℃에서 1시간 교반 하였다. 여과하여 활성탄을 제거하고, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 톨루엔(500 ㎖)에 용해한 후, 감압하 제거하여 2-((2-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜타노인산(4) (164 g, 수율: 91%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 8.94(1H, d, J=7Hz), 8.10(1H, br.), 7.20(1H, d, J=6Hz),
7.15(1H, d, J=6Hz), 4.71(1H, q, J=6Hz), 3.95(3H, s),
3.653H, s), 2.40-2.60(2H, m), 2.30-2.40(1H, m),
2.10-2.20(1H, m).
합성예 3
메틸 5-(디프로필아미노)-4-((2-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노)-5-옥소펜타노인산 (5)의 합성
2-((2-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜타노인산 (4) (239 g)을 디클로로메탄(1.5 ℓ)에 용해하고, 트리에틸아민 70.7 g을 가하였다. 생성 용액에 빙냉하 5∼10℃에서 에틸 클로로카르보네이트 71.8 g을 30분에 걸쳐 적하했다. 이어서 15∼20℃에서 3시간 교반하고, 디-n-프로필아민(70.7 g)을 5∼10℃에서 적하하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 용매를 감압하 제거하고, 잔사에 에틸아세테이트(2 ℓ)를 가하였다. 생성 석출물을 여과하고, 에틸아세테이트 층을 0.5N 염산, 물의 순서로 세정하였다. 잔사에 디에틸에테르(800 ㎖)를 가하고, 여과하여 생성 침전을 모아서 메틸 5-(디프로필아미노)-4-((2-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노)-5-옥소펜타노인산 (5) (113 g, 수율: 57%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 8.89(1H, d, J=8Hz), 7.14(1H, d, J=7Hz),
7.11(1H, d, J=7Hz), 5.10-5.20(1H, m), 3.97(3H, s),
3.67(3H, s), 3.50-3.60(1H, m), 3.40-3.50(1H, m),
3.20-3.30(1H, m), 3.00-3.10(1H, m), 2.30-2.50(2H, m),
2.10-2.20(1H, m), 1.80-1.90(1H, m), 1.50-1.70(4H, m),
0.95(3H, t, J=7Hz), 0.89(3H, t, J=7Hz).
융점 : 115∼117℃(분해)
합성예 4
4-((2-카르복시-2-(1,3-디티올-2-일리덴)아세틸)아미노)-5-(디프로필아미노)-5-옥소펜타노인산 (6)의 합성
메틸 5-(디프로필아미노)-4-((2-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노)-5-옥소펜타노인산 (5) (111 g)을 메탄올(1 ℓ)에 용해하고, 2.5N 수산화칼륨 용액(300 ㎖)를 가하였다. 생성 혼합물을 환류하 2시간 교반하였다. 감압하 용매를 제거하고, 생성 잔사를 물로 수회 세척하여 4-((2-카르복시-2-(1,3-디티올-2-일리덴)아세틸)아미노)-5-(디프로필아미노)-5-옥소펜타노인산 (6)을 왁스 상으로 얻었다. 정제하지 않고, 다음 실시예에서 사용하였다.
실시예 1
5-(디프로필아미노)-4-((2-(1,3-디티올-2-일리덴)아세틸)아미노)-5-옥소펜타노인산 (1)의 합성
합성예 4에서 얻은 4-((2-카르복시-2-(1,3-디티올-2-일리덴)아세틸)아미노)-5-(디프로필아미노)-5-옥소펜타노인산 (6)에 디옥산(1.5 ℓ) 및 활성탄(10 g)을 가하고, 생성 혼합물을 50℃에서 30분간 교반 하였다. 여과하여 활성탄을 제거하고, 여액을 감압하 증류하여 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어진 잔사에 아세톤을 가하고, 생성 결정을 여과하여 모으고, 물, 아세톤 및 디에틸에테르로 세정하고, 60℃에서 감압하 건조하여 5-(디프로필아미노)-4-((2-(1,3-디티올-2-일리덴)아세틸)아미노)-5-옥소펜타노인산 (1) (67 g, 수율 : 72%(화합물 (5)에 대해))을 담황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ) : 12.0(1H, br.), 7.78(1H, d, J=9Hz),
6.84(1H, dd, J=1.6Hz), 6.81(1H, d, J=6Hz),
6.28(1H, d, J=1Hz), 4.70-4.80(1H, m),
3.20-3.40(3H, m), 3.00-3.10(1H, m),
2.23(2H, t, J=7Hz), 1.80-1.90(1H, m),
1.50-1.70(3H, m), 1.40-1.50(2H, m),
0.87(3H, t, J=7Hz), 0.80(3H, t, J=7Hz).
융점 : 220∼221℃(분해)
시험예 1
각각의 시험 화합물에 관하여, 각종 농도로 상기 시험 화합물을 함유하는 디메틸술폭시드중 시험 화합물 용액을 오보라이소자임 1 mg/㎖ 및 크실로오스 100 mM과 함께 인산염 완충 생리식염수 pH 7.4에 첨가했다. 그런 다음 각각의 반응 혼합물을 37˚C에서 21일 동안 보온했다. 예정량의 반응 혼합물 일부를 나트륨 라우릴 술페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)으로 분리했다. 전기영동 후, 상기 겔을 은염색하여 단백질을 염색했다. 시험 화합물의 AGE 형성 저해작용을 NIH 이미지 버젼 1.55를 사용하면서 콘트롤, 즉 시험 화합물이 첨가되지 않은 반응 혼합물에 대하여 라이소자임(14.4 Kda)의 다이머(28.8 Kda) 형성도를 화상처리, 분석함으로써 50% 저해농도로 산출하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
[표 6]
| 화합물 번호 | IC50(㎍/㎖) |
| 실시예 1 | 30 |
| 아미노구아니딘 | 30 |
상기 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물은 매일라아드 반응의 진행과 관련된 단백 교차결합의 형성에 대해 억제작용을 보이는 것으로 밝혀졌다.
이러한 작용은 공지의 매일라아드 반응 억제제인 아미노구아니딘의 비교이다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 당뇨병 합병증, 동맥경화증 및 노화의 예방 및 치료용 약제로서 매우 높은 유용성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
Claims (3)
- 일반식 (1)(식중, R1및 R2는 각각 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 신규의 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체 또는 그의 염.
- 제 1항 기재의 디티올릴리덴 아세트아미드 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
- 제 2항에 있어서, 당뇨병 합병증의 예방 및 치료용 제제인 의약.
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