JPH01104060A - ハロアルキルチアゾールおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハロメチルチアゾールの製造方法とこの製造の
ための新規な中間体に関する。ハロメチルチアゾールは
アルドース還元酵素抑制活性を有する複素環式オキソ７
タラジニル酢酸製造の有用な中間体である。・ このような化合物はヨーロッパ特許出願第０２２２５７
６号に開示されている。ハロメチルチアゾールは米国特
許第４０７５２０７号、第４５５４３５５号及び第４５
５Ｑ１７２号に述べられている。

先行技術の２−ハロメチルチアゾール製造法は重大な欠
点を有している。周知の方法では、２−メチルベンゾチ
アゾールをＮ−ブロモスクシンイミドによる標準手段で
ブロモ化して、目的２−ブロモメチルベンゾチアゾール
がわずか約３０％が得られるにすぎず、未反応出発物質
及び過ブロム化副生成物からの分離が困難である。第２
方法〔シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１０２−１０
３頁（１９７９））では、０−アミンベンゼンチオール
をクロロアセトニトリルから製造するメチルクロロアセ
トイミデートと縮合させる。第３方法（米国特許筒４７
２３．０１０号と第４７４８．２８０号参照）では、適
当な０−アミノベンゼンチオールをクロロアセトニトリ
ルから出発してｌまたは２工程で製造する２−クロロ−
１，１，１−トリアルコキシエタンと縮合させる。第２
方法と第３方法は２−クロロメチルベンゾチアゾールの
製造に限定される、すなわちこれらの方法は２−ブロモ
メチルベンゾチアゾールの製造には適していない。

第４方法は適当な０−アミンベンゼンチオールとＣ１Ｃ
Ｈ，ＣＯＣｌとの反応を含む（日本特許（公開）第７７
６６５３１号参照）。この方法は非常に収率が悪い。

・先行技術の方法のいずれも２−アルキル分枝ノ・ロメ
チルチアゾールの直接製造には適していない。

文献〔ジエイ、インド、ダム。ツク（Ｊ、　Ｉｎｄ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　５６６頁（１９７９）］で
は、］０−アミノベンゼンチオーと乳酸との相互作用に
よって２−アルキル分枝ヒドロキシメチルペ／ゾチアゾ
ールを得、これを次に塩化チオニルとの標準反応によっ
て目的生成物に転化するという２段階方法によって、ア
ルキル分枝化合物を製造する。

本発明の方法は、先行技術の方法に比べて、（ａ）２−
７ミノテオールをへロアセトニトリルと直接反応させる
ことによって、２−ハロメチルチアゾールを製造する、
これに反して先行技術の方法はハロアセトニトリルの誘
導体を必要とする点で長時間を要する；及び（ｂ）２−
アルキル−２−ハロメチルチアゾールを１段階で製造す
ることができるので、有利である。さらに、本発明の方
法は２−クロロメチルチアゾールと２−ブロモメチルチ
アゾールの両方の製造を可能にするが、先行技術の方法
は２−クロロメチルチアゾールの製造に限定される。２
−ブロモメチル誘導体は２−クロロメチル同族体よりも
反応性であるので、幾つかの求核置換反応では２−ブロ
モメチル誘導体が優勢である。

課題を解決するための手段 〔式中、Ｒ１は水素または（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキルであ
り、Ｘはクロロまたはブロモであシ、Ａはヨードもしく
はトリフルオロメチルチオの１個、またはフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（ｃ、−Ｃ４）アル、キル、（Ｃ１〜ｃ
４　）アルコキシ、（Ｃｔ〜ｃ４　）アルキルチオ、（
Ｃ！〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキルスルホニルもしくはトリフルオロメチルの１個ま
たは２個によって任意に置換した６員炭素芳香環または
５員もしくは６員複素項を表す〕 で示される化合物の製造方法であって、ノ・ロアセトニ
トリルと式： 〔式中、Ａは上記で定義した通りである〕で示される化
合物またはそのノ・ロゲン化水素酸塩とを反応させるこ
とから成る方法に関する。

Ａが６員炭素芳香環である場合に、この芳香環としては
硫黄原子と窒素原子が互いにオルト位置に付着したベン
ゼン環が考えられる。このような環が他に置換基を有さ
ない場合に、これを非置換ベンゼン環と呼ぶこともでき
る。

好ましい複素環は環内に単一の酸素または硫黄原子を有
する５員芳香項と環内に１個または２個の窒素原子を有
する６員芳香環である。適当な複素環の特別な例を次に
挙げる： 上記２つの環はそれぞれ窒素及び硫黄が付着したピリジ
ン環及びチオフェン環として考えられる。

他に置換基が存在しない場合には、これらは非置換ピリ
ジン環及びチオフェン環として呼ばれる。

以上のことから、式■の適当な化合物の特別な例が次の
ものであることは明らかである：式Ｈの化合物はそのハ
ロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩また
はヨウ化水素酸塩）として用いるのが好ましく、塩酸塩
として用いるのが最も好ましい。塩酸塩は反応媒質に加
えることも、またはその場で形成することもできる。

本発明はまた　Ｒ１が水素または（Ｃ１〜Ｃ，）アルキ
ルであり、Ｘがクロロまたはブロモである、Ｘがブロモ
である場曾に、Ａはそれぞれヨードもしくはトリフルオ
ロメチルチオの１個、フルオロの２１固、またはクロロ
、ブロモ、（０１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４
）アルキルスルフィニル、（Ｃ！〜Ｃ４）フルキルスル
ホニルもしくはトリフルオロメチルの１個または２個に
よって任意に置換したベンゼン、ピリジン及びチオフェ
ンから成る群から選択した環を表す；Ｘがクロロであり
、Ｒ１が上記で定義した通りである場合に、Ａは上記の
ように任意に置換したチオフェン環を表す；Ｘがクロロ
であり　Ｒ１が（Ｃ１＝　Ｃ４）アルキルである場合に
、Ａは上記のように任意に置換したピリジン環またはト
リフルオロメチルチ１１個、または（肖〜Ｃ４）アルキ
ルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１
〜ｃ４　）アルキルスルホニルもしくはトリフルオロメ
チルの１個または２個、またはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキルもしくは（０１〜Ｃ４）ア
ルコキシの２個によって任意に置換したベンゼン環を表
す、式１の化合物に関する。

好ましい実施態様では、Ａは上記のように置換したベン
ゼン環である。本発明のさらに好ましい化合物はＡがベ
ンゼン環であり、生成するベンゾチアゾールが５位にお
いてＣＦ３で置換され、４位と５位置または５位と７位
においてＣｔで置換され、４位と７位においてＣｔまた
はＦで置換される式■の化合物である。特別に好ましい
化合物を次に示す： ２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール； ２−ブロモメチル−４５−ジフルオロベンゾチアゾール
； ２−ブロモメチル−夷５−ジクロロベンゾチアゾール； ２−ブロモメチル−へ７−ジクロロベンゾチアゾール；
及び ２−ブロモメチル−５７−ジフルオロベンゾチアゾール
。

式Ｉの化合物の製造方法はニートでまたはアルコール系
溶媒の存在下で実施する。適当な溶媒には（ＣＩ−Ｃ４
）アルカノールがある（例えばエタノール）。ハロアセ
トニトリルはクロロアセトニトリルまたはブロモアセト
ニトリルである。反応温度は約６０〜約１４０℃の範囲
内、好ましくは約６０〜約８０℃であるべきである。一
般に、反応は反応混合物の還流温度において実施する。

反応圧力は重要ではない。一般に、反応は約１〜約２気
圧の圧力、好ましくは周囲圧力において実施する。

本発明の方法によって製造した化合物をオキソフタリジ
ニル酢酸またはそれらのエステルと反応させて、アルド
ース還元酵素抑制活性を有する複素環式オキソフタリジ
ニル酢酸を製造する。例えば、本発明の方法によって製
造したハロメチルベンゾチアゾールを次のようにオキソ
フタラジニル酢酸エステルと反応させることができる：
上記反応式において　Ｒ４は（Ｃ＋　＝　０４　）アル
キルであり　Ｒ１とＸは上記で定義した通りであり、Ｒ
２とＲ３は上記Ａ頂上の置換基を表す。

Ｒ４がアルキル（例えばメチルまたはエチル）である式
■■の化合物を反応させる場合には、反応は一般に、塩
基存在下の例えば炭素数１〜４のアルカノール（例えば
メタノールまたはエタノール）、ジオキサン、ジメチル
ホルムアルデヒドまたはジメチルスルホキシドのような
極性溶媒中で実施する。適当な塩基は炭素数１〜４の水
素化物またはアルコキシド、例えば水素化ナトリウムま
たは水素化カリウム、メトキシドまたはエトキシドであ
る。水素化物を用いる場合には、例えばジメチルホルム
アミドのような非水性溶媒が必要である。

Ｒ５がアルキルである化合物（ＩＶ）の加水分解時に得
られる　Ｒ１１が水素である化合物（ｌｉｔ）を反応さ
せる場合には、最初のモル当量がこのような化合物のカ
ルボン酸ラジカルと反応するので、少なくとも２モル当
量の塩基が存在することが必゛要である。

このような化合物を反応させる場合には、さらに、対応
エステルの生成を最小にするために、ヒドロキシル基含
有溶媒を用いることが好ましい。化合物（ＩＶ）を形成
する反応は室温においてまたは反応を促進するために室
温より高い温度において実施する。Ｒ４がアルキルであ
る式■の化合物が加水分解されると、Ｒ４が水素である
式■の化合物が得られる。加水分解は通常の温度におい
て、例えば無機酸（例えば塩酸）またはアルカリ金属の
水酸化物もしくは炭酸塩（例えばナトリウムもしくはカ
リウムの水酸化物もしくは炭酸塩）のようなｔＩＲまた
は塩基の存在下で進行する。反応は水と溶媒、例えばメ
タノールもしくはジオキサンのような炭素数１〜４のア
ルカノールの存在下で実施される。

式■の化合物とその薬剤学的に受容される塩は、例えば
糖尿病性白内障、網膜症及び神経障害のような、糖尿症
の併発症の治療において酵素アルドース還元酵素の抑制
剤として有用である。このような治療はこのような症状
の予防と軽減の両方を含む。式■の化合物またはその薬
剤学的に受容される塩は単一回投与ｉたは多数回投与の
いずれにおいても、単独でまたは薬剤学的に受容できる
キャリヤーと組合せて投与することができる。これらの
化合物またはその薬剤学的に受容できる塩は経口的、非
経口的および局所的を含めた多様な通常の投与経路によ
って治療を必要とする対象に投与することができる。一
般にこれらの化合物は被治療対象の体重ｔ　ｋ、につき
１日に約０．５〜２５■、好ましくは約１．０〜１０η
／に、の範囲内の用量で経口的または非経口的に投与さ
れる。しかし、被治療対象の症状に依存して、用量の幾
らかの変動が生ずるのは必然的である。

式■の化合物またはその薬剤学的に受容される塩も眼科
用液剤としての使用に適した水性薬剤学的組成物の製造
に有利に用いられる。このような眼科用液剤は局所投与
による糖尿病性白内障の治療に重要である。このような
治療のためには、薬剤学的に受容できる液剤、懸濁剤ま
たは軟膏中に約０．０１〜約１重′ｆ／に％、好ましく
は約０．０５〜約０．５重！−％の濃度で式■の化合物
またはその薬剤学的に受容できる塩を含む眼科用製剤と
して、化合物を眼に投与する。このような製剤は一般に
１滴剤としてまたは製剤で眼を浸すことによって眼に投
与される。

次の非限定的例によって、本発明をさらに説明する。例
中に記載する融点は全て未修正である。

例１ ２−アミノベンゼンチオールヒドロクロリド（３，２３
ｔ　）、クロロアセトニトリル（１，５１Ｐ）及びエタ
ノール（２０ａｔ　）の混合物を４時間、還流加熱する
。エタノール蒸発時に得られた残渣を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を最初に１０％ＨＣｔ水溶液（２Ｘ１０ａ＋
ｊ）で洗浄し、次に水（２Ｘ２０ｗｘｌ　）で洗浄する
。有機層を乾燥させ、蒸発させて粗面体を得、これをシ
リカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィによって
、溶媒として塩化メチレンを用いてＭ製して、標題化合
′＃Ｊ′ｆ！：得る（収量：　３．１５　ｔ　）。これ
の融点３４℃は文献（シンセシス１０２−１０３（１９
７９））に報告された融点と同じであった。

例２ ２−アミノベンゼンチオール・ヒドロクロリド（３，２
：Ｍ）、ブロモアセトニトリル（２，４Ｆ）とエタノー
ル（２０ｍｊ）の混合物を３時間還流加熱した。例１の
方法による反応の終了後に、標題化合物が得られた。

例３ ン ３−アミノ−２−メルカプトピリジン・ヒドロクロロア
セトニトリル（１８９■）及びエタノール（５ｍｌ）の
混合物を６時間還流加熱した。エタノールを蒸発させ、
残直に水を加えて攪拌し、濾過し、風乾させて標題化合
物（収量：　２００■）、融点７１〜７３℃を得た。

例４ ２−（Ｑ−クロロエチル）−５−トりフルオロメチル−
ベンゾチアゾール ３−アミノ−４−メルカプトペンゾトリフルオリド・ヒ
ドロクロリド（２，２９ｙ）、２−クロロプロピオニト
リル（１，０７Ｆ）及びエタノール（２００）の混合物
を一晩還流加熱した。エタノール蒸発後に、残渣を塩化
メチレンで抽出した。

抽出物を水（２Ｘ１０ｍｊ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、蒸発させて透明な油を得た（収量
：２．２３Ｐ）： ”　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ　＋　６０　ＭＨｌ　）　＋
　２−１　（ｄ　、Ｊ　＝６１１ｚ　。

３Ｈ）、　５．４　（ｑ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　ＩＨ）、
　７．５−８．３（ｍ、３Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルであり、Ｘはクロロまたはブロモであり、Ａはヨード
   もしくはトリフルオロメチルチオの１個によつて、また
   はフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
   キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルフ
   ィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルホニルまたは
   トリフルオロメチルの中の１個もしくは２個によつて任
   意に置換された、６員炭素芳香環または５員もしくは６
   員複素環を表す〕 によつて示される化合物の製造方法において、ハロアセ
   トニトリルを式： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ａは上記で定義した意味を有する〕で示される
   化合物またはそのハロゲン化水素酸塩と反応させること
   から成る方法。 ２、式IIの化合物がそのハロゲン化水素酸塩として存在
   する請求項１記載の方法。 ３、Ａが （ａ）置換または非置換ベンゼン環であり、置換基は請
   求項１で定義した通りである；または （ｂ）環内に１個の酸素原子もしくは硫黄原子を有する
   置換もしくは非置換５員もしくは６員複素環または環内
   に１個もしくは２個の窒素原子を有する置換もしくは非
   置換６員複素環であり、置換基は請求項１で定義した通
   りである；または （ｃ）置換もしくは非置換ピリジンまたはチオフェン環
   であり、置換基は請求項１で定義した通りである 請求項１または２記載の方法。 ４、ハロアセトニトリルがクロロアセトニトリルまたは
   ブロモアセトニトリルである請求項１〜３のいずれかに
   記載の方法。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルであり、Ｘはクロロまたはブロモであり；Ｘがブロモ
   である場合に、Ａはそれぞれ任意に、ヨードもしくはト
   リフルオロメチルチオの１個、フルオロの２個、または
   クロロ、ブロモ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）アルキルスルホニル、もしくはトリフルオロメチ
   ルの１個もしくは２個によつて置換した、ベンゼン、ピ
   リジン及びチオフェンから成る群から選択した環を表す
   ；Ｘがクロロであり、Ｒ＾１が上記で定義した通りであ
   る場合に、Ａは上記のように任意に置換したチオフェン
   環を表す；Ｘがクロロであり、Ｒ＾１が（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）アルキルである場合に、Ａは上記のように任意に置
   換したピリジン環、あるいは、トリフルオロメチルチオ
   １個、または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）アルキルスルホニルもしくはトリフルオロメチルの１
   個もしくは２個、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   アルコキシの２個によつて任意に置換したベンゼン環を
   表す〕 で示される化合物。 ６、Ａが請求項５に述べたように任意に置換したベンゼ
   ン環、または請求項５に述べたように任意に置換したピ
   リジンもしくはチオフェン環である請求項５記載の化合
   物。 ７、Ａがベンゼン環であり、生成したベンゾチアゾール
   が５位においてＣＦ＿３によつて；４位と５位において
   または５位と７位においてＦ によつて；または４位と５位においてもしくは５位と７
   位においてＣｌによつて置換されている請求項５記載の
   化合物。 ８、Ｘがブロモである請求項５〜７のいずれかに記載の
   化合物。 ９、２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチルベンゾ
   チアゾール；２−ブロモメチル−４，５−ジフルオロベ
   ンゾチアゾール；２−ブロモメチル−４，５−ジクロロ
   ベンゾチアゾール；２−ブロモメチル−５，７−ジフル
   オロベンゾチアゾール；及び２−ブロモメチル−５，７
   −ジクロロベンゾチアゾールから成る群から選択した化
   合物である請求項５記械の化合物。 １０、Ｘがクロロであり、Ｒ＾１が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   アルキルであり、Ａが、トリフルオロメチルチオ１個、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルス
   ルホニルもしくはトリフルオロメチルの１個もしくは２
   個、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシの
   ２個によつて置換したベンゼン環を表す請求項５記載の
   化合物。