JPS62114988A - 複素環式オキソフタラジニル酢酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は糖尿病性白内障、膜網症および神経症のような
糖尿病から生ずる慢性併発症の治療に有効な新規の複素
環式オキソフタラジニル酢酸、この化合物を含む医薬用
組成物およびこれら化合物の使用方法に関する。

従来、より有効な経口抗糖尿病薬を合成する種々の試み
がなされている。一般にこれらの努力としてＧ工新規の
有機化合＊＜特にスルホニル尿素）の合成および経口投
与した場合に血糖値を実質的に低下させる能力の決定と
いったものがある。しかし糖尿病性白内障、網膜症、神
経症のような糖尿病の慢性併発症の防止や軽減への有機
化合物の効果については、あまり明らかにされていない
。

米国特許第３．８２１，５８５号は、これらの症状の治
療に有用な１．３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ〔ｄ　、　
ｅ）−イソキノリン−２−（５Ｈ）−酢酸およびその誘
導体といったアルドース還元酵素明害剤を開示している
。米国特許第４，２２６．８７５号はアルドース還元酵
素開害剤として糖尿病併発症の治療へのスピロ−オキサ
ゾリジンジオンの使用を教示している。このアルドース
還元酵素阻害剤はヒトや他の動物におけろブドウ糖やガ
ラクトースのようなアルドースのソルビトールやガラク
チトールのような担当でろポリオールへの還元の調整に
主として関与している酵素アルドース還元酵素の活性な
明害することにより作用する。この方法ではガラクトー
ス血症患者Ｑ）水晶体中へのガラクチトールの好ましく
ない蓄積および、種々の糖尿病患者の水晶体、末梢神経
軸や腎臓中へのソルビトールの好ましくない蓄積を防止
したり軽減する。目の水晶体内のポリオールの存在は水
晶体の透明度の損失を伴ない白内障の形収を導くことが
知られているので、このような化合物は視覚性のものを
含めた慢性の糖尿病併発症を制御するためのアルドース
還元酵素胎害剤として治療上の価値があ７；）。

米国特許第４，２５１．５２８号はアルドースリダクタ
ーゼ■害性を持つ芳香族炭素環式オギソフタラジニル酢
酸？開示している。その特許では２−（２−ピリド−２
−イルエチル）　−３，４−ジヒドロ−４−オキフッタ
ラジン−１−イル酢酸はアルドースリダクターゼ′ｌｆ
園害しないと言及している。ケミカルアブストラクツ（
Ｃｈｅ＋ｎ１ｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）７５．７
７１７５：！／（１９７０）には複素環式オキソフタラ
ジニル酢酸およびそのエチルエステルが血液１疑固系へ
の効果を持つことが開示されている。

本発明では２式 〔式中 Ｘは酸素または硫黄であり； ＺｔＸ共Ｗ結１０　、Ｓ　、ＮＨｌた＆ＸＧＨｚでｆｎ
Ｑ；Ｒはヒドロキシまたはプロドラッグ基であり；Ｒ２
は１個の窒素、酸素またはイ隨黄を含むか、２個の窒素
（そのうちの１個は酸素または硫黄に置き換え得ろ）を
含むか、または６個の窒素（そのうちの１個は酸素また
は硫黄に置き換え得る）を含む機素環式５＠環であって
、鎖環に、１また（工２個のフルオロ、りａル、（Ｃ，
−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフ
ェニルが置換したり、ベンゾと縮合したり。

ピリミジル、７リルまたはチェニルのうちの１個が置換
したりし、該フェニルまたはベンゾには随意で１個のヨ
ードやトリフルオロメチルチオ、または１または２個の
フルオロ、クロル、ブロム。

（Ｃ−Ｃ）アルキル、　（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、（
Ｃ１−Ｃ４）アルコキン。

ＣＧ−Ｃ）アルキルチオ＊　（Ｃ１０４）アルキルスｌ
鴫 ルフイニル、　（Ｃ，−に、）アルキルスル＊　＝　／
Ｌ／　’４　ｒ、＝はトリフルオロメチルが置換し、該
ピリジル、フリルまたはチェニルには５位に随意にフル
オロ９クロル、ブロム＊　（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまた
は（Ｃ１−Ｇ４）アルコキシが置換したもの；１〜５個
の窒素原子または１〜２個の窒素原子と１個の酸素また
は僅黄を含む複素環式６員環であって、鎖環に。

１または２個の（Ｃ，−Ｃ１）アルキルまたをエフェニ
ルが置換したり、ベンゾと縮合したり、ピリジル。

フリルまたはチェニルのうちの１１固が！換したり、該
フェニルまたはベンゾは随意に１個のヨードやトリフル
オロメチルチオ、または１または２個のフルオａ、クロ
ル、ブロム、　（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル。

（Ｃ−Ｃ）アルコキン、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、（
Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ。

（Ｃ−Ｃンアル；ヤ・ルスルフイニル、　ＣＧ、−０４
）アルキルスル小ニルまたはトリフルオａメチルウ−（
ｉ換し、該ピリジル、フリルまたはチェニルには６位°
て随ｉ１　ＶＣフルオロ、クロル、＜Ｃ，−０４＞アル
キルマｆ、−は（Ｃ，−Ｃ４）アルコキンが置換したも
の；１または２個の窒素原子を含む６員環芳香族基。

チオフェンまたはフランと縮合したオキサゾールまたは
チアゾールで、それぞれ随意に１個のフルオロ、クロル
、ブロム、トリフルオロメチル、メチルチオまたヲエメ
チルスルフイニルが置換したもの；イミダゾロピリジン
；ナフトチアゾール；またはナフトオキサゾールであり
；Ｒ３およびＲ１は同一または異なり、水素、フルオロ
、クロル、ブロム、トリフルオロメチル、　（Ｃ，−Ｃ
４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル。

（Ｃ−Ｃ）アルコキ７．（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、（
Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ。

（Ｃ−Ｃ）アルキルスルフィニル、　＜Ｇ、−Ｃ４）ア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはニ
トロであるかまたはＲ３とＲはいっしょになって（Ｃ，
−Ｃ：、　）アルカンジオキシであり；Ｒ５は水素また
はメチルである〕の化合物；またはＲ１がヒドロキシで
ある式１の化合物の医薬として適当な塩基付加塩または
Ｒ１がジ（Ｃ，−０４）アルキルアミノまたはＮ−モル
ホリノまたはジ（Ｃ，−０４）アルキルアミノが置換し
た（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シである式ｌの化合物の酸付加塩を供給する。

本発明の特定の化合物はＸが酸素であるものおよびＲ２
が随意に置換したベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリ
ル、イソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニ
ルまたはベンズイミダゾリルや置換オキサジアゾリルま
たはインドリルであるものである。

本発明の好適な化合物はｘｂ″−酸素であり、Ｚが共有
結合またはＣＨ２であり、Ｒ１がヒドロキシであり；　
Ｒ２が随意に置換したベンゾチアゾル−２−イル、ベン
ゾチアゾル−５−イル、ベンゾイソチアゾル−３−イル
、ベンズオキサゾル−２−イル、２−キノリル、２−キ
ノキサリル、オキサゾロＣ４，５−ｂ〕ピリジン−２−
イル、ベンゾチオフエン−２−イル、ベンゾフラン−２
−イルまたはチアゾロ（４，５−ｂ〕ピリジン−２−イ
ルや置換１，２．４−オキサジアゾル−６−イル、１，
２．４−オキサジアゾル−８−イル、イソチアゾル−５
−イル、イソチアゾル−４−イル、１．３．４−オキサ
ジアゾル−５−イル、１，２．５−チアジアゾル−５−
イル、オキサゾル−２−イル、チアゾル−２−イルまた
はチアゾル−４−イルであり、Ｒ３，Ｒ。

およびＲ５が水素であるものである。

他の好適な化合物はオキシフタラジニルＪＩＲ２とを接
続するメチレン架橋が１例えば上述のベンズオキサゾル
−２−イルまたは１．２．４−オキサジアゾル−６−イ
ルのようなＲ２中の９素原子のアルファ位に位置するも
のである。

本発明の他の特定な化合物はＲ２が１個のトリフルオロ
メチルチオまたは１または２個のクロル。

ブロム、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたは
６．７−ベンゾによりそのベンゾ部位が置換された２−
ベンゾチアゾリルであるもの、およびＲ３が水素、５−
フルオロ、５−クロル、５−ブロムまたは５−メチルで
あり、Ｒ１が水素；６−または７−置換クロル、ブロム
、メチル、イソプロピル、メトキシ、ニトロまたはトリ
フルオロメチル；４，５−ジフルオロまたは４．７−ジ
クロルでＴｈ　７）　モ１７１、およびＲ２が随意て置
換されたベアゾｆｌゾに−２−イルまたはキノキサリル
でありＲ３およびＲ２がそれぞれクロルであるものであ
る。

式■の特定の好適な化合物は６−（５−ブロム−２−ベ
ンゾチアゾリルメチルツー４−オキソ−６Ｈ−フタラジ
ン−１−イル−酢酸、５−（５−フルオロ−２−ベンゾ
チアゾリルメチル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−
１−イル酢酸、５−（５−トリフルオロメチル−２−ベ
ンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−６Ｈ−フタラジ
ン−１−イｋｎｅ、５−＜５−クロル−２−ペンゾチア
ソＩＪルメチル）−４−オキソ−５Ｈ−７タラジンー１
−イル酢酸、５−Ｃ４，５−ジフルオロ−２−ベンゾチ
アゾリルメチル）−４−オキソ−５Ｈ−７タラジンー１
−イル酢酸、５−Ｃ５，７−ジクロル−２−ベンゾチア
ゾリルメチル）−４−オキソ−６Ｈ−フタラジン−１−
イル酢酸および５−（４，７−シクロルー２−ベンゾチ
アゾリルメチル）−４−オキソ−５Ｈ−７タラジンー１
−イル酢酸である。

本発明はアルドース還元酵素活性の隋書有効量の式１の
化合物を医薬として適当な担体と混合したアルドース還
元酵素活性隋書用の組成物にも関連する。特定の好適な
組成物は上述のような特定の好適な式Ｉの化合物を含む
。

本発明は有効量の式ｌの化合物を投与して、糖尿病に関
連した併発症を伴なう動物や人間の糖尿病患者の治療方
法を含む。特定の好適な方法は上述の特定の好適な式Ｉ
の化合物を投与することからなる。

本発明は不活性気体中１式 の化合物を式 Ｒ２−Ｚ−ＣＨＯＳＯ□Ｒ６ の化合物〔式中Ｒ１は（Ｃ，−Ｃ：４）アルコキ７であ
り、Ｘ、Ｚ、ＲＲおよびＲ５は特許請求の範２　・　　
　４ 囲第１項で定義されたものであり、Ｒ６は（Ｃ，−Ｃ４
）アルキル、トリフルオロメチルまたはメチル、クロル
、ブロムまたはニトロで随意に置換されたフェニルであ
る〕と反応させることによって上で定義された式■の化
合物を合成する方法ｔも含む。

式Ｉの化合物の位置番号は以下の通りである。

Ｒ、Ｈの定義に用いられるｒ　１１−Ｃ４）アルコキシ
、（Ｃ１−Ｃ４）アルキシ」する用語はメチル、エチル
、プロピル。

ブチル、ｔ−ブチルなどの炭素数１〜４の飽和の１価の
直鎖または分校脂肪族炭化水素基を表わ丁。

「プロドラッグ」なる用語は生体内でＲ１かヒドロキシ
である式１の活性化合物に変化する基を表わ丁。このよ
うな基は一般的に知られており。

ベンジルオキ７、ジ（Ｃ，−０４）アルキルアミノエチ
ルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
、フタリドイル、エトキシカルポニルオキンエチル、５
−メチル−２−オキソ−１，５−ジオキソル−４−イル
メチル、およびＮ−モルホリノで随意に置換された（Ｃ
，−Ｃ４）アルコキシのようなエステルプロドラッグを
形成するためのエステル形成基およびジ（Ｃ，−Ｃ４）
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノのよりなア
ミド形成基が含まれる。

１〜５個の＆素原子（そのうちの１個は酸素または硫黄
に置き換え得る）を含む複素環式５員環としてはイミダ
ゾリル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキ
サジアゾリル、チアジアゾリルおよびドリアグリルが挙
げられる。

１〜５個の窒素原子、または１または２個の窒素原子お
よび１個の酵素または硫黄を含む複素環式６員環として
は、ピリミジル、ピリダジニル。

オキサジニルおよびトリアジニルが挙げられろ。

複素環はベンゾと縮合して、隣接した炭素原子で結合し
てフェニル基を形成し得る。このベンゾ複素環は複素環
基を通じてまたはベンゾ複素環のベンゾ基を通じてＺと
結合し得る。２がベンゾ基に結合した化合物の合成を以
下σ）反応機構Ｂに領証する。該複素環がベンゾと縮合
した特定の例としてはベンズオキサゾリル、キナゾリン
−２−イル、２−ベンズイミダゾリル、キナゾリン−４
−イルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。１または
２個の窒素原子を含む６員環芳香族基と縮合したオキサ
ゾールまたはチアゾールはオキサゾロ（４，５−ｂ：］
］ピリジンー２−イルチアゾロ〔４゜５−ｂ〕ピリジン
−２−イル、オキサゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−
イル、チアゾロ［：４，５−Ｃ）ピリジン−２−イル、
オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾ
ロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５
，４−０〕ピリジン−２−イルおよびチアゾロ（５，４
−０〕ピリジン−２−イルのような位置異性体を含む。

本発明の化合物は反応機構Ａに概略したようにして合成
する。

式■のフタール酸およびその誘導体は市販のものを購入
するかまたは標準的な手順に従って合成し得ろ。Ｒ１が
エチルまたはメチルである弐■の化合物は化合物（（１
）を米国特許第４，２５１，５２８号およびテトラヘト
ロンレターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ
ｓ　）　、　１９６５．２３５７　　のような従来技術
に記述されたウイツテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ　）　によ
って。

ソｔｔｔ”しｃカルベトキンメチレン）トリフェニルホ
スホランまたは（カルボメトキクメチレン）トリフェニ
ルホスホランと反応させて合成し得る、Ｒ′がメチルま
たはエチルであろ式■の化合物は米国特許第４，２５１
，５２８号に記述されたように。

化合物（をｌ）’？ヒドラジンと反応させて合成し得る
。

反応は水性エタノール、ジオキサンまたにジメチルホル
ムアミドのような水溶液中、４０°〜１２０℃（好適な
のは還流温度）で実施するのが好ましい。

式Ｖの化合物はＲ′が水素、メチルまたはエチルである
化合物（ＩＶ）をＬが該２試薬の反応で化合物ＬＨを形
成できる脱離基である Ｌ　−ＣＨ−Ｚ　−Ｒ２ と反応させて合成する。Ｌは例えばクロル、ブロム、ま
たはＲ６が（Ｃ，−Ｃ１）アルキル、ト１１フルオロメ
チル、フェニルマタはメチル、クロル、ブロムまたはニ
トロで置換されたフェニルである０ＳＯ７Ｒ６である。

Ｒ′がメチルまたはエチルである化合物（ＩＶ）を反応
させる場合、その方法は塩基の存在下、メタノールやエ
タノールのような炭素数１〜４のアルカノール、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキノ
ドのような極性溶媒中で一般に実施されろ。好適な塩基
は水素化す）　ＩＪウムまたはカリウム、エトキシドま
たはエトキシドのような水素化アルカリ金属または炭素
数１〜４のアルコキシドである。水素化物を使用する場
合は、ジメチルホルムアミドのような非水溶媒が必要で
ある。Ｒ′がメチルまたはエチルである化合物（１■）
の加水分解で得られるＲ′が水素である化合物（Ｒ′）
を反応する場合は、塩基がますモル当量このよう化合物
のカルボン酸基と反応するので、少なくとも２モル白量
の塩基を存在させることが必要である、更だ、このよう
な化合物を反応する場合は。

相当てろエステルの生成を最小限にでるため水酸性溶媒
を用いるのが好ましい、 Ｒ５がアルキルで））ろ化合物（Ｖ）を合成゛ずろ反応
はＬが０８Ｏ２Ｒ６（式中Ｒ６は七で定義されたもので
ある）である式 の化合物とから、うまく合成されろ。この反応に一般で
窒素のような不活性気体下、ジメチルホルムアミドのよ
うな非プロトン性極性溶媒中、２０〜５０℃の温度で行
なわれる。

化合物（■）を合成する反応は室温で、または進行を促
進ｆろためにはより高い温度で行なわれる、Ｒ′がメチ
ルまたにエチルである式■の化合物からＲ１が水素であ
る式１の化合物を得るために加水分解する。加水分解は
常温で、塩酸のよっな鉱酸またはす）　＋３ウムやカリ
ウムの水酸化物や炭酸塩のようなアルカリ金属水酸化物
や炭酸塩の存在下に進める。反応は水およびメタノール
のような炭素数１〜４０丁ルカノールまたはジオキサン
σ）ような溶媒中で行なわれる。

Ｒ１が水酸基である式１の化合物を相当する酸塩化物、
臭化物または無水物とＲ，Ｈとの反応のような通常の方
法によってエステル化するとＲ１がエステルプロドラッ
グ基である化合物〔１ンが得られる。更にＲ１がエステ
ルプロドラッグ基である式Ｉの化合物はＲＬがヒドロキ
シである化合物（１）のナトリウム塩の溶液をアルキル
化することによって合成され得ろ。アルキルアミンは塩
化物である。例えば、Ｒ，がペンフルオキ７、アセトキ
’Ｊメｆルマタはピバロイルオキンメチルである場合、
アルキル化剤はそれぞれベンジルクロリド。

クロルメチルアセテートまたはクロロメチルビバレート
である。上記のナトリウム塩は一般にＲ１がヒドロキシ
である化合物（１）を重炭酸ナトリウム、水素化す）　
ＩＪウムまたはｔ−ブチルアンモニウム硫酸ナトリウム
のようなナトリウム塩形成化合物とジメチルホルムアミ
ドまたはメチルピロリドンのような非水溶媒中で反応さ
せて合成する。

式（１）の化合物のＲカシ（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミンのようなアミドプロドラ
ッグ基である場合。

Ｒ１が（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシである化合物（１）はジ（Ｃ，−Ｃ４）アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミンのようなアミンとの
反応によって相当てろアミドに変換される。

Ｘが硫黄である式１の化合物は１例えば二硫化リンとの
反応のような既知の手順によって相当するＸが酸素であ
る化合物（１）を硫化することによって合成される。

Ｚは共有結合であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ２はＹ（式
中Ｙは１または２個の窒素原子を含む６員環芳香族基で
ある）またはそれぞれ随意にフルオロ、クロル、フロム
、トリプルオロメチル、メチルチオやメチルスルフィニ
ルで置換されたチオフェンやフランまたはＲ７［式中Ｒ
７は１個の”！　−ドやトリフルオロメチルチオ、また
は１または２個のフルオロ、クロル、フロム、（ＣＩ−
０４）アルキル、ｃｃ２−ａ、）アルコキク、ＣＣ，−
Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル化剤、　Ｃ
Ｇ、−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスル
フィニル、（Ｃ□−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）
アルキルスルホニルマタトリフルオロメチルである〕に
随意に置換された１、２．４−オキサジアゾル−３−イ
ルまたは１，２．４−チアジアゾル−６−イルと混合し
たオキサゾールまたはチアゾールである〕の化合物は式
％式％ （式中ＸはＯまたはＳであり、ＹおよびＲ７はとで定義
されたものである）の化合物をトリ（（Ｃ１−Ｃ）アル
コキン）ＧＨ２Ｃｔと反応させて合成する。

この反応は一般にエタノールのようなＣＧ、−Ｃ４）ア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、クロロホルムま
たは塩化メチレンのようなハロ炭素、またはジグリムの
ようなエーテル溶液といった反応不活性溶媒中で進行で
る。反応温度は室温から使用溶媒の還流８度までの範囲
である。反応時間は約１５分から約２時間あるいはそれ
以上の範囲である。

出発物質（Ｖ］）および（■）は市販のものを購入する
かまたはジャーナルオプジアメリカンケミカルソサイエ
テイ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　５５．　り０
９（１９５５）およびジャーナルオプオーガニツクケミ
ｘ　）　ＩＩ　−（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）２９　
、２６５２（１９６４）に記載されたような従来の手法
に従って合成され得る。

トリ＜＜Ｃ−Ｃ＞アルコキ７ンＯＨ２ａｔ化合物！４ は既知であるか、または１，１．１−）Ｕアルコキシエ
タンをピリジンおよびクロル炭化水素溶媒中。

Ｎ−クロルスクンンイミドまたはクロリンとを反応させ
ることによって合成され得る。最初のクロル化反応は一
般に溶媒（好適なのは四塩化炭素やテトラクロルエチレ
ンのような非極性溶媒）中で実施される。反応は約４０
℃から溶媒の層流温度の範囲で都合良〈実施される。ピ
リジン中塩素とノ反応は塩化メチレン、クロロホルムま
たはトリクロルエタンのような１個以上の塩素原子およ
び炭素数１〜６のクロル炭化水素溶媒の存在下で行なわ
なければならない。

反応機構Ｂは最終化合物においてＲ２ｂ′−メチレン架
橋に結合したベンゾとのベンゾ−複素環の環である化合
物である５−（ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−
４−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸の合成を例示し
ている。Ｒ２が最終化合物においてＺＫ結合したベンゾ
とのベンゾ−複素環の環である他の化合物も同様の方法
で合成され得る。機構Ｂでは、５−メチルベンゾチアゾ
ールをＮ−ブロムスクシンイミドのようなブロム化剤と
反応させると５−ブロムメチルベンゾチアゾールが得ら
れ、次に４−オキソ−６Ｈ−７タラジンー１−イルアセ
テートと反応Ｆ［１ａｌＡで化合物（ＩＶ）の化合物（
Ｖ）への変換に関して上で概説したような条件下で反応
させると６−（５−メチルベンゾチアゾリル）−４−オ
キソ−５Ｈ−フタラジン−１−イルアセテートが得られ
る。

Ｒ１がヒドロキクである化合物（１）の医薬として適当
な塩基付加塩は通常の方法により医薬に適当な陽イオン
から形成され得る。これらの塩は式１の化合物を目的の
医薬として適当な陽イオンで処理し、生じた溶液を留去
（減圧下が好ましい）して乾燥させることにより容易に
合成され得る。

モＬ、　＜　ｆＸ式１　ｏ、＞化合物の低級アルキルア
ルコール溶液を目的の金属のアルコキシドと混合し１次
にその溶液ケ留去して乾燥させる。この目的に好適な医
薬として適当な陽イオンとしては（もちろんこれらに限
定される訳で裔工ない］カリヮムやナトリウムのような
アルカリ金属陽イオン、アンモニウムやＮ−メチルグル
カミン（メグルミン）のような水溶性アミン付加塩、低
級アルカノールアンモニクムや医薬として適当な有機ア
ミンとの他の塩基塩、およびカルシウムやマグネシウム
のようなアルカリ土類金属陽イオンが挙げられる。

式ｆの化合物の医薬として適当な酸付加塩は遊離塩基（
夏）の溶液または懸濁液を約１化学当量の医薬として適
当な酸と反応させるという通常の方法で合成される。塩
の単離には通常の濃縮および再結晶技法を用いる。好適
な酸の例としては酢酸。

乳酸、こはく酸、マレイン酸、酒石酸、くえん酸。

グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸。

フマール酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸。

ヨク化水５１！酸、スルファミノ酸、メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸および関連し
た酸などが挙げられる。好適なのは、リン酸である。

式Ｉの新規化合物および医薬として適当なその塩は糖尿
病性白内障、網膜症および神経症のような糖尿病の慢性
併発症の治療において酵素アルドース１７ダクターゼの
阻害剤として有用である。本特許請求の範囲および明細
書において、治療とはこのような症状の防止および軽減
の両方を包含することを意味している。化合物は経口、
非経口および外用を含む従来の種々の投与経路による治
療を必要とでる患者て投与され得る。一般には本化合物
は、経口または非経口により約０．５と２５■／〜（治
療を受ける患者の体重）７日の間の投与量（好適なのは
約１．０〜１０Ｒｇ／ｂ）で投与される。

しかし治療を受ける患者の状態により、投与量の変化は
必然的に生じ得る。投与に対して責任を持つ者が個々の
患者への適正投与量を決定する。

本発明の新規化合物は単独で、または医薬として適当な
担体と混合して単一または分割投与σ）いずれかによっ
て投与され得る。好適な医薬用担体としては不活性個体
希釈剤または充填剤、殺菌水溶液および種々の有を１１
８媒が挙げられる。式Ｉの新規化合物および医薬として
適当な担体乞混合して形成した医薬用組成物は錠剤、粉
末、ロゼンジ（甘味錠剤）、７０ツブ、注射液などの種
々の投与形態で容易に投与される。もし必要ならばこの
医薬用組成物に香料、結合剤、賦形剤などの成分を更で
含めることもできる。経口投与用には、くえん酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような
睡々の賦形剤を含む錠剤は澱粉、アルギン酸およびある
種のケイ酸複合体のような種々の崩壊剤をポリビニルピ
ロリドン、ショ糖。ゼラチンおよびアラビアゴムのよう
な結合剤と−緒に用いることができる。更にステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびメルク
のような潤滑剤もしばしば錠剤化用に有用である。同様
の形態の固形組成物シュ硬軟充填ゼラチンカプセル中の
充填剤としても用いることができる。この方式に好適な
物質としては乳糖（またはミルクシュガー）および高分
子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に
水性１！ｌ！濁液またはエリキシルが望ましい場合には
、必須の活性成分に種々の甘味剤や香料０着色剤や色素
、必要ならば乳濁剤や懸濁剤を水、エタノール、プロピ
レングリコール、グリセリンおよびそれらの混合液のよ
うな希釈剤と一緒に混合することができる。

非経口投与用には、ごま油または落花生油、プロピレン
グリコール水溶液または殺菌水溶液中の式１の新規化合
物の溶液を用い得る。この水溶液は必要ならば適当に緩
衝化させ、まず液体希釈剤を充分な塩水またはブドウ糖
で等張化させねばならない。この水溶液は特に静脈内、
筋肉内、皮下および腹腔内投与に好適である。ついでな
がら。

使用される殺菌水を１当業者に既知の標準的方法℃より
容易に入手できる。

式１の１と金物を工上述のような非経口投与用の医薬用
組成物水浴液の製造に有利に使用されるだけではなく、
目薬液としての使用にも適した医薬用組成物の製造にも
特に好都合である。この目薬液は外用投与による糖尿病
性白内障の治療に主として関連し１本方法による白内障
の治療は本発明の好適な実施態様である。糖尿病性白内
障の治療には、本発明の化合物を１例えば「レミングト
ンズ７アマクユテイカルサイエンクス（”Ｒｆ３ｍｉｎ
ｇｔｌＤＮ３Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ”）」第１５版、ページ１４８８−１５０１　
（マｙり（Ｍａｃｋ　）　ａｓ版、イーストン（Ｅａｓ
ｔｏｎ　）、　Ｐａ−）に記載されたような従来の製剤
方法に従って製造される目薬どして９忙投与する。目薬
には式Ｉの化合物または医薬として適当なその塩がｉｔ
で約０．０１から約１％の濃度（好適なのは医薬として
適当な溶液、忽南液または軟膏巾約０．０５から約０．
５％）で含まれている。用いる化合物や治療を受ける患
者の状態などにより濃度は必然的に変化し、治療責任者
が個々の患者への最も適正な濃度を決定する。目薬は殺
菌水溶液の形態が好ましく、必要ならば、更に防腐剤、
緩衝剤９弾力剤、抗酸化剤、安定剤、非イオン性湿潤剤
、清浄剤、粘度増加剤などの成分な加える。好適な防腐
剤としてはベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニ
ウムクロリド、クロロブタノール、チメロザールなどｂ
″に挙げられる。好適な緩衝剤としてはホウ酸１重炭酸
ナトリウム。

重炭酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、重リ
ン酸ナトリウムなどが拳げられ、ｐＨを約６−８の間（
好適なのは約７〜Ｚ５の間）Ｋ保持するのに充分な量を
用いる。好適な弾力剤としてはデキストラン４０．デキ
ストラン７０．デキストロース、グリセリン、塩化カリ
ウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどが挙
げられ、目薬液の塩化ナト＋＋ウム当量は＋０．９また
は一〇、２％の範囲内でｋ）る、好適な抗酸化剤および
安定剤としては重亜硫酸ナトＩＩウム、メタ屯亜硫酸ナ
ト１１クム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素などが挙
げられる、好適な湿潤剤および清浄剤として（エボリソ
ルベート８０Ａポリソルベート２０゜ポロキサマー２８
２およびチロキサボールが挙げられる。好適な粘度増加
剤としてはデキストラン４０、デキストラン７０．ゼラ
チン、グリセリン。

ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロビ
ルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラ
タン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール
、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カル
ホキツメチルセルロースなどが挙げられる。目薬は１例
えば滴下のような従来の方法または目薬液に目を浸して
治療する必要のある患者の目に外用投与される。

糖尿病の慢性併発症の制御則としての本発明の化合物の
活性は多数の通常の生物学的または薬学的試験によって
決定される。好適な試験としては（１）単離したγルド
ースリダクターゼの酵素活性の隋書能の測定；（２）急
性ストレプトゾトンン処即した糖尿病ラットの座骨神経
や水晶体内のソルビトール蓄積の減少または隋書する能
力の測定；（Ｓｌａストレプトシトクン誘発糖尿病ラッ
うノ座骨神経や水晶体に既に上昇しているソルビトール
濃度を低下させる能力の測定；（４）急性ストレプトシ
トクン処理した糖尿病ラットの座骨神経や水晶体のガラ
クチトール形成の防止または阻害する能力の測定；（５
）慢性ガラクトース血症ラットの白内障形成を遅らせた
り水晶体の不透明度を軽減する能力の測定：（６）単離
したラット水晶体なブドウ糖と培養した時にソルビトー
ル蓄積や白内障形成を防止する能力の測定；および（７
〕単離したラット水晶体をブドウ糖と培養して既に上昇
したソルビトール濃度を減少させる能力の測定、が挙げ
られる。

本発明を以下の実施例に示す。しかし本発明がこれらの
実施例の特定の細部に限定される訳ではないと理解すべ
きである。プロトン核磁気共鳴スペクトル（’ＨＮＭＲ
）は重クロロホルム（ＣＤＣ２３）中溶液で測定し、ピ
ーク位置はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場へ
百分分の何（１）ｐｍ　）で表わす。ピーク形は以下の
ように表わす：Ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ
、トリプレット；ｑ、カルチット；田、マルチプレット
；ｂｒ、広い。

実施例１ ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメチシン４
−オキソ−６Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸（Ｉ：Ｒ＝
ＯＨ；Ｒ＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ２＝５−プロ＋　　　　　　　　
　　　３４ ２．５−ジブロムアセトアニリド（４５，０Ｐ）。

二価化リン（２４，４５’）およびベンゼン（５００ｄ
）の混合物を１８時間還流した。反応混合物を冷却後、
ベンゼン層をデカントし、１０％水酸化カリウム溶液（
２ｘ７５ｍ）で抽出した。その塩基性抽出液をエーテル
（２Ｘ５０ａｌ）で洗浄し。

希塩酸を添加してｐＨ４，Ｑの酸性知し、　沈殿した２
、５−ジブロムチオアセトアニリドを集めて風乾した（
収量１４．４５’　；　ｍ、ｐ、　１１９−１２４℃）
。

８．２−メチル−５−ブロムベンゾチアゾール本化合物
６１シンセｖ、ｘ、　（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）＋　１
９７６゜７３１に記載された方法を適用して合成した。

、２゜５−ジブロムチオアセトアニリド（９，２７１ｉ
’）のＮ−メチル−ピロリジノン溶液に水素化ナトリウ
ム（鉱油中５０％痴情分散液として１．９５Ｐ）を注意
深く添加した。添加が完了した後、その混合物を１．５
時間、１５０℃に加熱した。黒色の反応混合物を氷水（
５００ｒＲ１）に注ぎ、分離した褐色ゴム状物を酢酸エ
チル（２Ｘ１００ｍ）で抽出した。その有機抽出液を水
洗（２Ｘ１００ｍ／）Ｌ。

無水硫酸マグネシウムで乾燥して留去した。生じた粗製
固形物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると１
表題化合物（４，７５’　；　ｍ、ｐ、　８４−８５℃
）が得られた。

０、　２−ブロムメチル−５−７”ロムベンゾチアゾー
ル ２−メチル−５−ブロムベンゾチアゾール（３２，０？
）、Ｎ−ブロムスクシンイミド（２５，１ｚ）、四塩化
炭素（７００ｍ／）および触媒量の過酸化ベンゾイル（
Ｃ，２ＳＬ）の混合物をＵＶランプで１４時間照射しな
がら還流した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿したス
クシンイミドを濾過して除き、Ｐ液を留去して乾固させ
た。生じた固形物をシリカゲルクロマトグラフィーでｆ
ｉｖｌ’！ｊ”；ｂと生成物（７，８Ｐ　；　ｍ、ｐ、
１０７℃）が得られた。

Ｄ、３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメチル
）−４−オキソ−３Ｈ−フタクジ４−オキソ−５Ｈ−フ
タラジン−１−イル酢酸エチル（１１，６Ｐ）および水
素化すｌ−ＩＪウム（２８Ｅｌ：鉱油中５０％Ｗ／Ｗ分
散液）のジメチルホルムアミド（１５０ｄ）溶液に５−
プｏムー２−ブロムメチルベンゾチアゾール（１６，Ｅ
ｌ）を添加し、生じた混合物を室温で１時間攪拌した。

この反応混合物を氷水（５００ｍ／）に注ぎ、１０％Ｈ
Ｃ６を添加してｐＨ４，０に調整して沈殿した粗製固形
物を集めた。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精
製すると生成物（収量１５．６Ｐ；ｍ、Ｉ）、　１６０
〜１６１℃）が得られた。

Ｅ、　５−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメチ
ル）−４−オキソ−６Ｈ−フタラジノー１−イル酢酸 ３−　（’５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメチル
）−４−オキソ−６Ｈ−７タラジンー１−イル酢酸エチ
ル（１５，０５’）およびジオキサン（１５０ｍ／）の
混合物を蒸気浴上で温めて溶液にし、この溶液に１０％
水酸化カリウム（２０ｄ）のエタノール（５０ｍＡり溶
液を添加した。生じた暗紫色溶液を室温で２時間攪拌し
、−縮して過剰のジオキサンとエタノールを除いた。そ
の濃縮液を水（１００＋＋ｔＡりで希釈し、生じた溶液
をエーテル（２ＸＩＤＯｍＪ）で洗浄した。その水層を
一緒にして、濃塩酸を添加してｐＨ２，０の酸性にした
。

沈殿した固形物を塩化メチレン／エタノール（４００ｉ
／４０＋＋ｃｊ）から結晶化でると生成物（収量７．６
５Ｐ；ｍ、ｐ、２１４℃）が得られた。

実施例２ ５−（２−ピリジル−１，２，４−オキサジアゾル−８
−イルメチル）−４−オキソ−５Ｈ−フタラジ７−１−
イル４ｅ＜　Ｉ　：　Ｒ，：ＯＨ；　Ｒ３：Ｒ，＝＝Ｈ
；Ｒ２＝２−ピリジルーｊ、２．４−才キサジアゾルー
５−イル；Ｘ＝Ｏ） ２−クアノビリジン（１５５’）、、ヒドロキシアミン
塩酸塩（１０５’）、炭酸ナトリウム（１５，５１）お
よびエタノール（１００ｍ／）の混合物を２４時間還流
した。反応混合物を冷却して濾過し、Ｐ液を留去すると
固形物が得られ、これを酢酸エチルで抽出した。その有
機抽出液を乾燥して留去し。

残留物をベンゼンから結晶化した＜　３．　ｏ　Ｐ　；
　ｎｔｐ。

１１５〜１１４℃）。

８．５−（２−ピリジル）−５−クロルメチルビリダミ
ドオキクム（４，５Ｐ）、無水クロル酢酸（８，４５’
）およびトルエン（５５０ゴ）の混合物を１２時間還流
した。その熱い溶液を冷却して水（２Ｘ１０ＤｒｒＬｌ
）　、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２Ｘ　５０　ｍｌ
　）　、再び水（２Ｘ１［１０ｍＡりの順で洗浄し、有
機層を留去すると粗製固形物が得られた。この固形物を
ヘキサンから結晶化すると生成物（３，４５’　；　ｍ
、ｐ、　８９−９４℃）が得られた。

０．３−（２−ピリジルー１．２．４−オキサジアゾル
−５−イルメチル）−４−オキソ−５Ｈ４−オキソ−６
Ｈ−７タラジンー１−イル酢酸エチル（１，６５’）お
よび水素化ナトリウム（Ｃ，５Ｐ　；　鉱油中５０％Ｗ
／Ｗ分散液）のジメチルホルムアミド（１５ｍ／）溶液
に５−（２−ピリジルコ−５−クロルメチル−１，２，
４−オキサジアゾール（１，５？）を４０分間で画調し
た。更に１０分間攪拌した後、反応混合物を水（５０ａ
（）に注ぎ。

エーテルで抽出した。そのエーテル層を留去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると生成物（
１，０Ｐ　；　ｍ、り、　１１８−１２８℃）が得られ
た。

Ｄ、５−（２−ピリジルー１．２．４−オキサジアゾル
−５−イルメチル）−４−オキソ−３Ｈ６−（２−ピリ
ジルー１．２．４−オキサジアゾル−５−イルメチル）
−４−オキソ−５Ｈ−７タラジンー１−イル酢酸エチル
（１，０！ｉ’）σ）メタノール（１０ｍ）溶液に２０
％ＫＯＨ水溶液（Ｃ，５ｄ）を添加し、その混合物を５
０分間還流した。過剰のメタノールを留去ずろと橙色残
留物が得られた。

その残留物を水に溶解し、酢酸（１１１７’）で酸性に
し、沈殿した固形物を集めてイソプロパツールから結晶
化すると生成物（Ｃ，５５Ｐ　；　ｍｕ）、　１９６−
２００℃）が得ら４だ。

３−Ｃ３−（２−１Ｊフルオロメチルフェニル］−１，
２，４−オキサジアゾル−２−イルメチル〕−４−オキ
ソー３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸（Ｔ　；　Ｒ＝Ｑ
Ｈ；　Ｒ３＝Ｒ４Ｈ；　Ｒ２＝３−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）−１，２，４−オキサジＡ、　　５−
　（２−）　＋７フルオロメチルフエニル〕−５−クロ
ルメチル−２，３，４−オキサジアゾール ベ＃（Ｂｅｒ　）　、１８９９．５２（１９７５）７ｉ
ｌ：ｅ載された方法と同様にして２−トリプルオロメチ
ルペンズアルデヒドから合成した２−トリフルオロメチ
ルヘンズイミジオキシム（２，９Ｐ　；　”−ｐ−１１
５−１１６℃）を無水アセトン（７０ＩＲ１）に溶解し
。

次に固形の炭酸カリウム（２，０Ｐ）を添加した。

生じたステ１フー’＆氷水浴で１５−１８℃に冷却し。

アセトン（１０ａ／）に溶解したクロルアセチルクロ’
Ｊト（１，１ｍＪ）の溶液を添加した。添加後、水浴を
外し１反応混合物を室温に温め、１．５時間攪拌した、
アセトンを留去すると白色残留物が得られ、これを水と
こするとＯ−クロルアセチル−２−トリフルオロメチル
ベンズイミドオキクム（６，０ｙ　；　ｍ、ｐ、　ｉ　
ａｓ−１ｉ　ｏ℃］が得られた。この生成物をトルエン
（５０ａ／）と混今し、１．５時間還流した。そのトル
エン溶液を冷却し１重炭酸す）　１ウム飽和水溶液（１
０ｄ）および水で洗浄し、有機層を乾燥して留去した。

生じた褐色油状物をシ１１カゲルクロマトグラフィーで
精製ずろと黄色油状物として表題化合物が得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ３．６０ＭＨｚ）：４．０（８，
２Ｈ）、４．４（Ｓ。

２Ｈ）、７．６ＣＥ３．５Ｈ）。

８、　５−Ｃ１−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，４−オキサジアゾル−２−イルメチルツー４
−オキソ−！ｌＨ−フタラジ４−オキソー６Ｈ−フタラ
ジン−１−イル酢酸エチル（１，１’）および水素化ナ
トＩＪウム（Ｃ，４！＋１；鉱油中５０％Ｗ／Ｗ分散液
）のジメチルホルムアミド（１０ａ／）溶液に！１−（
２−）リフルオロメチルフェニル）−５−クロルメチル
−１，２，４−オキサジアゾール（１，７５４）？添加
し、室温で５０分間攪拌した。反応混合物を水（２０ｒ
ｎｌ）に注ぎ、１０％ＨＣｔでｐＨ２，０の酸性にし、
沈殿した固形物を集めた。その固形物をインプロパノー
ルとこすると白色結晶性固形物として生成物（１，６５
Ｐ：ｍ、ｐ。１１１−１１５℃）が得られた。

０、　５−Ｃ５−Ｃ２−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，４−オキサジアゾル−２−イルメチル〕−４
−オキソー３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸 ５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ｉ。

２．４−オキサジアゾル−２−イルメチル−４−オキソ
−６Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸エチル（１，６Ｐ）
および２０％ｗ／ｗ　Ｋ　ＯＨ水溶Ｈ（Ｃ，５ｔｎｌ　
）を含んだメタノール（５０ａ／）の混合物を蒸気浴上
で１時間加熱した。メタノール乞留去して得ろれた残留
物に水＜２０ｍ１）を添加し、１０％ＨＣｔを添加して
溶液をｐ）（２に調整した。沈殿した固形物をベンゼン
から結晶化した（　０．７　Ｐ　；　ｍ４）、１．５２
−１５４℃）。

６−（Ｎ−メチルベンズイミダゾルー２−イルメチル）
−４−オキソ−６Ｈ−フタラジン−１−イル酸Ｃ４ＲＣ
Ｉ　；　Ｒ＝ＯＨ；　Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈ；　Ｘ＝Ｏ；！ Ｒ２＝５−（Ｎ−メチルベンズイミダゾルー２−イＡ、
５−（Ｎ−メチルベンズイミダゾルー２−イルメチル）
−４−オキソ−５Ｈ−フタラ４−オキソ−６Ｈ−フタラ
ジン−１−イル酢酸：Ｉ−ｆル（２，５４５’　）およ
び水素化ナトリウム（Ｃ，５８？：鉱油中５０％ｗ、４
分散液）のジメチルホルムアミド（２０ａ／）溶液を室
温で１５分間攪拌した。

この溶液にＮ−メチル−２−クロルメチルベンズイミダ
ゾールＣ２，４ｙ−；　ＪＡＣ３，６５，１８５４（１
９４３）に従って合成〕を添加して、更に１時間攪拌し
た。それを水（１５０ｍ／）に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ
１００ｍ／）で抽出した。その有機抽出液を乾燥し、留
去して残留物を７リカゲルクロマトグラフイーで精製す
ると生成物（２，０４５’；ｍ、ｐ、　ｉ　ｉ　６℃）
が得られた。

Ｂ、５−（Ｎ−メチルベンズイミダゾルー２−イルメチ
ル）−４−オキソ−５Ｈ−フタラ５−（Ｎ−メチルベン
ズイミダゾルー２−イル〕−４−オキソー６Ｈ−７タラ
ジンー１−イル酢酸エチル（２，０ｙ−）の温メタノ−
＃（１００＋＋＋／）溶液に１０％ＫＯＨ（１０ｍ１）
？添加し、室温で２５時間攪拌して留去すると固形物が
得られた。この固形物を水（５［］＋ＡりＶＣ溶解し、
エーテル（５０ｒｎｌ）で洗浄して、その水層て酢酸を
添加してｐＨ６．０に調整した。生じた白色固形物を集
めて乾燥し、メタノール／塩化メチレンの混合液から結
晶化すると表題化合物（Ｃ，６８！ｉ’；ｍ、ｐ、２５
０℃分解〕が得られた。

６−（オキサゾロ（：４．５−ｂ〕ピリジン−２−イル
メチル）−４−オキソ−６Ｈ−７タラジンー１−イル酸
ｅ　（Ｉ　：　Ｋ：＝０　；　Ｒ＝ＯＨ；　Ｒ３＝＝Ｒ
，＝＝Ｈ；Ｒ２＝オキサゾロ（４，５−ｂ〕ピリジン−
２−４−オキソ−５Ｈ−７タラジンー１−イル酢酸エチ
ル（１，２５Ｐ）を水素化ナトリウム（２８５■；鉱油
中５０％Ｗ／Ｗ分散液）のジメチルホルムアミド（１０
ｍ）懸濁液に添加して得られた溶液を２−クロルメチル
−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン（１，ＯＦ）のジ
メチルホルムアミド（５ｄ〕溶液に画調した。２時間後
、その反応混合物を冷水（２０＋１ｔ／）に注ぎ、エー
テルで抽出した。そのエーテル抽出液を水洗（２Ｘ５０
ｍ／）Ｌ、乾燥して留去した。生じた粗製物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製すると６−（オキサ
ゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−イルメチル）−４−
オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸エチル（ｍ、
Ｉ）、１０５−１０７℃）が得られ、直接次の工程に使
用した。その生説物を２０％水酸化カリウム水溶液（Ｃ
，５ｄｌ含んだメタノールＣ３Ｒ１）に溶解し、蒸気浴
１で１５分間加熱した。七〇）溶液を留去して乾固し、
残留物を水に溶解して酢酸（２ｄ）で酸性にした。生じ
た黄色沈殿物を集め。

熱メタノールでこすり、濾過すると白色固形物として表
題化合物（Ｃ，５２ｉＦ　；　ｍ、ｐ、　２２８−２５
０℃）が得られた。

５−（２−ベンゾチアゾリル）−４−オキソ−５Ｈ−フ
タラジンー１−イル酢酸メチル（１，９２１）の１０％
水酸化カリウム水溶液Ｃ５ｍ１）ｋ含んだメタノール（
５０ｍ／）溶液を室温で４時間攪拌した。その溶液？濃
縮してメタノールを除き。

譲縮液を水（７５Ｉｎｌ）で希釈して酢酸エチルで洗浄
した。その水層を分離し、ａ塩酸でｐＨ２，０の酸性に
した。沈殿した固形物を集めインプロビルアルコールか
ら結晶化すると６−（２−ベンゾチアゾリル）−４−オ
キソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸（８７６η；ｍ
、ｐ、２（Ｉｓ℃分解）が得られた。

実施例６に従って以下の化合物を合成した二表　１人 Ｈ２０５（分解） ４−Ｇｔ　　　　　　　　　　２１７（分解）５−Ｇｔ
　　　　　　　　２１０−２１２６−Ｇｔ、　　　　　
　　　　　２０７（分解）５−Ｂｒ　　　　　　　　　
２１４ ６＝Ｂｒ　　　　　　　　２１４ ７−Ｂｒ　　　　　　　　　１７５−１７５置換基　　
ｍ、ｐ、’ｃ ５−８ＣＨ３１８７−１８８ ５−ＳＯＣＨ３１８４（分解） ５−８ｏ２ＣＨ３２１０−２１１（分解）４−Ｃｔ　、
　５−Ｃｔ　　　　　　２２２５−Ｃｔ　、６−Ｃｔ　
　　　　　１９２−１９５４−Ｃｔ　、６−Ｃｔ　　　
　　　１８８−１９（）４−Ｃ１，７−Ｃａｔ　　　　
　　２２５−２２４５−Ｇｔ　、　７−Ｃｔ　　　　　
　２１５５−０Ｈ３２０５（分解） ６−ＯＨ３２０２（分解） ６−ＱＣ，Ｈ１８９（分解） ５’−Ｆ　　　　　　　　２０４−２０５５’−ＣＨ３
２０１−２０５ ６，７−ベンゾ、５’　−Ｆ　　　　　２１８−２２２
６．７−ベンゾ、５’−ＯＨ２１５−２１９６’　−Ｃ
ｔ　　　　　　　　１９８−１９９７’−Ｇｔ　　　　
　　　　１９９ ６’−Ｃｔ、７’　−Ｃｔ　　　　　１８９−１９２６
−Ｂｒ、６’−Ｇｔ、７’Ｃ１２０６（分解）置換基　
　ｎｌ、ｐ、℃ ６’　−Ｂｒ　　　　　　　２１１ ６／−ＣＦ３　　　　２１０−２１１ ６’−Ｎｏ２　　　　１９９−２０１ ６１−〇ＣＨ３１７７−１７９ ７’　−Ｂｒ　　　　　　　１９２ ７’　−０Ｈ３１８７−１９０ ７／　−０ＣＨ３１９８−２０２ ７’−ＣＦ３　　　　１２４−１２６ ７’−ＮＣ２１５５−１５８ ６，７−ベンゾ、７’　−Ｃｔ　　　　　２０９−２１
０５−ＣＦ３１９７−１９８ ６′−インプロピル　　　　　　１８４−１８５７′−
イソプロピル　　　　　　９９−１０１４−Ｆ　　　　
　　　　２１７−２１８４−Ｆ、５−Ｆ　　　　　　ｉ
　７８−１８１５−Ｆ２２２（分解） ６−イソプロピル　　　　　１６０−１６１表１Ｂ 共有結合　ＣＨ３−１５９−１６０（分解）共有結合　
ＯＨ３５−Ｆ３１８２−１８５共有結合　ＣＨ３５−Ｇ
ｔ　　２０５ 硫黄　Ｈ１５０−１６０ 硫黄　Ｈ５−Ｇｔ　１００−１０４ ４−オキソ−５Ｈ−フタラジンー１−イル酢酸メチル（
１，０９Ｐ）および水素化ナトリウム（Ｃ，２６９５’
；鉱油中５０％Ｗ／Ｗ分散液）のジメチルホルムアミド
（２５＋１／）溶液を窒素気流下室温で２時間攪拌した
。得られた溶液に２−ブロムメチルベンゾチアゾール（
１，１４５）−）のジメチルホルムアミド（５Ｍ）溶液
を添加し、その反応混合物を更ＶＣ１時間潰拌し５氷水
（５（ｌｌ＋＋Ｊ）に注いだ。

その混合物のｐＨを１０％塩累（５ｍｌ）を添加して４
．０にし、酢酸エチル（１００ｄ）で抽出した。

その抽出液を水洗（５０ｍ、ｌ　）　Ｌ、、　Ｈｇ５Ｏ
，で乾燥して留去した。粗生成物（１，９２５’）、（
２−ベンゾチアゾリル）−４−オキソ−５Ｈ−７タラシ
ンー１−・イル酢酸メチル、はＮＭＲスペクトル（表２
ｆ９照）により確認された、表２の他の化合物も適当な
４−オキソ−５Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸エステル
と２−ブロムメチルベンゾチアゾールを用いて同様の方
法により合成された。

融点は℃である。

表２Ａ 置換基　　Ｒ生成物 ＨＯＨ’　ＨＮＭＩ（（ＣＤＣ１３，６０ｋＪ１（Ｚ　
）３．６（Ｓ、５Ｈ）　、４．０（８，２Ｈ）。

５．７（ｓ、２Ｈ）、　７．２（ｍ、２Ｈ）。

７、６　（ｍ、５Ｈ）　、　８．４　（ｍ、ＩＨ）４−
Ｆ　　　　　Ｃ２Ｈ，ｍ、ｐ、　１１９−１２０５−Ｆ
　　　　　Ｃ２Ｈ５ｍ、Ｉ）、１１８−１２０４−Ｃｔ
　　　Ｃ２Ｈ５ｍ、ｌ）、　１１５−１１６５−Ｃｔ　
　　　　０２Ｈ５ｍ、ｐ、１５２−１５５５−Ｂｒ　　
　ＯＨｍ、ｐ、　１６０−１６１７−Ｂｒ　　　　Ｇ　
ＨＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ３．６０ＭＨｚ）：１．２　（
ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ　、５Ｈ）　、　４．１（Ｓ、２Ｈ）、
　４．２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ。

２Ｈ）　、　５．８　（ｓ　、２Ｈ）、　７．５（ｍ、
２Ｈ）、　７．８（ｍ、４Ｈ）。

８．４（ｍ、ＩＨ） ５−ＣＨＣ２Ｈ５ｍ、ｐ、１５４−１３６４−Ｆ、５−
Ｆ　　Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、　１１８−１２２４−Ｃｚ、５
−Ｇｔ　Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、１２１−１２２５−Ｃｔ、ｓ
　−Ｃｔ　　ＯＨＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３，９０ＭＨｚ
）：置換基　　Ｒ生成物 ３．７０（Ｓ、３Ｈ）、４．０Ｏ（Ｓ、２Ｈ）。

５．７５（Ｓ、２Ｈ）、７．６−８．０　（ｍ。

５Ｈ）、８．５−８．６　（ｍ、ＩＨ）５−Ｇｔ、７−
Ｇｔ　Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、１４４−１４５４−Ｃ，ｔ、６
−ＪＤｔ　ＣＨ３’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ、、９［）ＭＥ
（ｚ）；１．２０（ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、５Ｈ）。

４．００（！３．２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝８Ｈ２，
２Ｈ）、５．８０（Ｓ、２Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝＝１
Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ。

Ｊ＝１Ｈｚ、１）（）、７．６−７．９（ｍ。

５Ｈ）、８．４−８．６　（ｍ、１Ｈ）４−Ｃｒｔ、７
−Ｇｔ　Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、１７３６−○０Ｈ３ＣＨ３’
ＨＮＭＲ（Ｃ’ＤＣＺ３．９ＯＭＨ２Ｃ３，７０（ｓ、
３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。

４．０５（８，２Ｈ）、５．７５（Ｓ、２Ｈ）。

７．００（ｄｄ、Ｊ＝５，９Ｈ２，ＩＨ）７．２０（ｄ
、Ｊ　＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６−７．９．（ｍ、４Ｈ
）、８．４−８．６置換基　　Ｒ生成物 ユ一一−一■■−――■−−−岡−―−一一―５５−Ｃ
Ｈ３０２Ｈ５，ｐ、１２．３−１２４６−ＯＨＣＨ’Ｈ
ＮｈｚｌＲ（’；ＤＣＺ　３，９０ＭＨ２）”２．５０
（Ｓ、５Ｈ）　、３．７５（Ｓ、５Ｈ）。

４．１０（Ｓ、２Ｈ）、５．９０（Ｓ、２Ｈ）。

７．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。

７．６５−８．１０（ｍ、４）り、８．５−８．７　（
ｍ　、１　Ｈ） ６−イツブロビル　　Ｃ２Ｈ５Ｈ’ＮＭＲｔＣＤＯｚ３
．９０ＭＨｚ）：Ｃ２Ｈ５８，４０（１１１，１８）　
、７．９−７．５（ｍ。

５Ｈ）　、７．２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。

５．７９（Ｓ、２Ｈ）、２．９８（Ｓｅｐ、。

Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、６Ｈ
）　、　１．２０（５，Ｊ＝９Ｈ２，５Ｈ） ５’　−Ｆ　　　ＣＨ’ＨＮｋＬＲ（ＣＤＣｚ３．９（
１ＭＨｚ）：１．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、４．
０Ｏ（ｓ、２Ｈ）　、４．２０（ｑ、Ｊ＝＋３Ｈｚ。

２Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、７．２−置換基　　Ｒ
生成物 ５’　−ＣＨＣＨＩＨＮＭｌ（ＣＧＬ）Ｇｔ３．９０Ｍ
Ｈｚ）：１．２０（ｔ、Ｊ　＝８Ｈｚ、３Ｈ）。

２．９５（Ｓ、３Ｈ）、３．９５（Ｓ、２Ｈ）。

４．２０　（ｑ、Ｊ＝８Ｈ２，２Ｈ）。

５．７５（Ｓ、２Ｈ）、７．２−８．１　（ｍ。

７Ｈ） ６．７−ベ７ゾ、　　　Ｃ２Ｈ５’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ６
３，９０ｈｉｉＨ２）：５’　−Ｆ　　　　　　１．２
［１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈ）。

５．９５（Ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝ＢＨｚ　、
２Ｈ）、５．９０（Ｓ、２Ｈ）。

７．２５−８．００（ｍ、８Ｈ）、８．８０（ｄｄ、Ｊ
＝５．７Ｈｚ、ＩＨ） ６．７−ヘンソ、ＣＨ’　ＨＮＭＩ（（ＣＤＣｚ３．９
０ＭＨｚ　）　：５′　−ＣＨ３１，２０（ｔ、Ｊ＝８
ト１ｚ、５Ｈ）２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、
２Ｈ）。

４．１５（Ｑ、Ｊ二８Ｈｚ、２Ｈ）、５，９０（Ｓ、２
Ｈ）、７．４−７．９５（ｍ、８Ｈ）。

８．８０（ｍ、ＩＨ） ６’　　−Ｃａｔ　　　　　　Ｃ２Ｈ５’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｚ３．９０ＭＨｚ）：置換基　　Ｒ生成物 一一一一一一−−−−−―■――−−−■−ｌ−１，２
０（ｔ、Ｊ＝ＢＨｚ、３Ｈ）。

４．０５（Ｓ、２！（）、４．２５（Ｑ、Ｊ＝８８Ｚ、
２Ｈ）、５．８５（Ｓ、２Ｈ）。

７．２−８．１　（ｍ、６Ｈ）、８．５（１（ｄ。

Ｊ：２Ｈｚ、１Ｈ） ７’　−Ｇｔ　　　　Ｃ２Ｈ５１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３
，９ＯＭＨｚ）：１．２５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈ）。

４、［１０（Ｓ、２Ｈ）、４．２０（Ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、
２Ｈ）、５．８０（Ｓ、２Ｈ）。

７．２５−７．６（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．９［１
（＋ｎ、３Ｈ）　、８．［１０（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ
、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝＝９）（ｚ　、Ｉ　Ｈ） ６’−Ｃｔｔ、７’Ｇｔ　　Ｃ２Ｈ５１ＨＮＭＣ２Ｈ５
１ＨＮ、９０ＭＨｚ）：１．２０（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、５
Ｈ）、４．ＯＯ（Ｓ、　２Ｈ）　、　４．２［１（ｑ　
、　Ｊ　＝８Ｈｚ　。

２Ｈ）５．８０　（Ｓ、２Ｈ）、　７．２−７．６（ｍ
、２Ｈ）、７．７−８．１（ｍ、３Ｈ）。

８．５５（８，１Ｈ） 置換基　　　Ｒ生成物 ６’　−Ｂｒ　　　ＣＨ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．９０
ＭＨｚ）：１．２０（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）、３．９
０（Ｓ　、２Ｈ）　、４．１５　（Ｑ　、Ｊ＝８Ｈｚ　
。

２Ｈ）、５．８０（Ｓ、２Ｈ）、７．２−８．１（ｍ、
６Ｈ）、８．６［）（ｄ、Ｊ：＝；！Ｈｚ。

ＩＨ） ６’　−ＮＯＣＲ’ＨＮＭＲ（ＣＤｖｔａ、９０１１Ｚ
Ｇ１．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、
２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ。

２Ｈ）　、５．８０（Ｓ、２Ｈ）　、７．２−７．６（
ｍ、２８）、７．７−８．１　（ｍ、５Ｈ）。

８．６０（ｄｄ、Ｊ　＝２．９Ｈｚ、ＩＨ）。

９．５０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ） ６′−ツブｏヒル　　Ｃ２Ｈ５’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
，９ｕＭｉ−１ｚ）：８．２５（Ｓ、ＩＨ）、７．９（
ｍ、１）１）。

Ｚ７（ｍ、５Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）。

５．８（Ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ。

２Ｈ）、３．９５（Ｓ、２Ｈ）、３．１（分離、。

Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝置換懸　　　
　Ｒ生ＦＭ、物 ９Ｈｚ　、　６Ｈ）　、　１．２０　（Ｓ　、　Ｊ　＝
９Ｈｚ、５Ｈ） ６’−ＯＣＨＯ２Ｈ５菖）１ＨＭＲ１ｃＤｃｚ３．９０
１ｖｉＨｚ　）：１．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈｔ、
３．９５（ｂｒｓ、６Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝８Ｈ２
、２Ｈ）　、　５．８０　（Ｓ　、　２Ｈ）　。

７．２０−８．１０（ｍ、７Ｈ） ６’−Ｃ；Ｆ３Ｇ２Ｈ５’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）：８．７（Ｓ、１Ｈ）、８．１５−７．７（ｍ
。

４Ｈ）７．４０（Ｔ！１．２Ｈ）、５．８（Ｓ。

２Ｈ）、４．２１（Ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。

４．０（ｓ、２Ｈ）、１．２２（５，Ｊ＝９Ｈｚ、５Ｈ
） ７’Ｂｒ　　　　Ｃ２Ｈ５’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．９
０ＭＨ２Ｇ１．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、３．９
０（Ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ。

２Ｈ）、５．８５（Ｓ、２Ｈ）、７．１５−７．５１１
（７ｕ、２Ｈ）、７．６−８．０ｍ。

４Ｈ）、８３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 置換基　　Ｒ生成物 ７１０ＨＣＨＩＨＮＭＦｉ（Ｃ；ＤＣ２３，９（’ＩＭ
Ｈｚ）：１．２０　（ｔ　、　Ｊ　＝８Ｈｚ　、　５Ｈ
）　、　２．６０（ｓ、３）（）、４．１５（ｓ、２Ｈ
）、４．２０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８０（ｓ
。

２Ｈ＞、７．５−８．２（ｍ、６Ｈ）、８．３０（ｄ、
Ｊ＝９ｆ−１ｚ、１Ｈ） ７’−イソプロピＡ、　　Ｃ２Ｈ５”ＨＮＭＦＩ（５０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
ＩＨ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈｔ、７．６２
（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈ２，ＩＨ
）、７．５６（ｓ、１Ｈ）。

７．２６じｔ’、Ｊ：６Ｈ２，１）１）。

７、１６じｔ’、Ｊ＝６Ｈ２，１Ｈ）。

５．６４（８，２Ｈ）、４．１１６（Ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、
ＩＨ）、１．３１１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

６Ｈ）、’１．１７（ｔ、Ｊ＝９）１ｚ、３）１）７’
ＯＧＨ３Ｃ２Ｈ５’）ｉＮＭ）（（にＣＤＣｌ３，９を
ｋＩＨｚ）：１．２［１（ｔ、Ｊ　＝８）ｉｚ、３Ｈ）
、３．８５（Ｓ、３Ｈ）、３．９０（８，２Ｈ）、４．
２０置換基　　Ｒ生成物 （ｑ、Ｊ　＝８Ｈ２，２Ｈ）、５．８０（Ｓ。

２Ｈ）、７．０Ｏ（ａ、Ｊ＝２Ｈ２，１Ｈ）７．２−７
．５（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄａ。

Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＩＨ）、８．００（ｄｄ。

Ｊ＝２．７Ｈ２，１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ。

９Ｈｚ　、１　Ｈ） ７’　ＯＦ　　　　ＣＨ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ｃＤ
Ｃ；ｚ３）：８．９［１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８
．１５−７．７０＜ｍ、ａＨ）、７．４５−７．２（ｍ
、２Ｈ）、５．８（Ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝９
Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ。

２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、５Ｈ）７’　−Ｎ
ｏ　　　ＯＨ’ＨｔＧ４Ｒ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨ２）
：１．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈ）、４．ｎ５（８，
２Ｈ）　、４．２［１（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ。

６Ｈン、５．８［１（Ｓ、２Ｈン、　７．２−７．６（
ｍ、５Ｈ）、７．６−８．１　（ｎｌ、２Ｈ）。

８．４−８．７　（ｍ　、２Ｈ） 置換基　　　　ＲＢＥ成物 、−閘一一−―――−−−−■―−−−障−■−―１．
２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈ）　、４．００（Ｓ、２Ｈ
）、４．２０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ。

２Ｈ）、５．９０（Ｓ、２Ｈ）、７．５−ＥＬＯ（ｍ、
７Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝＝９Ｈ２゜ＩＨ）、８．７
５−８．９０（ｍ、ＩＨ）５−ＯＦ　　　　Ｃ２Ｈ５ｍ
、ｐ、１５４−１５６℃表２Ｂ 共有結合　ＣＨ３−ｍ、Ｉ）、１１７−１１８℃共有結
合　ＣＨ３５−ＣＦ３　ｍ、ｐ、１０５−１０６℃共有
結合　ＣＨ３５−０１３ｍ、ｐ、８６−８８℃Ｓ　　　
　　ＨＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ４３，６０ＭＨｚ）　：１．
２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、５Ｈ）、３．８５（Ｓ、２Ｈ）、
４．２（９，Ｊ＝９Ｈｚ。

置換基　　　生成物 ２Ｈ）、６．０（Ｓ、２Ｈ）、ス１−８．０（Ｉ！１．
７Ｈ）　、８．２−８．４（ｒｎ、ＩＨ）実施例９ ４−オキソ−６Ｈ−７タラジンー１−イル酢酸エチル（
２３，４？）のジメチルホルムアミド（１７５ｄ）溶液
を１０℃に保ち、ｔ−ブトキシカリウム（１１，２Ｐ）
を５分間に一部ずつ添加した。生じた橙色溶液を室温に
し、５−）＋１フルオロメチル−２−クロルメチルベン
ゾチアゾールのジメチルホルムアミド（２５ｍｊ）溶液
？１５分間に徐々に添加した。更て５０分間攪拌した後
、その混合物を氷水（１５００ｄ）に注いだ。沈殿した
固形物を集めてイソプロビルエーテル／ｎ−ヘキサン（
２５０，ｖ／！１５（１１：１ゴ）の混合液で洗浄した
。主じた淡黄色固形物、５−（５−）ＩＪフルオロメチ
ル−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−７タ
ラジニル酢酸エチル、を風乾したＣ４４．３ｙ　；　ｍ
、ｐ、　１５４−１５６℃）。

実施例１０ 実施例１ｐの方法に従って、以下の化合物を合成した： Ｈ単離せず ５−Ｃ１単離せず ５−Ｂｒ　　　　　　　　単離せず ５−ａｔ　、　７−ａｔ　　　　　質量スペクトル、ｍ
／ｅ基準ピーク４５１．０６（部分的 忙単離） ５．６−ベンゾ　　　　　ｍ、１）、　１６７−１７０
℃実施例６の方法に従って、以下の化合物を上記の化合
物を単離せずに用いて合成した。

ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ７６ Ｈ１７９−１８３ ５−Ｃｔ　　　　　　　　　２０５−２０７５−Ｂｒ　
　　　　　　　　１９０−１９２５−Ｃｔ、７−Ｃｔ　
　　　　　　１９９−２０１５．６−ベンゾ　　　　　
　１６７−１７０実施例５ＢＴｔＣ従って、５−１下の
化合物を合成した。

２　　Ｆ　、６　　ＣＺ　　７：ｒ−ニル　　’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＺ　３，６ＱＭＨｚ）：１．５（ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ、５Ｈ）　、４．０Ｒ生成物 （Ｓ、２Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝８Ｈ２゜２Ｈ）、５．
８（ｓ、２Ｈ）、７．５（ｍ％＋Ｈ）。

７．８（ｍ、３Ｈ）、８．４（ｍ、ＩＨ）２−ピリジル
　　　　　　ｍ、ｐ、１１８−１２３°Ｃ２−Ｂｒ−７
ｘニル　　　　”ＨＮＭＲＣＧＤＧｔ３，６ＱＭＨｚ）
：１．５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、４．０（８，２Ｈ
）、４．２（Ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ。

２Ｈ）、５．７（Ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ。

２Ｈ）、７．８（ｍ、４Ｈ）、８．４（ｍ。

ＩＨ） ベンジル　　　　　　　ｍ、ｐ、７６−８０’Ｃ２−Ｆ
−フェニルｍ、ｐ、　１００　１０５℃５−ＯＡ、４−
Ｇｔ−フｘ＝ルｍ、ｐ、　１５８−１４０　’Ｃ実施例
６Ｃに従って、以下の化合物を合成した。

ＲＭ、Ｐ、’Ｃ ２−Ｃｔ−フェニル　　　　１６４−１６７フエニル　
　　　　　　　２０２−２０５４−Ｂｒフェニル１９３
−１９５ ２−メチルフェニル　　　　　１８２−１８４２−○Ｃ
Ｈ３−フェニル　　　１７４−１７５２−Ｆ、６−Ｇｔ
−フェニル　　１７８−１８２３−Ｃｔ　、　４−Ｇｔ
−フェニル　　２２０−２２１２−ピリジル　　　　　
　　１９６−２００２−Ｂｒｙｘ　ニル１．７１−１７
５ ベンジル　　　　　　　　　５６−６０２−Ｆ７−１−
ニル　　　、　　　２１０−２１１６−（キノリン−２
−イルメチル）−４−オキソ−５Ｈ−６，７−シクロル
フタラジンー１−イル酢酸（Ｉ　；　ｘ＝ｏ　；　Ｒ１
＝ＯＨ；　Ｒ２：キノリン−２−イル；　Ｒ３＝Ｒ４＝
Ｃｚ　） 市販の４．５−クロルメチル酸（５０，４Ｐ　）および
無水酢酸（１５０ｍ）の混合物を２時間還流した。冷却
して沈殿した生成物を集め、真空乾燥した（　３７．０
　ｉｉ’　；　ｍ、ｐ、　１８０−１８１℃）。

８．５−エトキシカルボニルメチリデン−５，６無水４
．５−ジクロルフタラジン（１０，０５’）および（カ
ルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１６
，０Ｐ）のクロロホルム（４５０ｍ／）溶液を１６時間
還流した。クロロホルムを留去し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製すると生成物（９，り　４　
Ｐ　）が得られた、Ｃ，６，７−ジクロル−４−オキソ
−５Ｈ−フタ５−エトキシカルボニルメチリデン−５，
６−ジクロルフタリド＜９．５７ｙ−）、エタノール（
６００ｍｌ　）　Ｊｉよびヒドラジン（１，１ｍりの混
合物を３時間還流した。冷却代沈殿した固形物゛を集め
た（６．８５２；質量スペクトル、ｍ／ｅ１５００およ
び２２７）。

Ｄ、　　６．７−ジクロル−４−ツキソー５Ｈ−フタラ
ジンー１−イル酢酸エチルおよび２−クロルメチルキノ
リンから実施例６に従って表題化合物（ｍ−１）、２０
２−２０５℃）を合成した。

実施例１４ ５−（キノリン−２−イルメチルツー４−オキソ−５Ｈ
−フタラジンー１−イル酢酸（Ｉ　；ｘ＝ｏ；Ｒ＝ＯＨ
；Ｒ＝Ｒ＝Ｈ；Ｒ２＝キノリンー２−イ１　３鴫 ル） ４−オキソ−５Ｈ−フタラジンー１−イル酢酸エチル（
１，０５’）および水素化す）　ＩＩウム（鉱油中６ａ
％塾情分散液）のジメチルホルムアミド＜５０ｍ１）溶
液に２−ブロムメチルキノリン（１，０５Ｐ）を添加し
た。生じた溶液を室温で５０分間攪拌し、　ＩＮＨＣｚ
　（５ｍｌ　）を含んだ水（１００ｍｌ　）に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。その有機層を水洗＜５×５０ｍ１
）し、乾燥して留去すると６−（キノリン−２−イルメ
チル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（１，５４１）が得られた。この物質を水／ジオ
キサン混合液（７Ｃ３ｍｌ／７０ｍｌ　）に溶解した。

その溶液て５Ｎ水酸化カリウム＜５ｍ１）を添加し、室
温で１５分間攪拌し、ａ縮して過剰のジオキサンを除き
。

水（１５０ｄ）で希釈して酢酸エチル（５Ｘ７［１Ｆ！
ｔｌ）で洗浄した。その水層を（ＨＨａｔでｐＨ２に調
整し、沈殿した固形物を熱酢酸エチル中でこ丁り。

濾過すると表題化合物（Ｃ，５４５’　；　ｍ、ｐ、　
１９５−１９４℃）が得ら名だ。

実施例６に従って、以下の化合物を合成した。

表６ ベンズイソチアゾル−６−イル　　　　　　　１６８５
−（２−クロルフェニル）−１，２，４−１６５−１６
５オキサジアゾル−５−イル ５−フェニルイソチアゾル−５−イル　　　　１６９−
１７０５−フェニルイソチアゾル−４−イル　　　　２
１８２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２６
０５−イル Ｒ２Ｍ、Ｐ、℃ ４．５−ジフェニルオキサゾル−２−イル　　　１９７
−２００キノリン−２−イル　　　　　　　　　　　　
　１９５−１９４キノキサリン−２−イル　　　　　　
　　　　２１５−２１７Ｎ−メチルベンズイミダゾルー
２−イル　　　２５０（分解）オキサゾロ［：４．５−
ｂ）ピリジン−２−イル　２２８−２５゜キアゾロ［５
，４−ｂ〕ピリジン−２−イル　　２１６５．７−シク
ロルキノリンー２−イル　　　　　２００−２０１６−
プロムキノリンー２−イル　　　　　　　２０５−２０
６６．８−ジクロルキノリン−２−イル　　　　　１９
５−１９５６−メチル−１，２，５−チアジアゾル−４
−イル１６０−１６２５−フェニルオキサゾル−２−イ
ル　　　　　−１５９−１６２４−フェニルオキサゾル
−２−イル　　　　　１８１−１８４２−フェニルチア
ゾル−５−イル　　　　　　１６４−１６５２−０−フ
ルオロフェニルチアゾル−５−イル１８４−１８５４−
フェニルチアゾル−２−イル　　　　　　１８１−１８
４５−クロルベンゾチオフエン−２−イル　　　２０５
−２０６実施例１３に従って、以下の化合物を合成した
。

表４ ヘンスイソチアソルーＣＨ１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６
゜５−イ／ｌ／　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｍ
Ｈｚ）：３．７（ｓ、５Ｈ）。

４．０（Ｓ、２Ｈン、５．１３（ｓ。

２’ＪＥｌ［）、７．６（Ｉｌ、７Ｈ）。

８、！＋（ｍ、ＩＨ） ６−フエニルイソチア　Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、　　９８−１
１１４℃ゾル−５−イル ５−７：Ｘ−ニルイソ−ｆ−７Ｃ２Ｈ５１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．６０ゾル−４−イｋ　　　　　　　　　　Ｍ
Ｂ２）：１．２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ。

３Ｈ）、３．９（Ｓ、２Ｈ）、４．２ （ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４ （Ｓ、２Ｈ）７．６（ｍ、７Ｈ）。

８．４（ｍ、ＩＨ）、８．８（ｓ、ＩＨ）２　　フェニ
ル　１，３，４　　ＧｚＨｓ　　　”ＨＮＭＲＣＣＤＣ
１３−６０ＭＨｚ）”オキサジアゾル−５−イ　　　　
　　１．２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈ）、４．０”　　　
　　　　　　　　　　　　　　（８ｍ　２Ｈ）　、４．
２　（ｑ　−Ｊ　＝８Ｈｚ　。

２Ｈ）、５．７（Ｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ。

５Ｈ）、７．８（ｍ、５Ｈ）、８．４（ｍ。

ＩＨ） ５−（２−りｏルフェニル）−’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
．６０ＭＨ２）：１、２．４−オキサジアゾ／’−１，
５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ　、　りＨ）　、　４．０５−イル
　　　　　　　　　Ｃ２Ｈ５（Ｓ、２Ｈ）、４．２（ｑ
、Ｊ＝＝８Ｈ２゜２Ｈ）、５．６（Ｓ、２Ｈ）、７．４
（ｍ。

５Ｈ）、７．８（ｍ、４Ｈ）、８．４（ｍ。

ＩＨ） Ｎ−メチルベンズイル　Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、１１８℃ダシ
ルー２−イル オキサゾロ〔４，５−ｂ〕　Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、１０５−
１０７℃−ピリジン−２−イル チア１ｏｃ５．４−ｂ〕−Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、１１１−１
１５℃ピリジン−２−イル Ｒ２Ｒ１生成物 ５−フｘニルオ＊ｆゾル　Ｃ２Ｈ５ｍ、Ｉ）−１ｉｓ−
１１７℃−２−ル ４−ｙｘニルオ＊ｆｙ”ｔｖ　　Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、１５
０−１５１℃−２−イル ２−ｙｘニルチｌゾル−Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、１０４−１０
６℃５−イル ２−０−フｎオｃｘｙｘニル　Ｃ２Ｈ５ｍ、ｐ、１０４
−１０７°Ｃチアゾル−５−イル ４−フェニルチ’ＴツルＣ２Ｈｓ　　　ｍ　−ｐ、　　
１２０　１２４℃２−イル ５−クロルベンゾｆオフ　ＯＨ３ｍ、ｐ、１５９−１４
２℃二ンー２−イル （Ｎ−モルホリノ］゛エチル−！１−（５，６−シクロ
ルベンゾチアゾル−２−イルメチル）−４−オキソ−５
Ｈ−７タラジンー１−イルアセテート塩酸塩 Ｎ−２−ヒドロキシエチルモルホリン（１，４りａｔ　
）　ｃｒ＞　）、　ルエン（５（ｌｔ／）溶液に水素化
ナトリウム（Ｃ，４５Ｐ；鉱油中５０％塾乍分散液）を
注意深く添加して合成したＮ−２−ヒドロキシエチルモ
ルホリンのナトリウム塩に５−（ベンゾチアゾル−２−
イルメチル）−４−オキソ−５，６−シクロルーブタラ
ジンー１−イル酢酸エチル（、１，２５１）のトルエン
［５０ｍ／）溶液を添加した。その区応混合物を室温で
２４時間２次に６０℃で６時間攪拌した後、ＨＣｔガス
を通じ、沈殿した固形物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液
（１００ゴ）を添加して酢酸エチル＜３×１００ｍ１）
で抽出した。

有機層を乾燥して留去し、生じた固形物をアセトンＣ３
０ｙｔｌ）に溶解した。この溶液にガス状ＨＣｔを通じ
ろと表題化合物（Ｃ，１２ｆＦ）が得られ１元素分析（
Ｃ、４９，８５％；Ｈ，３，８５％；　Ｎ　。

９５６％）により確認された。

５−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イ
ルメチル）−４−オキソ−５Ｈ−フタラジン−１−イル
酢酸ナトリウム ナトＩＪウムメトキ７ド（５４〜）を室温でろ−（５−
）リフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル）
−４−オキソ−７タラジンー１−イル酢酸（Ｃ，７！ｌ
）のメタノール（１０ｍ（）溶液に添加した。完全で添
加した後、室温で１５分間攪拌すると透明な溶液が得ら
れた。過剰のメタノールを留去し、残留物をエーテル（
２０１Ｒ１）とこすり、ｖ５通ずると生成物（Ｃ，４５
？　：　ｍ、ｐ、＞、ｓｏ。

℃）が得られた。

５−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イ
ルメチル）−４−オキソ−６Ｈ−フタラジ５−（５−）
リフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル）−
４−オキソ−７タラジンー１−イル酢酸（Ｃ，４２５’
）のメタノール（１０ＷＬｌ）溶液にジクロルヘキフル
アミン（Ｃ，２５’）のメタノールＣ５ｍ１）溶液を添
加した。生じた透明な溶液を室温で１５分間攪拌し１次
に留去して乾燥した。残留９ｊＩＩＪをエーテル（５０
ｍＡりとこすると白色固形物（Ｃ，５８Ｐ　；　ｍ、Ｉ
）、　２０７℃）が得うレタ。

実施例２０ ５−　（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−
イルメチル）−４−オキソ−５Ｈ−フタラジ５−（５−
１リフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル）
−４−オキソ−フタラジン−１−イル＝＝（４１〜ｍｔ
ｉ）およびメグルミン（１９６１９）のメタノ−＃　（
５０ｍｌ　）　溶液を室温で１時間攪拌し、留去して乾
燥した。残留＊乞エーテル（２５ｍ／）中でこすり、濾
過して固形物を集め、風乾した（６１０／ｎｇ；Ｉｌｌ
、ｐ、１５７℃）。

５−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメチル）−
４−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸メ３−（５−ブ
ロムベンゾチアゾル−２−イルメチル）−４−オキソー
フタラジン−１−イル酢畝＜４５０ｍ９）およびメグに
ミ７（１９６ｍｔ／）（１＞メタノール（５０ｍｌ）芯
液を室温で１時間攪拌し。

留去して乾燥した。残留物をエーテル（２５ｍ／）中で
こすり、固形物を濾過によって集めた（６２０ダ；　ｍ
、ｐ、　１５８−１１４０℃）。

５−（５−スルフィニルメチルベンゾチアゾル−２−イ
ルメチシン−４−オキソ−５Ｈ−フクラジ（５−チオメ
チルベンゾチアゾル−２−イルメチル）−４−オキソ−
フタラジン−１−イル酢酸エチル（１，０６５’）のク
ロロホルム（１０ｍｇ）溶液を氷冷し、メタ−クロル過
安息香酸（Ｃ，５０？）を添加した。生じた溶液を０−
５℃の間で１時間攪拌し、そのクロロホルム溶液を１０
％重炭酸ナトリクム水溶液（５Ｘ２Ｑｒｎｌ）で洗浄し
、その有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、留
去して乾燥した。その残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製すると表題化合物が得られた（　０．８１
　ｔ　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ３．６０ＭＨｚ）　：
　１．２（ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５（Ｓ、
５Ｈ）、３．９５（Ｓ。

２Ｈ）、４．１（Ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（
Ｓ、２Ｈ）。

７．４−８．５（ｍ、７Ｈ））。

実施例２５ ５−（５−スルホニルメチルベンゾチアゾル−２−イル
メチル）−４−オキソ−５Ｈ−７タラジンー１−イル酢
酸エチル （５−チオメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル−４
−オキソ−５Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸エチル（１
，０６Ｆ）およびメタ−クロル過安息香酸（１，１−）
のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液を室温で１時間攪拌し
た。この溶液を１０％重炭酸す）　ＩＪウム水溶液で洗
浄し、有機抽出液を乾燥して留去すると淡黄色固形物が
得られた（Ｃ．８５５’；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ３．６
０ＭＨｚ）：１．２（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ。

１）、３．１（ｓ、５Ｈ）、４．Ｏ（８，２Ｈ）、４．
１５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８５（８，２Ｈ）
、７．４−８．５（ｍ、７Ｈ）。

３−（５−トリフルオロメチル−２−α−メチルベンゾ
チアゾリル）−４−オキソ−６Ｈ−フタラジン−１イル
酢酸エチル（Ｉ；Ｒ，＝ＯＧ２Ｈ５；Ｒ３：Ｒ＝）ｌ　
；　Ｒ＝ＣＨ３；　Ｒ２＝５−）リフルオロメＡ、１−
（２−ベンゾチアゾリル）エチルクロリド ジャーナルオプジインディアンケミカルソサイＴｆイ（
Ｊ、Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　、　５６
６　（１９７４）に従って合成した１−（２−ベンゾチ
アゾリル）エタノールの塩化メチレン（５０ｒａｔ　）
溶液にチオニルクロリド（３，５２Ｐ）を添加し、生じ
た溶液を室温で１時間攪拌した、七〇）溶液を氷水（１
００ｄ）に注ぎ、有機層を分離した。この抽出液を５％
重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍ）で洗浄し。

次に水洗（５０ｄ）した。その塩化メチレン層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥して留去すると淡黄色油状物（２
，０８５’）が得られた。

８．１−（５−）リフルオロメチル−２−ベンゾチア・
グリル）エタノールメシレート１−（５−トリフルオク
タチル−２−ベンゾチアゾリル）エタノール（ｍ、１）
、９５−９４°Ｃ、４，９４１）の無水ピリジン溶液を
氷冷し、メタンスルホニルクロリド（４，５８５’）を
添加し、生じた浴液を０℃で１時間攪拌した。それを水
に注ぎ２ニーチルで抽出し、エーテル層を１０％塩酸（
２Ｘ２０ｄ）で洗浄した。その有機抽出液を乾燥して便
去し、残留物をヘキサン中でこすると固形物として目的
の化合物（５，８９Ｐ；ｍ、り、８９℃）が得られた。

４−オキソ−６Ｈ−７タラジンー１−イル酢酸エチル（
２，５１’）および水素化ナトＩＩウム（Ｃ，５！１Ｐ
；に油中５ｏ％Ｗ／ｖ分敵液）のジメチルホルムアミド
（２５ｄ）溶液を空気気流下室温で５０分間攪拌したー
得られた溶液に１−（５−）＋１フルオａメチル−２−
ベンゾチアゾリル〕エタノールメシレート（３，２５’
）のジメチルホルムアミド（５ｄ）溶液を添加し、その
反応混合物を更に１時間攪拌して氷水（５０ｍＪ）に注
いだ。そσ）混合物に１０％塩酸を添加して１）Ｈ４，
０に調整し、酢酸エチル（１００ＷＬ／）で抽出した。

その抽出液を水洗（５０＋＋＋ｌ）Ｌ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して留去した。組生成物を酢酸エチル−ク
ロロホルム（５／９５％混合液）で溶離するシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、溶出′ｔＬ′？留去する
と表題化合物（２，ＯＦ　；　ｍ、ｐ、　１１１５−１
０６℃）が得られた、 ６−（ベンゾチアゾル−５−イルメチルペンゾリル）−
４−オキノーフタラジン−１−イル酢酸Ａ、ガセッタキ
ミカイｊＺ　！Ｊ　Ｔ　　／　（ＧａＺＺ、Ｃｈｉｍ。

Ｉｔａｌ、）、９５．４９９（１９６５）に従って作っ
た５−メチルベンゾチアゾールから出発して、実施例１
Ｃト同様にして５−ブロムメチルベンゾチアゾールを合
成した。その生成物は以下のＮＭＲスペクトル？示した
−（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｚ３）：４．６（８，２Ｈ）。

７．４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７
．８５（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、
９．ＯＣｓ。

ＩＨ）。

Ｂ、実施例１ＤＶｃ従って合成した６−（５−メチルベ
ンゾチアゾリル）−４−オキソ−５Ｈ−フタラジン−１
−イル酢酸エチルは以下のＮＭＲスペクトｋｋ示した（
６０ＭＨｚ、ＣＤＣｚ３）：１，２（ｔ。

Ｊ＝８Ｈ２，５Ｈ）、３．９５（Ｓ、２Ｈ）、４．２（
Ｑ、Ｊ＝８Ｈ２゜２Ｈ）　、５．６　（Ｓ、２Ｈ）　、
７．２−８．２（ｍ、７Ｂ）、９．Ｏ（ｓ。

ＩＨ）。

Ｃ２実施例ｉＥ′／Ｃ従って表題化合物＜　ｍ、ｐ。

２０５−２０４℃）を合成した、 実施例２６ ．５−（５−フルオロベンゾチアグリル−２−イルメチ
ル）−４−オキソープタラジン−１−イル酢酸エチル ４−オキソ−５Ｈ−７タラジンー１−イル酢酸エチル（
２，３４？）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ　）溶
液にナトリウムメトキシド（Ｃ，５１５’）ヲ添加した
。その混合物を５分間攪拌して得ろ？た透明な黄色溶液
に実施例１Ｃに従って合成した５−フルオロ−２−クロ
ルメチルベンゾチアゾールのジメチルホルムアミド（５
ｒｎｌ）？＋’、＋ｉを添加した。

生じた溶液を１時間撹拌した後、氷水（５０ｍｌ）に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を留去すると
淡橙色固形物が得られ、エタノールから結晶化すると表
題化合物（３，８４Ｆ／、　ｍ、Ｉ）。

１１８−１２［１℃〕が得らｔまた。

実施例Ａ 表５において、最初の２種の中間体は米国特許第４．２
５１，５２８号の方法に従って合成し、残りの中間体【
工実施例１５Ｇの方法で合成した。

表５ ５−Ｆ　　　　　　　米醗特許第４，２５１，５２８号
５−０Ｈ３米国特許第４，２５１，５２８号７−Ｇｔ　
　　ｍ、ｐ、　１８９−１９０℃６−Ｇｔ、７−Ｃｚ　
　ｍ、ｐ、２５［’）’Ｃ６−Ｎｏ２　　　　　ｍ、ｐ
、２２４−２２５℃７−ＣＨ３ｍ−１）、２２８−２３
［１℃７−ＯＣＨ３ｍ、Ｉ）、２５１−２５２℃７−Ｎ
ｏ□　　　　　ｍ、ｐ、１７２−１７４℃６−イソブロ
ビルＴＭｂ　（３００ＭＨＺ　、ＣＤＧ　Ｚ　３）　：
　８−２８＜ｓ、１Ｈ）ｊ、ｂｓ＜ｄ、、ｙ−５１−１
ｚ、２Ｈ）。

置換基　　　　　　　生成物 ４．１２（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ。

２Ｈ）、３．０４（分離、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。

１．２５（ｄ、Ｊ　＝９Ｈ２，６Ｈ）　、　１．１６＜
ｔ。

Ｊ二６Ｈｚ、３Ｈ） ７−インプロビル　　　ＴＭＳ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｚ　３）：８．３２（ｄ　。

Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ。

９Ｈｚ、ＩＨ）　、７．５５（ｓ、ＩＨ）、４．１５（
ｑ。

Ｊ＝９Ｈ２，２Ｈ）、３．９６（Ｓ、２Ｈ）、３．０６
（分離、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝＝９
Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝＝６Ｈｚ、３Ｈ）６
−ＣＦ　３ＴＭＳ（９［ＩＭＨｚ　、ＤＭＳＯ−ｄ６　
）：１３．Ｏ−１２，６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４（Ｓ、
ＩＨ）　、８．２−７９（Ｉｎ、２Ｈ）　、４．００（
Ｑ、Ｊ＝：９Ｈｚ、２Ｈ）　。

３．９８（Ｓ、２Ｈ）　、　１．［１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ
、５Ｈ）７−ＣＦ３ＴＭＳｔ９０Ｍ）ｌｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６ｃ１３．ｏ　−１２，６（ｂｒ、１Ｈ）、８．５（
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｓ、ＩＨ）。

４．１０（１、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ。

２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、５Ｈ）実施例Ｂ 以下の中間体は他に何も示していなければ実施例１Ｇに
従って合成した。全ての融点は℃である。

表　６ ６−Ｃ，Ｌ　　Ｈ−Ｂｒ　　’ＨＮＭ）（（ＧＤＧｔ３
．６０ＭＨ２）：４．７５（Ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ
ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、Ｚ７５（ｄ、Ｊ＝２．８
Ｈ２，１Ｈ）　、７．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　、　ｉ　
Ｈ） ５−Ｂｒ　　Ｈ−Ｂｒ　　ｍ、ｐ、１１１７６−Ｂｒ　
　Ｈ−Ｂｒ　　ｍ、ｐ、１０８７−Ｂｒ　　Ｈ−Ｂｒ　
　’ＨＮＭＦ（（ＧＤＧｔ３，６１１ＭＨｚ）：４．７
（Ｓ、２Ｈ）、７．２−８．０（Ｒ１゜５Ｈ） ５−Ｃｔ、　　Ｈ−Ｂｒ　　’ＨＮＭＲ（ＧＤＧｔ３．
９０ＭＨｚ）ニ−Ｃ１ 置換基　ＲＺ　　　Ｘ　　　　生成物 ４．８０（Ｓ、２Ｈ）、８００（Ｓ。

１Ｈ）、８．１５（ｓ、ＩＨ） ４−Ｇｔ、　　Ｈ−Ｂｒ　　ｍ、ｐ、１３１−１３４℃
６−Ｃｔ　　　　　　　　　　　’ＨＭｉＲ（ＣＤＣ４
３，９ｌ１Ｍ）ｌｚ）：４．８０（ｓ、２Ｈ）、７．４
５（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ。

１ｌ−１） ６−ＯＣＨＨ−Ｂｒ　　　　ＩＨＩＮＭＢ（ＧＤＧｔ３
，９ｎＭＨ２）：３．８５（Ｓ、５Ｈ）、４．７５（ｓ
、２Ｈ）。

７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＩＨ）。

７．２５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。

７．８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、（１Ｈ） ６−ＣＨＨ−Ｂｒ　　’ＨＮＭＲ（ＧＤＧｔ３．９０Ｍ
Ｈｚ）：２．４５（Ｓ、６Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）
。

７．２５（ｃｌ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）。

７．６０（Ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，１
Ｈ） ５−Ｇｔ　　Ｈ−Ｇｔ　　ｍ、ｐ、７８−８０４−Ｃｚ
＊　　Ｈ−Ｃｔ　　ｍ、ｐ、　　１１４−１１５置換苓
　Ｒ５Ｚ　　Ｘ　　　　　生成物４−Ｆ＊　　Ｈ−Ｃａ
ｔ　　　’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＧＤＧｔ３）：４．
９（ｓ、２Ｈ）、７．００−７９（。

５Ｈ） ４−Ｆ、５−Ｆ＊　Ｈ−ＣＬ　　　ｍ、ｐ、　　６８−
７３５−Ｃａｔ、　　Ｈ−Ｃ，／　　　ｍ、ｐ、７４−
７６−Ｃｔ ４−Ｃ２，Ｈ−Ｃ１’ＨＮＭＲ（６０Ｍ）ｉＺ、ＣＤＣ
；ｔ３）：５−Ｇｔ　　　　　　　　　　　　４，７（
Ｓ、２Ｈ）　、６．（Ｓ（（３２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈ２）、
７．２（（ｊ、２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈ２） ４−Ｃｔ、　　　　　　　　　　　　ｍ、ｐ、　１５ａ
　−１５５−Ｃ１ ５−ＣＨ３Ｈ−Ｃ，ｔ　　　ｍ、Ｉ）、　１１４−１１
６ローイソプ　Ｈ−Ｃ１’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＧＤ
Ｇｔ３）：ロビル　　　　　　　　　　　　　７．８５
（ｄ、Ｊ＝９Ｈ２，１Ｈ）。

７．６５（ｃｌ、Ｊ−＝５Ｈｚ、ＩＨ）。

７．４ｎ（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ。

１Ｈ）、４．９（Ｓ、２Ｈ）、３．ｎＯ（分ｐ、ｉ、　
Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）１．５５實換基　ＲＺ　　Ｘ　　　
　生成物 （ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ） ＨＣＨ−Ｇｔ　　’ＨＮＭｋｉＣ６０ＭＨｚ、ＧＤＧｔ
３）：２、ｎ（ｄ、ろＨ，Ｊ＝８Ｈ２）、５．４（ｑ　
、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈ２）、７．０−８．０（ｍ、４Ｈ） ５−ＣＦ３ＣＨ３−０８０２０８３ｍ、ｐ、　８４５−
Ｃｔ　　ＯＨ−０３０２０）ｉ３ｍ、ｐ、　９２−９４
ＨＨＳ　　　　　　Ｇｔ　　　　’Ｉ−ＩＮＭＭ（（、
Ｑ＋ＩＢＺ、ＧＤＧｔ　３）：５．２５（Ｓ、２Ｈ）、
７．ｎ−８，０（１１１，４Ｈ） ５−ＣＩ　　　　ＨＳ　　　　　Ｃ，ｔ　　　　’ＨＮ
ＭＢＣ６０（ＡＨｚ、ＧＤＧｔ３）：５２５（Ｓ、２Ｈ
）、７．１１−８．ｌ’１（ｍ、ろＨ） ＊　カナディアンジャーナルオブケミストリー（Ｃ２１
，ｎ、　Ｊ　。

Ｃｈｅｍ、）　、　４５　、２６　Ｉ　ｎ　（１９６５
）′Ｆ（７ツー１−改した。

実　施　例　Ｃ レノ下の中間体は従来枝術に示さねた方法または実施例
１Ｂの方法によって合成した。

表７ ５−ブロム　　　　ケミカルアブストラクツ（Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ　）　；　１９５７　、５
２　、６５１９６−ブロム　　　　ジャーナルオプケミ
カルソサイアテイ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）；１９５
６．１２２５７−ブロム　　　　液体　；　　ｍ／ｅ　
　２２８５−Ｃｔ、６−Ｃｔ　　　ｍ、ｐ、　１５４−
１５５℃６−ＯＨＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１９２２　
、１４９５オヨ、３ びジャーナルオプジオーガニツクケミスト＋１−（Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、ｔ、１９７６．４１　。

７７６の方法と同様にして合成。

４Ｃｔ、６−Ｃ２シンセンス（ＳｙｎｔｈｅＳｉＳ）；
１９７６゜６−ｃｔ　　　　　　シンセンス；　　１９
７６．７５０実施例Ｄ ５−（２−／ロルフェニル）　−２−クロルメチル−１
，２，４−オキサジアゾール Ａ、０−２−クロルベンゾイルークロルアセトクａルア
セトアミドオキ７ム（５１）′ｌｊ！′温ベンゼン（２
０ｒＩｌｌ　）に溶解し、２−クロルベンゾイルクロリ
ド＜６．４ｍ１）を注意深く添加した。生じた混合物を
４０℃で６０分間加熱し、過剰のベンゼンを除去した。

室温に冷却した後、固形化した塊を冷ベンゼン中でこす
り、濾過すると化合物（１，６Ｐ　；　ｍ４）、１２６
−１５０℃ンが得られた。

８．０−２−クロルベンシイルークロルアセトアミドオ
キシム（１，１’）？還流ジグリム（１０Ｊ！ｌ）に添
加し、還流を１０分間続けた。冷却後。

反応混合物をエーテル（５０ＩＲ１）を含んだ水（２０
ｍｌ　）に注いだ。そのエーテル層を水（２Ｘ５０ｄ）
および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２Ｘ１０ｍ／）の
順で洗浄し、その有機層を乾燥して留去した。

その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製ずろ
と無色油状物の生成物（Ｃ，８５’）が得られた。

’ＨＮＭＲｔＣＤＣｚ３．６０ＭＨｚ）：４．７（ｓ、
２Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）　。

８．１（ｍ、ＩＨ）。

市販の２−アミノ−６−ヒドロキシピリジン（５、ＯＰ
）お！びジグリム（５０ｍＡ’）を１２５℃に加熱する
と溶液が得られた、この溶液に２−クロル−１，１，１
−トリエトキシエタン（９，９１ｉ’　）を添加し、生
じた混合物を１時間１２５℃に加熱した。その溶液を室
温に冷却し、デカントして黒色の副産残留物を除いた。

そのＦ液を水（５０＋ａｊ）で希釈し、生じた黄色沈殿
の２−クロルメチル−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジ
ン（１，５Ｆ）を集めた、少量の試料をインプロパノー
ルから結晶化したｃｍ、ｐ、１１５−１１８℃）。

５−アミノ−２−メルカプトピリジン（３，６５’）。

２−クロル−１，ｊ、１−トリエトキシエタン（６，５
１）およびエタノール（６０ｍＡりの混合物を４時間６
０℃に加熱でることにより２−クロルメチル−チアゾロ
［５，４−ｂ）ピリジンを同様にして合成した。

１ＱａｖＣ，２−アミノ−４−トリフルオロメチルチオ
フェノール塩酸塩および２−クロル−ｉ、　ｉ、　１−
トリットキシエタンのエタノール溶液から２−クロルメ
チル−５−トリプルオロメチルヘンソチアゾール（ｍ、
ｐ、５２℃）を合成した。

式Ｈａｔ−ＯＨ２Ｒ２の中間体を以下の方法または実施
例Ｅの方法によって合成した。

表　８ ３−ブロムメチルベンズイソ　　Ｒ，に、＊にハム（Ｇ
ｉｌｌｈａｍ）。

チアゾール　　　　　　　　　　Ｊｒ、Ｐｈ、Ｄ、学位
論文、カリホルニアエ科大学１９６９ ５−フｘ＝ルー５−クロルメ　　　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
４３，６０Ｍ）（ｚ）：チルイソチアゾール　　　　　
　４．８（ｓ、２Ｈ）、Ｚ４（ｍ、ｓＨ）。

７．９（ｍ、２Ｈ） ２−クロルメチＡ、−５−７エ　　ｍ、ｐ、６４−６６
°Ｃニルオキサゾール 構造　　　　生成物 ２−クロルメチル−４−フエ　　ｍ、ｐ、５ｏ−５２℃
ニルオキサゾール ５−クロルメチル−２−フエ　　英国特許　１，１５７
，５２９ニルチアゾール ５−クロルメチル−２−〇−英国特許　１，１５７，５
２９フルオロフエニルチアゾール ５−フｘ＝ルー４−１ｏルメ　　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｚ３．６０ＭＨｚ）：ｆｋインチｒ７’−ル　　　　　
　４．５（Ｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）。

７．７（ｍ、２Ｈ） ２−フェニル−５−クロルメ　　ケミツ７ユペリヒテ＜
　Ｃｈｅｍ。

チル−１，３，４−オキサジアゾ　　Ｂｅｒ、）９６．
１０４９−ル　　　　　　　　　　　　（１９６５）２
−クロルメチル−５−りｏ　　　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、（Ｃ）。

ルベンゾチオフエン　　　　　　　７り１　　（１９６
７）５−クロルメチル−５−（２ジャーナルオプヘテロ
サイクークロルフェニル）−１，２，４リックケミスト
リ（Ｊ。

−オキサジアゾ−Ａ／　　　　　　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ　（ｈｅｍ、　）。

１６．１４６９（１９７９）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ３．６０ＭＨｚ　）　：構造　　
　　生成物 ４．７（Ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）。

８．１（ｍ、ＩＨ） Ｎ−メチル−２−クロルメチ　　ＪＡＣ３，６５，１８
５４゜ルペンズイミダゾール　　　　　（１９４５）、
ｍ、ｐ、９５°Ｃ６−メチル−４−ブロムメチ　　Ｊ　
、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　。

ルー１．２．５−チアジアゾール　　２１．１１５７（
１９８４）。

ｂ、ｐ、５０−５５℃／７１゜ Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、５ｉ１４７０（１９５
１）ｉｃ従って合成した４−フェニルチアゾール−２−
メタノール（７，４Ｐ　）のベンゾエートを無水テトラ
ヒドロフラン（５０ｄ）に溶解した。この浴液に水素化
リチウムアルミニウム（５２５〜）を添加し。

室温で１時間攪拌した。酢酸エチルにより過剰の水素化
リチウムアルミニワムを注意深く分解し。

その混合物を氷水（５０ｍｌ）に注いで、１０％ＨＧｔ
を用いてｐＨ５に真整した。その混合物を濾過し、Ｐ液
をエーテル（５Ｘ５０ｍＪ）で抽出した。

七の有機抽出液を乾燥して留去し、粗生成物をクロマト
グラフィーで精製すると４−フェニルチアゾール−２−
メタノール（１，８！？ｉが得られた。

この化合物を実施例２４Ｂに記述した方法に従って４−
フェニルチアゾール−２−メタノール、メタンスルホネ
ートに変換した。生成物の融点は８０℃であった。

以下の中間体をヘルベチカキミカアクタ（Ｈｅｌｖｉ−
ｔｉｃａ　ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　）　、　４９．
４１２（１９６６）の方法、ただし最後の２種の中間体
はジャーナルオブサメディカル’ｙ　ミスト１−　（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔｒ＋、）　、４゜５５１　（１９６
１）の方法、に従って合成した。

表９ フｘ＝ルＨｅ１ｖｉ　ｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃ
ｔａ４９．４１２（１９６６） Ｒ生Ｆｉｙ、物 ２−ＣｒＬ７ｘ−ル’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３，６１１Ｍ
ＨｚＣ４，８（Ｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）。

７、９　（Ｉｌｌ　、　Ｉ　Ｈ） ４−Ｂｒフェニル　　　　ｍ、ｐ、１５５−１６０℃２
−メチル−ｙｘニル　　　’ＨＮＭＲ（ＧＤＣｚ３．６
０ＭＨｚＧ２．６（Ｓ、３Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）。

７．５　（ｍ、５Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）２−ＯＣＨ
３フェニル　　ｍ、ｐ、５９−６２℃２−Ｆ、６−ＣＬ
ｙｘニル　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３，６（ＩＭＨ２）：
４．８　（３，２Ｈ）　、Ｚ５　（ｍ、５Ｈ）２−Ｆ　
７エ＝ル　　　　　ｍ、ｐ、　　３２−５４℃３−ＯＬ
、４−ＣｒＬｙｘ−＝ル　ｍ、ｐ、５８−４１°Ｃ２−
ピリジン　　　　　　ｍ、ｐ、８９−９４℃２−ブロム
フェニル　　　ｍ４）、４５−４６℃’；）　−ＣＦ　
　フｘ＝ル’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ３，６０ＭＨ２）：４
．８（Ｓ、２Ｈ）、７．８（ｍ、４Ｈ）ヘンシル’　Ｈ
ＩＱＭＲ（Ｇ　ＤＣｌ　３．６０ｋｔイＨｚ）：４．０
（Ｓ、２Ｈ）、４．４（ｓ、２Ｈ）。

７．３（Ｓ、５Ｈ） 実施例Ｊ ５−クロル−２−ヒト°ロキ７アニリン（１０５’）お
よびクロルアセトアミジン酸エチルエステル塩！［（８
，５Ｐ）のクロロホルム（１０［］ｍ／）溶ｉを５時間
速流した。暗褐色溶液を濾過し、まず１゜％水酸化カリ
ウム水溶液（１０＋ｎＡり、次に水（２０ｒＩＬｌ）テ
洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して留
去して乾固させた。その残留物をカラムクロマトグラフ
ィーで精製した（収ｔ８．６？；ｍ、Ｉ）、　５５−５
６℃）。

以下の中間体も上述のようにして合成した。

５−ブロム　　　　　　　ｍ、ｐ、　６５−６５℃５−
Ｇｔ　、　７−ＣＬ　　　　ｍ、ｐ、　５２−５３℃５
．６−ジペンゾ　　　　ｍ、１）、１０５℃（分解）実
施例Ｋ Ａ、　　１．１．１−トリエトキシエタン（９７，！ｌ
）およびＮ−クロルスクシンイミド（８８，１５’）の
四塩化炭素（６００ｒａｔ　）溶液７￥４０”ＣＶＣ温
め１次ＶＣＵＶランプで照射した。反応が発熱性になり
。

反応が完了すると治まったつ沈殿したスク７ンイミドＨ
１ｌ産物を濾過し、ろ液を濃縮して四塩化炭素を除いた
。残留した液体を蒸留すると純粋な２−クロロ−１，１
，１−トリエトキシエタン（９１，０！ｉ’：ｂ、ｐ、
９１℃／２５蘭）が得られた。

８、　２−クロル−１，１，１−）リエトキシェタン（
５，９Ｆ）および２−アミノチオフェノール（２，５１
〕の溶液を１５分間８０　’Ｃに加熱した。室温に冷却
した後、塩化メチレン（５０ＷＬｌ）ＶＣ溶解し。

生じた浴液を５ＮＨＣ；ｔｃＩ　Ｄｍりお！び水（２０
ｄ）で洗浄した。その有機層を留去し、その残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製すると２−クロルメ
チルベンゾチアゾール（３，５５Ｆ。

収率９０％；　ｍ、ｐ−５４℃）が得られた。

実施例ム ＪＡＣ３，５５，２０９（１９５１）に従って合成した
粗製２−アミン−４−ブロムナオフェノール丁ス塩酸塩
桟合体（７１，６？）、２−クロル−ｉ、　ｉ、　ｉ−
トリエトキシエタン（５８゜７ｔ）およびエタノール（
４００ｍ／）の混合物を６０分間穏かに還流した。その
温溶液に５ＮＨＣｔ　（Ｉ　ＣＪｍｌ　）を添加し、沈
殿した固形物を集めて水洗し、乾燥すると表題化合物（
５５，５Ｐ：Ｉｎ、１）、１０７℃）が得られた。

Ａ、　　２−アミノ−４−トリフルオロメチルチオフェ
ノール塩酸塩 市販の４−クロル−５−二トロベンゾトリフルオリド（
１００ｉｉＬ）？ｚタノール（４１１０ｒｒｒｌ　）　
Ｉｃ溶解した。この溶液に熱エタノール（２００ｍ／）
にまず硫イヒナ）　ＩＩウム水和物（８０Ｐ）を添加し
。

次に硫黄（９，６Ｐ　）を添加して作製した溶液を崗加
した。最初の発熱反応が治まった後その反応混合物を更
に５０分曲還流して室温に冷却した。沈殿した黄色固形
物を集め、冷エタノールで洗浄し。

次に乾燥ｆると４，４′−ジトリフルオロメチル−２゜
２’−ジニトロフェニルジスルフィド（６３，０Ｐ；ｍ
、ｐ、　１５２−１５４℃＞ｂ：ｍうｈｔ、：。こ’）
ｆｌ物Ｃ６２ｆｌ−）、金屑１゛ず（２０メツシユ、１
３２．０１）、エタノール（５００ｒ、ｔ　）オＪよび
儂ＨＧｔ　（２００ｍ１りの混合物を８０℃で穏かに還
流し溶液様物にした。次に反応？７０℃で６０分間保ち
、その温溶液を濾過し５戸液を減圧下ひ縮すると粘性液
体が得られた。これに６ＮＨＣｔを添加し、沈殿した白
色固形物を濾過すると表題化合＊　（４９，０Ｐ　；ｍ
、ｐ、２０８−２０９℃）が％　ラｔｔ　ｆ、：。

８、　２−クロルメチル−５−トリフルオロメチルベン
ゾチアゾール ２−アミノ−４−トリフルオロメチルトリフエノール塩
酸塩１０．０ｆｉ’）のエタノール（１２５ＩＬｔ）１
１８液に２−クロル−１，１，１−１リエトキシエタン
（３１，（１１）を添加した。その混合物を１時間６０
℃に加熱し、溶液を濃縮して過剰のエタノールを除き、
残留物をエーテル（５００ｔｎｔ　）で抽出した。その
有機抽出液を１０％ＨＣｚ（２０ｄ）。

水（１００ｍ／）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液およ
び水（１００１４りの順に洗浄し、留去すると黄褐色油
状物が得られ、これを室温で静置しておくと結晶化した
（　２８．９　？　；　ｍ、ｐ、　５２℃）。

２−クロルメチル−５，７−ジクロルベンズオキサゾー
ル ２．４−ジクロル−６−二トロフエノール（１０，０？
）の重炭酸ナトリウム（４，８５’）を含んだ水（４５
０１ｎｌ）溶液に最初の黒色溶液が無色になるのに充分
な量のニチオン酸ナトリウムを添加した。

その熱い反応混合物を濾過し、そのｐ液を室温に冷却す
ると、結晶性生成物、２−アミノ−４，６−ジクロルフ
ェノール（１，６５’）が得られた。その２−アミノ−
４，６−ジクロルフェノール（１，６ＦＦ）をエタノー
ル（５ｄ）に溶解し、２−クロル−１゜１、１−　トリ
エトキシエタン（１，９５’）？添加した。

生じた溶液を蒸気浴上で１．５時間温め、室温に冷却し
た後、冷水（５Ｒ１）ｖ添加した。沈殿した固形物な集
めて風乾すると表題化合、（Ｃ１−１，１２５’；ｍ、
ｐ、５２−５５℃）が得られた。

２−クロルメチル−５−ブロムベンズオキサゾール 米国特許第４，１５７，４４４号に従って合成した２−
アミノ−４−ブロムフェノール（１，６Ｐｉエタノール
（５ｄ）に溶解し、２−クロル−１，１，１−トリエト
キシエタン（１，９ＳＬ）を添加した。生じた溶液を蒸
気浴とで１．５時間温め、室温に冷却した後、冷水（５
ｄ）を添加した。沈殿した固形物を集めて風乾すると生
成物（１，１２１；ｍ、ｐ。

６５−６５℃）が得られた。

実施例に、Ｂと同様の方法πより、市販σ）２−アミノ
−４−クロルフェノールから、溶液とし℃塩化メチレン
の代りにエタノールまたはクロロホルムヲ用いて、２−
クロルメチル−５−クロルベンゾオキサゾール（ｍ、ｐ
、５５−５６°Ｃ）を合成した。同様に、エタノール溶
媒で２−アミノ−４−メチルチオフェノール塩酸塩およ
び２−アミノ−４−フルオロチオフェノール塩酸塩から
それぞれ２−クロルメチル−５−メチルベンゾチアゾー
ル（ｍ、ｐ、６５−６６°Ｃ）および２−りＯＡ／メチ
ル−５−フルオロベンゾチアゾール（ｍ、・ｐ、　７５
℃ンを合成した。

５−クロルメチル−２−フェニル−１，３，４−オキサ
ジアゾール ２−クロル−１，１，１−）リエトキクエタン（４，８
？）、ベンゾイルヒドラジン（３，０５’）およびエタ
ノール（３０ｄ）の混合物を２時間還流し、その溶液を
室温に冷却した。沈殿した白色結晶性固形物に数滴の１
０％ＨＣｔｙ含んだ水（１０Ｗｔｌ）を添加した。その
混合物を１０分間攪拌し１次にｔ濾過して固形物を集め
た。母液を留去して乾固させ。

その残留物を水中でこすり、ｒ過イると第２収量の白色
固形物が得られた。２つの生成物０）−緒にした収量は
３．８５’（８９％；　’ＨＭＲがＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ
。

９６　、１０４９　（１９６９）に記載された生成物と
一致）であった。

（外５名）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｘは酸素または硫黄であり； Ｚは共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ＿２であり；Ｒ
   ＿１はヒドロキシまたはプロドラッグ基であり；Ｒ＿２
   は１個の窒素、酸素または硫黄を含むか、２個の窒素（
   そのうちの１個は酸素または硫黄に置き換え得る）を含
   むか、または３個の窒素（そのうちの１個は酸素または
   硫黄に置き換え得る）を含む複素環式５員環であつて、
   該環に、１または２個のフルオロ、クロル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルキルまたはフェニルが置換したり、ヘンゾ
   と縮合したリ、ピリミジル、フリルまたはチエニルのう
   ちの１個が置換したりし、該フェニルまたはベンゾには
   随意に１個のヨードやトリフルオロメチルチオ、または
   １または２個のフルオロ、クロル、ブロム、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルキルスルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスル
   ホニルまたはトリフルオロメチルが置換し、該ピリジル
   、フリルまたはチエニルには３位に随意にフルオロ、ク
   ロル、ブロム、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルまたは（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルコキシが置換したもの；１〜３個の
   窒素原子または１〜２個の窒素原子と１個の酸素または
   硫黄を含む複素環式６員環であつて、該環に、１または
   ２個の（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルまたはフェニルが置
   換したり、ベンゾと縮合したり、ピリジル、フリルまた
   はチエニルのうちの１個が置換したりし、該フェニルま
   たはベンゾは任意に１個のヨードやトリフルオロメチル
   チオ、または１または２個のフルオロ、クロル、ブロム
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルが置換し
   、該ピリジル、フリルまたはチエニルには３位に随意に
   フルオロ、クロル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルまたは
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシが置換したもの；１また
   は２個の窒素原子を含む６員環芳香族基、チオフェンま
   たはフランと縮合したオキサゾールまたはチアゾールで
   、それぞれ任意に１個のフルオロ、クロル、ブロム、ト
   リフルオロメチル、メチルチオまたはメチルスルフィニ
   ルが置換したもの；イミダゾロピリジン；ナフトチアゾ
   ール；またはナフトオキサゾールであり； Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異なり、水素、フルオ
   ロ、クロル、ブロム、トリフルオロメチル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルキルスルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスル
   ホニルまたはニトロであるか、またはＲ＿３とＲ＿４は
   いつしよになつて（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルカンジオキシ
   であり；Ｒ＿５は水素またはメチルである〕の化合物、
   または Ｒ＾１がヒドロキシである式 I の化合物の医薬として
   適当な塩基付加塩、またはＲ＿１がジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）アルキルアミノあるいはＮ−モルホリノまたはジ（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノが置換した（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルコキシである式 I の化合物の酸付加塩。
2. （２）Ｘが酸素である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
3. （３）Ｒ＿２が任意に置換したベンゾチアゾリル、ベン
   ズオキサゾリル、イソキノリル、ベンゾチオフエニルま
   たはベンゾフラニルや置換オキサジアゾリルまたはイン
   ドリルである特許請求の範囲第１または２項記載の化合
   物。
4. （４）Ｘが酸素で、Ｚが共有結合またはＣＨ＿２で、Ｒ
   ＿１がヒドロキシで、Ｒ＿２が随意に置換したベンゾチ
   アゾル−２−イル、ベンゾチアゾル−５−イル、ベンゾ
   イソチアゾル−６−イル、ベンズオキサゾル−２−イル
   、２−キノリル、２−キノキサリル、オキサゾロ〔４，
   ５−ｂ〕ピリジン−２−イル、ベンゾチオフエン−２−
   イル、ベンゾフラン−２−イルまたはチアゾロ〔４，５
   −ｂ〕ピリジン−２−イル、あるいは置換された１，２
   ，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサ
   ジアゾル−５−イル、イソチアゾル−５−イル、イソチ
   アゾル−４−イル、１，３，４−オキサジアゾル−５−
   イル、１，２，５−チアジアゾル−３−イル、オキサゾ
   ル−２−イル、チアゾル−２−イルまたはチアゾル−４
   −イルであり、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿２が１個のトリフルオロメチルチオまたは１
   または２個のクロル、ブロム、メチル、メトキシトリフ
   ルオロメチルまたは６，７−ベンゾによりそのベンゾ部
   位が置換された２−ベンゾチアゾリルである特許請求の
   範囲第１または２項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿３が水素、５−フルオロ、５−クロル、５−
   ブロムまたは５−メチルで、Ｒ＿４が水素；６−または
   ７−置換クロル、ブロム、メチル、イソプロピル、メト
   キシ、ニトロまたはトリフルオロメチル；４，５−ジフ
   ルオロまたは５，７−ジクロルである特許請求の範囲第
   １、２または３項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿２が任意に置換したベンゾチアゾル−２−イ
   ルまたはキノキサリルであり、Ｒ＿３およびＲ＿４がそ
   れぞれクロルである特許請求の範囲第１または２項記載
   の化合物。
8. （８）ナトリウム塩またはＮ−メチルグルカミン塩の形
   態である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
9. （９）特許請求の範囲第１項記載の化合物 と医薬として適当な担体とを混合した アルドース還元酵素活性阻害用の組成物。