HU211314A9

HU211314A9 - Heterociklusos oxoftalazinil-ecetsavak

Info

Publication number: HU211314A9
Application number: HU9500211P
Authority: HU
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari; Eric Robert Larson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-06-15
Filing date: 1995-06-15
Publication date: 1995-11-28

Description

A jelen bejelentés 1987. december 21-én benyújtott 07/136 179. számú bejelentés részben folytatólagos bejelentése, amely az 1986. október 7-én benyújtott 916 127 alapszámú, ma már megszűnt bejelentés részben folytatólagos bejelentése, mely utóbbi a már megszűnt 1985. július 11-én benyújtott 796 039 alapszámú bejelentés részben folytatólagos bejelentése.

A találmány háttere

A találmány új heterociklusos oxoftalazinil-ecetsavakra vonatkozik, melyek a diabetes mellitusból származó bizonyos krónikus komplikációk, például diabetikus hályog, recehártya betegség és idegbetegség, azaz neuropátia kezelésére alkalmasak, valamint a találmány az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és a vegyületek alkalmazási eljárására vonatkozik.

A múltban számos kísérletet tettek hatékonyabb orális antidiabetikus szerek előállítására. Általában ezek a kísérletek új szerves vegyületek szintézisére irányultak, különösen szulfonil-karbamidok előállítására. és arra, hogy meghatározzák az orális adagolás hatására bekövetkező lényeges vércukor szintet csökkentő képességei. Kevés ismert azonban a szerves vegyületek hatásáról, hogy a diabetes krónikus komplikációit, például a diabetikus hályogot, neuropátiát és lerinopátiát megelőzzék, illetve enyhítsék. A 3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás áldoz reduktáz inhibitorokat ír le, mint például az 1,3dioxo-1 H-benz[d,e]izokinolin-2-(3H)-ecetsavat és származékait, amelyek ezen állapotok kezelésére alkalmasak. A 4 226 875. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a spiro-oxazolidin-dionok alkalmazása szerepel diabetes komplikációk kezelésére, mint aldóz reduktáz inhibitorok. Az ilyen aldóz reduktáz inhibitorok úgy működnek, hogy az enzim aldóz reduktáz hatását gátolják, amely elsődlegesen felelős az áldozok, például glükóz, galaktóz megfelelő poliolokká történő redukálásának szabályozásáért emberben vagy más állatokban. Ily módon a galaktit nem kívánatos akkumulációját a galaktozémiás alanyokban lévő lencsékben, a szorbitét a lencsékben és különböző diabeteszes betegek perifériás idegvezetékében és veséjében megakadályozzák vagy csökkentik. Ezért a vegyületek gyógyító értékűek mint aldóz reduktáz inhibitorok, bizonyos krónikus diabeteszes komplikációk kezelésében, ideértve a szem betegségeit, minthogy az irodalomból ismert, hogy a poliolok jelenléte a szemlencsében hályogképződéshez vezet, miközben egyidejűleg a lencsék tisztasága romlik.

A 4 251 528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint aromás, karbociklusos oxoftalazinil ecetsavakat említenek mint aldóz reduktáz gátló tulajdonságú vegyületeket. A szabadalom szerint a 2(2-pirid-2-il-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-ftalain-il-ecetsav nem gátolja az aldóz reduktázt.

A találmány összegzése

A találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

Z jelentése kovalens kötés, oxigén- vagy kénatom,

NH vagy CH₂ csoport, vagy CHR₅Z csoport, amely viniléncsoport,

R, jelentése hidroxilcsoport, vagy prodrug csoport,

R₂ jelentése 5-tagú egy nitrogén, oxigén vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, két nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú heterociklusos gyűrű, melyek közül az egyik oxigénnel vagy kénnel lehet helyettesítve, vagy három nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú heterociklusos gyűrű, melyek közül az egyik oxigén- vagy kénatommal lehet helyettesítve, és az 5-tagú heterociklusos gyűrű szubsztituálva lehet egy vagy két fluoratommal, klóratommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal, vagy kondenzálva lehet benzocsoporttal vagy szubsztituálva lehet egy piridil-, furil- vagy tienilcsoporttal, ahol a fenil- vagy benzocsoport adott esetben szubsztituálva lehet egy jódatommal, ciano-, nitro-, perfluoretil-, trifluor-acetil- vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoporttal egy vagy két fluoratommal, klór- vagy brómatommal, hidroxi, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilvagy trifluor-metil-csoporttal, vagy két fluoratommal vagy két trifluor-metil-csoporttal, egy hidroxilcsoporttal vagy egy 1-4 szénalomos alkoxicsoporttal. vagy három fluoratommal, és a piridil-, furil-. vagy tienilcsoport adott esetben a 3-as helyzetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; lehet továbbá 6-tagú 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, vagy egy vagy két nitrogénatomot és egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó 6-tagú heterociklusos gyűrű, ahol a 6-lagú gyűrű szubsztituálva lehet egy vagy kél 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal, vagy kondenzálva lehet benzocsoporttal, vagy szubsztituálva lehet egy piridil-, fűről- vagy tienilcsoporttal. és a fenil- vagy benzocsoport adott esetben szubsztituálva lehet egy jódatommal vagy trifluor-metil-tiocsoporttal, vagy egy vagy két fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoporttal, és a piridil-, furil- vagy tienilcsoport adott esetben a 3-as helyzetben szubsztituálva lehet fluor vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, és a benzokondenzált heterociklusos 5-tagú vagy 6-tagú gyűrű adott esetben a heterociklusos 5- vagy 6-tagú gyűrűben szubsztituálva lehet egy fluoratommal, klór- vagy krómatommal, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal; továbbá lehet oxazol- vagy tiazol-gyűrű, amely kondenzálva van egy 6-tagú aromás csoporttal, amely egy vagy két nitrogénatomol tartalmaz, vagy tiofén vagy furángyűrűvel, melyek közül adott esetben mindegyik szubsztituálva lehet egy fluor-, klórI

HU 211 314 A9 vagy brómatommal, trifluor-metil-, metil-tio- vagy metil-szulfinil-csoporttal; továbbá imidazolo-piridin vagy triazolo-piridon csoport, amely adott esetben szubsztituált lehet egy trifluor-metil-, trifluormetil-tio-csoporttal, bróm- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy két fluor- vagy klóratommal, tienotiofén- vagy tienofurán-gyűrű, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy fluor- vagy klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy adott esetben egy klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált tienotriazol-csoport, naftotiazol, naftoxazol vagy tieno-izotiazol-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R₂ nem lehet pridilcsoport, amely egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált,

R₃ és R₄ azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór vagy brómatom, trifluor-metil-,

1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy nitrocsoport, vagy R₃ és R₄ együtt 1-4 szénatomos alkaniléndioxi-csoportot képez, és

R₅ jelentése hidrogénatom, metil- vagy trifluor-metilcsoport, vagy gyógyászatllag elfogadható bázisaddíciós sója, ahol R, hidroxilcsoport, vagy az (I) általános képlett! vegyület savaddiciós sója, ahol az R] prodrug csoport di( 1—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, vagy Nmorfolino- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport.

A találmány közelebbről olyan vegyületekre vonatkozik, ahol X jelentése oxigénatom, és ahol R₂ adott esetben szubsztituált benzotiazolil-, benzoxazolil-, izokinolil-, benzotíofén-il-, benzofuranil- vagy benzimidazolil-csoport, vagy szubsztituált oxadiazolil- vagy indolilcsoport. További közelebbi vegyületek azok, ahol R₅ trifluor-metil-csoport, X jelentése oxigénatom, Z kovalens kötés vagy CH₂ csoport, R, jelentése hidroxil- és R₃ és R4 hidrogénatom.

A találmány szerinti előnyös vegyületek azok, ahol X oxigénatom és Z kovalens kötés, R, hidroxilcsoport, R₂adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-, benzotiazol5-il-, benzoizotiazol-3-il-, benzoxazol-2-il-, 2-kinolil-, 2kinoxalil, oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-, benzotiofén-2-il, benzofurán-2-il vagy tiazolo[4,5-b]piridin-2-il, tieno[2,3-b]-piridin-2-il, imidazo[ 1,5-a]-piridin-2-il vagy indol-2-il, vagy szubsztituált l,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4oxadiazol-5-il, izotiazol-5-il, izotiazol-4-il, 1,3,4-oxadiazol-5-il, 1,2,5-tiadiazol-3-il, oxazol-2-il, tiazol-2-il vagy tiazol-4-il-csoport, és R₃ és R₄ és R₅ hidrogénatom.

További előnyös vegyületek azok, ahol a metilén híd, amely az oxoftalazinil-csoportot R₂-vel összeköti, a nitrogénatomhoz képest α-helyzetű R₂ jelentésében, például ahol R₂ jelentése a fent említett benzoxazol-2il- vagy l,2,4-oxadiazol-3-il-csoport.

Más találmány szerinti vegyületek közelebbről azok. ahol X jelentése oxigénatom, Z kovalens kötés, R, jelentése hidroxilcsoport, R₂ jelentése adott esetben 4, 5, 6 vagy 7 benzo-szubsztituált benzotiazolil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, benzotiofenil-, benzofuranil- vagy indolilcsoport, vagy R₂ jelentése 2-benzotiazolil-csoport, amely a benzolgyűrűben egy trifluor-acetil- vagy trifluor-metil-tio-csoporttal vagy egy vagy két fluor-, klór-, vagy brómatommal, hidroxi-, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tiocsoporttal vagy két fluoratommal vagy két trifluor-metil-csoporttal, egy metoxicsoporttal vagy három fluoratommal vagy 6,7-benzocsoporttal szubsztituált, és azok, ahol R₃ hidrogénatom, 5-fluor-, 5-klór-, 5-brómvagy 5-metilcsoport és R₄ hidrogénatom, 6- vagy 7szubsztituált klór- vagy brómatom, metil-, izopropil-, metoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, vagy R₃ és R₄ 4,5-difluor, és azok, ahol R₂ adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il- vagy kinoxalil-csoportot jelent, és R₃ és R₄ klóratom.

További közelebbi vegyületek azok, ahol X jelentése oxigénatom, Z kovalens kötés, Rj hidroxilcsoport, R₂adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-csoport, R₃ és R4 hidrogénatom és R_s metilcsoport, valamint azok, ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, R] hidroxilcsoport, R₃, R, és R₅ hidrogénatom, R₂ adott esetben 4, 5, 6 vagy Ίbenzoszubsztituált benzotiazolil-2-trifluor-metil-, benzoxalil-2-trifluor-metil-, benzimidazolil-2-trifluormetil-, benzofurán-2-trifluor-metil-, benzo-furán-3-trifluor-metil-, benzotiofén-2-trifluor-metil-, benzo-tiofén-3-trifluor-metil-, indolil-2-trifluor-metil- vagy indolil-3-trifluormetil-csoport, és azok, ahol X oxigénatom, Z CH₂, R, hidroxilcsoport, R₂ adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-, benzotiazol-5-il-, benzotiazol-3-il-, benzoxazol-2-il-, 2-kinolil-, 2-kinoxalil-, oxazolo[4,5-b]piridin2- il vagy tiazolo[4,5-b]piridin-2-il-, vagy szubsztituált l,2,4-oxadiazol-3-il-, 1,2,4-oxadiazol-5-il-, izotiazol-5il-, izotiazol-4-il-, l,3,4-oxadiazol-5-il-, 1,2,5-tiadiazol3- il-, oxazol-2-ϋ-, tiazol-2-il vagy tiazol-4-il-csoport, és R₃, R4 és R₅ hidrogénatom.

Az (I) általános képletü vegyületekre példaképpen említjük a következő vegyületeket: 3-(5-bróm-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-ecetsav, 3-(5-fluor2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-ecetsav, 3 (5-trifluor-metil-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-3H-ftalaz in-1 -il-ecetsav, 3-(5-klór-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo3H-ftalazin-1 -il-ecetsav, 3-(4,5-difluor-2-benzotiazolilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-ecetsav, 3-(5,7-difluor-2benzotiazolil-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-, 3-(5,7-diklór-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-3H-fltalazin-1 -il-ecets av, 3-(4,7-diklór-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-ecetsav és 3-(5,7-bisz-trifluor-metil-2-benzotiazolil-metil-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-ecetsav.

A találmány kiterjed aldóz reduktáz hatást gátló készítményre is, amely az aldóz reduktáz hatás gátlásában hatásos mennyiségű (I) általános képletü vegyületet tartalmaz gyógyászatllag elfogadható hordozóval keverve. Az előnyös készítmények a fent megadott, előnyös vegyületeket tartalmazzák.

A találmány továbbá kiterjed diabeteszes gazda, például állat vagy ember kezelési eljárására is, diabétesszel kapcsolatos komplikációk esetében, oly módon, hogy a gazdának hatékony mennyiségű (I) általános képletü vegyületet adagolunk. Az előnyös módszerek szerint a fent leírt (I) általános képletü előnyös vegyületeket adagoljuk.

HU 211 314 A9

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy egy (a) általános képletű vegyületet (b) általános képletű vegyülettel inért atmoszférában reagáltatunk, ahol Rj 1-14 szénatomos alkoxicsoport, X, Z, R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése az 1. igénypont szerinti, és R₆ 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben metilcsoporttal, klór- vagy brómatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

A találmány részletes leírása

Az (I) általános képletű vegyületek számozása az (I) általános képlet szerinti.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport R)-R₄ definíciójában telített egyértékű, egyenes vagy elágazó alifás szénhidrogén-csoportot jelöl, amely 1-4 szénatomos, például metil-. etil-, propil-, butil-, t-butil-csoport.

A „prodrug” kifejezés olyan csoportot jelöl, amely in vivő (1) általános képletű hatóanyaggá alakul, ahol R| hidroxilcsoport. Ezek a csoportok általában ismertek az irodalomból, és magunkban foglalnak észterképző csoportokat. melyek észter prodrugot képeznek, például benziloxi-. di( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-oxi-, acetoximetil-. pivaloiloxi-metil-, ftalidoil-csoport, etoxi-karboniloxi-etil-, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxil-4-il-metilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben Nmorfolino-csoporttal szubsztituált, és amidképző csoportok, például di( 1 —4 szénatomos alkilj-amino-csoport.

Az 5-tagú heterociklusos gyűrűben, amely 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, az egyik oxigén vagy kénatommal helyettesíthető, és lehet imidazolil, oxazolil, tiazolil, pirazolil. oxadiazolil. tiadiazolil vagy triazolil-csoport.

A heterociklusos 6-tagú gyűrű tartalmazhat egy-három nitrogénatomot vagy egy vagy két nitrogénatomot és egy oxigén- vagy kénatomot és lehet triazinil-, pirimidil-, piridazinil-, oxazinil- vagy triazinil-csoport.

A heterociklusos gyűrű benzokondenzált lehet a gyűrűhöz két szomszédos szénatomon keresztül kapcsolódva, és fenilcsoportot képez. Az ilyen benzo-heterociklusos gyűrű Z-hez vagy a heterociklusos csoporton vagy a benzo-heterociklusos gyűrű benzocsoportján keresztül kapcsolódik. Ezen vegyületek, ahol Z a benzocsoporthoz tartozik, előállítása a B reakcióvázlatban szerepel. Példák arra az esetre, ahol a heterociklusos gyűrű benzokondenzált, a következők: benzoxazolil-, kinazolin-2-il-, 2-benzimidazolil-, kinazolin-4-ilés benzotiazolil-csoport. Az egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú aromás csoporttal kondenzált oxazol vagy tiazol-csoport helyzeti izomereket képezhet például oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-, tiazolo[4,5-b]piridin-2-il-, oxazolo [4,5-c]piridin-2-il-, tiazolo[4.5-c]piridin-2-il-, oxazolo [5,4-b]piridin-2-il-, tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-, oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-. és tiazolo|5.4-c]piridin-2-il-csoport.

A találmány szerinti vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

A (II) általános képletű ftálsavanhidridek és származékaik vagy a kereskedelemben hozzáférhetők, vagy standard eljárásokkal előállíthatok. Az R’ helyén etil- vagy metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (karbetoxi-metilén)-trifenilfoszforánnal vagy (karbometoxi-metilén)-trifenil-foszforánnal reagáltatunk a Wittig reakció alapján, melynek leírása az irodalomban megtalálható a 4 251 528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a Tetrahedron Letters, 1965, 2357. irodalmi helyen.

Az R' helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket úgy képezzük, hogy egy (III) általános képletű vegyületet a 4 251 528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint hidrazinnal reagáltatunk, a reakciót előnyösen vizes oldószerben, például vizes etanolban, dioxánban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre 40-120 ’Con, előnyösen reflux hőmérsékleten.

Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az R’ helyén hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet L-CH-Z-R->

I

R₅ képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol L kilépő csoport, amely LH vegyületet képes képezni a két reagens reakciója nyomán. L jelentése például klór- vagy brómatom, OSO₂R«· ahol R₆ 1-4 szénatomos alkil-, trifluormetil- vagy fenilcsoport, vagy metilcsoporttal, klórvagy brómatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Ha az R’ helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, akkor az eljárást általában poláros oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, például metanolban vagy etanolban, dioxánban. dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre bázis jelenlétében. Bázisként használhatunk alkálifém-hidridet vagy 1-4 szénatomos alkoxidot, például nátrium- vagy kálium-hidridet, metoxidot vagy etoxidot. Ha hidridet használunk, akkor nem vizes oldószert, például dimetil-formamidot kell alkalmazni. Ha (IV) általános képletű vegyületeket használunk, ahol R' hidrogénatom, melyet R’ helyén metilvagy etilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek hidrolizálásával állítunk elő, akkor legalább 2 mólekvivalens bázisra van szükség, minthogy az első mólekvivalens az ilyen vegyület karbonsav-csoportjával reagál. Ezenkívül, ha ilyen vegyületeket reagáltatunk, előnyös hidroxil oldószert használni, hogy a megfelelő észter termelését minimalizáljuk.

Az R₅ helyén metil- vagy trifluor-metil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállítására a reakciót előnyösen l-ch-z-r₂

I

Rs általános képletű vegyületekkel hajtjuk végre, ahol R₅ metil- vagy trifluor-metil-csoport, és OSO₂R₆ csoport, ahol R₆ jelentése a fenti. A reakciót általában inért atmoszférában, nitrogén áramban hajtjuk végre aprotikus poláros oldószerben, például dimetil-formamidban, 20-50 °C-on.

HU 211 314 A9

Az (V) általános képletű vegyület előállítását szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezzük az eljárás meggyorsítására.

Az R’ helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket hidrolizálva Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A hidrolízis szokásos hőmérsékleten megy végbe, sav vagy bázis, például ásványisav, például sósav vagy alkálifém-hidroxid, vagy karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy karbonát jelenlétében. A reakciót víz és oldószer, például 1-4 szénatomos alkanol, például metanol jelenlétében vagy dioxánban hajtjuk végre.

Az R, helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterezhetjük, például a megfelelő savkloriddal, bromiddal vagy anhidriddel, és RjH-val reagáltatva kapjuk az R, helyén észter prodrug csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. Egy másik módszer szerint az R_t helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy az R) helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület nátrium sójának oldatát alkilezzük. Az alkilezőszer lehet egy klorid, például ha Rj benziloxi-, acetoximetil- vagy pivaloil-oxi-metil-csoport, akkor az alkilezőszer benzilklorid, klór-metil-acetát, vagy klór-metilpivalát. A fenti nátriumsót rendszerint in situ állítjuk elő oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R, hidroxilcsoportot jelent, nátriumsóképző vegyülettel reagáltatjuk, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-hidriddel vagy nátrium-karbonáttal vagy nátrium-t-butil-ammónium-szulfáttal vízmentes oldószerben, például dimetil-formamidban vagy metilpirrolidonban.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben R! jelentése amid prodrug csoport, például difi—4 szénatomosj-alkil-amino-csoport, akkor egy R, helyén 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő amiddá alakíthatunk oly módon, hogy amiddal, például di( 1—4 szénatomos)alkil-aminnal reagáltatjuk.

Az X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, kénnel kezeljük, például foszforpentaszulfiddal reagáltatjuk ismert módon.

Egy másik módszer is ismeretes az (I) általános képletű benzotiazolil-szubsztituált vegyületek előállítására, és leírása megtalálható a függő 1987. június 9-én benyújtott 059 899 alapszámú bejelentésben, melyet ugyanezen feltalálók találtak fel. Ily módon az (I) általános képletű vegyületek, ahol R₂ adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-csoport, előállíthatók úgy, hogy

CHiOOKl

általános képletű vegyületet - ahol Rj hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R₃, R4 és Rj az (I) általános képletű vegyületeknél megadott és Z kovalens kötés vagy CH₂, adott esetben szubsztituált 2-amino-tiofenil savaddíciós sójával reagáltatunk.

A

L-CH-Z-R₂

I r₅ általános képletű vegyületek - ahol L klóratom, Z kovalens kötés, R₅ hidrogénatom, R₂ oxazol- vagy tiazolcsoport, amely Y-nal van kondenzálva, ahol Y jelentése az oxazol- vagy tiazolgyűrű két szomszédos szénatomjával együtt 6-tagú aromás csoportot képez, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, vagy tiofén vagy furángyűrűt képez, melyek adott esetben mindegyike szubsztituálva lehet R_g csoporttal, ahol R_g egy fluor-, klór- vagy brómatom, triflor-metil-, metil-tio- vagy metil-szulfinil-csoport; vagy Ylehet l,2,4-oxadiazol-3il-vagy l,2,4-tiadiazol-3-il-csoport, melyek adott esetben R₇-tel szubsztituáltak, ahol R₇ jelentése egy jódatom vagy trifluor-metiltio-csoport, vagy egy vagy két fluor-, klór-, brómatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoport - előállíthatók úgy, hogy egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületeket - ahol X oxigén- vagy kénatom és R₇ jelentése a fenti, és Y a két szénatommal, melyhez Y kapcsolódik,

6-tagú egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó aromás csoportot, tiofént vagy furánt képez, és az egyes Y-tartalmú kondenzált csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek R_g-cal, ahol R_g jelentése a fenti, tri(l—4 szénatomos alkoxi)-CH₂Cl-lel reagáltatunk. A reakció általában reakció-inert oldószerben, például 1-4 szénatomos alkoholban, például etanolban, halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban vagy metilénkloridban vagy éteres oldószerben, például diglimben megy végbe, a reakció-hőmérséklet szobahőmérséklettől a használt oldószer reflux hőmérsékletig változhat. A reakcióidő 15 perctől 2 óráig, vagy még ennél tovább tarthat. A (VI) és (VII) általános képletű kiindulási anyagok vagy kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, vagy előállíthatók ismert eljárásokkal, melyek leírása például megtalálható a J. Am. Chem. Soc. 53, 309 (1935), illetve a J. Org. Chem. 29, 2652, (1964) alatt.

A tri (1-4 szénatomos alkoxi)-CH₂Cl képletű vegyületek ismertek, vagy előállíthatók úgy, hogy 1,1,1 -trialkoxi-etánt N-klór-szukcinimiddel vagy klórnál reagáltatjuk piridinben vagy klórozott szénhidrogénben. Az első klórozási reakciót általában oldószerben, célszerűen apoláros oldószerben, például szén-tetrakloridban vagy tetraklór-etilénben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 40 ”Ctól az oldószer reflux hőmérsékletéig végezzük. A reakciót klórral piridinben, klórozott szénhidrogén oldószerben kell végrehajtani, amely egy vagy több klóratomot tartalmaz, és 1-6 szénatomos, például metilén-kloridban, kloroformban vagy triklór-etánban.

HU 211 314 A9

A B reakcióvázlat a 3-(benzotiazol-5-il-metil)-4-oxoftalazin- 1-il-ecetsav előállítását mutatja be, amely vegyületben R₂ jelentése benzo-heterociklusos gyűrű, ahol a benzolgyűrű -CHR₅Z-hídhoz kapcsolódik a végtermékben. Más ilyen vegyületek, ahol R₂ jelentése benzo-heterociklusos gyűrű, ahol a benzolgyűrű a Z-hez kapcsolódik, hasonló módon állíthatók elő. A B reakcióvázlat szerint 5-melil-benzotiazolt brómozószerrel, például Nbróm-szukcinimiddel reagáltatunk és gyűrű 5-bróm-metil-benzotiazolt kapunk, melyet ezután 4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-acetáttal reagáltatva 3-(5-metil-benzotiazol)-4oxo-3H-ftalazin-l-il-etil-acetát keletkezik az A reakcióvázlatnál a (IV) és (V) képletű vegyületek reakciójánál megadott reakciókörülmények között.

Az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése hidroxilcsoport, gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sóit ismert módszerrel gyógyászatilag elfogadható kationokkal képezhetjük. így például könnyen előállíthatók a sók, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet a kívánt gyógyászatilag elfogadható kation vizes oldatával kezeljük, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk. előnyösen csökkentett nyomáson. Előállíthatók azonban a sók úgy is. hogy egy rövid szénláncú alkanolos oldatban Összekeverjük az (I) általános képletű vegyületet a kívát fém alkoxidjával és az oldatot ezt követően szárazra pároljuk. Gyógyászatilag elfogadható kationok erre a célra lehetnek például alkálifémkationok, például kálium-, és nátriumkation, ammónium vagy vízoldható amin addíciós sók, például N-metil-glükamin (meglumin), rövid szénláncú alkanol ammónium- vagy bázikus szerves aminokkal képzett sók, melyek gyógyászatilag elfogadhatók és alkáliföldfém-kationok. például kalcium és magnézium. Rendszerint előnyösek a nátrium- és Nmetil-glükaminsók.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű szabad bázist oldatban vagy szuszpenzióban kb. egy ekvivalens gyógyászatilag elfogadható savval kezeljük. Ismert módon koncentráljuk és átkristályosítjuk, ily módon izolálhatjuk a sókat. Savként használhatunk előnyösen ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, borkősavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, benzoesavat, fahéjsavat, fumársavat, kénsavat, foszforsavat, sósavat, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, szulfaminsavat, szulfosavakat, például metánszulfonsavat és benzolszulfonsavat stb. Előnyösen foszforsavat használunk.

Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hasznos enzim-aldóz-reduktáz-gátlók krónikus diabeteszes betegségek, például diabetikus hályogok, retinopátia és neuropátia kezelésében. A kezelésen értjük a megelőzést és a gyógyítást is. A vegyületet ismert módon adagolhatjuk, például orálisan, parenterálisan és topikálisan. Általában a vegyületeket orálisan adagoljuk 0,5 és 25 mg/testsúly kg dózisban naponta, előnyösen 1-10 mg/testsúly kg a dózis. A dózistól azonban szükség esetén a kezelendő paciens állapotától függően el lehet térni. Minden esetben az adagolásért felelős személy határozza meg az egyéni esetekben szükséges dózisokat.

Az új vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal kombinálva egyszeri vagy többszöri dózisban adagolhatjuk. Gyógyászatilag elfogadható hordozóként alkalmazhatunk inért szilárd hígítót vagy töltőanyagot, steril vizes oldatot és különböző szerves oldószert. Az (I) általános képletű vegyületek és hordozói kombinálásával előállított gyógyászati készítményeket könnyen adagolhatjuk különböző dózisformákban, például tabletta, por, pirula, szirup, injektálható oldat stb. formában. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket is tartalmazhatnak, például ízesítőszereket, kötőanyagokat és egyéb segédanyagokat. Orális adagolásra a tabletták tartalmazhatnak még különböző segédanyagokat, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalciumfoszfátot és különböző szétesést elősegítő szert, például keményítőt, alginsavat, bizonyos komplex szilikátokat, kötőanyagokkal, például plivinil-pirrolidonnal, szacharózzal, zselatinnal és gumiarábikummal együtt. Ezen kívül használhatunk még kenőanyagokat, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot tablettázási célokra. A hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók még töltőanyagként is lágy és zselatinkapszulákban. Ilyenkor használhatunk laktózt vagy tejcukrot és nagy molekulasúlyú polietilén-glikolokat. Ha orális adagolásra vizes szuszpenziót vagy elixírt akarunk használni, akkor a hatóanyagot különböző édesítő és ízesítőszerekkel, színezékekkel és festékekkel és kívánt esetben emulgeáló szuszpendáló szerekkel, valamint hígítókkal, például vízzel, etanollal. propilénglikollal, glicerinnel és ezek elegyével kombinálhatjuk.

Parenterális adagolásra az (I) általános képletű vegyületet szezám- vagy mogyoróolajban oldjuk vagy oldószerként használhatunk vizes propilénglikolt vagy alkalmazhatunk steril vizes oldatot. Ezeket szükség esetén pufferezni kell, és a folyékony hígítószert először izotóniássá alakítjuk megfelelő mennyiségű fiziológiai sóoldattal vagy glükózzal. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális adagolásra. Ebben az összefüggésben a steril vizes közeg könnyen hozzáférhető standard technikával, amely a szakember számára ismert.

Az (I) általános képletű vegyületeket nemcsak parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk, hanem szemcseppenként alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására is használjuk. Ezek a szemcseppek nagy jelentőségűek a diabeteszes hályogok helyi kezelésében. A diabetikus hályogok kezelésére a találmány szerint előállított vegyületeket ismeri módon előállított szemkészítmények formájában adagoljuk [lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15. kiadás, 1488-1501. oldal (Mack Publishing Co., Easton, Pa)]. A szemkészítmény az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját 0.01-1 tömeg%, előnyösen 0,05-0,5 tömeg% menynyisében tartalmazza gyógyászatilag elfogadható oldat, szuszpenzió vagy kenőcs formájában.

HU 211 314 A9

A koncentráció szükségszerűen bizonyos mértékig eltér, attól függően hogy milyen vegyületet használunk, hogy milyen állapotban van a kezelendő paciens, és a kezelésért felelős személy határozza meg a legmegfelelőbb koncentrációt az egyes pacienseknél. A szemészeti készítmény előnyösen steril vizes oldat formájában készül, amely kívánt esetben további komponenseket, például tartósítószert, puffért, tónust beállító szert, antioxidánst és stabilizálószert, nemionos nedvesítő vagy tisztítószert, viszkozitást növelő szert stb. tartalmazhat. Tartósítószerként használhatunk például benzalkónium-kloridot, benzetónium-kloridot, klór-butanolt, timerozalt stb. Pufferként használhatunk bórsavat, nátrium- és kálium-hidrogén-karbonátot, nátriumés kálium-borátot, nátrium- és kálium-karbonátot, nátrium-acetátot, nátrium-hidrogén-foszfátot stb. olyan mennyiségben, hogy a pH-t 6-8, előnyösen 7-7,5 között tartsuk. A tónust beállító szerként használhatunk dextrán 40-et, dextrán 70-et, dextrózt, glicerint, kálium-kloridot, propilénglikolt, nátrium-kloridot stb., és a szemészeti oldat nátrium-klorid ekvivalense 0,9±0,2% között van. Antioxidánsként és stabilizálószerként használhatunk nátrium-hidrogén-szulfitot, nátrium-metabiszulfitot, nátrium-tioszulfitot, tiokarbamidot stb. Nedvesítő- és átlátszóságot elősegítő szerként használhatunk poliszorbát 80-at, poliszorbát 2O-at, poloxamer 282-t és tiloxapolt. Viszkozitásnövelő szerként használhatunk dextrán 40-et, dextrán 70-et, zselatint, glicerint, hidroxi-etil-cellulózt, petrolátumot, polietilén-glikoh. polivinil-alkoholt, polivinil-pirrolidont, karboximetil-cellulózt. A szemészeti készítményt a paciens szemébe helyileg adagoljuk ismert módszerrel, például szeme seppekkel, vagy pedig úgy, hogy a szemet a szemészeti oldatban megfürdetjük.

A találmány szerinti vegyületek krónikus diabetes komplikációk elleni hatását számos ismert standard biológiai és farmakológiai teszttel határozhatjuk meg. A megfelelő tesztekhez tartozik (1) annak a képességnek a mérése, hogy gátolják-e az izolált aldóz reduktáz enzim aktivitását, (2) annak a képességnek a mérése, hogy csökkentik-e vagy gátolják a szorbit felhalmozódást akut sztreptozotocinnal előidézett, azaz diabetikus patkányok ülőidegében és lencséjében, (3) annak a képességnek a mérése, hogy vissza tudják-e fordítani a már megnövelt szorbitszintet krónikus sztreptozotocinnal előidézett diabetikus patkányok ülőidegében és lencséjében, (4) annak a képességnek mérése, hogy képesek-e megelőzni vagy gátolni a galaktit képződést akut galaktozémiás patkányok lencséjében, (5) annak a képességnek a mérése, hogy késleltetik-e a hályogképződést és csökkentik-e a krónikusan galaktozémiás patkányokon a lencse homályosság súlyosságát, (6) annak a képességnek a mérése, hogy meg tudják-e akadályozni a szorbitfelhalmozódást és a hályogképződést glükózzal inkubált izolált patkány lencsén, (7) annak a képességnek a mérése, hogy képesek-e csökkenteni a már megnövelt szorbitszintet glükózzal inkubált izolált patkány lencsén.

A jelen találmányt az alább következő példákon mutatjuk be. Természetesen a találmány oltalmi kör semmilyen módon nem korlátozódik a példákra.

A proton magmágneses rezonancia spektrumokat (’HNMR) deuterokloroform-oldatokban mértük (CDC1₃) és a csúcshelyzeleket ppm-ben fejeztük ki tetrametilszilánhoz viszonyítva (TMS). A csúcsok jelzése a következő: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, br = széles.

7. Példa

3-(5-Bróm-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-ecetsav (I; = OH; R³ = /?₄ = H; R₂ - 5bróm-benzotiazol-2-il; X = O)

A. 2,5-Dibním-tíoacetanilid g 2,5-dibróm-acetanilid, 24,4 g foszfor-pentaszulfid és 500 ml benzol elegyét 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a benzolos fázist dekantáljuk, majd 2x75 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A lúgos vizes extraktumot 2x50 ml éterrel mossuk, híg sósav hozzáadásával a pH-t 4-re savanyítjuk, és a kicsapódott

2,5-dibróm-tioacetanilidet elkülönítjük, majd levegőn szárítjuk. 14,4 g terméket kapunk, olvadáspont: 119— 124 ’C.

B. 2-Metil-5-bróm-benzotiazoI

A vegyületet a Synthesis, 1976, 731. irodalmi helyen leírt eljárás segítségével állítjuk elő. 9,27 g 2,5dibróm-tioacetanilid N-metil-pirrolidinonnal készített oldatához óvatosan hozzáadjuk 1,93 g nátrium-hidrid ásványolajban diszpergált 50 tömeg/tömeg%-os diszperzióját. Az adagolás befejezése után az elegyet 1,5 órán át 150 ’C-on melegítjük. A sötét elegyet 300 ml jeges vízre öntjük. A kivált barna gumiszerű terméket 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 2x100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, 4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 84-85 ’C.

C. 2-Bróm-metil-5-bróm-benzotiazol g 2-metil-5-bróm-benzotiazol, 25,1 g N-brómszukcinimid, 700 ml szén-tetraklorid elegyét, és 0,2 g katalitikus mennyiségű benzol-peroxidot ultraibolya lámpa besugárzás alatt 14 óra hosszat melegítjük viszszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a kivált szukcinimid eltávolítására leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva 7,8 g terméket kapunk, olvadáspont: 107 ‘C.

D. 3-(5-bróm-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-etil-acetát

11,6 g 4-oxo-3H-ftalazin-l-iI-etil-acetát és 288 g, 50 tömeg/tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziója 150 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez 16,8 g 5-bróm-2-bróm-metil-benzotiazolt adunk, és a kapott elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízre öntjük, elég 10%-os sósavat adnunk hozzá ahhoz, hogy a pH-t 4-re állítsuk, és a kicsapódott nyers szilárd

HU 211 314 A9 anyagot izoláljuk. Szilikagélen kromatografálva 5,6 g terméket kapunk, olvadáspont: 160-161 °C.

E. 3-(5-Bróm-benzotiazol-2-il-melil)-4-oxo-3H-ftalazin-1-il-ecetsav g 3-(5-bróm-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-3Hftalazin-1 -il-etil-acetát és 150 ml dioxán elegyét gőzfürdőn melegítve feloldjuk, és az oldathoz 20 ml 10%os kálium-hidroxid 50 ml etanollal készített oldatát adjuk. A kapott sötétvörös oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, és bepárolva a dioxán és etanol feleslegét eltávolítjuk. A koncentrátumot 100 ml vízzel hígítjuk, és a kapott oldatot 2x100 ml éterrel mossuk. A vizes fázist izoláljuk, majd koncentrált sósav hozzáadásával pH 2 -re savanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot metilén-klorid és etanol 400 ml, illetve 40 ml elegyéből kristályosítjuk, 7,65 g terméket kapunk, olvadáspont: 214 °C.

2. Példa

3-l2-Piridil-],2,4-oxadiazol-5-il-inetil)-4-oxo-3Hftalazin-1 -il-ecetsav (1; R\ = OH, R R₂ = 2-piridil],2,4-oxadiazol-5-il; X = O)

A. Píridamidoxim g 2-ciano-piridin, 10 g hidroxil-amin-hidroklorid, 15.3 g nátrium-karbonát és 100 ml etanol elegyét 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetáttal extrahálunk. A szerves extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot benzolból kristályosítjuk. 3 g terméket kapunk, amely 113-114 °C hőmérsékleten olvad.

B. 3-(2-Piridil)-5-klór-metil-l,2,4-oxadiazol

4.5 g piridamidoxin. 8,4 g klórecetsavhidrid és 350 ml toluol elegyét 12 óra hosszal melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A forró oldatot lehűtjük, 2x100 ml vízzel. 2x50 ml telített hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét 2x100 ml vízzel mossuk, a szerves fázist bepároljuk, szilárd nyersterméket kapunk. Ezt a szilárd anyagot hexánból kristályosítva 3,4 g terméket kapunk. Olvadáspont: 89-94 °C.

C. 3-(2-piridil-l,2,4-oxadiazol-5-il-metil)-4-oxo3 H-ftalazin-1-il-etil-acetát

1.6 g 4-oxo-3H-ftalazin-l-il-etil-acetát és 0,5 g 50 t/t%-os ásványi olajban diszpergált nátrium-hidrid 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 40 perc alatt 1,5 g 3-(2-piridil)-5-klórmetil-l,2,4-ocadiazolt csepegtetünk. Még 10 percig keverjük és az elegyet 50 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 1 g terméket kapunk. Op.: 118-128 °C.

D. 3-(2-Piridil-i,2,4-oxadiazol-5-il-metil)-4-oxo3H-ftalazin-l-il-ecetsav

1.0 g 3-(2-pirid il -1,2,4-oxadiazol-5-il-metil)-4-oxo3H-ftalazin-1 -il-acetát 10 ml metanollal készített oldatához 0,5 ml 20%-os vizes kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 30 percig keverjük visszafolyató hűtő alatt. A metanol feleslegét lepárolva narancsszínű maradékot kapunk, ezt feloldjuk vízben, 1 ml ecetsavval megsavanyítjuk és a kicsapódott szilárd anyagot elkülönítjük és izopropanolból kristályosítva 0,53 g terméket kapunk, olvadáspont: 196-200 °C.

3. Példa

3-[3-(2-Trifluor-metil-fenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-ilmetil]-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-ecetsav (I; R_t = OH, R³ = R₄ = H; R₂ = 3-(2-trifluor-metil-fenil)-1,2,4oxadiazol-5-il)

A. 3-[2-Trifluor-metil-fenil]-5-klór-metil-2,3,4-oxadiazol

2,9 g Bér. 1899, 32, (1975) irodalmi helyen leírt eljáráshoz hasonlóan 2-trifluor-metil-benzimidoximot állítunk elő (op.: 115-116 °C) 2-trifluor-metil-benzaldehidből kiindulva, és feloldjuk 70 ml vízmentes acetonban, majd hozzáadunk 2 g szilárd kálium-karbonátot. A 15-18 °C-ra lehűtött szuszpenzióhoz jeges vizes fürdőn hozzáadjuk 1 ml klór-acetil-klorid 10 ml acetonban feloldott oldatát. A hozzáadás után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1,5 óra hosszat keverjük. Az acetont lepárolva fehér maradékot kapunk, melyet vízzel eldörzsölve 3 g 0-klór-acetil-2-trifluor-metil-benzimidoxint kapunk. Olvadáspont: 108-110 °C. A terméket összekeverjük 50 ml toluollal, és 1.5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A toluolos oldatot lehűtjük, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. A kapott barna olajat szilikagélen kromatografálva sárga olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 'H-NMR (CDC1₃, 60 MHz): 4,0 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

B. 3-[3-(2-Trifluor-metil-fenil)-],2,4-oxadiazol-5il-metil j-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-etil-acetát

0,43 g 50 tömeg/tömeg%-os ásványi olajos nátriumhidrid diszperzió és 1,4 g 4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acelát 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez 1,7 g 3(2-trifluor-metil-fenil)-5-klór-metil-1,2,4-oxadiazolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 20 ml vízbe öntjük, pH 2-re savanyítjuk 10%-os sósav segítségével, és a kivált szilárd anyagot elkülönítjük. A szilárd anyagot izopropanollal eldörzsölve 1,65 g fehér kristályos szilárd anyagot kapunk

1.65 g mennyiségben. Olvadáspont: 111-115 °C.

C. 3-[3-(2-Trifluor-metil-fenil)-] ,2,4-oxadiazol-5il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-ecetsav

1,6 g 3-2-( trifluor-metil-fenil)-1,2,4-oxadiazol-2-ilmetil-4-oxo-ftalazin-l-il-etil-acetát és 0,5 ml 20 tömeg/tömeg% vizes kálium-hidroxidot tartalmazó 50 ml metanol elegyét gőzfürdőn 1 óra hosszat melegítjük. A metanol bepárlása után kapott maradékhoz 20 ml vizet adunk, és az oldat pH-ját 10%-os sósav hozzáadásával 2-re állítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot benzolból kristályosítjuk, és 0,7 g terméket kapunk. Olvadáspont: 132-134 °C.

HU 211 314 A9

4. Példa

3-N-metil-benzimidazol-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalaZÍn-1 -il-ecetsav (I; /?, = OH; R₃ = R^ = Η; X = O;

R₂ = 3-(N-metil-benzimidazol-2-il)

A. 3-(N-metil-benzimidazol-2-il-metii)-4-oxo-3Hfta lazin-J-il-meti l-acetát

2,34 g 4-oxo-3H-ftalazin-l-il-etil-acetát, 0,58 g 50 tömeg/tömeg%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió, 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyhez hozzáadunk 2,4 g N-metil-2-klór-metil-benzimidazolt, melyet a JACS, 1943, 65 (1854) szerint állítottunk elő, és még 1 órát keverjük. 150 ml vízre öntjük, 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 2,04 g terméket kapunk, olvadáspont: 118 °C.

B. 3-(N-metil-benzimidazol-2-il-metil)-4-oxo-3Hftalazin-J-il-ecetsav

2,0 g 3-(N-metil-benzimidazol-2-il)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetát 100 ml meleg metanollal készített oldatához 10 ml 10%-os kálium-hidroxidot adunk, és szobahőmérsékleten 2,5 órát keverjük, majd bepárolva szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk 50 ml vízben, 50 ml éterrel extraháljuk, és a vizes fázist ecetsav hozzáadásával pH 6-ra állítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot elkülönítjük, szárítjuk, metanol és metilén-klorid elegyéből kristályosítjuk, és 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 230 °C-on olvad.

5. Példa

3-Oxazol[4,5-b]piridin-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-J-il-ecetsav (1; X = O; R_t = OH; R₃ = R₄ = H; R₂ = oxazol [4,5-b]piridin-2-il)

1.25 g 4-oxo-3H-ftalazin-l-il-etil-acetátot hozzáadunk 285 mg 50 tömeg/tömeg%-os nátrium-hidrid ásványi olajban készített szuszpenziójához, és ezt 10 ml dimetil-formamidban oldva az oldatot hozzácsepegtetjük 1 g 2-klór-metil-oxazoplo[4,5-b]piridin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. 2 óra múlva a reakcióelegyet 20 ml hideg vízbe öntjük, éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 2x50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott nyersanyagot szilikagélen kromatografáljuk, és így 3-(oxazolo[4,5-b]piridin2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-acetátot kapunk, amely 105-107 °C hőmérsékleten olvad, és amelyet közvetlenül használunk fe, a következő lépésben. A terméket feloldjuk 0,5 ml 20%-os vizes kálium-hidroxidot tartalmazó 5 ml metanolban, és 15 percig melegítjük gőzfürdőn. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk és 2 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A kapott sárga csapadékot elkülönítjük, forró metanollal eldörzsöljük, és leszűrjük. A cím szerinti vegyületet 0,32 g mennyiségben fehér szilárd anyag formájában kapjuk, olvadáspont: 228-230 °C.

6. Példa ml 10%-os vizes kálium-hidroxidot tartalmazó 50 ml metanolban oldott 1,92 g 3-(2-benzotiazolil)-4oxo-3H-ftalazin-1 -il-metil-acetátot szobahőmérsékleten 4 órát keverünk. Az oldatot a metanol eltávolítására bepároljuk, és a koncentrátumot 75 ml vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, koncentrált sósavval pH 2-re savanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot izoláljuk, izopropil-alkoholból kristályosítjuk, és 876 mg 3-(2-benzotiazolil)-4-oxo3H-ftalazin-l-il-ecetsavat kapunk, amely bomlás közben 205 °C hőmérsékleten olvad.

7. Példa

A 6. példa szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:

JA. táblázat

Szubsztituens	Olvadáspont (°C)
H	205 (bomlik)
4-Cl	217 (bomlik)
5-Cl	210-212
6-Cl	207 (bomlik)
5-Br	214
6-Br	214
7-Br	173-175
5-SCH₃	187-188
5-SOCH3	184 (bomlik)
5-SO₂CH₃	210-212 (bomlik)
4-Cl, 5-Cl	222
5-Cl, 6-Cl	192-195
4-Cl, 6-Cl	188-190
4—0,7-0	223-224
5-Cl, 7-Cl	213
5-CH₃	205 (bomlik)
6-CH₃	202 (bomlik)
6-OCH₃	189 (bomlik)
5’-F	204-205
5’-CH₃	201-203
6,7-benzo, 5’-F	218-222
6,7-benzo, 5’-CH₃	215-219
6’-Cl	198-199
7’-Cl	199
6’—Cl, 7’-Cl	189-192
6-Br, 6'-Cl, 7’-Cl	206 (bomlik)
5’-Br	211
6’-CF₃	210-211

HU 211 314 A9

Szubsztituens	Olvadáspont (°C)
6’-NO₂	199-201
6’-OCH₃	177-179
4-OCH₃	200-201
5-OCH,	195
4-OH	165-166
5-OH	154-156
5-OH, 7-OH	184
4-CF,	198
6-CF,	194-195
5-CF3, 7-CF3	191-193
7’-Br	192
7-CH3	187-190
7-OCH3	198-202
7-CH,	124-126
7'-NO₂	155-158
6,7-benzo. 7'-Cl	209-210
5-CF,	197-198
6'-izopropil	184-185
7'-izopropil	99-101
4-F	217-218
4-F, 5-F	178-181
5-F, 7-F	178
5-F	222 (bomlik)
6-izopropil	160-161

1B. Táblázat

Z	R-5	Szubsztituens	Op. CC)
kovalens kötés	ch.	-	159-160 (bomlik)
kovalens kötés	ch₃	5-CF,	182-183
kovalens kötés	ch₃	5-C1	205
kén	H	-	150-160
kén	H	5-C1	103-104
CHi	H	5-CF3	185

8. Példa

1,09 g 4-oxo-3H-ftalazin-l-il-metil-acetát és 0,269 g, 50 tömeg/tömeg%-os ásványolajjal készített diszperzió 25 ml dimetil-formamiddal készített eiegyét nitrogén áramban szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az így kapott oldathoz 1,14 g 2-bróm-metilbenzotiazol 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, az elegyet további 1 órát keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük. Az elegy pH-ját 5 ml 10%-os sósav hozzáadásával 4-re állítjuk, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Az

1,92 g nyersterméket (2-benzotiazolil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-metil-acetátként jellemezzük, és NMR spektrummal azonosítjuk (2. táblázat). A 2. táblázat további vegyületeit hasonló módon állítjuk elő a megfelelő

4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetátból és 2-bróm-metil-benzotiazolból. Az olvadáspontokat °C-ban adjuk meg.

2A. Táblázat

o

Szubszti- tuens	R	Termék
H	CH,	’H-NMR (CDC1,, 60 MHz): 3,6 (s, 3H),4,0(s,2H), 5,7 (s, 2H), 7,2(m,2H), 7,6 (m, 5H), 8,4 (m, 1H)
4-F	C₂H₅	Op.: 119-120
5-F	C₂H,	Op.: 118-120
4-C1	c₂h₅	Op.: 113-116
5-C1	c₂h₅	Op.: 152-155
5-Br	CH,	Op.: 160-161
7-Br	c₂h,	’H-NMR (CDC1,, 60 MHz): 1,2 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,1 (s,2H),4,2 (q, J = 8 Hz, 2H),5,8(s, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,8(m, 4H), 8,4 (m, 1H)
5-CH,	c₂h₅	Op.: 134-136
4-F, 5-F	c₂h,	Op.: 118-122
5-F, 7-F	c₂h₅	Op.: 115-117
4-C1, 5-C1	c₂h₅	Op.: 121-122
5-C1, 6CI	CH,	’H-NMR (CDC1,, 90 MHz): 3,70 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,6-8,0 (m, 5H), 8,3-8,6 (m, 1H)
5-C1, 7-C1	C₂H,	Op.: 144-143
4-C1. 6-C1	CH,	’H-NMR (CDC1,, 90 MHz): 1.20 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,15 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,40 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,6-7,9 (m, 3H), 8,4-8,6 (m, 1H)
4-C1, 7-C1	C₂H₅	Op.: 173

HU 211 314 A9

Szubszti- tuens	R	Tennék
6-OCH,	ch₃	’H-NMR (CDC1_3> 90 MHz): 3,70 (s, 3H),3,8O(s, lH),4,05(s,2H), 5,75 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 3,9 Hz, 1H) 7,20(d, J = 3 Hz, IH), 7,67,9 (m,4H), 8,6 (m, IH)
5-CH,	C₂H₅	Op.: 123-124
6-CH3	ch₃	’H-NMR (CDC1₃, 90 MHz): 2,50 (s,3H), 3,75 (s, 3H),4,10 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,65-8,10 (m,4H), 8,5-8,7 (m, IH)
6 izopropil	c₂h₅	Ή-NMR (CDCI₃,90 MHz): 8,40 (m, IH), 7,9-7,5 (m, 5H), 7,2 (d, J = 9Hz, 1H),5,79 (s, 2H), 4,15 (q, J = 9Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,98 (sep., J = 9 Hz, IH), 1,28 (d, J = 9Hz, 6H), 1,20 (5, J = 9Hz, 3H) ’H-NMR (CDC1₃. 90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,20 (q,J = 8Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,28,1 (m, 7H)
5-CH,	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃,90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,20 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,2-8,1 (m, 7H)
6,7-benzo, 5-F	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃,90 MHz) = 1.20 (t, J = 8 Hz, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,20 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,25-8,00 (m, 8H), 8,80 (dd, J = 3,7 Hz, IH)
6,7-benzo, 5 -CH,	c₂h₅	’H-NMR (CDClj, 90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,15 (q, J = 8Hz, 2H), 5,90 (s,2H), 7,4-7,95 (m, 8H),8,80(m, IH)
6-C1	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃, 90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H),4,05(s, 2H), 4,25 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,2-8,1 (m,6H), 8,50 (d, J = 2 Hz, IH)
7-C1	C₂H₅	’H-NMR (CDClj, 90 MHz): 1,25 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,20 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,25-7,6 (m, 2H), 7,65-7,90 (m, 3H), 8,00 (dd, J = 2,9 Hz, IH), 8,45 (d, J = 9 Hz, IH)
6’-Cl, 7’C1	c₂h₅	’H-NMR (CDClj, 90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,20 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,2-7,6 (m, 2H), 7,7-8,1 (m, 3H), 8,55 (s, IH)
6,-Br	c₂h₅	’H-NMR (CDClj, 90 MHz). 1,20 (l, J = 8 Hz, 3H),3,90(s, 2H), 4,15 (q, J = 8 Hz, 2H),5,80 (s.2H), 7,2-8,1 (m,6H), 8,60 (d, J = 2Hz, IH)

Szubszti- tuens	R	Termék
6’-NO₂	c₂h₅	Ή-NMR (CDC1₃,90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,20 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,2-7,6 (m, 2H), 7,7-8,1 (m, 3H), 8,60 (dd,J = 2,9Hz, IH), 9,30 (d, J = 3 Hz, IH)
6’-izopropil	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃,90 MHz): 8,25 (s, IH), 7,9 (m, IH), 7,7 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 5,8 (s, 2H), 4,20 (q, J = 9 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,1 (szép. J = 9 Hz, IH), 1,35 (d,J = 9Hz, 6H), 1,20 (s,J = 9 Hz, 3H)
6’-OCH₃	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃, 90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), 3,95 (brs. 6H), 4,15 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,20-8,10 (m, 7H)
6’-Cf₃	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃,90 MHz): 8,7 (s, IH), 8,15-7,7 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 5,8 (s, 2H),4,21 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,0 (s, 2H), 1,22 5, J = 9 Hz, 3H)
7’-Br	C₂H₅	’H-NMR (CDCI₃,90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,15 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,15-7,50 (m. 2H), 7,68,1 (m,4H), 8,30 (d, J = 9 Hz)
7’-CH₃	C₂H₅	’H-NMR (CDC1₃,90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,20 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,3-8,2 (m,6H), 8,30 (d, J = 9 Hz, IH)
7’-izopropil	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃, 300 MHz, CDC1₃): 8,24 (d j = 9 Hz, IH), 7,84 (d, J = 9Hz, IH), 7,62 (d, J = 9Hz, IH), 7,49 (d,J = 9Hz, IH), 7,36 (s, IH), 7,26 („t, J = 6 Hz, IH), 7,16 („t”, J = 6Hz, IH), 5,64 (s, 2H), 4,06 (q, J = 9 Hz, IH), 1,30 (d, J = 9 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 9 Hz, 3H)
7’OCH₃	C₂H_s	’H-NMR (CDC1₃,90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H)„ 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,20 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,00 (d, J = 2 Hz, IH), 7,2-7,5 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 8,00 (dd, J = 2,7 Hz, IH), 8,50 (d,J = 9 Hz, IH)
7’CF₃	C₂Hj	’H-NMR (CDC1₃,90 MHz): 8,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,15-7,70 (m, 4H), 7,45-7,2 (m, 2H), 5,8 (s, 2H), 4,20 (q, J = 9 Hz. 2H), 4,05 (s, 2H), 1,18 (t, J = 9 Hz, 3H)
7’-NO₂	C₂H₅	’H-NMR (CDC1₃,90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,20 (q, J = 8 Hz, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,2-7,6 (m, 3H), 7,6-8,1 (m, 2H), 8,4-8,7 (m, 2H)

HU 211 314 A9 acetát, a terméket levegőn szárítjuk és 44,3 g terméket kapunk, amely 134-136 “C-on olvad.

B. 10. Példa

Az 1D. példa szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

Szubszti- tuens	R	Termék
6,7-benzo,7’-Cl	C₂H₅	Ή-NMR (CDC1,, 90 MHz): 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,20 (q, J = 8 Hz, 2H),5,90 (s, 2H), 7,5-8,0 (m, 7H), 8,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,75-8,90 (m, 1H)
5-CF,	c₂h₅	O.p.: 134-136 ’C
4-OCH,	c₂h₅	O.p.: 149-153 ’C
5-OCH,	c₂h₅	O.p.: 127-129 ’C
5-OCH,, 7-OCH,	c₂h₅	O.p.: 154-155 ’C
4-CF,	c₂h₅	O.p.: 136-138 ’C
6-CF,	c₂h,	O.p.: 138-139 ’C

2B. Táblázat

Z	R₅	Szubsz- tituens	Termék
kosaién s kötés	CH,	-	O.p.: 117-118 ’C
kovalens kötés	CH,	CH,	O.p.: 105-106 ’C
kovalens kötés	CH,	5-CI	O.p.: 86-88 ’C
S	H		’H-NMR (CDC1,, 60 MHz): 1.2 (t, J = 9 Hz, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,2 (9, J = 9 Hz. 2H). 6.0 (s. 2H). 7,1-8,0 (m,7H), 8,2-8,4 (m, 1H)
ch₂	H	5-CF,	O.p.: 111-114 ’C

9. Példa

23,4 g etil-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetát 175 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez, melyet 10 ’C hőmérsékleten tartunk, hozzáadunk részletekben 5 perc alatt 11.2 g kálium-t-butoxidot. A kapott narancsszínű oldatot szobahőmérsékletre állítjuk, és 25 ml dimetilformamidban 5-trifluor-metil-2-klór-metil-benzotiazolt adunk hozzá fokozatosan 15 perc alatt. Még 30 percig keverjük, majd az elegyet 1500 ml jeges vízbe öntjük. A kicsapódott szilárd anyagot elkülönítjük, 250 ml izopropil-éter és 500 ml n-hexán elegyével mossuk. A kapott világossárga szilárd anyagot, amely etil-3-(5triflour-metil-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-ftalazinil-

o

Benzoxazolil szubsztituens	Termék
H	nincs izolálva
5-C1	nincs izolálva
5-Br	nincs izolálva
5-CF,	O.p.: 105-108 ’C
5-CI. 7-C1	tömegspektrum, m/e bázis csúcs 431,06 (részben izolálva)
5,6-benzo	O.p.: 167-170’C
5-F. 7-F	O.p.: 68-69 ’C

A 6. példa szerint az alábbi vegyületeket állítottuk elő a fenti vegyületekből azok izolálása nélkül.

o

Benzoxazolil szubsztituens	O.p.: (’C)
H	179-183
5-CI	205-207
5-Br	190-192
5-CF,	196-198
5-CI, 7-C1	199-201
5,6-benzo	167-170
5-F, 7-F	68-69

11. Példa

A 3B. példa szerint állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

o

R	Termék
2-F, 6-Cl-fenil	’H-NMR (CDC1,, 60 MHz): 1,3 (t, J = 8Hz, 3H), 4,0 (s,'2H), 4,2 (q, J = 8 Hz, 2H). 5,8 (s, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,8 (m, 3H). 8.4 (m, 1H)

HU 211 314 A9

R	Termék
2-piridil	O.p.: 118-123 ’C
2-Br-fenil	’H-NMR (CDC1₃,60 MHz): 1,3 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,2 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,7 (s, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,8 (m, 4H), 8,4 (m, IH)
benzil	O.p.: 76-80 ’C
2-F-fenil	O.p.: 100-105’C
2-F, 4-F-fenil	O.p.: 156-157 ’C
(metil-észter)
2-F, 3-F-fenil	O.p.: 160-162 ’C
(metil-észter)
3-C1, 4-Cl-fenil	O.p.: 138-140’C

72. Példa

A 3C. példának megfelelően állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

o

R	O.p.: (’C)
2-Cl-fenil	164-167
fenil	202-205
4-Br-fenil	193-195
2-metil-fenil	182-184
2-OCH,-fenil	174-175
2-F. 6-Cl-fenil	178-182
3-C1.4-Cl-feniI	220-221
2-piridil	196-220
2-Br-fenil	171-173
benzil	56-60
2-F-fenil	210-211
2-F, 4-F-fenil	219-221
2-F, 3-F-fenil	199-200

13. Példa

3-(Kinolin-2-il-metil)-4-oxo-3H-6.7-diklór-ftalazíh-7-il-ecetsav (I; X = 0; R_i = OH; R₂ = kinolin2-il; Rí = T?₄ = Cl)

A. 4,5-Diklór-ftálsav-anhidrid

50,4 g kereskedelmi forgalomban lévő 4,5-diklórftálsav és 150 ml ecetsavanhidrid elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés hatására a kivált terméket elkülönítjük, vákuumban szárítjuk. 37 g terméket kapunk, amely 180-181 ’C hőmérsékleten olvad.

B. 3-Etoxi-karbonil-metilidén-5,6-dildór-fialid g 4,5-diklór-ftálsavanhidrid és 16 g (karbetoximetilén)-trifenil-foszforán 450 ml kloroformmal készített oldatát 16 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kloroformot elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva 9,34 g terméket kapunk.

C. 6,7-Diklór-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-etil-acetát

9,37 g 3-etoxi-karbonil-metilidén-5,6-diklór-ftalid,

300 ml etanol és 1,1 ml hidrazin elegyét 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után a kivált csapadékot elkülönítjük, 6,85 g terméket kapunk. Tomegspektrum: M/e 300 és 227.

A cím szerinti vegyületet 6,7-diklór-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-etil-acetátból és 2-klór-metil-kinolinból állítjuk elő a 6. példa szerint. Olvadáspont: 202-203 ’C.

14. Példa

3-(Kinolin-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-ecetsav (I; X = OH; R_} = OH; R_} = R₄ = H; R₂ = kinolin-2-il) g etil-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetát és 60 tömeg/tömeg%-os ásványi olajjal készített nátrium-hidrid diszperzió 30 ml dimetil-formamidos oldatához 1,05 g 2-bróm-metil-kinolínt adagolunk. A kapott oldatot szobahőhérsékleten 30 percig keveijük, 5 ml 1 n sósavat tartalmazó 100 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 3x50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 1,54 g 3-(kinolin-2-ilmetil)-4-oxo-ftalazin-l-il-etil-acetátot kapunk. Ezt az anyagot feloldjuk 70 ml víz és 70 ml dioxán elegyében. Az oldathoz 5 ml 5 n kálium-hidroxidot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd a dioxán feleslegének eltávolítására bepároljuk, 150 ml vízzel hígítjuk és 3x70 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval pH 2-re állítjuk. A kivált csapadékot forró etil-acetáttal eldörzsöljük, majd leszűrve 0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 193-194 °C-on olvad.

75. Példa

A 6. példa szerint az alábbi vegyületeket állítottuk elő:

3. Táblázat

CHjOOiK o

r₂	O.p.: (’C)
benzizotiazol-3-il	168
5-(2-klór-fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il	163-165
3-fenil-izotiazol-5-il	169-170
2-fenil-izotiazol-4-il	218
2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il	260
4,5-difenil-oxazol-2-il	197-200

HU 211 314 A9

r₂	O.p.: CC)
kinoxalin-2-il	215-217
N-metil-benzimidazoil-2-il	230 (bomlik)
oxazol[4,5-b]piridin-2-il	228-230
tiazol[4.5-b]piridin-2-il	216
5,7-diklór-kinolin-2-il	200-201
6-bróm-kinolin-2-il	205-206
6,8-diklór-kinolin-2-il	193-195
3-metil-1,2,5-tiadiazol-4-il	160-162
5-fenil-oxazol-2-il	159-162
4-fenil-oxazol-4-il	181-184
2-fenil-tiazol-2-il	164-165
2-O-fluor-fenil-tiazol-4-il	184-185
4-fenil-tiazol-2-il	181-184
5-klór-benzotiofén-2-il	205-206
benzotiazol-5-il	203-204
2-trifluor-metil-benzotiazol-5-il	198
benzotiofén-2-il	192-193
6-fluor-benzotiofén-2-il	179-181
5-tluor-benzoiiofén-2-il	200-201
5-nitro-benzotiofén-2-il	204
5-bróm-benzotiofén-2-il	211-212
4-klór-benzotiofén-2-il	204-207
3-klór-benzotiofén-2-il	186-188
3-metoxi-benzotiofén-2-il	70-73
6-bróm-3-klór-benzotiofén-2-il	211-212
tieno[2.3-b]piridin-2-il	201-202
7-klór-imidazo[ 1,5-a]pi ridin-2-i 1	219-220
5-klór-benzofurán-2-il	184-185

76. Példa

A 8. példa szerint az alábbi vegyületeket állítottuk elő:

4. Táblázat

r.	Rí	Termék
benzizotiazol-3-il	ch₃	’H-NMR (CDC1₃, 60 MHZ): 3,7 (s, 3H), 4,0 (s,
2H), 5,8 (s, 2H), 7,6 (m, 7H), 8,3 (m, 1H)
3-fenil-izotiazol-5-	c₂h₅	O.p.: 98-104 ’C
il

r₂	R\|	Termék
3-fenil-izotiazol-4- il	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃,60 MHz): l,2(t, J = 8 Hz, 3H), 3,9 (s, 2H), 4,2 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,6 (m, 7H), 8,4 (m, 1H), 8,8 (s, 1H)
2-fenil-l,3,4-oxa- diazol-5-il	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃,60 MHz): l,2(t,J = 8Hz, 3H), 4,0, (s, 2H), 4,2 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,7 (s, 2H), 7.4 (m, 3H), 7,8 (m, 5H), 8.4 (m, 1H)
5-(2-klór-fenil)- l,2,4-oxadiazol-3-il	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃,60 MHz): 1,3 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,2 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,6 (s, 2H), 7.4 (m, 3H), 7,8 (m, 4H), 8.4 (m, 1H)
N-metil-benzimida- zol-2-il	c₂h₅	O.p.: 118°C
oxazolo[4,5-b]piri- din-2-il	c₂h₅	O.p.: 105-107 ’C
tiazolo[5.4-b]piri- din-2-il	c₂h₅	O.p.: 111-113 ’C
5-fenil-oxazol-2-il	c₂h₅	O.p.: 115-117 ’C
4-fenil-oxazol-2-il	c₂h₅	O.p.: 130-131 ’C
2-fenil-tiazol-4-il	c₂h₅	O.p.: 104-106’C
2-0-fluor-fenil-tia- zol-4-il	c₂h₅	O.p.: 104-107 ’C
4-fenil-tiazol-2-il	c₂h₅	O.p.: 120-124 ’C
benzotiofén-2-il	ch₃	O.p.: 142-144 C
6-fluor-benzotifén- 2-il	ch₃	O.p.: 118-120’C
5-fluor-benzotio- fén-2-il	ch₃	O.p.: 150-153 ’C
5-nitro-benzotio- fén-2-il	ch.	O.p.: 168-170 ’C
5-bróm-benzotio- fén-2-il	c₂h₅	O.p.: 135-136 ’C
4-klór-benzoliofén- 2-il	c₂h₅	O.p.: 182-184’C
3-klór-benzotiofén- 2-il	c₂h₅	Nincs izolálva. A következő lépésben közvetlenül használjuk fel.
3-metoxi-benzotio- fén-2-il	c₂h₅	’H-NMR (CDC1₃, 60 MHz): 1,2 (t, J = 8 Hz, 3H), 3,8 (s, 2H),4(s, 3H), 4,1 (q, J = 8 Hz, 2H), 7,07,8 (m, 7H), 8,4,-8,5 (m, 1H)
6-bróm-3-klór-ben- zotiofén-2-il	c₂h₅	Nincs izolálva. A következő lépésben közvetlenül használjuk fel.
tieno[2,3-b]piridin- 2-il	ch₃	O.p.: 115-122 ’C

HU 211 314 A9

r₂	^R1	Termék
7-klór-imidazo[l ,5a]piridin-2-il	CH₃	O.p.: 188-189’C
5-klór-benzofurán- 2-il	CH₃	O.p.: 129-131 ’C
benzotiazol-5-il	C₂H₅	’H-NMR (CDC1₃,60 MHz): 1,2 (t, J = 8Hz, 3H), 3,9 (s, 2H), 4,1 (q, J = 8 Hz), 7,8-8,2 (m, 3H), 9,0 (s, IH)
2-trifluor-metil- benzotiazol-5-il	c₂h₅	O.p.: 129-130 ‘C
5-klór-benzotiofén- 2-il	ch₃	O.p.: 139-142’C

77. Példa lN-Morfolino)-etil-3-(5,6-diklór-benzotiazo!-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetát-hidroklorid 0,45 g 50 tömeg/tömeg%-os ásványolajjal készített nátrium-hidrid diszperziót óvatosan hozzáadunk 1,43 ml Ν-2-hidroxi-etil-morfolin 50 ml toluollal készített oldatához, és az így kapott Ν-2-hidroxi-etil-morfolin nátriumsóhoz hozzáadjuk 1,23 g 3-(benzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-5,6-diklór-ftalazin-l-il-etil-acetát 30 ml toluollal készített oldatát, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd 60 ’C-on 6 óra hosszat keverjük, és sósavgázzal kezeljük. A kicsapódott szilárd anyagot hozzáadjuk 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáthoz, és 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot 30 ml acetonban feloldjuk. Ezt az oldatot sósavgázzal kezeljük, így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet elemanalízissel jellemzünk (C 49,83%, H 3,83%, N 9,36%).

18. Példa

Nátrium-3-(5-trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)4-1 oxo-3H-ftalazin-l-il-acetát mg nátrium-met oxidot hozzáadunk 0,4 g 3-(5trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-ftalazin-lil-ecetsav 10 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után tiszta oldatot kapunk, melyet 15 percig szobahőmérsékleten keverünk. A metanol feleslegét lepároljuk. A maradékot 20 ml éterrel eldörzsöljük, és leszűrve 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 300 ’C-on olvad.

79. Példa

3-(5-Trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo3H-ftalazin-l-il-acetát, diciklohexil-amin só 0,42 g 3-(5-trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)-4oxo-ftalazin-l-il-ecetsav 10 ml metanollal készített elegyéhez 0,2 g diciklohexil-amint adagolunk 5 ml metanolban. A kapott tiszta oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot eldörzsöljük 30 ml éténél, és így 0,38 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely 207 °C-on olvad.

20. Példa

3-(5-Trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo3H-ftalazin-l-il-ecetsav meglumin sója

419 mg 3-(5-trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)4-oxo-ftalazin-1 -il-ecetsav és 196 mg meglumin 50 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml éterrel eldörzsöljük, leszűrjük, az elkülönített szilárd anyagot levegőn szárítva 610 mg terméket kapunk, amely 157 ’C-on olvad.

27. Példa

3-(5-Bróm-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-ftalazin-lil-ecetsav meglumin sója

430 mg 3-(5-bróm-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-ftalazin-1-il-ecetsav és 196 mg meglumin 50 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml éténél eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, 620 mg terméket kapunk, amely 138-140 ’C-on olvad.

22. Példa

5-Szulfinil-metil-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-3Hftalazin-1-il-etil-acetát

1,06 g etil-(5-tiometil-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxoftalazin-1 -il-acetát 10 ml kloroformmal készített jéghideg oldatához 0,50 g metaklór-peroxi-benzoesavat adunk. A kapott oldatot 0-5 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kloroformos oldatot 3x20 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, az elkülönített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. 0,81 g cím szerinti vegyületet kapunk.

’H-NMR (CDC1₃, 60 MHz): 1,2 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,1 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,75 (s,

2H), 7,4-8,3 (m, 7H).

23. Példa

3-(5-Szulfonil-metil-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo3H-ftalazin-l-il-etil-acetát

1,06 g etil-(5-tiometil-5-benzotiazol-2-il-metil)-4oxo-3H-ftalazin-l-il-acetátot és 1,3 g metaklór-peroxibenzoesavat 50 ml kloroformban szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverünk. Ezt az oldatot 3x20 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, 0,85 g világossárga szilárd anyagot kapunk.

’H-NMR (CDCI3, 60 MHz): 1,2 (t, J = Hz, 3H), 3,1 (s,

3H), 4,0 (s, 2H), 4,15 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,85 (s,

2H), 7,4-8,3 (m, 7H).

24. Példa

3-(5-triflour-metil-2-a-metil-benzotiazolil-metil)-4oxo-3H-ftaIazin-l-il-acetát (R_} = OC₂H₅, R₂ = R₄= H; R⁵ = CH/ R₂ = 5-trifluor-metil-2-benzotiazolil; X = O)

A. l-(2-Benzotiazolil)-etil-kIorid

2,5 g l-(2-benzoiiazolil)-etanol [előállítása megtalálható a J. Indián Chem. Soc., 566 (1974) irodalmi helyen]

HU 211 314 A9 ml metilén-kloriddal készített oldatához 3,32 g tionilkloridot adagolunk, és a kapott oldatot 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot 100 ml jeges vízbe öntjük, és a szerves extraktumot elválasztjuk. Ezt az extraktumot 10 ml 5%-os vizes hidrogén-karbonáttal, majd 50 ml vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,08 g világossárga olajat kapunk.

B. l-(5-Trifluor-metil-2-benzotiazolil)-etanol-mezilát

4,94 g 93-94 ’C-on olvadó l-(5-trifluor-metil-2-benzotiazolil)-etanol vízmentes piridinnel készített jéghideg oldatához 4,58 g metánszulfonil-kloridot adunk, és a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Vízre öntjük, éterrel extraháljuk és az éteres fázist 10%-os sósavval mossuk (2x20 ml). A szerves extraktumot szárítjuk, bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve a kívánt vegyületet szilárd anyag formájában kapjuk 5.89 g mennyiségben. Olvadáspont: 89 ’C.

2.34 g 4-oxo-3H-ftalazin-l-il-etil-acetát és 0,53 g 50 tömeg/tömeg%-os ásványolajjal készített nátrium-hidrid diszperzió 25 ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten nitrogén áramban 30 percig keverjük. A kapott oldathoz 3,2 g l-(5-trifluor-metil-2-benzotiazolib-etanolmezilát 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet még 1 órát keverjük. 50 ml jeges vízre öntjük. Az elegy pH-ját 5 ml 10%-os sósav hozzáadásával 4-re állítjuk, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és kloroform 5/95%-os elegyét használjuk. 2 g cím szerinti vegyületet kapunk az eluált anyagok bepárlása után. Olvadáspont: 105-106 'C.

25. Példa

3-( Benzotiazol-5-il-metil-benzotiazolil )-4-oxo-3Hftalazin -1 -il-ecelsav

A. Az IC. példa szerint 5-bróm-metil-benzotiazolt állítunk elő 5-metil-benzotiazolból, melyet Graz. Chim. Ital., 95, 499 (1965) szerint állítottunk elő. A termékek NMR rezonanciái a következők: TMS (60 MHz, CDC1,): 4,6 (s, 2H). 7,4 dd, IH, J = 10 Hz, J = 2 Hz), 7,85 (d, IH, J = 10 Hz), 8,15 (d, J = 2 Hz), 9,0 (s, IH).

B. Az ID. példa szerint előállított 3-(5-metil-benzotiazolil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -i 1-eti 1 -acetát

NMR rezonanciái: TMS (60 MHz, CDC1J: 1,2 t, J = 8

Hz. 3H), 3,95 (s, 2H), 4,2 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,6 (s,

2H). 7,2-8,2 (m, 7H), 9,0 (s, IH).

C. A cím szerinti vegyületet az IE. példa szerint állítjuk elő. Olvasáspont: 203-204 °C.

26. Példa

3-(5-fluor-benzoíiazolil-2-iI-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-etil-acetát

2.34 g 4-oxo-3H-ftalazin-l-il-etil-acetát 15 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez 0,51 g nátriummetoxidot adunk. A tiszta sárga oldathoz, melyet úgy kapunk, hogy az elegyet 5 percig keverjük, hozzáadjuk az IC. példa szerint előállított 5-fluor-2-klór-metiolbenzotiazol 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A kapott oldatot 1 óra hosszat keverjük, majd 50 ml jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot bepárolva világos narancsszínű szilárd anyagot kapunk, melyet etanolból kristályosítva

3,84 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 118-120 ’C.

27. Példa

A 3-Ciano-metil-4-oxo-3H-ftalazin-]-il-etil-acetát

11, 31 g etil-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetát és 5,9 g vízmentes kálium-t-butoxidot 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3,78 g klór-acetonitrilt adagolunk, és az oldatot 30 percig keverjük. Ezt az oldatot 300 ml jeges vízre öntjük, elegendő 10%-os sósavat adnunk hozzá, hogy a pH-t 4-re állítsuk, és a kicsapódott szilárd anyagot elkülönítjük, levegőn szárítjuk. Kitermelés: 11,81 g. Olvadáspont: 113-114’C.

B. 3-(5,7-difluor-benzotiazoI-2-il-metil)-4-oxo-3Hftalazin-l-il-etil-acetát

1,29 g etil-3-ciano-metil-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetát, 0,98 g 2-amino-4,6-difluor-tiofenil-hidroklorid és 20 ml etanol elegyét 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés hatására a cím szerinti vegyület halványsárga szilárd anyag formájában csapódik ki. Kitermelés: 1,62 g. Olvadáspont: 115-117 ’C.

3-(5-metoxi-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-etil-acetátot, (olvadáspont: 127-129 ’C), 4trifluor-metil-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-etilacetátot, (olvadáspont: 136-138 ’C) és 3-(5,7-bisz-trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin1-il-etil-acetátot olvadáspont: 124—126 ’C) szintén a fenti eljárással állítjuk elő a megfelelően szubsztituált amino-tiofenol-hidrokloridokból kiindulva.

28. Példa

3-(5,7-Dihidroxi-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-3Hftalazin-J-il-ecetsav

0,5 g 3-(5.7-dimetoxi-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo3H-ftalazin-1 -il-ecetsav és 10 ml 48%-os vizes hidrogénbromid elegyét 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A forró oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük. A kapott rózsaszínű szilárd anyagot leszűrjük, 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk. A szárított szilárd anyagot metanolból kristályosítva 0,31 g terméket kapunk. Olvadáspont: 184 ’C.

3-(4-Hidroxi-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-1 -il-acetátot (olvadáspont: 154-156 ’C) hasonlóan állítjuk elő 3-(4-metoxi-2-benzolil-metil)-4-oxo3H-ftalazin-1 -il-ecetsavból.

A. Példa

Az 5. táblázatban az első két intermediert, a 4 251 528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módszerrel, és a többi intermediert a 13C. példa szerinti módszerrel állítottuk elő.

HU 211 314 A9

5. Táblázat

Szubsztituens	Tennék
5-F	4 251 528. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás
5-CH₃	4 251 528. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás
7-C1	Ovadáspont: 189-190 ’C
6-C1, 7-C1	Olvadáspont: 250 ’C
6-NO₂	Ovadáspont: 224-225 ’C
7-CHj	Olvadáspont: 228-230 ’C
7-OCH₃	Olvadáspont: 231—232 ’C
7-NO₂	Olvadáspont: 172-174 ’C
6-izopropil	TMS: (300 MHz, CDC1₃): 8,28 (s, 1H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 9 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,04 (szép., J = 9 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 9 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 6 Hz, 3H)
7-izopropil	TMS: (300 MHz, CDCI3): 8,32 (d, J = 9 Hz. JH), 7,65 (dd, J = 1 Hz, 9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,15 (q, J = 9 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,06 (szép, J = 9 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 9 Hz, 6H), 1,18 (t, J = 6 Hz, 3H)
6-CF3	TMS (90 MHz, DMSO-d₆): 13,0-12,6 (br. 1H), 8,4 (s, 1H), 8,2-7,9 (m, 2H), 4,00 (q, 1 = 9 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,0 (t, J = 9Hz, 3H)
7-CF_a	TMS (90 MHz, DMSO-d₆): 13,0-12,6 (br, 1H), 8,5 (d, J = 9 Hz. 1H), 8,22 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 4,10 (t, J =9 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 1,15 (t, J = 9 Hz, 3H)

B. Példa

Az alábbi intermediereket állítjuk elő az IC. példa szerint,, hacsak másképp fel nem tüntetjük. Valamenynyi olvadáspontot °C-ban adtunk meg.

6. Táblázat

Szubsz- tituens	r₅	Z	X	Termék
6-C1	H	-	Br	ΓΗ-NMR (CDCI3,60 MHz): 4,75 (s, 2H), 7,35 (dd,J = 2,8Hz, IH), 7,75(d,J = 2,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H)

Szubsz- tituens	Rs	Z	X	Termék
5-Br	H	-	Br	O.p.: 107
6-Br	H	-	Br	O.p.: 108
7-Br	H	-	Br	’H-NMR (CDCI3, 60 MHz): 4,7 (s, 2H), 7,2-8,0 (m, 3H)
5- C1, 6- C1	H	-	Br	’H-NMR (CDCI3,90 MHz): 4,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,15 (s, 1H)
4-C1, 6-C1	H	-	Br	O.p.: 131-134’HNMR (CDCI3,90 MHz): 4,80 (s, 2H), 7,45 (d, J = 1 Hz), 7,65 (d, J = 1 Hz, 1H)
6- OCH₃	H	-	Br	’H-NMR (CDCl₃,90 MHz): 3,85 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 2, 9 Hz, IH), 7,25 (d, J = 2Hz, IH), 7,85 (d, J = 9Hz, 1H)
6-CH,	H	-	Br	’H-NMR (CDC1₃,90 MHz): 2,45 (s, 3H), 4,90 (s,2H), 7,25 (d, J = 7 Hz, lH),7,60(s, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H)
5-C1	H	-	Cl	O.p.: 78-80
4-C1*	H	-	Cl	O.p.: 114-115
4-F’	H	-	Cl	Ή-NMR (CDCI₃,60 MHz): 4,9 (s, 2H), 7,0-7,9 (m, 3H)
4- F, 5- F*	H	-	Cl	O.p.: 68-70
5-F, 7-F	H	-	Cl	O.p.: 53-54
5-C1, 7-C1*	H	-	Cl	O.p.: 74-76
4- C1, 5- C1	H	-	Cl	’H-NMR (CDC1₃,60 MHz): 4,7 (s
4-C1, 7-C1	H	-	Cl	O.p.: 134-135
5-CH3	H	-	Cl	O.p.: 114-116
6-izo- propil	H	-	Cl	’H-NMR (CDC1₃ 90 MHz): 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, IH), 4,9 (s, 2H), 3,00 (szept., J = 6 Hz, IH), 1,35 (d,J = 6 Hz, 6H),
H	CHj	-	Cl	’H-NMR (CDC1₃ 60 MHz): 2,0 (d, 3H, J = 8 Hz), 5,4 (q, 1HJ = 8 Hz), 7,0-8,0 (m, 4H)
4- OCH,	H	-	Cl	’H-NMR (CDC1₃ 60 MHz): 3,45 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 5,5-7,2 (m, 3H)
5- OCH3, 7- ’ OCH,	H	-	Cl	O.p.: 105

HU 211 314 A9

Szubsz- tituens	r₅	Z	X	Termék
6-CF₃	H	-	Cl	O.p.: 47-49
5-CF₃	CH,	-	oso₂- CH,	O.p.: 84
5-C1	ch,	-	oso₂- CH,	O.p.: 92-94
H	H	s	Cl	’H-NMR (CDC1₃ 60 MHz): 5,25 (s, 2H), 7,0-8,0 (m, 4H)
5-C1	H	s	Cl	’H-NMR (CDC1₃ 60 MHz): 5,25 (s, 2H), 7,0-8,0 (m,3H)

• Előállítása a Can J. Chem, 43, 2610 (1965) szerint

C. Példa

Az alábbi intermediereket az irodalomban megadott módszerrel állítottuk elő, vagy az 1B. példa szerint.

7. Táblázat

τ

Szubsztituens	Termék
5-bróm	Chemical abstarcts; 1957, 52, 6319
6-bróm	J.Chem. Soc.: 1936. 1225
7-bróm	folyadék; m/e 228
5-C1, 6-C1	O.p.: 134-135 C
6-CH3	A. J.Chem. Soc., 1922, 1493 ésj. Org. Chem.. 1976, 41,776 irodalmi helyeken leírt eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
4-C1. 6-C1	Synthesis, 1976, 730
6-C1	Synthesis, 1976. 730

D. Példa

5-(2-Klór-fenil)-2-klór-metil-],2,4-oxadiazol

A. Ο-2-Klór-benzoil-klór-acetamidoxim g klór-acetamidoximot feloldunk 20 ml meleg benzolban, és hozzáadunk óvatosan 6,4 ml 2-klór-benzoil-kloridot. A kapott elegyet 40 °C hőmérsékleten 30 percig melegítjük, és a benzol feleslegét eltávolítjuk. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és a megszilárdult tömeget hideg benzollal eldörzsöljük, leszűrjük, 1,6 g terméket kapunk. Olvadáspont: 126-130 ’C.

B. 1,4 g Ο-2-klór-benzoil-klór-acetamidoximot hozzáadunk 10 ml diglimhez visszafolyató hűtő alatt, és a visszafolyatást 10 percig folytatjuk. Hűtés után a reakcióelegyet 20 ml vízbe öntjük, amely 50 ml étert tartalmaz. Az éteres fázist 2x50 ml vízzel, 2x10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, és a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0,8 g színtelen olaj formájában kapjuk a terméket.

’H-NMR (CDCI,, 60 MHz): 4,7 (s, 2H), 7,45 (m, 3H),

8,1 (m, 1H).

E. Példa g kereskedelmi forgalomban lévő 2-amino-3-hidroxi-piridint és 30 ml diglimet 125 ’C-on melegítünk. A kapott oldathoz 9,9 g 2-klór-l,l,l-trietoxi-etánt adunk, és a kapott elegyet 1 órát 125 ’C-on tartjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, madt dekantálva a fekete melléktermék maradékot eltávolítjuk. A szűrletet 50 ml vízzel hígítjuk, és a kapott sárga kicsapódott

1,5 g 2-klór-metil-oxazolo[4,5-b] piridint izoláljuk. Kis mennyiségű mintát izopropanolból kristályosítva az olvadáspont 115-118 ’C.

Hasonlóan állítjuk elő a 2-klór-metil-tiazolo[5,4b]piridint úgy, hogy 3,6 g 3-amino-2-merkapto-piridin és 6,5 g 2-klór-l,l,l-trietoxi-etán, valamint 60 ml etanol elegyét 60 “C-on 4 óra hosszat melegítjük. A nyers szilárd anyagot, amelyet az etanol lepárlásával kapunk, szilikagélen kromatografáljuk, és 2,94 g terméket kapunk, amely 71-73 “C-on olvad.

Hasonlóképpen kapjuk a 2-klór-metil-5-trifluormetil-benzo-tiazolt, olvadáspont: 52 °C, 2-amino-4trifluor-metil-tiofenol-hidrokloridból és 2-klór-1,1,1troietoxi-etánból etanolban.

E Példa

A Hal-CH₂R₂ képletű intermediereket az alább felsorolt módszerekkel, és az E példa szerinti módszerrel, vagy a J. Chem. Soc. (C) 731 (1967) szerinti eljárással állítottuk elő csillaggal jelölve.

8. Táblázat

Szerkezet	Termék
3-bróm-metil-benzizotiazol	R. A. Gilham, Jr. Ph. D. thesis, Califomia Institute of Technology, 1969
3-fenil-5-klór-metil-izotia- zol	’H-NMR (CDCI,, 60 MHz): 4,8 (s, 2H), 7,4 (m, 3H),7,9 (m, 2H)
2-klór-metil-5-feni)-oxazol	O.p.: 64-66 “C
2-klór-metil-4-fenil-oxazol	O.p.: 50-52 “C
5-klór-metil-2-fenil-tiazol	1 137 529 számú nagy-britanniai szabadalom
5-klór-metil-2-O-fluor-fe- nil-tiazol	1 137 529 számú nagy-britanniai szabadalom
3-fenil-4-klór-metil-izotia- zol	’H-NMR (CDC1₃, 60 MHz): 4,5 (s, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (m, 2H)
2-fenil-5-klór-metil-1,3,4oxadiazol	Chem. Bér. 96, 1049 (1963)
*2-klór-metil -5-klór-benzotiofén	J. Chem. Soc. (C), 731, (1967)
3-klór-metil-5-(2-klór-fe- nil)-l,2,4-oxadiazol	Hasonlóan állítottuk elő, mint a J. Heterocyclic Chem. 16, 1469(1979). ’H-NMR (CDC1₃, 60 MHz): 4,7 (s, 2H), 7,45 (m, 3H), 8,1 (m, 1H)

HU 211 314 A9

Szerkezet	Tennék
N-metil-2-klór-metil-benzi- midazol	JACS 65,1854,(1943), O.p.: 95 ’C
3-metil-4-bróm-metil1,2,5-tiadiazol	J. Heterocyclic Chem. 21, 1157(1984), f.p.: 30-35 ’C 7 Hgmm-nél
2-klór-metil-benzotiofén	J. Chem. Soc. (C), 731 (1967)
*2-klór-metil-5-fluor-ben- zotiofén	O.p.: 37-40 ’C
*2-klór-metil-5-nitro-ben- zotiofén	O.p.: 95-99 ’C
*2-klór-metil-5-bróm-ben- zotiofén	O.p.: 65-67 ’C
*2-klór-metil-4-klór-benzo- tiofén	O.p.: 63-65 ’C
*2-bróm-metil-3-klór-ben- zotiofén	’H-NMR (CDClj, 60 MHz):4,6 (s, 2H), 7,2-7,8 (m, 4H)
*2-bróm-metil-3-metoxi- benzotiofén	’H-NMR (CDClj, 60 MHz): 4,0 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 7,2-7,8 (m,4H)
2-k)ór-metil-6-bróm-3- klór-benzotiofén	’H-NMR (CDC1₃, 60 MHz): 4,65 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 7,8 (s, 1H) [A J. Med. Chem. 29,1643 (1986) szerint előállítva]
2-klór-metil-tieno[2,3-b]pi- ridin	O.p.: 47-49 ’C
2-klór-metil-7-klór-imida- zo-[l,2-a]piridin	1) Farmaco Ed. Sc. 815 (1975) szerint előállítva
2-klór-metil-5-klór-benzo- furán	’H-NMR (CDCl,, 60 MHz): 4,6 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 3H)

G. Példa

ΊΑ g 4-fenil-tiazol-2-metil-benzoátot, melyet a J. Ammónium. Chem. Soc. 53, 1470 (1931) szerint állítunk elő, feloldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldathoz 525 mg lítium-alumínium-hidridet adagolunk, és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Óvatosan hozzáadjuk lítium-alumínium-hidrid feleslegét etil-acetáttal együtt, az elegyet 50 ml jéghideg vízbe öntjük és pH 3-ra savanyítjuk, 10%os sósav használatával. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet 3x50 ml éterrel extaháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk. 1,8 g 4-fenil-tiazol-2-metanolt kapunk. Ezt a vegyületet átalakítjuk a 24B. példa szerinti módszerrel 4-fenil-tiazol-2-metánszulfonáttá, az olvadáspont 80 ’C.

H. Példa

A következő intermediereket a Helvitica Chimica Acta 49, 412 (1966) szerint állítottuk elő, az utolsó két intermedier kivételével, melyeket a J. Med. Chem. 4,351 (1961) eljárás szerint állítottunk elő.

9. Táblázat o--N

R	Tennék
fenil	Helvitica Chimica Acta 49,412 (1966)
2-C1 fenil	’H-NMR (CDC1₃, 60 MHz): 4,8 (s, 2H), 7,4 (m, 3H)
4-Br fenil	O.p.: 155-160’C
2-metil-fenil	’H-NMR (CDClj, 60 MHz): 2,6 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), ‘7,3 (m, 3H), 8,0 (m, 1H)
2-OCH3 fenil	O.p.: 59-62 ’C
2-F, 6-C1 feni!	’H-NMR (CDClj, 60 MHz): 4,8 (s, 2H), 7,3 (m, 3H)
2-F-fenil	O.p.: 32-34 ’C
2-F, 4-F-fenil	34-35 ’C
2-F, 3-F-fenil	O.p.: 40-42 ’C
3-C1, 4-C1 fenil	O.p.: 38-41 ’C
2-piridil	O.p.: 89-94 C
2-bróm-fenil	O.p.: 45—46 ’C
2-CF, fenil	’H-NMR (CDCl,, 60 MHz): 4,8 (s, 2H), 7,8 (m, 4H)
benzil	’H-NMR (CDCl,, 60 MHz): 4,0 (s, 2H),4.4(s, 2H),7,3 (s,5H)

J. Példa g 5-kIór-2-hidroxi-aniIin, 8,5 g klór-acetamidinsav-etil-észter-hidroklorid 100 ml kloroformmal készített elegyét 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A sötétbarna oldatot leszűrjük, először 10%-os vizes kálium-hidroxid 10 ml oldatával mossuk, majd 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Olvadáspont: 53-56 ’C, kitermelés: 8,6 g).

Az alábbi intermediereket a fenti eljárással állítottuk elő.

Szubsztituens	Termék
5-bróm	O.p.: 63-65 ’C
5-C1, 7-C1	O.p.: 52-53 ’C
5,6-dibenzo	O.p.: 105 F (bomlik)
5-F, 7-F	O.p.: 118-121 ’C
5-CF,	O.p.: 50-54 ’C

HU 211 314 A9

K. Példa

Az alábbi intermediereket kereskedelmi forgalomban lévő megfelelően szubsztituált anilinekből állítottuk elő a 4 052-379 számú USP szabadalom szerint.

T

R	Termékazonosítás
5,7-difluor (hidrobromid só)	O.p.: 283-284 “C
5,7-dimetoxi (hidrobromid só)	O.p.: 270 ’C
5-trifluor-metil	4 052 379 számú USA szabadalom
5,7-bisz-trifluor-metil	O.p.: 201-202 “C

L. Példa

Az alábbi intermediereket a megfelelő kiindulási anyagokból a Synthetic Communications, 10 167 (1980) szerint állítottuk elő.

Intermedierek	Kiindulási anyagok
2-amino-3-trifluor-metil-tiofenol (o.p.: 211-213 ’C)	4-trifluor-metil-benzo-tia- zol
2-amino-5-trif)uor-metil-tiofenol-hidroklorid (o.p.: 210-213 ’C)	5-trifluor-metil-benzo-tia- zol
2-amino-4,6-bisz-trifluormetil-tio-fenol-hidroklorid (o.p.. 229-230 “Cl	4,6-bisz-tri fluor-metil -benzotiazol
4-trifluor-metil-benzo-tiazol (o.p.: 47-48 ’C)	4,6-bisz-tri fluor-metil-benzotiazol
5-trifluor-metil-benzo-tiazol (o.p.: 42 ’C)	2-amino-5-trifluor-metil- benzotiazol
5.7-trifluor-metil-benzotiazol (o.p.: 64-66 ’C)	2-amino-5,7-bisz-trifluor- metil-benzotiazol

M. Példa

5-Bróm-metil-benzotiazol g 5-metil-benzotiazol, 6 g N-bróm-szukcinimid és 500 ml szén-tetraklorid elegyét 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-klorid és hexán 9:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk 0,56 g mennyiségben.

NMR (CDCI,, 60 MHz): 4,6 (s, 2H), 7,4 (dd, J = 7 Hz,

Hz, 1H), 7,9 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2 Hz,

1H), 9,0 (s, 1H).

A fenti eljárás szerint 2-trifluor-metil-5-bróm-metil-benzotiazolt állítunk elő 2-trifluor-metil-5-metilbenzotiazolból kiindulva.

NMR (CDClj): 4,6 (s, 2H), 7.5 (dd, J = 7 Hz, 2 Hz,

1H), 7,9 (d, J = 7 Hz, 1H), 89,1 (d, J = 2 Hz).

N. Példa

2-Klór-metil-tieno 12,3-bjpiridin

1,63 g tieno [2,3-b]piridin-2-karboxaldehidet, melyet a J. Hét. Chem. 355 (1974) szerint állítottunk elő, feloldunk 20 ml etanolban, és az oldathoz 0,19 g nátrium-bórhidridet adunk. 30 perc múlva az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot 2x25 ml vízzel mossuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 1,40 g

2- hidroxi-metil-tieno[2,3-b]piridint kapunk sárga olaj formájában.

’NMR (CDClj, 60 MHz): 4,9 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,4 (m, 1H).

A terméket feloldjuk 2 ml piridin 20 ml metilénkloriddal készített oldatában, és a kapott oldathoz 1,14 g metánszulfonil-kloridot adunk. Egész éjjel szobahőmérsékleten keverve az oldatot 25 ml jeges vízre öntjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, 2x10 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, metilénklorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva 0,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 47-49 “C-on olvad.

O. Példa

2-Bróm-metil-3-metoxi-benzotiofén

3.4 g J. Chem. Soc. C 779 (1967) szerint előállított

3- metoxí-benzotiofén-2-karboxaldehid 60 ml etanollal készített oldatához 0,34 g nátrium-bórhidridet adunk. 10 perc múlva az oldatot 200 ml vízbe öntjük, 2x50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 2x25 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Narancsszínű olaj formájában kapjuk a cím szerinti terméket. Kitermelés: 3,4 g.

’NMR (CDCI,, 60 MHz): 2,6 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (s, 2H),7,0-8,0 (m, 4H).

1.5 g anyagot feloldunk 20 ml éterben. Az oldathoz jeges fürdőn történő hűtés közben 0,7 ml foszfor-tribromidot adunk. Az elegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, és az éteres fázist elkülönítjük, izoláljuk, bepároljuk. 1,4 g termeléssel világossárga olajat kapunk cím szerinti termékként.

’NMR (CDCI,, 60 MHz): 4,0 (s, 3H), 5,0 (s, 2H),

7,2-7,8 (m. 4H).

P. Példa

1.05 g He Ív. Chim. Acta, 818 (1935) szerint előállított 5-klór-benzofurán-etil-karboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0,1 g lítium-alumínium-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Lassan 50 ml etil-acetátot adunk az elegyhez és az egészet 50 ml vízre öntjük. A szerves extraktumokat elválasztjuk. 2x25 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 0,87 g 2-hidroxi-metil-5-klór-benzofuránt kapunk olaj formájában.

’NMR (CDCI,, 60 MHz): 4,6 (s, 2H), 6,6-7,4 (m,

4H).

Ezt az anyagot hozzáadjuk 1,15 g metánszulfonil20

HU 211 314 A9 klorid 20 ml metilén-kloridos oldatához, amely 1 ml piridint tartalmaz. Egész éjjel keverjük az elegyet, majd 20 ml jeges vízbe öntjük, és a szerves extraktumot először 5 ml 10%-os sósavval, majd 2x10 ml vízzel mossuk. Amosott extraktumot szárítjuk, bepároljuk. Tiszta olajként 2klór-metil-5-klór-benzofiiránt kapunk 0,5 g termeléssel. NMR (CDC1₃, 60 MHz): 4,65 (s, 2H), 6,6 (s, 1H),

6,8-7,4 (m, 3H).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű vegyület, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom,

Z jelentése kovalens kötés, oxigén- vagy kénatom,

NH vagy CH₂ csoport, vagy CHR₅Z csoport, amely viniléncsoport,

R] jelentése hidroxilcsoport, vagy prodrug csoport,

R₂ egy nitrogén, oxigén vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos 5-tagú gyűrű, vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú heterociklusos gyűrű, mely nitrogének közül az egyik helyettesítve lehet oxigén vagy kénatommal, vagy a gyűrű három nitrogénatomot tartalmaz, melyek közül az egyik lehet helyettesítve oxigén- vagy kénatommal, és az 5-tagú heterociklusos gyűrű szubsztituálva lehet egy vagy két fluor-, klóratommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal, vagy kondenzálva lehet benzogyűrűvel vagy szubsztituálva lehet egy piridil-, furil- vagy tienilgyűrűvel, és a fenil- vagy benzogyűrű adott esetben szubsztituálva lehet egy jódatommal, ciano-, nitro-, perfluor-etil-, trifuloracetil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-csoporttal, egy vagy két fluor, klór-, brómatommal, hidroxil-,

1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoporttal. vagy két fluoratommal vagy két trifluor-metilcsoporttal. egy hidroxiicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy három fluoratommal, és a piridil-, furil- vagy tienilgyűrű adott esetben szubsztituálva lehet a 3-as helyzetben fluor-, klór-, brómatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal; lehet továbbá R₂ egy heterociklusos 6-tagú gyűrű, amely két vagy három nitrogénatomot vagy egy vagy két nitrogénatomot és egy oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, ahol a heterociklusos 6-tagú gyűrű szubsztituálva lehet egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal, vagy kondenzálva lehet egy benzogyűrűvel, vagy szubsztituálva lehet egy piridil-, furil- vagy tienilgyűrűvel, ahol a fenil- vagy benzogyűrű adott esetben szubsztituálva lehet egy jódatommal vagy trifluor-metil-tiocsoporttal, vagy egy vagy két fluor-, klór-, brómatommal, 1-4 szénatomos alkil-,

1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-,

1—4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal, és a pridil-, furil- vagy tienilgyűrű adott esetben a 3-as helyzetben szubsztituálva lehet egy fluorvagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, a benzokondenzált heterociklusos

5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben szubsztituálva lehet a heterociklusos 5- vagy 6-tagú gyűrűben egy fluor- klór- vagy brómatommal, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal;

az oxazol- vagy tiazol-gyűrű kondenzálva lehet egy

6-tagú aromás csoporttal, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, tiofén vagy furángyűrűvel, melyek közül mindegyik adott esetben szubsztituálva lehet egy fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metil-, metil-tio- vagy metil-szulfmil-csoporttal;

imidazolo, piridin vagy triazol-piridin-gyűrű, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy trifluormetil- trifluor-metil-tio-csoporttal, brómatommal vagy

1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy két fluor- vagy klóratommal, tieno-tiofén- vagy tienofurán-gyűrű, amely adott esetben egy fluor- vagy klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, adott esetben egy klóratommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált tienotriazol-csoport, vagy naftotiazol-naftoxazol vagy tieno-izotiazolc söpört,

R₃ és R₄ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-,

1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy nitrocsoport, vagy R₃ és R₄ együtt 1-4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez, és

R_s jelentése hidrogénatom, metil- vagy trifluor-metilcsoport, vagy gyógyászatílag elfogadható bázisaddíciós sója, ahol Ri hidroxilcsoport vagy az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sója, ahol R] di(I—4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely N-morfolino- vagy difi—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal szubsztituált.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X oxigénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R₂ adott esetben szubsztituált benzotiazolil- vagy benzoxazolilcsoport, vagy szubsztituált oxadiazolil-csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R₂ adott esetben szubsztituált izokinolil-, benzotiofén-il-, benzofuran-il vagy benzimidazolil- vagy szubsztituált indolil-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, Rj hidroxilcsoport, R₂ adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-, benzotiazol-5il-, benzoizo-tiazol-3-il-, benzoxazol-2-il-, 2-kinolil-,

2- kinoxalil-, oxazol[4,5-b]piridin-2-il, benzotiofén-2il-, benzofiirán-2-il-, tiazolo[4,5-b]piridin-2-il, tieno[2,3-b]piridin-2-il-, imidazo(l,5-b]piridin-2-il-csoport, vagy indol-2-il-, vagy szubsztituált 1,2,4-oxadiazol-3-il-, 1,2,4-oxadiazol-5-il-, izotiazol-4-il-, izotiazol-5-il-, l,3,4-oxadiazol-5-il-, 1,2,5-tiadiazol-3-ilvagy oxazol-2-il-, tiazol-2-il- vagy tiazol-4-il-csoport, és R₃, R₄ és R₅ hidrogénatom.

HU 211 314 A9
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, R, hidroxilcsoport, R₂ adott esetben szubsztituált 4,5,6 vagy 7 benzo-szubsztituált benzotiazolil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, benzotiofenil-, benzofuranil- vagy indolil-csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R₂ 2-benzo-tiazolil-csoport, amely a benzogyűrűben egy trifluor-acetil-vagy trifluor-metil-tio-csoporttal, vagy egy vagy két fluor-, klór-, brómatommal, hidroxil-, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metiltio-csoporttal vagy két fluoratommal vagy két trifluormetil-csoporttal, egy metoxicsoporttal vagy három fluoratommal vagy 6,7-benzocsoporttal szubsztituált.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R₃ hidrogénatom, 5-fluor-, 5-klór-, 5-brómatom vagy 5-metilcsoport, R, hidrogénatom, 6- vagy 7-szubsztituált klórvagy brómatom, metil-, frnpropil-, metoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, vagy R₃ és R₄ 4,5-difluor.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R₂ adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il- vagy kinoxalilcsoport, és R₃ és R₄ klóratom.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, R| hidroxilcsoport, R₃, R₄és R₅ hidrogénatom, R₂ jelentése 5-bróm-2-benzotiazolil-, 5-fluor-2-benzotiazolil-, 5-trifluor-metil-2-benzotiazolil-, 5-klór-2-benzotiazolil-, 4,5-difluor-2-benzotiazolil-, 5,7-difluor-2-benzotiazolil-, 4,7-diklór-benzotiazolil-, 5,7-diklór-2-benzotiazolil- vagy 5,7-bisztrifluor-metil-2-benzotiazolil-csoport.
11. A 10. igénypont szerinti vegyület nátriumsó vagy N-metil-glükaminsó-formájában.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, Ri hidroxilcsoport, R₂adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-csoport, R₃és IQ hidrogénatom, R₅ metilcsoport.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X oxigénatom. Z kovalens kötés, Rj hidroxilcsoport, R₃, R₄és R₅ hidrogénatom. R₂ adott esetben 4, 5, 6 vagy 7 benzoszubsztituált 2-trifluor-metil-benzotiazolil-, 2trifluor-metil-benzoxazolil-, 2-trifluor-metil-benzimidazolil-. 2-trifluor-metil-benzofurán-, 3-trifluor-metilbenzofurán-, 2-trifluor-metil-benzotiofén-, 3-trifluormetil-benzotiofén-, 2-trifluor-metil-indolil- vagy 3-trifluor-metil-indolil-csoport.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X oxigénatom, Z CH₂, Rj hidroxilcsoport, R₂ adott esetben szubsztituált benzo-tiazol-2-il-, benzotiazol-5-il-, benzizotiazol-3-il-, benzoxazol-2-il-, 2-kinolil-, 2-kinoxalil-, oxazol[4,5-b]piridin-2-il-, vagy tiazol[4,5b]piridin-2-il- vagy szubsztituált 1,2,4-, oxadiazol-3il-, l,2,4-oxadiazol-5-il-, izotiazol-5-il-, izotiazol-4il-. 1,3,4-oxadiazol-5-il-, l,2,5-tiadiazol-3-il-, oxazol-2-il-, tiazol-2-il- vagy tiazol-4-il-csoport, és R₃, R₄ és R₅ hidrogénatom.
15. Aldóz reduktáz hatást gátló készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet aldóz reduktáz hatást gáltó mennyiségben tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve.
16. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol X oxigénatom.
17. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol R₂adott esetben szubsztituált benzotiazolil- vagy benzoxazolil- vagy szubsztituált oxadiazolil-csoport.
18. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol R₂jelentése adott esetben szubsztituált izokinolil-, benzotiofén-il, benzofurán-il- vagy benzimidazolil-csoport, vagy szubsztituált indolilcsoport.
19. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, Rj hidroxilcsoport, R₂adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-, benzotiazol-5-il-, benzoizotiazol-3-il-, benzoxazol-2-il-, 2-kinolil-, 2-kinoxalil-, oxazol[4,5-b]piridin-2-il-, benzotiofén-2-il-, benzofurán-2-il-, tiazol[4,5-b]piridin-2-il-, tieno[2,3]piridin-2-il-, imidazo[l,5-a]piridin-2-il-, vagy indol-2-il- vagy szubsztituált l,2,4-oxadiazol-3il-, l,2,4-oxadiazol-5-il-, izotiazol-5-il-, izotiazol-4-il-, l,3,4-oxadiazol-5-il-, l,2,5-tiadiazol-3-il-, oxazol-2-il-, tiazol-2-il- vagy tiazol-4-iI-csoport, és R₃, R₄ és R₅hidrogénatom.
20. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, Rj hidroxilcsoport, R₂adott esetben 4, 5, 6 vagy 7-benzo-szubsztituált benzotiazolil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, benzotiofenil-, benzofuranil- vagy indolil-csoport.
21. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol R₂benzotiazoI-2-il-csoport, amely a benzocsoportban egy trifluor-acetil- vagy trifluor-metil-tio-csoporttal. egy vagy két fluor-, klór-, brómatommmal, hidroxi-, metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-csoporttal vagy két fluoratommal vagy két trifluor-metil-csoporttal, egy metoxicsoporttal vagy három fluoratommal vagy 6,7-benzocsoporttal szubsztituált.
22. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol R₃hidrogénatom, 5-fluor-, 5-klór-, 5-bróm- vagy 5-metilcsoport, és R₄ hidrogénatom, 6- vagy 7-szubsztituált klór-, brómatom, metil-. izopropil-, metoxi-, nitrovagy trifluor-metil-csoport, vagy R₃ és R₄ 4,5-difluor.
23. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol R₂adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il- vagy kinoxalil-csoport, és R₃ és R₄ klóratom.
24. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, Rj hidroxilcsoport, R₃, R₄ és R₅ hidrogénatom, R₂ 5-bróm-2-benzotiazolilcsoport, 5-fluor-2-benzotiazolil-, 5-trifluor-metil-2benzotiazolil-, 5-klór-2-benzotiazolil-, 4,5-difluor-2benzotiazolil-, 5.7-difluor-2-benzotiazolil-, 4,7-diklór2-benzotiazoIiI-, 5,7-diklór-2-benzotiazolil-csoport vagy 5,7-bisz-trifluor-metil-2-benzotiazolil-csoport.
25. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyület nátriumsó vagy N-metil-glükaminsó formájú.
26. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, Rj hidroxilcsoport, R₂adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-, R₃ és IQ hidrogénatom. Rj metilcsoport.
27. A 15. igénypont szerinli készítmény, ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, Rj hidroxilcsoport, R₃, R₄ és R₅ hidrogénatom, R₂ adott esetben 4, 5, 6 vagy

7-benzoszubsztituált 2-trifluor-metil-benzotiazolil-, 2trifluor-metil-benzoxazolil-, 2-tri-fluor-metil-benzimi22

HU 211 314 A9 dazolil-, 2-trifluor-melil-benzofurán-, 3-trifluor-metilbenzofurán-, 2-trifluor-metil-benzotiofén-, 3-trifluormetil-benzotiofén-, 2-trifluor-metil-indolil- vagy 3-trifluor-metil-indolil-csoport.
28. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol X oxigénatom, Z CH₂, Rí hidroxilcsoport, R₂ adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-, benzotiazol-5-il, benzizo-tiazol-3-il-, benzoxazol-2-il-, 2-kinolil-, 2-kinoxalil-, oxazol[4,5-b]piridin-2-il-, vagy tiazol[4,5b]piridin-2-il-, vagy szubsztituált l,2,4-oxadiazol-3-il-,

1.2.4- oxadiazol-5-il-, izotiazol-5-il-, izotiazol-4-il-,

1.3.4- oxadiazol-5-il-, l,2,5-tiadiazol-3-il-, oxazol-2-il-, tiazol-2-il- vagy tiazol-4-il-csoport, és R₃, R4 és R₅

5 hidrogénatom.
29. Eljárás aldóz reduktáz hatás gátlására, azzal jellemezve, hogy egy diabetikus gazdának hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.