NO885771L

NO885771L - Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske oksoftalazinyl-eddiksyrer.

Info

Publication number: NO885771L
Application number: NO88885771A
Authority: NO
Inventors: Eric Robert Larson; Banavara Lakshmana Mylari
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-12-27
Filing date: 1988-12-27
Publication date: 1990-06-28
Also published as: NO885771D0

Abstract

j En heterocyklisk oksoftalazinyl-eddiksyre som har aldose-I reduktase-hemmende virkning, med formel. I hvori X er oksygen eller svovel, Z er en kovalent binding, O,. S, NH eller CHeller CHRZ er vinylen; er hydroksy eller en "prodrug"-gruppe; Rer en heterocyklisk gruppe, R3 og Rer hydrogen eller de samme eller forskjellige substituenter, Rer hydrogen, metyl eller trifluormetyl. De farmasoytisk godtagbare. syreaddisjonssalter av forbindelsene ovenfor hvori R-^ er di(C_-C)alkylamino eller ( C^- C^)alkoksy substituert med N-morfolino eller di(C-C)alkylamino og farmasoytisk aktive baseaddisjonssalter av forbindelsene ovenfor hvori Rer hydroksy er også aldose-reduktase-inhibitorer.

Description

Denne oppfinnelsen gjelder fremgangsmåter for fremstilling av nye heterocykliske oksoftalazinyl-eddiksyrer som er nyttige ved behandling av visse kroniske komplikasjoner som oppstår på grunn av diabetes mellitus, så som diabetiske katarakter, retinopati og nevropati, og farmasøytiske blandinger som inneholder slike forbindelser.

Den foreliggende oppfinnelse er en videre utvikling av europeisk patentanmeldelse nr. 222576 som gjelder aldose-reduktase-hemmende oksoftalazinyl-eddiksyrer som inneholder minst en heterocyklisk gruppe.

Ifølge oppfinnelsen, fremstilles forbindelsene som har formel

hvori

X er oksygen eller svovel;

Z er en kovalent binding, 0, S, NH eller CH2»eller CHR5Z

er vinylen;

er hydroksy eller en "prodrug"-gruppe;

R2er en heterocyklisk 5-leddet ring som har et nitrogen, oksygen eller svovel, to nitrogener hvorav en kan være erstattet med oksygen eller svovel, eller tre nitrogener hvorav en kan være erstattet med oksygen eller svovel, nevnte heterocykliske 5-leddede ring substituert med en eller to fenyl, eller kondensert med benzo, nevnte fenyl eller benzo substituert med en av cyano, nitro, perf luoretyl, trif luoracetyl, eller (C]_-C4)alkanoyl, en eller to av hydroksy eller trifluormetoksy, eller

en eller to trifluormetyl med en hydroksy eller en (C^-C^al-

koksy, eller tre fluor;

nevnte benzokondenserte heterocykliske 5-leddede ring

eventuelt substituert i den heterocykliske 5-leddede ring med en av fluor, klor, brom, metoksy eller trifluormetyl;

imidazolpyridin substituert med en av trifluormetyl,

Viktig informasjon

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, etler som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. trifluormetyltio, brom, eller { C^- C^)alkoksy, eller to fluor eller klor;

triazolopyridin eventuelt substituert med en av trifluormetyl, trifluormetyltio, brom eller ( C^- C^)alkoksy, eller to av fluor eller klor;

tienotiofen eller tienofuran eventuelt substituert med en av fluor, klor eller trifluormetyl;

tienotriazol eventuelt substituert med en av klor eller trifluormetyl;

tienopyridyl; eller tienoisotiazol;

R3og R4er like eller forskjellige og er hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, ( C^- C^)alkyl, ( C^- C^)alkoksy, (C^-C4)alkyltio, ( C^ C^) alkylsulf inyl, (C;l-C4) alkylsulf onyl, eller nitro, eller R 3 og R4tatt sammen er ( C^- C^)alkylendioksy; og R5er hydrogen, metyl eller trifluormetyl; eller

et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvori R^er hydroksy, eller et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvori R^. er di(C;i-C4)alkylaminio eller ( C^- C^)alkoksy substituert med N-morfolino eller di(C1-C4)alkylamino;

med det forbehold at når CHR5Z er vinylen, er R2en heterocyklisk 5-leddet ring som har et nitrogen, oksygen eller svovel, to nitrogener hvorav et kan erstattes med oksygen eller svovel, eller tre nitrogener hvorav et kan erstattes med oksygen eller svovel, nevnte heterocykliske 5-leddede ring substituert med et eller to fluor, klor, (C1-C4)alkyl eller fenyl, eller kondensert med benzo, eller substituert med en av pyridyl, furyl eller tienyl, nevnte fenyl eller benzo eventuelt substituert med en av jod, cyano, nitro, perfluoretyl, trifluoracetyl, eller (C1-C4) alkanoyl, en eller to av fluor, klor, brom, hydroksy, (Ci~C4)alkyl, (C1-C4)alkoksy, ( Ci~ C4)alkyltio, trif luormetoksy , trif luormetyltio , (C1-C4) alkylsulf inyl, (C;j_-C4)alkylsulfonyl, eller trifluormetyl, eller to fluor eller to trifluormetyl med en hydroksy eller en (Ci~C4)alkoksy, eller tre fluor; nevnte pyridyl, furyl eller tienyl eventuelt substituert i 3-posisjon med fluor, klor, brom, ( 0^- 0^) alkyl eller (C]_-C4)alkoksy;

en heterocyklisk 6-leddet ring som har et til tre nitrogenatomer, eller et eller to nitrogenatomer og et oksygen eller svovel, nevnte heterocykliske 6-leddede ring substituert med en eller to (C1-C4) alkyl eller fenyl, eller kondensert med benzo, eller substituert med en av pyridyl, furyl eller tienyl, nevnte fenyl eller benzo eventuelt substituert med en av jod eller trifluormetyltio, eller en eller to av fluor, klor, brom, ( Ci~ C4)alkyl, (C1-C4)alkoksy, (C1-C4)alkyltio, (C1-C4)alkylsulfinyl, (C1-C4)alkylsulfonyl, eller trifluormetyl, og nevnte pyridyl, furyl eller tienyl eventuelt substituert i 3-posisjon med fluor, klor, (C1-C4)alkyl eller (C1-C4)alkoksy;

nevnte benzo-kondenserte heterocykliske 5-leddede eller 6-leddede ringer eventuelt substituert i den heterocykliske 5-leddede eller 6-leddede ring med en av fluor, klor, brom, metoksy eller trifluormetyl;

oksazol eller tiazol kondensert med en 6-leddet aromatisk gruppe som inneholder et eller to nitrogenatomer, med tiofen eller med furan, begge eventuelt substituert med en av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyltio eller metylsulfinyl;

imidazolopyridin eller triazolopyridin eventuelt substituert med en av trifluormetyl, trifluormetyltio, brom, eller ( 0^-C4)alkoksy, eller to fluor eller klor;

tienotriazol eventuelt substituert med en av klor eller trifluormetyl;

naftotiazol, naftooksazol; tienopyridyl; eller tienoisotiazol.

Mer spesifikke forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de med formel I hvori X er oksygen og de hvori R2er substituert benzotiazolyl, benzoksazolyl, isokinolyl, benzotiofen-yl, benzofuran-yl eller benzimidazolyl, eller oksadiazolyl eller indolyl. Andre mer spesifikke forbindelser er de hvori R5er trifluormetyl, X er oksygen, Z er en kovalent binding eller CH2 , Ri er hydroksy, og R3og R4er hydrogen.

Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de med formel I hvori X er oksygen, Z er en kovalent binding og R 2 er hydroksy, de hvori R2er substituert benzotiazol-2-yl, benzotiazol-5-yl, benzoisotiazol-3-yl, benzoksazol-2-yl, benzotiofen-2-yl, benzofuran-2-yl, thieno[2,3-b]pyridin-2-yl, imidazo[l,5-a]pyridin-2-yl, indol-2-yl,1,2,4-oksadiazol-3-yl, 1,2,4-oksadiazol-5-yl, isotiazol-5-yl, isotiazol-4-yl, 1,3,4-oksadiazol-5-yl, 1,2 ,5-tiadiazol-3-yl, oksazol-2-yl, tiazol-2-yl eller tiazol-4-yl, og de hvori R3, R4og R5er hydrogen.

Andre foretrukne forbindelser er de hvori metylenbroen

som forbinder oksoftalazinyl-gruppen med R2, er i alfastilling med hensyn til et nitrogenatom i R2, for eksesmpel der R2er benzoksazol-2-yl eller 1,2,4-oksadiazol-3-yl som nevnt ovenfor.

Andre mer spesifikke forbindelser fremstilt ifølge

oppfinnelsen er de hvori X er oksygen, Z er en kovalent binding, Ri er hydroksy, R2er 4,5,6 eller 7 benzosubstituert benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, eller indolyl, eller R2er 2-benzotiazolyl substituert i

benzogruppen med en trifluoracetyl , eller en eller to hydroksy, eller trifluormetoksy, eller to fluor eller to trifluormetyl med en metoksy, eller tre fluor; og de hvori R3er hydrogen, 5-fluor, 5-klor, 5-brom eller 5-metyl, og R4er hydrogen, 6-eller 7- substituert klor, brom, metyl, isopropyl, metoksy, nitro eller trifluormetyl; eller R3og R4er 4,5-difluor; og de hvori R2er substituert benzotiazol-2-yl, eller triazolopyridin-2-yl, og R3og R4begge er klor.

Videre mer spesifikke forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de hvori X er oksygen, Z er CH2, R^er hydroksy, R2er substituert benzotiazol-2-yl, benzotiazol-5-yl, benzoiso-tiazol-3-yl, benzoksazol-2-yl, 1,2,4-oksadiazol-3-yl, 1,2,4-oksadiazol-5-yl, isotiazol-5-yl, isotiazol-4-yl, 1,3,4-oksadia-zol-5-yl, 1,2,5-tiadiazol-3-yl, oksazol-2-yl, tiazol-2-yl, eller tiazol-4-yl, og R3, R4og R5er hydrogen.

Spesifikke foretrukne forbindelser med formel I er 3-(6-hydroksy-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yl-eddiksyre og 3-(5-trifluormetyl-6-hydroksy-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yl eddiksyre.

Den foreliggende oppfinnelse gjelder også fremgangsmåte for tilberedning av en farmasøytisk blanding for å hemme aldosereduktase-aktivitet som omfatter en forbindelse med formel I i en mengde som er virksom til hemning av aldosereduk- taseaktivitet, i blanding med et farmasøytisk godtagbart bærestoff. Spesifikke og foretrukne blandinger inneholder de spesifikke og foretrukne forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor.

Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte til behandling av en diabetisk pasient så som et dyr eller et menneske, for komplikasjoner som følger diabetes, og som omfatter administrering til pasienten av en virksom mengde av en forbindelse med formel I.

Uttrykket " ( C-^- C^) alkyl" når det benyttes i definisjonene av R^til R4, betegner mettede enverdige rette eller forgrenede alifatiske hydrokarbonradikaler som har et til fire karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, butyl, t-butyl osv.

Uttrykket "prodrug" betegner en gruppe som overføres in vivo til den aktive forbindelse med formel I hvori R^er hydroksy. Slike grupper er generelt kjent innen faget og omfatter esterdannende grupper, for å danne en ester "prodrug", så som benzyloksy, di(C1-C4)alkylamino-etyloksy, acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, ftalidoyl, etoksykarbonyloksyetyl, 5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl metyl, og ( C^- C^)alkoksy eventuelt substituert med N-morfolino og amiddannende grupper så som di(C1-C4)alkylamino.

Den heterocykliske 5-leddede ring, som har et til tre nitrogenatomer hvorav et kan erstattes med oksygen eller svovel, omfatter imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl og triazolyl.

Den heterocykliske 6 leddede ring som har et til tre nitrogenatomer, eller et eller to nitrogenatomer og et oksygen eller svovel, omfatter triazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, oksazinyl og triazinyl.

Den heterocykliske ring blir når den kondenseres med benzo, tilknyttet ved to nabokarbonatomer med benzo så det dannes en fenylgruppe. Slike benzoheterocykliske ringer kan være tilknyttet til Z enten gjennom den heterocykliske gruppe eller gjennom benzogruppen på den benzoheterocykliske ring. Fremstilling av de forbindelser hvori Z er tilknyttet benzogruppen, er illustrert i Reaksjonsskjema B nedenfor. Spesifikke eksempler hvori nevnte heterocykliske ring kondenseres med en benzo, omfatter benzooksazolyl, kinazolin-2-yl, 2-benzimidazolyl, kinazolin-4-yl og bensotiazolyl. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fremstilles som skissert nedenfor med referanse til Reaksjonsskjema A.

Ftalsyreanhydrid og dets derivater med formel II er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ifølge vanlige fremgangsmåter. Forbindelsene med formlene III og IV hvori R' er etyl eller metyl, kan fremstilles som beskrevet i den ovenfor nevnte europeiske patentanmeldelse.

Forbindelsene med formel V dannes ved omsetning av forbindelser IV hvori R' er hydrogen, metyl eller etyl, med L-CH-Z-R2hvori L er en "leaving group" som er istand til å

R5

danne forbindelser LH ved omsetning mellom nevnte to reagenser.

L er for eksempel klor, brom eller OS02Rg»hvori R6er (C]_-C4)alkyl, trifluormetyl, fenyl eller fenyl substituert med metyl, klor, brom eller nitro.

REAKSJONSSKJEMA A

Når det omsettes forbindelser (IV) hvori R' er metyl eller

etyl, foregår reaksjonen vanligvis i et polart oppløsningsmiddel så som en alkanol som har 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol eller etanol, dioksan, dimetylformamide, eller dimetylsulfoksid, i nærvær av en base. Egnede baser er alkalimetalhydrid eller alkoksid med 1 til 4 karbonatomer så som natrium eller kalium-hydrid, metoksid eller etoksid. Når det benyttes et hydrid, er det nødvendig med et ikke-vandig oppløsningsmiddel så som di-metylf ormamid . Når det omsettes forbindelser (IV) hvori R' er hydrogen, dannet ved hydrolyse av forbindelser (IV) hvori R' er metyl eller etyl, er det nødvendig at minst to molare ekvivalen-ter av basen er til stede, ettersom den første molare ekvivalent reagerer med karboksylsyreradikalet i en slik forbindelse. I tillegg, ved omsetning av slike forbindelser, er det å foretrekke å benytte et hydroksylisk oppløsningsmiddel for å gjøre dannelsen av en tilsvarende ester minst mulig.

Reaksjonen for å danne forbindelser (V) hvori R5er metyl eller trifluormetyl, foregår fortrinnsvis med forbindelser med formel L-CH-Z-R2hvori R5er metyl eller trifluormetyl og L er R5

OS02R6hvori R6er som definert ovenfor. Denne reaksjonen foregår generelt i en inert atmosfære så som nitrogen i et ikke-protonisk polart oppløsningsmiddel så som dimetylformamid ved temperaturer på 20 til 50°C.

Reaksjonen for å danne forbindelse (V) kan foregå ved romtemperatur eller ved høyere temperaturer for å sette fart i reaksjonen.

Forbindelsene ved formel V hvori R' er metyl eller etyl, kan hydrolyseres for å danne forbindelser med formel I hvori R±er hydrogen. Hydrolysen foregår ved vanlige temperaturer og i nærvær av syre eller base så som mineralsyre, for eksempel saltsyre, eller et alkalimetalkydroksid eller -karbonat så som natrium eller kaliumhydroksid eller karbonat. Reaksjonen foregår i nærvær av vann og et oppløsningsmiddel, for eksempel en alkanol på 1 til 4 karbonatomer, så som metanol eller dioksan.

Forbindelsene med formel I hvori R^er hydroksyl kan forestres ved vanlige fremgangsmåter så som omsetning av det tilsvarende syreklorid, -bromid eller -anhydrid med R^H for å

få forbindelser (I) hvori R^er en ester-"prodrug"-gruppe. Alternativt, kan forbindelser med formel I hvori R^er en ester-"prodrug"-gruppe fremstilles ved alkylering av en oppløsning av natriumsaltet av en forbindelse (I) hvori R±er hydroksy. Alkyleringsmiddelet kan være et klorid. For eksempel, når R±er bensyloksy, acetoksymetyl eller pivaloyloksymetyl, er alkyleringsmiddelet henholdsvis benzylklorid, klormetylacetat eller klormetylpivalat. Natriumsaltet ovenfor fremstilles generelt in situ ved omsetning av en forbindelse (I) hvori Ri er hydroksy med en forbindelse som danner natriumsalter så som natriumbikarbonat, natriumhydrid eller natrium-t-butyl-ammonium sulfat i et ikke-vandig oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller metylpyrrolidon.

Når R^i forbindelse med formel (I) er en amid-"prodrug"-gruppe så som di- ( C-^- C^) alkylamino , overføres en forbindelse (I) hvori Ri er ( C^- C^)alkoksy til det tilsvarende amid ved omsetning med et amin, f.eks. di ( C-^- C^) alkylamin.

Forbindelsene med formel I hvori X er svovel fremstilles ved å innføre svovel i de tilsvarende forbindelser (I) hvori X er oksygen ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omsetning med fosforpentasulfid.

En alternativ fremgangsmåte for danning av de triazolo-pyridyl- eller benzotiazolyl-substituerte forbindelser med formel I er omsetning av en forbindelse med formel

hvori Ri er hydroksy eller Ci~ C4 alkoksy, R3, R4og R5er som definert ovenfor for forbindelsene med formel I, og Z er en kovalent binding eller CH2. med henholdsvis et eventuelt substituert N-aminopyridinium-mesylat eller med et syreaddisjonssalt av en substituert 2-amino-tiofenol.

Reaksjonsskjema B er et eksempel på fremstillingen av 3-(benzotiazol-5-ylmetyl)-4-okso-ftalazin-l-yl-eddiksyre som er en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen hvori R2er en benzo-heterocyklisk ring med benzo knyttet til binding -CHR5Z-broen i den endelige forbindelse. Andre slike forbindelser hvori R2er en benzo-heterocyklisk ring med benzo knyttet til Z

i den endelige forbindelse, kan tilberedes på en lignende måte.

I skjema B, omsettes 5-metylbenzotiazol med et bromeringsmiddel så som N-bromravsyreimid så det dannes 5-brommetylbenzotiazol som deretter omsettes med 4-okso-3H-ftalazin-l-yl acetat og danner etyl 3-(5-metylbenzotiazolyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yl acetat under betingelser som angitt ovenfor med hensyn til Reaksjonsskjema A for omvandling av forbindelser (IV) til forbindelser (V).

De farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter av forbindelsene (I) hvori Ri er hydroksy, kan dannes med farmasøytisk godtagbare katjoner ved vanlige fremgangsmåter. Således, kan disse salter lett fremstilles ved behandling av forbindelsen med formel I med en vandig oppløsning av det ønskede farmasøytisk godtagbare katjon og inndampning av den resulterende oppløsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan en lavere alkylalkoholoppløsning av forbindelsen med formel I blandes med et alkoksid av det ønskede metall og oppløsningen deretter dampes inn til tørrhet. Egnede farmasøytisk godtagbare katjoner til dette formål omfatter, men er ikke begrenset til, alkalimetallkatjoner såsom kalium og natrium, ammonium eller vannoppløselige aminaddisjonssalter så som N-metylglukamin (meglumin), de lavere alkanolammonium- og andre basesalter med organiske aminer som er farmasøytisk godtagbare og jordalkali-metallkatjoner så som kalsium og magnesium. Generelt, foretrekkes natrium- og N-metyl-glukamin-salter.

De farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I fremstilles på vanlig måte ved behandling av en oppløsning eller suspensjon av den frie base (I) med ca. en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk godtagbar syre. Vanlige konsentrerings- og omkrystalliseringsteknikker anvendes ved isolering av saltene. Eksempler på egnede syrer er eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, tartarsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, benzosyre, kanelsyre, fumarsyre, svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrogenbromsyre, hydrogenjod-syre, sulfaminsyre, sulfonsyrer, så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre og beslektede syrer. Fortrinnsvis er syren fosforsyre.

De nye forbindelser med formel I og de farmasøytisk godtagbare salter av disse, er nyttige som inhibitorer av enzymaldosereduktase ved behandling av kroniske komplikasjoner ved diabetes, så som diabetiske katarakter, retinopati og nevropati. Som anvendt i kravene og beskrivelsen her, er behandlingen ment å omfatte både forebygging og lindring av slike tilstander. Forbindelsene kan administreres til en pasient som trenger behandling ved en rekke vanlige administ-reringsveier, inkludert oral, parenteral og topisk. Generelt, blir disse forbindelser administrert oralt eller parenteralt i doser mellom 0,5 og 25 mg/kg av kroppsvekten til pasienten som skal behandles pr. dag, fortrinnsvis fra rundt 1,0 til 10 mg/kg. Imidlertid, vil noen variasjon i doseringen nødvendigvis forekomme avhengig av tilstanden til pasienten som behandles. Personen som er ansvarlig for administreringen, bestemmer i alle fall en passende dose til den individuelle pasient.

De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bærestoffer, enten i enkle eller multiple doser. Egnede farmasøytiske bærestoffer omfatter inerte faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige oppløsninger og forskjellige organiske oppløsningsmidler. De farmasøytiske blandinger dannet ved å forene de nye forbindelser med formel I og de farmasøytisk godtagbare bærestoffer administreres deretter lett i en rekke forskjellige doseringsformer så som tabletter, pulvere, pastiller, siruper, injiserbare oppløsninger o.l. Disse farmasøytiske blandinger kan om ønsket inneholde ytterligere ingredienser så som smakstoffer, bindemidler, ekscipienser o.l. Således, til formål oral administrering, kan tabletter som inneholder forskjellige ekscipienser så som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat benyttes sammen med forskjellige sprengmidler så som stivelse, alginsyre og visse komplekse silicater, sammen med bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, sakkarose, gelatin og gummi-arabicum. I tillegg, er smøremidler så som magnesium stearat, natriumlauryl-sulfat og talk ofte nyttige til tabletteringsformål. Faste blandinger av en tilsvarende type kan også anvendes som fyllmasse i bløte og harde fylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer for dette omfatter laktose eller melkesukker og polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner eller eliksirer er ønsket til oral administrering, kan den essensielle aktive ingrediens i denne forenes med forskjellige søtnings- eller smaksmidler, fargestoffer av forskjellig type og, om ønsket, emulgerings- eller suspensjons-hjelpestoffer, sammen med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylenglykol, glycerin og blandinger av disse.

Til parenteral administrering, kan oppløsninger av de nye forbindelser med formel I i sesam- eller peanøttolje, vandig propylen-glykol eller i steril vandig oppløsning anvendes.

Slike vandige oppløsninger bør om nødvendig være passende bufret og det flytende fortynningsmiddel først gjort isotonisk i tilstrekkelig saltoppløsning eller glukose. Disse spesielle vandige oppløsninger er særlig egnet til intravenøs, intramusku-lær, subkutan og intraperitonal administrering. I denne sammenheng, er de sterile vandige medier som anvendes alle lett tilgjengelige ved vanlige teknikker som er kjent for dem som har fagkunnskap.

Forbindelser med formel I kan mer spesielt anvendes for tilberedning av øyenoppløsninger. Slike øyenoppløsninger er av prinsipiell interesse ved behandling av diabetiske katarakter ved topisk administrering. Til behandling av diabetiske katarakter, administreres forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse til øyet i form av et øyepreparat som er tilberedt i samsvar med vanlig farmasøytisk praksis. Øyepreparatet inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i en konsentrasjon fra rundt 0,01 til rundt 1 vekt%, fortrinnsvis fra rundt 0,05 til rundt 0,5% i en farmasøytisk godtagbar oppløsning, suspensjon eller salve.

Aktiviteten til forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse som midler til kontroll' av kronisk diabetiske komplikasjoner, kan bestemmes ved en rekke vanlige biologiske eller farmakologiske prøver. Egnede prøver omfatter (1) måling av deres evne til å hemme enzymaktiviteten av isolert aldosereduktase; (2) måling av deres evne til å

redusere eller hemme sorbitolakkumulering i hoftenerven og linsen hos akutt "streptozotociniserte", dvs. diabetiske, rotter; (3) måling av deres evne til å snu allerede forhøyede sorbitolnivåer i hoftenerven og linsen hos kroniske streptozotocin-bevirkede diabetiske rotter; (4) måling av deres evne til å forhindre eller hemme galaktitoldannelse i linsen hos akutt galaktosemiske rotter; (5) måling av deres evne til å forsinke kataraktdannelse og redusere graden av 1inseuklarheter hos kronisk glaktosemiske rotter; (6) måling av deres evne til å forhindre sorbitolakkulumering og kataraktdannelse i isolerte rottelinser inkubert med glukose; og (7) måling av deres evne til å redusere allerede forhøyede sorbitolnivåer i isolerte rottelinser inkubert med glukose.

Det magnetiske resonansspektret for protoner (-^HNMR) ble målt på oppløsninger i deuterokloroform (CDCI3) og topp-posisjoner er uttrykt i milliondeler (ppm) nedover i feltet fra tetrametylsilan (TMS). Toppformene angis på følgende måte: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred.

EKSEMPEL 1

A. 2- Klormetyl- 5, 7- dimetoksybenzotiazol

Til en oppløsning av 2-amino-5,7-dimetoksybenzotiazol, hydroklorid (2,21 g) i etanol (20 ml) ble det tilsatt 2-klor-1,1,1-trietoksyetan (1,96 g). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet over natten. Oppløsningen ble konsentrert for å fjerne overskudd av etanol, og resten renset ved kromatografering over silika gel ved bruk av en 9:1 blanding av metylenklorid og heksan til utvasking (1,65 g; sm. pkt. 105°C).

B. Etyl- 3- f 5, 7- Dimetoksybenzotiazol- 2- ylmetyl)- 4- okso- 3H-ftalazin- l- ylacetat

Til en oppløsning av etyl-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (1,17 g) i dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt tørt pulverisert kalium-t-butoksid (0,62 g). Etter røring av oppløsningen i 15 minutter, ble 2-klormetyl-5,7-dimetoksybenzotiazol (1,34 g) tilsatt, og det ble rørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble deretter helt i isvann (20 ml) som inneholdt tilstrekkelig fortynnet saltsyre til å holde pH rundt 4. Det bunnfelte faste stoff ble samlet og lufttørret og ga tittelforbindelsen (1,47 g; sm.pkt. 154-155°C).

C. 3-( 5. 7- Dimetoksybenzotiazol- 2- ylmetyl)- 4- okso- 3- H- ftalazin-1- yl eddiksyre

Til en oppløsning av etyl-3-(5,7-dimetoksybenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-3-H-ftalazin-l-ylacetat (l,47g) i 50 ml 2:1 tetrahydrofuran-etanol ble det tilsatt vandig KOH (10% oppløs-ning, 5 ml), og den ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Den ble deretter konsentrert under vakuum og gjort sur til pH 2 ved tilsetning av tilstrekkelig 6N HC1. Det bunnfelte faste stoff ble samlet, lufttørret og krystallisert ut fra metylenklorid (100 ml) som inneholdt noen få dråper metanol (1,2 g; sm.pkt. 219-220°C).

D. 3-( 5. 7- Dihydroksy- 2- benzotiazolylmetyl)- 4- okso- 3- H- ftalazin-1- yl eddiksyre

En blanding av 3-(5 , 7-dimetoksy-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3-H-ftalazin-l-yl eddiksyre (0,5 g) og vandig hydrogenbromsyre (10 ml, 48%) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Den varme oppløsning ble avkjølt til romtemperatur og deretter helt i isvann (50 ml). Det resulterende rosafargede faste stoff ble filtrert, vasket med vann (20 ml), tørret og det tørrede faste stoff ble krystallisert ut fra metanol og ga produktet (0,31 g; sm.pkt. 184°C).

EKSEMPEL 2

I samsvar med eksempel 1 D ble de følgende forbindelser fremstilt:

EKSEMPEL 3

A. 2- Trifluormetyl- 5- metylbenzotiazol

En blanding av 2-amino-4-metyl-benzentiol hydroklorid [10,0 g, fremstilt ifølge JACS 53, 209 (1931)], trifluor-eddiksyre-anhydrid (10 ml) og metylenklorid (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og resten ble renset ved kromatografering over silica gel ved bruk av en 1:1 blanding av heksan og metylenklorid (6,2 g; sm.pkt. 49-50°C) .

B. 2- Trifluormetyl- 5- brommetylbenzotiazol

En blanding av 2-trifluormetyl-5-metylbenzotiazol (4,06 g), N-bromravsyreimid (3,92 g), karbon-tetraklorid (50 ml) og en katalytisk mengde (0,1 g) benzoyl-peroksyd ble tilbakeløps-behandlet under en UV lampe i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og filtratet ble dampet inn til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografering over silica gel med bruk av en 95-5 blanding av metylenklorid og heksan (4,04 g),<1>HNMR(CDC13, 60 mHz): 4,65 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7-9-8-1 (m, 2H) .

C. Etyl- 3-( 2- trifluormetyl- benzotiazol- 5- yl- metyl)- 4- okso- 3H-ftalazin- l- ylacetat

Til en oppløsning som inneholder etyl 4-okso-3H-ftalazin-1-ylacetat (1,17 g) og kalium t-butoksid (0,61 g) i dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt 2-trifluormetyl-5-brombenzotia-zol (1,86 g). Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter helt i isvann (50 ml) som inneholdt tilstrekkelig fortynnet HC1 til å holde pH rundt 2,0, og det bunnfelte faste stoff ble ekstrahert med metylenklorid (50 ml). Etter bortdamping av metylenklorid, ble resten kromatografert over silica gel (utvasking, metylenklorid/etylacetat, 1:19), og det ga tittelproduktet (1,82 g; sm.pkt. 129-130°C).

EKSEMPEL 4

De følgende forbindelser i Tabell 2 ble fremstilt i

samsvar med Eksempel 4C med bruk av de passende 2-brommetyl-benzotiazoler. Smeltepunktene er i grader Celsius.

EKSEMPEL 5

I samsvar med Eksempel 1C ble de følgende forbindelser fremstilt.

EKSEMPEL 6

I samsvar med Eksempel 4C ble de følgende forbindelser fremstilt:

EKSEMPEL 7

A. Etyl- 3- cyanometyl- 4- okso- 3H- ftalazin- l- ylacetat

Til en oppløsning av etyl-4-okso-3H-ftalazin-l-yl acetat (11,31 g) og tørt kalium t-butoksid (5,9 g) i dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt kloracetonitril (3,78 g), og oppløsningen ble rørt i 30 minutter. Denne oppløsning ble helt i isvann (300 ml); tilstrekkelig 10% HCl ble tilsatt til å justere pH i den resulterende blanding til rundt 4,0, og det utfelte faste stoff ble samlet og lufttørret (utbytte: 11,81 g; sm.pkt. 113-114°C). B. Etyl- 3-( 5, 7- difluorbenzotiazol- 2- ylmetyl)- 4- okso- 3H-ftalazin- l- ylacetat

En blanding av etyl-3-cyanometyl-4-okso-3H-ftalazin-1-ylacetat (1,29 g), 2-amino-4,6di-fluortiofenol-hydroklorid (0,98g) og etanol (20 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Ved avkjøling ble tittelforbindelsen helt ut som et blekt gult fast stoff (utbytte: 1,62 g; sm.pkt. 115-117°C).

Etyl-3-(5-metoksybenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-1-ylacetat (sm.pkt. 127-129°C) ble også fremstilt ved fremgangs-måten ovenfor med start fra passende substituerte amino-tiofenol-hydroklorider.

EKSEMPEL 8

3- f 5. 7- Dihvdroksy- 2- benzotiazolylmetvl)- 4- okso- 3H- ftalazin- l- yl-eddiksvre

En blanding av 3-(5,7-dimetoksy-2-benzotiazolyl-metyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yl eddiksyre (0,5 g) og vandig hydrogenbromsyre (10 ml, 48%) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Den varme oppløsning ble avkjølt til romtemperatur og deretter helt i isvann (50 ml). Det resulterende rosafargede faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann (20 ml) og tørret. Det tørrede faste stoff ble krystallisert ut fra metanol og ga produktet (0,31 g; sm.pkt. 184°C).

3-(4 Hydroksy-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-1-yl-eddiksyre (sm.pkt. 154-156°C) ble tilsvarende fremstilt ved å starte med 3-(4-metoksy-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yl-eddiksyre; 3-(6-hydroksy-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yl-eddiksyre (sm.pkt. 211°C med dekomponering) fra 3-(6-metoksy-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-yl-eddiksyre; og 3-(6-hydroksy-5-trifluormetylbenzotiazol-2-ylmetyl-4-okso-3H-ftalazin-l-yl-eddiksyre (0,15 g, sm.pkt.

220°C med dekomponering) fra etyl-3-(6-metoksy-5-trifluormetyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-yl-acetat.

EKSEMPEL 9

3 - ( 1. 2 . 4 . Triazolof1, 5- alpyridin- 2- vlmetyl)- 4- okso- 3H- ftalazin-1- yl- eddiksyre

1,5 g (4,1 mmol) 3-(s-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-ylmetyl)-4-okso-3Hftalazin-1-yl-eddiksyre etylester ble blandet med 180 ml 20% (vekt-vol) kaliumhydroksid i metanol og 30 ml 1,4-dioksan. Etter røring ved romtemperatur i 27 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum til et fast stoff som ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det vandige lag ble surgjort til pH 4, og det resulterende hvite bunnfall ble fjernet ved filtrering, vasket godt med vann, deretter med dietyl-eter og ble tørret ved romtemperatur under vakuum (0,01 mm Hg) og ga 0,91 g (65%) av produktet: sm.pkt. 178-181°C.

3-( l. 2, 4- Triazolori. 5- a1pyridin- 2- ylmetvl)- 4- okso- 3H-ftalazin- l- yl- eddiksyre- etylester

Til en oppløsning av 2,7 g (9,2 mmol) N-aminopyridinium-mesylat i 30 ml tørr dimetyl-formamide ved 0°C ble det tilsatt 2,5 g (9,2 mmol) 3-cyanomet<y>l-4-okso-3H-ftalazin-l-yl-eddiksyre-etylester og 1,3 g (9,2 mmol) vannfri kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 70 timer, og den resulterende mørke fiolette oppløsning ble konsentrert i vakuum til en sort rest. Denne ble tatt opp i kloroform, og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Kloroformoppløsnigen ble konsentrert i vakuum og gjennomgikk " flash"-kromatografering på silica gel med bruk av etylacetat til utvasking, og dette ga produktet som et gulbrunt fast stoff, 1,6 g (48,5%): sm.pkt. 98-105°C.

EKSEMPEL 10

3-( 6- Klor- l. 2, 4- triazolor1. 5- alpyridin- 2- yl- metyl)- 4- okso- 3H-ftalazin- l- yl- eddiksyre

1,1 g (2,76 mmol) 3-(6-klor-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-2-ylmetyl) -4-okso-3_H-ftalazin-l-yl-eddikksyre-etylester ble blandet med 120 ml 20% (vekt-vol) kaliumhydroksid i metanol og 5 ml 1,4-dioksan og ble rørt i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble løst opp i vann. pH ble justert til 3, og etter 15 minutters røring ble det resulterende bunnfall samlet ved filtrering, vasket med vann fulgt av dietyleter og tørret ved romtemperatur i vakuum (0,01 mm Hg) og ga 1,0 g (98%) produkt: sm.pkt. 201-203°C.

3-( 6- Klor- l. 2, 4- triazolori. 5- a1pyridin- 2- yl- metyl)- 4- okso-3H ftalazin- l- yl- eddiksyre- etylester

Til en oppslemming av 2,4 g (21,5 mmol) kalium t-butoksid

i 25 ml tørr dimetyl-formamide ved romtemperatur ble det tilsatt en oppslemming av 5 g (21,5 mmol) 4-okso-3H-ftalazin-1-yl-eddiksyre-etylester i 25 ml tørr dimetylformamid. Etter at en klar orange oppløsning fremkom, ble reaksjsonsblandingen avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av 4,3 g (21,5 mmol) 6-klor-2-klor-metyl-s-triazolo[1,5a]pyrimidin i tørr dimetylformamid ved 0°C ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble mørk brun og fikk varmes opp til romtemperatur og ble rørt i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble løst opp i kloroform. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering, og kloroformoppløsningen ble konsentrert i vakuum. "Flash"-kromatografering på silica gel ved bruk av 8-2 etylacetat-heksan til utvasking ga 1,1 g (13%) produkt: sm.pkt. 148-151°C.

6- Klor- 2- klormetyl- l. 2. 4- triazolof 1, 5- alpyridin

Til en oppslemming av 5,36 g (30 mmol) 6-klor-2-hydroksymetyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin i 50 ml metylenklorid ble det tilsatt 35 ml tionylklorid. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 1 time og ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum til en brun rest. Denne ble slemmet opp i dietyleter og

ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørret og ga 5,4

g (89%) produkt. NMR(CDC13): 8,60 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,55

ld av d, 1 H); 4,82 (s, 2).

6- Klor- 2- hydroksymetyl- l, 2, 4- triazolori. 5- alpyridin

En blanding av 10 g (29 mmol) N-amino-2-amino-5-klorpyridin-mesylat og 30 g glykolsyre ble varmet ved 180 °C i 1 time og ble deretter avkjølt til romtemperatur, og pH ble justert til 12 med 2 0% natriumhydroksidoppløsning. Dette ble ekstrahert med metylenklorid, og de organiske ekstrakter ble tørret over vannfritt magnesium-sulfat, og den filtrerte organiske oppløsning ble konsentrert i vakuum til et urent gulbrunt fast stoff.

Dette ble tatt opp i metylenklorid, vasket med 1 N natrium-hydroksid, og den tørrede organiske oppløsning ble konsentrert i vakuum til et gulbrunt fast stoff. Dette ble gjentatte ganger gnidd med dietyleter og ga 1,62 g (30,6%) produkt:

sm.pkt. 148-149°C.

EKSEMPEL 11

De følgende forbindelser ble fremstilt i samsvar med eksemplene 9 eller 10, som vist.

EKSEMPEL A

De følgende mellomprodukter ble fremstilt ifølge eksempel 4B hvis ikke annet er angitt.

EKSEMPEL B

2- Metyl- 6- metoksY- 5- trifluormetyl benzotiazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med Synthesis, 1976, 730, med start fra 2-brom-4-metoksy-5-trifluormetyl-tioacetanilid (7,4 g): utbytte 4 g, sm.pkt. 97-98 °C.

EKSEMPEL C

2- Hydroksymetyl- 3- klor- benzotiofen

2-karbometoksy-3-klor-benzotiofen (0,4 g), fremstilt ifølge J. Org. Chem., 21, 3037 (1975), ble løst opp i eter (15 ml), og

til den resulterende oppløsning ble det tilsatt litium-aluminium-hydrid (0,09 g). Etter 3 0 minutter ble noen dråper etyl-acetat tilsatt til reaksjonsblandingen. Den ble helt i isvann (20 ml)

og deretter surgjort til pH 3,0 ved tilsetning av en tilstrekkelig mengde fortynnet saltsyre. Det organiske lag ble skilt fra, vasket med 10-1 natrium-bikarbonat-oppløsning, og det organiske lag ble samlet og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Inndamping av det tørrede ekstrakt ga et blekt, gult fast

stoff,<1->HNMR (CDC13, 60 MHz) : 2,9-3,2 (b, 1H) , 4,9 (s, 2H) , 7,0-7,8 (m, 4H) .

EKSEMPEL D

2- Brommetyl- 3- klor- benzotiofen

Til en iskald oppløsning av 2-hydroksymetyl-3-klor-benzotiofen (0,35 g) i eter (15 ml) ble det tilsatt fosfor-tribromid (0,2 ml), og dette ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i isvann (10 ml). Det organiske lag ble samlet, tørret over vannfritt magnesium-sulfat og deretter dampet inn til tørrhet for å få tittelproduktet,<1>HNMR (CDC13, 60 MHz): 4,6 (s, 2H), 7,1-7,8 (m, 4H).

EKSEMPEL E

Mellomprodukter med formelen Hal-CH2R2ble fremstilt ved

de følgende fremgangsmåter.

EKSEMPEL F

I. 2- Brom- 4- metoksy- 5- trifluormetyl- anilin- hydrobromid

Tittelforbindelsen ble fremstilt med start fra 4-metoksy-5-trifluormetylanilin (22 g) ved bruk av en vanlig bromerings-fremgangsmåte med metanol som oppløsningsmiddel: utbytte, 24 g;<1>HNMR (60 MHZ, CDC13), 3,8 (s, 3H), 6,9 (s, 1H) og 7,2 (s, 1H).

II. 2- Brom- 4- metoksy- 5- trifluormetyl- acetanilid

2-Brom-4-metoksy-5-trifluormetyl-anilin-hydrobromid (18,3 g) ble acetylert ved vanlige betingelser ved bruk av eddiksyre-anhydrid for å få tittelproduktet: utbytte, 16,3 g; sm.pkt.

155-156°C.

III. 2- Brom- 4- metoksy- 5- trifluormetyl- tioacetanilid

Til en oppløsning av 2-brom-4-metoksy-5-trifluor-metyl-acetanilid (10,0 g) i benzen (100 ml) ble det tilsatt (17,8 g) fosfor-pentasulfid, og deretter ble dette tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen filtrert, og filtratet ble dampet inn til tørrhet for å få produktet: utbytte, 7,6 g; sm.pkt. 130-131°C.

EKSEMPEL G

2- Amino- 5. 7- dimetoksybenzotiazol- hydrobromid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å starte med kommersielt tilgjengelig 3,5-dimetoksyanilin og ved å følge fremgangs-måten beskrevet i U.S. Patent 4.052.379, (sm.pkt. 270°C). ^•HNMR (300 Mz, CDCI3): 3,8 (s, 3H) , 7,0 (s, 1H) , og 7 ,1 (s, 1H) .

2- Amino- 5. 7dimetoksybenzotiazol- hydroklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å starte med 2-amino-5,7-dimetoksy-benzotiazol-hydrobromid og ved å følge fremgangs-måten beskrevet i J. Chem. Soc. , (c) 2148 (1969) , (sm.pkt. 211°C).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel

hvori X er oksygen eller svovel; Z er en kovalent binding, 0, S, NH eller CH2 , eller CHR5 Z er vinylen; Ri er hydroksy eller en "prodrug"-gruppe; R2 er en heterocyklisk 5-leddet ring som har et nitrogen, oksygen eller svovel, to nitrogener hvorav et kan være erstattet av oksygen eller svovel, eller tre nitrogener hvorav et kan være erstattet med oksygen eller svovel, nevnte heterocykliske 5-leddede ring substituert med et eller to fenyl, eller kondensert med benzo, nevnte fenyl eller benzo substituert med en av cyano, nitro, perfluoretyl, trifluoracetyl, eller ( Ci~ C4 )alkanoyl, en eller to av hydroksy eller trifluormetoksy, eller en eller to trifluormetyl med en hydroksy eller en (C^ -C4 )alkoksy, eller tre fluor; nevnte benzo-kondenserte heterocykliske 5-leddede ring eventuelt substituert i den heterocykliske 5-leddede ring med en av fluor, klor, brom, metoksy eller trifluormetyl; imidazolopyridin substituert med en av trifluormetyl, trifluormetyltio, brom eller (C1 -C4 )alkoksy, eller to av fluor eller klor; triazolopyridin eventuelt substituert med en av trifluormetyl, trifluormetyltio, brom eller (C2 -C4 )alkoksy, eller to av fluor eller klor; tienotiofen eller tienofuran eventuelt substituert med en av fluor, klor eller trifluormetyl; tienotriazol eventuelt substituert med en av klor eller trifluormetyl; tienopyridyl; eller tienoisotiazol; R3 og R4 er like eller forskjellige og er hydrogen, fluor, klor, brom, trif luormetyl, ( C^- C^) alkyl, ( C^ C^) alkoksy , ( C^-C4 )alkyltio, (C^-C^) alkylsulf inyl, (C1-C4) alkylsulf onyl eller nitro, eller R3 og R4 tatt sammen er (C1 -C4 )alkylendioksy; og R5 er hydrogen, metyl eller trifluormetyl; eller et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvori R-^ er hydroksy, eller et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvori R^ er di(C1 -C4 )alkylamino eller (C1 -C4 )alkoksy substituert med N-morfolino eller di(C1 -C4 )alkylkamino; med det forbehold at når CHR5 Z er vinylen, er R2 en heterocyklisk 5-leddet ring som har et nitrogen, oksygen eller svovel, to nitrogener hvorav et kan være erstattet med oksygen eller svovel, eller tre nitrogener hvorav et kan være erstattet med oksygen eller svovel, nevnte heterocykliske 5-leddede ring substituert med en eller to fluor, klor, (C1 -C4 )alkyl eller fenyl, eller kondensert med benzo, eller substituert med en av pyridyl, furyl eller tienyl, nevnte fenyl eller benzo eventuelt substituert med en av jod, cyano, nitro, perfluoretyl, trifluoracetyl, eller (C1 -C4 )alkanoyl, en eller to av fluor, klor, brom, hydroksy, (C1-C4) alkyl, ( C-^- C^) alkoksy , (C1-C4) alkyltio , trif luormetoksy , trif luormetyltio , (C-l-C4 ) alkylsulf inyl, ( 0^-C4 )alkylsulfonyl eller trifluormetyl, eller to fluor eller to trif luormetyl med en hydroksy eller en (C;l-C4 ) alkoksy, eller tre fluor; nevnte pyridyl, furyl eller tienyl eventuelt substituert i 3-posisjon med fluor, klor, brom, (C^-C^alkyl eller (C1 - <C>4 )alkoksy; en heterocyklisk 6-leddet ring som har et til tre nitrogenatomer, eller et eller to nitrogenatomer og et oksygen eller svovel, nevnte heterocykliske 6-leddede ring substituert med en eller to ( C^- C^) alkyl eller fenyl, eller kondensert med benzo, eller substituert med en av pyridyl, furyl eller tienyl, nevnte fenyl eller benzo eventuelt substituert med en av jod eller trifluormetyltio, eller en eller to av fluor, klor, brom, ( C±-C4 )alkyl, (C1 -C4 )alkoksy, (C1 -C4 )alkyltio, (C1 -C4 )alkylsulfinyl, (cl~ c4 )alkylsulfonyl, eller trifluormetyl, og nevnte pyridyl, furyl eller tienyl eventuelt substituert i 3-posisjon med fluor, klor, (C1 -C4 )alkyl eller ( C1- C4)alkoksy; nevnte benzo-kondenserte heterocykliske 5-leddede eller 6-leddede ringer eventuelt substituert i den heterocykliske 5- leddede eller 6-leddede ring med en av fluor, klor, brom, metoksy eller trifluormetyl; oksazol eller tiazol kondenseret med en 6-leddet aromatisk gruppe som inneholder et eller to nitrogenatomer, med tiofen eller med furan, alle eventuelt substituert med en av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyltio eller metylsulfinyl; imidazolopyridin eller triazolopyridin eventuelt substituert med en av trifluormetyl, trifluormetyltio, brom, eller ( C^-C4 )alkoksy, eller to av fluor eller klor; tienotiofen eller tienofuran eventuelt substituert med en av fluor, klor eller trifluormetyl; tienotriazol eventuelt substituert med en av klor eller trifluormetyl; naftotiazol, naftoksazgl; tienopyridyl; eller tienoisotia zol, karakterisert ved omsetrmig av en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

i en inert atmosfære, der R± - er (C1-C4) alkoksy, X, Z, R2 , R3» R4 og R5 er som definert ovenfor, og L er en "leaving"-gruppe, eller omsetning av en forbindelse med formel

hvori X, R3 , R4 , R5 og Z er som definert ovenfor, og R^ er (C^ -C4 )alkoksy, med en forbindelse med formel

hvori E er hydrogen, en av trifluormetyl, trifluormetyltio, brom eller (C1 -C4 )alkoksy, eller to av fluor eller klor, og MT er mesylat eller tosylat, så det dannes tilsvarende forbindelser med formel I hvori R2 er triazolopyridin eventuelt substituert med E som definert ovenfor, oo^ nårjnevnte heterocykliske 5-leddede ring er substituert i nevnte fenyl eller benzo med en eller to hydroksy, eller en eller to trifluormetyl med en hydroksy, hydrolysering av det tilsvarende metoksyderivat med formel I.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 karakterisert ved at X er oksygen, Z er en kovalent binding, R± er hydroksy og R3 , R4 og R5 alle er hydrogen.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at R2 er substituert benzotiazolyl, benzoksazolyl, oksadiazolyl, isokvinolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, indolyl eller benzo-substituert benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl eller indolyl.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at R2 er 2-benzotiazolyl substituert i benzogruppen med en eller to av hydroksy eller trifluormetyl eller to fluor eller to trifluormetyl med en metoksy, eller tre fluor.

5. Fremgangsmåte i henhold til noen av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R 3 er hydrogen, 5-fluor, 5-klor, 5-brom eller 5-metyl og R4 er hydrogen, 6- eller 7- substituert klor, brom, metyl, isopropyl, metoksy, nitro eller trifluormetyl; eller R3 og R4 er 4,5-difluor.