DK163990B - Oxindol-3-carboxamid-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

Oxindol-3-carboxamid-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK163990B
DK163990B DK497685A DK497685A DK163990B DK 163990 B DK163990 B DK 163990B DK 497685 A DK497685 A DK 497685A DK 497685 A DK497685 A DK 497685A DK 163990 B DK163990 B DK 163990B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ethyl
found
oxindole
compounds according
elemental analysis
Prior art date
Application number
DK497685A
Other languages
English (en)
Other versions
DK497685A (da
DK497685D0 (da
DK163990C (da
Inventor
Jr Lawrence Sherman Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/666,953 external-priority patent/US4644005A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK497685D0 publication Critical patent/DK497685D0/da
Publication of DK497685A publication Critical patent/DK497685A/da
Publication of DK163990B publication Critical patent/DK163990B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163990C publication Critical patent/DK163990C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

DK 163990 B
Denne opfindelse angår hidtil ukendte oxindol-3-carbox-amid-derivater samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater.
5 Sygdommen rheumatoid arthritis, som angriber 3-4% af befolkningen, er kendetegnet ved inflammation og smerte i leddene. Skønt man ikke kender ætiologien for rheumatoid arthritis, har man anvendt såvel steroidisk som ikke-ste-roidisk terapi til at lette symptomerne på denne sygdom.
10 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse tilhører sidstnævnte gruppe af kemoterapeutiske midler.
Det kraftigt virkende ikke-steroidiske antiinflammatoris-ke middel, piroxicam, 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-15 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid blev rappor teret i US patentskrift nr. 3 591 584. Mere nyligt blev antiinflammatorisk aktivitet fundet i simple, ikke-steroidiske oxindol-3-carboxamid-derivater, se US patentskrift nr. 3 634 453.
20
Fra US patentskrift nr. 3 634 453 kendes 2-oxo-2,3-dihy-droindol-3-carboxamider med formlen 25 X · ° yN-^-xhh2 ,νσ.
Y' i 30 hvori X og Y hver for sig betyder hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, trifluormethyl eller trifluormethoxy, be tyder hydrogen, 2,2,2-trifluorethyl, alkyl, alkenyl eller 35 phenylalkyl, og betyder naphthyl, phenyl eller monoeller disubstitueret phenyl, hvor hver substituent er valgt blandt halogen, alkyl, alkoxy, thioalkoxy, tri-
DK 163990B
2 fluormethyl og trifluormethoxy. En artikel af Wiseman et al. i J. Med. Chemistry 1973, Vol. 16, No. 2, side 131-134, beskriver en undergruppe af disse forbindelser, hvori X er en eventuel halogensubstituent i 5-stillingen, 5 Y er H, er methyl, ethyl eller n-propyl, og R2 er 2,4-difluorphenyl.
Fra US patentskrift nr. 3 749 731 kendes oxindol-3-car-boxamid-derivater, som hovedsageligt adskiller sig fra de 10 ovenstående ved, at R2 er erstattet af en 2-thiazolyl-gruppe.
I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, at en gruppe af hidtil ukendte oxindol-15 carboxamid-derivater med en acylsubstituent på benzodelen har en højere cyclooxygenase- og/eller lipoxygenasehæm-mende aktivitet end de standardforbindelser, der kendes fra de ovennævnte patentskrifter, og derved er nyttige som antiinflammatoriske midler.
20
Disse oxindol-3-carboxamid-derivater ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel 25 -r—C0NHR_ <aJ.
i *5 30 hvori R(- betyder hydrogen eller )alkyl,
Rg betyder phenyl, fluorphenyl, trifluormethylphenyl, me-thoxyphenyl, chlorphenyl, difluorphenyl, pyridyl eller 5-methyl-2-thiazolyl, og 35 R^ er en substituent i 5, 6 eller 7-stillingen på oxin-dolkernen valgt blandt )alkanoyl, (C^-Cg)cycloalka- noyl, 2-thenoyl, benzoyl, phenylacetyl og substitueret 3
DK 163990 B
benzoyl, hvor substituenten er valgt blandt fluor, chlor, methyl og cyan, og farmaceutisk acceptable basesalte deraf.
5 En foretrukken gruppe af forbindelser er sådanne, hvori Rg er (C^-Cg)alkyl, og R^ er benzoyl. Særligt foretrukne er sådanne forbindelser, hvori R^ er ethyl, er benzoyl i 4-stillingen på oxindolkernen, og Rg er 4-fluorphenyl eller 5-methyl-2-thiazolyl. Ligeledes særligt foretrukken 10 er den forbindelse, hvori R^ er methyl, R^ er 4-fluorphenyl, og R^ er benzoyl i 5-stillingen på oxindolkernen.
En anden foretrukken gruppe af forbindelser er sådanne, hvori R,- er hydrogen, og R4 er benzoyl. Særlig foretruk-15 ken er den forbindelse, hvori R^ er benzoyl i 5-stillingen på oxindolkernen, og R^ er 2,4-difluorphenyl.
En tredie foretrukken gruppe af forbindelser er sådanne, hvori Rj- er (C^-Cg)alkyl, og R^ er 2-thenoyl. Særligt fo-20 retrukne er de forbindelser, hvori R^ er ethyl, R^ er 2-thenoyl i 5-stillingen på oxindolkernen, og R3 er 4-fluorphenyl eller 2,4-difluorphenyl.
En fjerde foretrukken gruppe af forbindelser er sådanne, 25 hvori R5 er (C-^-Cg)alkyl, og R^ er acetyl. Særligt foretrukken er den forbindelse, hvori R^ er ethyl, R^ er acetyl i 5-stillingen på oxindolkernen, og R^ er 2,4-difluorphenyl .
30 Ved en fremgangsmåde til behandling af en inflammatorisk sygdom i et pattedyr, indgiver man pattedyrindividet en antiinflammatorisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse.
35 Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, som indeholder et farmaceutisk acceptabelt bærestof og en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse, idet vægt 4
DK 163990 B
forholdet mellem det farmaceutisk acceptable bærestof og forbindelsen er i området fra 1:4 til 20:1.
En af de fremgangsmåder, som anvendes til fremstilling af 5 de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen, består i omsætning af et passende oxindol-derivat med det nødvendige isocyanat som følger: 10 é_ 1-p conhr3
K JL +R..NC0 -^ A A
RS - % 15 hvori Rg og er som defineret ovenfor.
Denne reaktion udføres i et reaktionsinert opløsningsmid-20 del. Foretrukne opløsningsmidler er polære, aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, diethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidon og dimethylsulfoxid. Man foretrækker yderligere, at reaktionen gennemføres i nærvær af en base. Sådanne baser inkluderer alkalimetal- og jordalka-25 limetalhydrider eller en tertiær organisk amin. Den foretrukne base er natriumhydrid.
I praksis sætter man isocyanatet til oxindol-derivatet og basen i et passende opløsningsmiddel. Det foretrækkes at 30 anvende ca. 1 molært ækvivalent af isocyanatet og basen, idet man opnår de bedste resultater ved anvendelse af et overskud på så meget som 50% af hver. Det foretrækkes, at man sammenblander reaktionskomponenterne i kulden, i almindelighed fra -10 til 0 °C, og at reaktionsblandingen 35 får lov at opvarmes til stuetemperatur. Ved fra stuetemperatur til 45 °C løber reaktionen til ende i løbet af fra nogle få minutter til natten over afhængigt af iso- 5
DK 163990 B
cyanatets reaktionsdygtighed.
Efter fuldførelse af reaktionen isoleres produktet ved, at blandingen sættes til isvand og behandles med til-5 s trækkelig meget syre til opnåelse af en pH-værdi på mellem 2 og 5. Produktet kan frafiltreres eller ekstraheres med et med vand ublandbart opløsningsmiddel.
Rensning kan foretages ved kromatografi eller ved omkry-10 stallisation fra et passende opløsningsmiddel.
En anden reaktion, som fører til de hidtil ukendte oxin-dol-3-carboxamid-derivater ifølge den foreliggende opfindelse, består i omsætning af en passende amin med en 15 oxindol-ester (4) som følger: / / CONHR, hx ^ ΓΤ 20 AA —* ΆΛ° E5 *5 a.
25 hvori og R^ er som defineret ovenfor, og R betyder (Ci-C3)alkyl.
Denne reaktion udføres også i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Foretrukne opløsningsmidler er aprotiske, 30 aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen.
X praksis sammenblander man reaktionskomponenterne i det passende opløsningsmiddel og opvarmer til tilbagesva-35 lingstemperaturen for dette opløsningsmiddel. Det foretrækkes ved gennemførelsen af denne aminolyse-reaktion at anvende mindst ækvimolære mængder af ester og amin, skønt 6
DK 163990 B
et overskud af aminen, såsom to ækvivalenter, er særligt foretrukket. Til at medvirke ved fjernelsen af alkohol, der dannes som biprodukt ved reaktionen, anbringes et soxhlet-apparat indeholdende molekylsier på reaktionsbe-5 holderens tilbagesvaler. Reaktionen er i almindelighed tilendebragt på 45-60 minutter, når man anvender opløsningsmidlernes tilbagesvalingstemperaturer.
Produktet kan isoleres ved afkøling af reaktionsblandin-10 gen og frafiltrering af produktet eller ved, at man sætter reaktionsblandingen til en vandig syreopløsning efterfulgt af ekstraktion af produktet og fjernelse af opløsningsmidlet .
15 Rensning kan gennemføres ved omkrystallisation eller ved kromatografi. Oxindol-forbindelserne, som er udgangsforbindelser for disse reaktioner, fremstilles ved de her anførte fremgangsmåder. De dertil nødvendige isocyanater er enten kommercielt tilgængelige eller de kan fremstil-20 les ved for fagmanden kendte standardfremgangsmåder, se f.eks. Zook and Wagner, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York 1956, side 640.
Ved fremstilling af oxindol-ester-mellemproduktet 4, 25 hvori er alkanoyl i 5- eller 6-stillingen, foretrækker man, at carbonylgruppen i alkanoyl-delen er beskyttet ved ketal-dannelse for at minimere omsætning mellem dialkyl-carbonatet og alkylgruppen i alkanoyldelen. Ketalgruppen kan hydrolyseres, efter at oxindol-esteren er blevet om-30 sat med den passende amin. Det skal bemærkes, at en fælles egenskab for mange ikke-steroidiske antiinflammato-riske midler er deres syrenatur. Hvert af oxindol-carbox-amiderne ifølge opfindelsen deler denne egenskab og er en effektiv protonkilde.
Farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne ifølge opfindelsen er ligeledes terapeutiske midler, hvori de 35 7
DK 163990 B
foretrukne kationer af de pågældende salte inkluderer ammoniumioner, natriumioner og kaliumioner. De farmaceutisk acceptable salte af de her beskrevne forbindelser fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder, såsom f.eks.
5 tilsætning af syren til en vandig opløsning indeholdende en ækvivalent mængde af den farmaceutisk acceptable base, dvs. en base indeholdende en af de ovenfor foretrukne kationer, efterfulgt af koncentrering af den resulterende blanding til opnåelse af det ønskede produkt. Baserne kan 10 vælges mellem hydroxider, oxider og carbonater.
Som tidligere anført, er oxindol-carboxamiderne ifølge opfindelsen og de farmaceutisk acceptable salte deraf nyttige antiinflammatoriske midler. Disse forbindelser er 15 af værdi til lettelse af opsvulmning og inflammation, som er symptomatiske for rheumatoid arthritis og dermed beslægtede sygdomme, som er påvirkelige af behandling med antiinflammatoriske midler. De kan indgives alene enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger 20 af terapeutiske midler; men de indgives i almindelighed sammen med et farmaceutisk bærestof, som er udvalgt på basis af den valgte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives pr. os i form af tabletter eller kapsler indeholdende sådanne excipienter 25 som stivelse, mælkesukker eller visse typer af lerarter etc. De kan indgives pr. os i form af eliksirer eller suspensioner til oralt brug, hvor de aktive bestanddele er kombineret med emulgatorer og/eller suspensions-midler. De kan injiceres parenteralt, og til denne anvendel-30 se kan de eller passende derivater deraf være fremstilles i form af sterile, vandige opløsninger. Sådanne vandige opløsninger bør, om nødvendigt, være tilsat en passende puffer, og de bør indeholde andre opløste bestanddele såsom salt eller glucose, således at de bliver gjort isoto-35 niske. Vægtforholdet mellem det farmaceutisk acceptable bærestof og forbindelsen kan være fra 1:4 til 20:1.
8
DK 163990 B
Den dosis, som er nødvendig til at reducere inflammationen eller opsvulmningen hos arthritiske individer, vil blive fastlagt ud fra symptomernes art og omfang. Man vil i almindelighed fra begyndelsen have behov for små doser 5 med en gradvis forøgelse af dosis indtil det optimale niveau er fastlagt. Man vil i almindelighed finde, at når præparatet indgives pr. os, vil større mængder af den aktive bestanddel være nødvendig til at opnå det samme niveau, som frembringes af en mindre mængde, der indgives 10 parenteralt. I almindelighed vil fra ca. 10 til ca. 300 mg aktiv bestanddel pr. kg legemsvægt indgivet pr. os i enkelte eller flergangs dosisenheder på effektiv måde reducere inflammation og opsvulmning. Parenteral indgivning kræver doser på fra ca. 5 til ca. 200 mg aktiv bestanddel 15 til opnåelse af det samme slutresultat.
En standardfremgangsmåde til detektering og sammenligning af antiinflammatorisk aktivitet af forbindelser er den såkaldte carrageenin-rottefodsødem-prøvning, som er be-20 skrevet af C. A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Bio., bind III, side 544 (1962). For ikke-steroidiske antiin-flammatoriske forbindelser formidles den antiinflammato-riske aktivitet ved inhibering af cyclooxygenase (CO) og lipoxygenase (5-LO) og kan derfor også bedømmes ved må-25 ling af disse typer inhibering, se f.eks. Jakschik et al. Prostaglandins 1J5, 733 (1978).
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan udover at være nyttige som antiinflammatoriske midler, anvendes ved behand-30 lingen af astma, bronkitis og psoriasis; de kan ligeledes anvendes som analgetika.
De følgende eksempler bringes til yderligere belysning af opfindelsen. Magnetisk-kerneresonans-spektre (NMR) blev 35 målt ved 60 MHz for opløsninger i deuterochloroform (CDC13) perdeutero-dimethylsulfoxid (DMSO-dg) eller deuteriumoxid (D30), med mindre andet er angivet, og toppe- 9
DK 163990 B
nes placeringer er udtrykt i dele pr. million (ppm) nedad i feltet fra tetramethylsilan eller natrium-2,2-dimethyl- 2- silapentan-5-sulfonat. Til beskrivelse af toppenes facon anvendes følgende forkortelser: s: singlet; d: dub- 5 let; t: triplet; q: kvartet; m: multiplet; b: bred.
EKSEMPEL 1 N- (4 - f luorphenyl) -1 -ethyl- 5 -benzoyloxindol-3 -carboxamid 10 (3, Rg = 4-fluorphenyl, R4 * 5-benzoyl, R^ = ethyl)
En blanding af 1,0 g (2,96 mmol) ethyl-5-benzoyloxindol- 3- carboxylat og 560 al (5,92 mmol) 4-fluoranilin i 50 ml 15 benzen blev opvarmet til tilbagesvaling gennem et soxhlet filterapparat fyldt med 4A molekylsier i 45 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet i is og sat til en blanding af 400 ml 2N saltsyre og 200 ml methylenchlorid. Den organiske fase blev skift fra, tørret over magnesiumsul-20 fat og koncentreret, hvilket gav 1,26 g råprodukt, som blev omkrystalliseret fra diisopropylether/methylenchlo-rid, 611 mg (52,3% udbytte), smp. 125-128 °C.
Grundstofanalyse for Cg^H^gOgNgF: 25 C: 71,6, H: 4,8, N: 7,0,
Fundet: C: 71,8, H: 5,0, N: 6.9.
EKSEMPEL 2 30 De følgende forbindelser blev fremstillet ud fra det passende ethyl-benzoyloxindol-3-carboxylat og den passende amin under anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 1: 35 10
DK 163990 B
R ^-pCONHR3 *5 10 15 20 25 30 35
Substitutions- Smp.
stilling X °C
11
DK 163990 B
-^.Ίΐ 5- H- -C,H, 187 S^-CHj 2 5 5 NMR (d^-DMSO) spektrum viste absorption ved 1,2 (t, J= 7Hz , CH3), 2,3 (s, CH3), 3,91 (q, J=7Hz, CH2 og 7,0-8,2 (m, ArH ) ppm.
O-' 5- H- -C2H5 147-149
Grundstofanalyse beregnet for C24H18°3N2F2: C: 68,6, H: 4,3, N: 6,7
Fundet: C: 68,6, H: 4,4, N: 6,7.
15 \_/ 5- H- -C2H5 242-245 2Q Grundstofanalyse beregnet for £23Η1903Ν3: C: 71,7, H: 5,0, N: 10,9 Fundet: C: 71,7, H: 5,0, N: 10,9.
7" H- -H 195-200
Grundstofanalyse beregnet for C22H14°3N2F2: C: 67,4, H: 3,6, N: 7,1 Fundet: C: 66,9, H: 3,9, N: 7,1.
30 -Q-’ 7- H- -H 213-217
Grundstofanalyse beregnet for C22H15°3N2F : C: 70,6, H: 4,0, N: 7,5 35
Fundet: C: 70,3, H: 4,2, N: 7,4.
Substitutions- Smp.
R-j stilling X °C
12
DK 163990 B
-/ \ 7- H- -H 194-195 5 ' '
Grundstofanalyse beregnet for ^22^16°3N2: C: 74,2, H: 4,5, N: 7,9
Fundet: C: 74,0, H: 4,6, N: 7,7.
10 1 S-\ 7- H- -H 258 (dek.) CH3 NMR (Dg-DMSO) spektrum viste absorption ved 2,3 (s, CH^), 6,92 (bs, NH), 7,62 (bs, ArH) og 8,1 (m, ArH) ppm.
15 Λ\ // F 5- 4-C1 -C^Hc 170-174 (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for C2^H^g0^N^FCl: 20 C: 66,0, H: 4,2, N: 6,4
Fundet: C: 66,5, H: 4,2, N: 6,3.
P
Λ-ρ 5- 4-C1 -C H 169-174 „ v=/ (dekomp) 25
Grundstof analyse beregnet for ^24^7^3^2^2^1 C: 63,4, H: 3,8, N: 6,2 Fundet: C: 63,9, H: 3,8, N: 6,0.
30 nfj] 5- 4-C1 -C7H, 150-152 "3 (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for C22H18°3SN3C1: C: 60,1, H: 4,1, N: 9,6 35 Fundet: C: 59,4, H: 4,0, N: 9,4.
DK 163990 B
Substitutions- Smp.
stilling X R,. °C
13 5 5- 4-f -c^ ts£%>
Gfundstofanalyse beregnet for 7°3N2F3; C: 65,8, H: 3,9, N: 6,4 Fundet: C: 65,4, H: 3,8, N: 6,2.
10 "'λ tfF 5- 4-F -C?H, 181-184 — (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for C24Hj, 8^^2^2 : 15 C: 68,6, H: 4,3, N: 6,7
Fundet: C: 68,5, H: 4,4, N: 6,6.
SAch 5- 4-f -C,H< 147-149 2Q LH3 2 5 (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for ^22^18^3^3^: C: 62,4, H: 4,3, N: 9,9 Fundet: C: 62,8, H: 4,3, N: 9,6.
CF
25 -f\ ~\ / 5- 4-F -C7H, 85-90 '—' (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for C25H1803N2F4: C: 63,8, H: 3,9, N: 6,0 30 Fundet: C: 64,0, H: 3,9, N: 5,6.
tf* 5- 4-CH, -C9Hp 161-163 ^ > 2 5 (dekomp) 35 Grundstofanalyse beregnet for C25H2I0°3N2F2: C: 69,1, H: 4,6, N: 6,5 Fundet: C: 68,9, H: 4,5, N: 6,4.
Substitutions- Smp.
Rj stilling X R,. °C
14
DK 163990 B
_/==\v 5- 4-CH, -C9H,. 176-178 5 !f (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for ^25^21^3^2^: C: 72,1, H: 5,1, N: 6,7
Fundet: C: 71,7, H: 4,9, N: 6,6.
,Νν.
-OL
S-^p- 5- 4-CH, -C9H, 132-135
Un3 ^ 5 (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for C23H21^3SN3: C: 65,9, H: 5,1, N: 10,0 15 Fundet: C: 65,2, H: 4,9, N: 9,4.
/_^CF3 -4 y) 5- 4-CH, -C0Hc 136-139 * 1 5 (dekomp) 20 Grundstofanalyse beregnet for C26H21°3N2fr3: C: 67,0, H: 4,5, N: 6,0 Fundet: C: 66,7, H: 4,4, N: 5,8.
25 30 35 N-(4-fluorphenyl)-1-methyl-7-benzoyloxindol-3-carboxamid (3, Rg = 4-fluorphenyl, R^ = 7-benzoyl, R^ = CH3) 5 -1- EKSEMPEL 3 15
DK 163990 B
Til en opslæmning af 191 mg natriumhydrid i 1,5 ml dime-thylformamid afkølet i et isbad blev sat 1,0 g (3,98 mmol) l-methyl-7-benzoyloxindol i 2 ml af det samme op-10 løsningsmiddel. Efter at udviklingen af gasformigt hydro gen var ophørt (15 minutter) tilsattes 644 μΐ (5,97 mmol) 4-fluorphenylisocyanat, og reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i en blanding af 250 ml is og 2N saltsyre og 100 ml 15 methylenchlorid. Den organiske fase blev skift fra, tør ret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvilket gav 2,0 g af en remanens, som blev kromatograferet på 80 g sili-cagel under anvendelse af methylenchlorid som eluerings-middel. Fraktionerne indeholdende produktet blev kombine-20 ret og koncentreret til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret fra diisopropylether/methylenchlorid, 631 mg (41% udbytte), smp. 173-177 °C.
NMR-(CDC13)-spektret viste absorption ved 3,09 (s, CHg), 25 4,43 (s, CH), 6,8-8,0 (ArH) og 9,53 (s, NH) ppm.
På tilsvarende måde fremstilledes: N-(4-fluorphenyl)-l- ethyl-5-(4-cyanbenzoyl)oxindol-3-carboxamid, smp. 168-171 0 C, N-(2-fluorphenyl)-1-ethyl-5-(4-cyanbenzoyl)-oxindol-30 3-carboxamid, smp. 165-167 °C, N-(2,4-difluorphenyl)-l- ethyl-5-(4-cyanbenzoyl)oxindol-3-carboxamid, smp. 196-198 °C og N-(4-fluorphenyl)-l-ethyl-5-phenylacetyloxindol-3-carboxamid, smp. 179-180 °C.
35 N-(2,4-difluorphenyl)-1-ethyl-6-benzoyloxindol-3-carbox- amid (3, = 2,4-difluorphenyl, R^ = 6-benzoyl, Rj. = 5 C2H5) EKSEMPEL 4 16
DK 163990 B
Til en opslæmning af 48 mg (2 mmol) af natriumhydrid i 2 ml dimethylformamid blev sat 300 mg (1,13 mmol) 1-ethyl-10 6-benzoyloxindol efterfulgt efter 20 minutters forløb af tilsætning af 310 mg (2 mmol) 2,3-difluorphenylisocyanat.
Efter omrøring i 30 minutter blev reaktionsblandingen sat til en blanding af 2N saltsyre og methylenchlorid. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsul-15 fat og koncentreret til tørhed. Remanensen blev omkry stalliseret fra diisopropylether/methylenchlorid, hvilket gav 371 mg (78% udbytte) af det ønskede produkt, smp. 149-151 °C.
20 NMR-iCDClg)-spektret viste absorption ved 1,31 (T, J=7Hz, CH3), 3,92 (q, J=7Hz, CH2), 4,45 (s, CH), 6,6-8,4 (m,
ArH) og 9,85 (bs, NH) ppm.
EKSEMPEL 5 25 N-(2,4-difluorphenyl)-l-ethyl-5-(2-thenoyl)oxindol-3-car-boxamid (3, R^ = 2,4-difluorphenyl), R^ = 5-thenoyl, R^ = C2H5 30
En blanding af 1,0 g (2,91 mmol) ethyl-l-ethyl-5-(2-thenoyl )oxindol-3-carboxylat og 750 mg (5,82 mmol) 2,4-di-fluoranilin i 50 ml benzen blev opvarmet under tilbagesvaling gennem et soxhlet-apparat fyldt med 4A molekyl-35 sier i 45 minutter. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 400 ml 2N saltsyre og 200 ml methylenchlorid. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og 17
DK 163990 B
koncentreret til tørhed under vakuum. Omkrystallisation af remanensen fra diisopropylether/methylenchlorid gav 714 mg (57,6% udbytte) af det ønskede produkt, smp. 165-168 °C.
5 NMR-(CDClg)-spektret viste absorption ved 1,32 (t, J=7Hz, CH3), 3,87 (g, J=7Hz, CH2), 4,5 (s, CH), 6,6-7,3 (m,
ArH), 7,6-8,4 (ArH) og 9,68 (s, NH) ppm.
10 EKSEMPEL 6
De følgende forbindelser blev fremstillet ud fra den passende amin og det passende ethyl-l-ethyl-5-(2-thenoyl)-oxindol-3-carboxylat under anvendelse af proceduren fra 15 eksempel 5: U1- C -p CONHR-j 20 =2B5 25 Smp., °C NMR, ppm 198 a 30 92-95 b 235 (dekomp) c 35 18
DK 163990 B
3 (dg-DMSO) 1,2 (t, J=7Hz, CHg), 2,3 (s, CH3), 3,89 (q, J=7Hz, CH2) og 7,0-8,3 (m, ArH).
b (CDC13) 1,31 (t, J=7Hz, CH3), 3,84 (q, J=7Hz, CH2), 5 4,41 (s, CH), 6,8-8,4 (m, ArH) og 9,5 (s, NH).
C (dg-DMSO + NaOH) 1,19 (t, J=7Hz), 3,93 (q, J=7Hz, CH2) og 6,7-8,4 (ArH).
10 EKSEMPEL 7 N-(2-pyridyl)-7-acetyloxindol-3-carboxamid (3, Rg * 2-py-ridyl, = 7-acetyl, R^ = H) 15
En blanding af 800 mg (3,2 mmol) ethyl-7-acetyloxindol-3-carboxylat og 1,22 g (12,7 mmol) 2-aminopyridin i 3,2 ml dimethylformamid blev opvarmet til 80 °C i 24 timer under en nitrogenatomsfære. Reaktionsblandingen blev sat til 20 100 ml 2N saltsyre, og de faste bestanddele blev frafil treret, vasket med vand og tørret, 570 mg. De faste stoffer blev tritureret med methylenchlorid, vasket med vand og opløst i 50 ml vand, hvortil var sat IN natriumhydroxidopløsning, indtil man opnåede en opløsning. Produk-25 tet blev udfældet ved tilsætning af 4N saltsyre og isoleret ved centrifugering, 219 mg (23% udbytte), smp. 240 °C (dekomp.).
NMR-(Dg-DMSO + NaOH)-spektret viste absorption ved 2,52 30 (s, CH3) og 6,6-8,4 (m, ArH) ppm.
35 EKSEMPEL 8 N-(4-fluorphenyl)-7-acetyloxindol-3-carboxamid (3, R^ *= 4-fluorphenyl, = 7-acetyl, R^ = H) 5 ---- 19
DK 163990 B
En blanding af 1,0 g (4,0 mmol) ethyl-7-acetyloxindol-3-carboxylat og 1,79 g (16,2 mmol) 4-fluoranilin i 4 ml dimethyl formamid blev opvarmet i 1 time ved 80 °C under en 10 nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 600 ml kold 2N saltsyre, og det resulterende bundfald blev frafiltreret og tørret under vakuum, 1,1 g. Det rå materiale blev omkrystalliseret fra diisopropylether/me-thylenchlorid, 297 mg, (23,5% udbytte, smp. 226-229 °C.
15 NMR-(dg-DMSO)-spektret viste absorption ved 2,6 (s, CHg), 7,0-8,0 (m, ArH) og 10,5 (bs) ppm.
EKSEMPEL 9 20 N-( 2,4-difluorphenyl )-l-ethyl-5-acetyloxindol-3-carbox-amid (3, R3 = 2,4-difluorphenyl, R4 = 5-acetyl, R^ = W_ 25 N- (3,4-difluorphenyl) -1-ethyl-5 - (2-methyl-4, 5-dihydro- 1,3-dioxol-2-yl)-oxindol-3-carboxamid
En blanding af 1,0 g (3,1 mmol) ethyl-1-ethyl-5-(2-me-30 thyl-4,5-dihydro-l,3-dioxol-2-yl)oxindol-3-carboxylat og 809 mg (6,3 mmol) 2,4-difluoranilin i 40 ml benzen blev opvarmet under tilbagesvaling i 45 minutter gennem et soxhlet-apparat fyldt med 4A molekylsier. Reaktionsblandingen blev afkølet og hældt ud i en blanding af 400 ml 35 2N saltsyre og 100 ml methylenchlorid. Det organiske lag blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvilket gav 1,24 g fast remanens. Omkrystallisation 20
DK 163990 B
fra diisopropylether/methylenchlorid gav 1,0 g (80% udbytte), smp. 166-170 °C.
Grundstofanalyse for C2iH20°4N2F2: 5 C: 62,7, H: 5,0, N: 7,0,
Fundet: C: 62,6, H: 5,0, N: 7.0.
B. N-(2,4-difluorphenyl)-l-ethyl-5-acetyloxindol-3-car-boxamid 10 636 mg (1,58 mmol) N-(2,4-difluorphenyl)-l-ethyl-5-(2-me-thyl-4,5-dihydro-l,3-dioxol-2-yl)oxindol-3-carboxamid blev opløst i 15 ml tetrahydrofuran, hvortil man satte 10 ml IN saltsyre. Opløsningen blev omrørt i 1 time efter-15 fulgt af tilsætning af et lige så stort rumfang vand. Det resulterende bundfald blev frafiltreret, tørret under vakuum og omkrystalliseret fra diisopropylether/methylen-chlorid, 412 mg, (73% udbytte), smp. 160-161 °C.
20 Grundstofanalyse for cigHi6°3N2F2: C: 63,7, H: 4,5, N: 7,8,
Fundet: C: 63,5, H: 4,5, N: 7.7.
EKSEMPEL 10 25
De følgende forbindelser blev fremstillet ud fra den passende amin og det passende alkyl-l-ethyl-5-(2-alkyl-4,5-dihydro-l,3-dioxol-2-yl)-oxindol-3-carboxylat under anvendelse af proceduren fra eksempel 12 A-B: 30 0 m v— n -r-C0NH-R3
A
3 f 1 5
Y R3 R5 Smp °C
21
DK 163990 B
CH3 Ngji^ C2H5 215 ^dekomP^ CH3 5 NMR (D^_DMS0 + NaOD) spektrum viste absorption ved 1,18 (5, J=7Hz, CH3), 2,32 (s, CH?), 2,36 (s, CHj), 6,95 (m,
ArH), 7,53 (dd, J = 8 og 2Hz, ArH) og 8,40 (s, ArH) ppm.
io /=^cf3 CH, "\\ /) C9H, 100-105 * V-y ^ 1 (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for ^20^17^3^2^3: C: 61,5, H: 4,4, N: 7,2
Fundet: C: 61,4, H: 4,6, N: 7,0.
15 CH3 ~\\ // C2H5 140-101
Grundstofanalyse beregnet for C2QH20^4^2: 20 C: 68,2, H: 5,7, N: 8,0
Fundet: C: 67,9, H: 5,9, N: 7,9.
>λ CH, V // C,H. 178-182 25 3 W 2 5 (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for ^^H^O^^F: C: 67,1, H: 5,0, N: 8,2 Fundet: C: 66,8, H: 5,1, N: 8,1. 2 2 CH, Vj/ C9H, 215-218 F (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for : C: 63,7, H: 4,5, N: 7,8 35
Fundet: C: 63,5, H: 4,6, N: 7,7.
Y R3 R5 Smp °C
22
DK 163990 B
CH, V-/ C7H, 210-212 5 (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for Ci9^g03N2F2: C: 63,7, H: 4,5, N: 7,8 Fundet: C: 63,7, H: 4,7, N: 7,7.
10 CH, "\\ yrCl C7H, 127-130 5 l 5 (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for C^^H^^O^N^Cl: 15 C: 64,0, H: 4,8, N: 7,9
Fundet: C: 64,5, N: 5,6, N: 7,1.
CH, -U Vf C7H, 116-120 ^ X-J/ Z 5 (dekomp) 2Q Grundstof analyse beregnet for ^9^17^3^2^ C: 67,1, H: 5,0, N: 8,2 Fundet: C: 66,8, H: 5,2, N: 8,1.
CH, 7 C„H,- 194-196 ** \=y L (dekomp) 25
Grundstof analyse beregnet for C^gH^O^^Cl: C: 64,0, H: 4,8, N: 7,9 Fundet: C: 64,0, H: 4,8, N: 7,7.
30 r=< F
3 2 5 (dekomp)
Grundstofanalyse oeregnet for C19H17°3N2F! C: 67,1, H: 5,0, N: 8,2 35 Fundet: C: 66,6, H: 5,0, N: 8,1.
Y R? R5 Smp °C
DK 163990B
23 CH, C H 190-192 ^ V._/ 2 ^ (dekomp)
Grundstofanalyse beregnet for ^9^18^3^21 C: 70,8, H: 5,6, N: 8,7
Fundet: C: 70,8, H: 5,6, N: 8,8.
P
0Η3(0Η2)4 o C2H5 119-120
Grundstofanalyse beregnet for ^23^24^2^3^2: C: 66,7, H: 5,8, N: 6,8
Fundet: C: 66,7, H: 5,7, N: 6,6.
EL
CH3(CH2)4 /) C2H5 127-128
Grundstofanalyse beregnet for C23H25N2°3,r ’ H20: C: 68,1, H: 6,5, N: 6,9 Fundet: C: 68,5, H:6,3, N:6,9.
-/"il CH3(CH2,4 V0j C2»5 m/e beregnet for ^21^25^3^3^'' 399,5
Fundet: 399,1.
/cf3 cH3(ch2)4 C2H5 129-131
Grundstofanalyse beregnet for ^24^25^2^3^3: C: 64,6, H: 5,6, ISI: 6,3
Fundet: C: 64,4, H: 5,8, N: 6,2.
Y R3 R5 Smp °C
24
DK 163990 B
ch3(ch2)4 O C2H5 174-175
Grundstofanalyse beregnet for ^23^27^3^2^: C: 69,7, H: 6,4, N: 7,1 Fundet: C: 68,9, H: 6,2, N: 6,9.
CH2(CH2)4 c2H5 119-120
Grundstofanalyse beregnet for ^23^24^2^3^21 C: 66,7, H: 5,8, N: 6,8
Fundet: C: 66,7, H: 5,8, N: 6,7.
Y R3 R5 Smp °C
25
DK 163990 B
,cf3 (CH3)2CH ~//~\ C2H5 132-135
Grundstofanalyse beregnet for ^22^21^2^3^3: C: 63,2, H: 5,1, N: 6,7 Fundet: C: 63,5, H: 5,2, N: 6,6.
(CH3)2Ch O C2H5 125,5-127,5
Grundstofanalyse beregnet for C: 65,3, H: 5,2, N: 7,3 Fundet: C: 65,4, HO 5,3, N: 7,1
Fy_^ (CH3)2CH \J/ C2H5 133-135
Grundstofanalyse beregnet for C21H21N2°3F: C: 68,5, H: 5,8, N: 7,6 Fundet: C: 68,4, H: 5,7, N: 7,5.
F
øch2 O' C2H5 118-120
Grundstofanalyse beregnet for C25H2O°3N2F2: C: 69,1, H: 4,6, N: 6,5 Fundet: C: 69,2, H: 4,5, N: 5,8.
F
(CH3)3CCH2 o. -*
Grundstofanalyse beregnet for ^23^27^2^3F2: C: 66,2, H: 6,5, N: 6,7
Fundet: C: 66,1, H: 5,7, N: 6,7.
Y R3 R5 Smp °C
26
DK 163990 B
(ch3)3cch2 O, C2H5 133-135
Grundstofanalyse oeregnet for C23H24N2°3fr2: C: 66,7, H: 5,8, N: 6,4 Fundet: C: 66,5, H: 5,9, N: 6,6.
_/cf3 (CH2)3CCH2 C2H5 120-122
Grundstofanalyse beregnet for ^24^25^2^3^3: C: 64,6, H: 5,7, N: 6,3
Fundet: C: 64,3, H: 5,7, N: 6,1.
(ch3)3cch2 -O* C2H5 153-155
Grundstofanalyse beregnet for ^23^25^2^3^: C: 69,7, H: 6,4, N: 7,0 Fundet: C: 69,6, H: 6,2, N: 7,1.
(ch2)3cch2 o C2H5 135-137
Grundstofanalyse beregnet for ^23^25^2^3^1 C: 69,2, H: 6,4, N: 7,2
Fundet: C: 69,7, H: 6,3, N: 7,0.
EKSEMPEL 11 27
DK 163990 B
N-(2,4-difluorphenyl)-l-ethyl-5-cyclopentylcarbonyl-oxin-dol-3-carboxamid (3, = 2,3-difluorphenyl, = cyclo- 5 pentylcarbonyl, Rg = C2U5)
En blanding af 1,0 g (3,04 mmol) ethyl-l-ethyl-5-cyclo-pentylcarbonyloxindol-3-carboxylat og 0,62 ml (6,08 mmol) 10 2,4-difluoranilin i 50 ml benzen blev opvarmet under til bagesvaling i 3 timer under anvendelse af et soxhlet-ap-parat fyldt med 4A molekylsier. Opløsningen blev koncentreret til en mørk olie, som blev opløst i methylenchlo-rid og sat til IN saltsyre. Det organiske lag blev skilt 15 fra, vasket med vand og en saltopløsning og koncentreret til en olie. Remanensen blev opløst i den mindst mulige mængde methylenchlorid og under omrøring sat til et ækvivalent dimethylaminopyridin i 100 ml diethylether. Det resulterende bundfald blev opløst i methylenchlorid og 20 vasket med 2N saltsyre, vand og en saltopløsning. Det organiske lag blev skilt fra, tørret og koncentreret til en olie. Behandling med hexan og diethylether gav 142 mg, smp. 148-150 °C.
25 Grundstof analyse for C'23*i22^2®3F2' H2^: C: 64,2, H: 5,6, N: 6,5,
Fundet: C: 64,4, H: 5,1, N: 6.4.
På tilsvarende måde fremstillede man: N-(4-fluorphenyl)-30 l-ethyl-5-cyclopentylcarbonyloxindol-3-carboxamid, smp.
170-172 °C; N-(2,4-difluorphenyl)-l-ethyl-5-cyclopropyl- carbonyloxindol-3-carboxamid, smp. 179-180 °C; N-(4- fluorphenyl)-1-ethyl-5-cyclopropyloxindol-3-carboxamid, smp. 169-170 °C; N-(2,4-difluorphenyl)-l-ethyl-5-ethoxy-35 carbonyloxindol-3-carboxamid, smp. 145-150 °C (dekomp); N-(2,4-difluorphenyl)-l-ethyl-5-methoxycarbonyloxindol-3-carboxamid, smp. 147-153 °C; og N-(4-fluorphenyl)-l- 28
DK 163990 B
ethyl-5-methoxycarbonyloxindol-3-carboxamide smp. 159-164 °C.
Den følgende tabel angiver IC^Q-værdier over for cyclo-5 oxygenase og lipoxygenase for en række forbindelser ifølge opfindelsen og for to standardforbindelser fra hhv. US patentskrift nr. 3 634 353 og US patentskrift nr.
3 749 731 målt ved den metode, som er beskrevet af Jakschik et al. Prostaglandins 16, 733 (1978). IC^q er 10 den koncentration af forbindelsen, som inhiberer enzymet med 50%. Altså er forbindelsernes virkning kraftigere, jo lavere denne værdi er. Det ses, at alle de afprøvede forbindelser ifølge opfindelsen har inhiberingsværdier, hvoraf i det mindste den ene er lavere end den 15 tilsvarende værdi for de kendte forbindelser.
20 25 30 35 29
DK 163990 B
^ CONH-R, R5 IC50 R 5 R3 C0/5-L0 7-ØCO H 4-FCgH4 2.4/0.4 5-ØCO C2H5 4-FC6H4 29/2.3 5-ØCO C2H5 2,4-F2C6H3 19/1.5
O
5- jJ_C- C2H5 2-pyridyl >50/5.2 5- O- N^“C0 C2H5 4-FCgH4 23/1.2 1 2 ^JLcO C2H5 2,4-F2C6H3 23.7/1.3
S
5- CO C2H5 3 20/5.5 7-ØCO H CgH5 10.9/1.3 7-ØCO H 2,4-F2C6H3 5.2/1.1 7-ØCO H 4-FC,H. 11/3.1 2 ØCO C2H5 2,4-F2C6H3 12.3/2.3 5-CH3(CH2)4CO- C2H5 2,4-F2CgH3 50/1.8 5-C6H5CH2CO C2Hs 2,4-F2C6H3 50/2.6
DK 163990B
30 IC50
R4 R5 CO/5-LO
/1'TCH3 5-CH3(CH2)4CO C2H5 \ jJ 50/5.56 5- (CH,) _CHCO C-H- 3-CF-C..H. 50/4.28 3 2 2 5 3 6 4 5-CH3(CH2)4CO C2H5 2f5-F2C6H3 3.4/1.53
/S^CH
5-CH3(CH2)4CO C2Hs X Jj 50/5.56 5-(CH0)-CHCO C_Hc 3-CF,CcH. 50/4.28 3 2 2 5 3 6 4 5-CH3{CH2)4CO C2H5 2,5-F2C6H3 3.4/1.53 5-CH,(CH_).CO C_Hc 4-FC,H. 8.14/2.38 3 2 4 2 5 6 4 5-{£-ClCgH4CO) C2H5 2,4-F2C6H3 50/1.6 5-(CH3)3CCH2CO C2H5 2,5-F2C6H3 50/5.11 5-(£-ClCgH4CO) C2H5 4-FCgH4 45.5/1.06
/S
5-(£-ClCgH4CO) C2H5 Jj 3 6.1/2.3 5-(£-FCgH4CO) C2H5 2,4-F2CgH3 41.8/0.9 5-{£-FCgH4CO) C2H5 4-FCgH4 50/0.83 5-(CH3)3CCH2CO C2H5 2-FCgH4 23/0.43 5-(£-FCgH4CO) C2H5 3-CF3CgH4 25.7/1.07 5-(£-CH3CgH4CO) C2H5 2,4-F2CgH3 23.1/0.76 5-{£-CH3CgH4CO) C2H5 4-FCgH4 49.1/2.0 5-(£-CH3CgH4CO) C2H5 jj 10.8/3.9
DK 163990B
31 IC50 R. Rc R3 C0/5-L0 4 5 ' 5-(£-CH3CgH4CO) C2H5 3-CF3C6H4 50/.87 5-[^>~CO C2H5 2,4-F2C6H3 20.1/.90 5-(CH3) 3CCH2CO vC2H5 3~CF3C6H4 16.1/.58 5-(£-NCC6H4CO) C2H5 2,4-F2C6H3 41.5/1.82 5-(£-NCC6H4CO) C2H5 2-FCgH4 16.8/1.19 5-ØCH2CO C2H5 4-FC6H4 50/3.4 US patent 3 634 453
F
y—v 2.42/5.98 ^ CONH-M-f I ! N ' i(~2H5 US patent 3 749 731 /N^ CONH-V I 20/60 Γ Ί i i CH., j

Claims (11)

  1. 32 DK 163990 B 1. 0xindol-3-carboxamid-derivater med den almene formel 5 -r- CONHR. *tv·
  2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at Rg er (C^-C^)alkyl, og R^ er benzoyl.
  3. 3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Rg er ethyl, R^ er 4-fluorphenyl, og R^ er benzoyl i 5-stillingen på oxindolkernen. 30
  4. 4. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Rg er ethyl, R^ er 5-methyl-2-thiazolyl, og R^ er benzoyl i 5-stillingen på oxindolkernen.
  5. 5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rg er hydrogen, og R^ er benzoyl. DK 163990B 33
  6. 6. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R5 er (C^CgJalkyl, og R4 er 2-thenoyl.
  7. 7. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet 5 ved, at Rg er ethyl, Rg er 4-fluorphenyl, og er 2-thenoyl i 5-stillingen på oxindolkernen.
  8. 8. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet ved, at Rg er ethyl, R3 er 2,4-difluorphenyl, og R4 er 2- 10 thenoyl i 5-stillingen på oxindolkernen.
  9. 9. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rg er (-Cg)alkyl, og R4 er acetyl.
  10. 10. Forbindelser ifølge krav 9, kendetegnet ved, at Rg er ethyl, R4 er acetyl i 5-stillingen på oxindolkernen, og Rg er 2,4-difluorphenyl.
    10 Rj hvori Rg betyder hydrogen eller (C^-C^)alkyl, Rg betyder phenyl, fluorphenyl, trifluormethylphenyl, me-15 thoxyphenyl, chlorphenyl, difluorphenyl, pyridyl eller 5-methyl-2-thiazolyl, og R^ er en substituent i 5, 6 eller 7-stillingen på oxin-dolkernen valgt blandt (C2~Cg)alkanoyl, (C^-Cg)cycloalka-noyl, 2-thenoyl, benzoyl, phenylacetyl og substitueret 20 benzoyl, hvor-substituenten er valgt blandt fluor, chlor, methyl og cyan, og farmaceutisk acceptable basesalte deraf.
  11. 11. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 20 det indeholder et farmaceutisk acceptabelt bærestof og et oxindol-3-carboxamid-derivat ifølge ethvert af kravene 1-10, idet vægtforholdet mellem det farmaceutisk acceptable bærestof og carboxamid-derivatet er i området fra 1:4 til 20:1. 25 30 35
DK497685A 1984-10-31 1985-10-30 Oxindol-3-carboxamid-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse DK163990C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/666,953 US4644005A (en) 1984-10-31 1984-10-31 Oxindole antiinflammatory agents
US66695384 1984-10-31
US06/762,998 US4686224A (en) 1984-10-31 1985-08-06 Oxindole antiinflammatory agents
US76299885 1985-08-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK497685D0 DK497685D0 (da) 1985-10-30
DK497685A DK497685A (da) 1986-05-01
DK163990B true DK163990B (da) 1992-04-27
DK163990C DK163990C (da) 1992-09-21

Family

ID=27099577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK497685A DK163990C (da) 1984-10-31 1985-10-30 Oxindol-3-carboxamid-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4686224A (da)
EP (1) EP0181136B1 (da)
KR (1) KR870001269B1 (da)
AU (1) AU555051B2 (da)
CA (1) CA1247099A (da)
DE (1) DE3585719D1 (da)
DK (1) DK163990C (da)
ES (1) ES8707731A1 (da)
FI (1) FI81340C (da)
GR (1) GR852629B (da)
HU (1) HU194168B (da)
IE (1) IE58207B1 (da)
IL (1) IL76854A (da)
PH (3) PH20985A (da)
PL (2) PL145239B1 (da)
PT (1) PT81393B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU217072B (hu) * 1989-01-10 1999-11-29 Pfizer Inc. 1-Heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékok, azok előállítása, és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO1990008145A1 (en) * 1989-01-10 1990-07-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
JPH0717589B2 (ja) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
CH687764A5 (de) * 1992-07-02 1997-02-14 Lonza Ag Gampel Wallis Geschof Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen.
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
GB9414139D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2422342C (en) * 2000-09-14 2009-12-08 Mitsubishi Pharma Corporation Novel amide derivatives and medicinal use thereof
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
WO2005041957A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN104130176A (zh) * 2014-06-13 2014-11-05 天津科技大学 一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE3114351A1 (de) * 1981-04-09 1982-11-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel mit neuroanaboler wirkung"
AU8509882A (en) * 1981-06-30 1983-01-06 Merck & Co., Inc. Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids
DE3568776D1 (en) * 1984-02-07 1989-04-20 Pfizer 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
GR850669B (da) * 1984-03-19 1985-07-25 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
PH20985A (en) 1987-06-18
PL145239B1 (en) 1988-08-31
PL255990A1 (en) 1987-03-23
DE3585719D1 (de) 1992-04-30
EP0181136B1 (en) 1992-03-25
US4686224A (en) 1987-08-11
PH23130A (en) 1989-05-05
ES8707731A1 (es) 1987-08-16
FI854258L (fi) 1986-05-01
IE58207B1 (en) 1993-07-28
IL76854A0 (en) 1986-02-28
AU4918985A (en) 1986-05-08
PT81393B (pt) 1988-02-17
AU555051B2 (en) 1986-09-11
FI81340B (fi) 1990-06-29
EP0181136A2 (en) 1986-05-14
DK497685A (da) 1986-05-01
KR860003260A (ko) 1986-05-21
PH24091A (en) 1990-03-05
EP0181136A3 (en) 1987-10-28
KR870001269B1 (ko) 1987-06-30
IE852703L (en) 1986-04-30
HUT39428A (en) 1986-09-29
HU194168B (en) 1988-01-28
CA1247099A (en) 1988-12-20
PL262327A1 (en) 1987-11-02
FI854258A0 (fi) 1985-10-30
DK497685D0 (da) 1985-10-30
ES554609A0 (es) 1987-08-16
IL76854A (en) 1989-05-15
PL150842B1 (en) 1990-07-31
DK163990C (da) 1992-09-21
FI81340C (fi) 1990-10-10
PT81393A (en) 1985-11-01
GR852629B (da) 1986-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5073177B2 (ja) 医薬化合物
DK163990B (da) Oxindol-3-carboxamid-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US6380238B1 (en) Indoline derivatives as 5-HT2B and or 5-HTC receptor ligands
EP1602656B1 (en) Pyrazole derivatives having affinity for cb1 and/or cb2 receptors
US4180662A (en) Thiazine derivatives
AU2009263037B2 (en) Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
AU2005307006B2 (en) Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
RU2028297C1 (ru) Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе
JPH07267964A (ja) 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法
EP0208510B1 (en) 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents
DK162644B (da) N,3-disubstituerede 2-oxindol-1-carboxamid-derivater og 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
JPH05140154A (ja) 置換チオフエン又はフランを組みこんだアンギオテンシンｉｉ拮抗薬
JP2009029808A (ja) 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
US4482555A (en) Substituted 1H-pyrazolo (1,5-a) pyrimidines and process for their preparation
JPH0412269B2 (da)
EP1003738B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
EP0557289B1 (en) 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
DK160098B (da) Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater
JPH0378854B2 (da)
CA1299181C (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
JP3012338B2 (ja) アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体
DK151811B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体