PL150842B1 - Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamides - Google Patents

Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamides

Info

Publication number
PL150842B1
PL150842B1 PL1985262327A PL26232785A PL150842B1 PL 150842 B1 PL150842 B1 PL 150842B1 PL 1985262327 A PL1985262327 A PL 1985262327A PL 26232785 A PL26232785 A PL 26232785A PL 150842 B1 PL150842 B1 PL 150842B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
het
group
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
PL1985262327A
Other languages
English (en)
Other versions
PL262327A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/666,953 external-priority patent/US4644005A/en
Application filed filed Critical
Publication of PL262327A1 publication Critical patent/PL262327A1/xx
Publication of PL150842B1 publication Critical patent/PL150842B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

rzeczpospolita OPIS PATENTOWY
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 85 10 29 (P. 262327)
150 842
Int. Cl.5 C07D 209/56 C07D 491/048
Pierwszeństwo: 84 10 31 dla zastrz. 1, 2 85 08 06 dla zastrz. 3,4 Stany Zjednoczone Ameryki
Zgłoszenie ogłoszono: 87 11 02
Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31
Twórca wynalazku: —
Uprawniony z patentu: Pfizer Inc.,
Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania 2-ketoindolo-3-karbonamidów
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-ketoindolo-3-karbonamidów oraz ich soli addycyjnych z kwasami, które mają właściwości przeciwzapalne. Wytwarzane sposobem według wynalazku związki mają wzór ogólny HET-CONH-Ar, w którym HET- oznacza resztę o wzorze 1 lub 2, w których Z oznacza atom tlenu lub grupę metylenową, Ri oznacza grupę fenylową, albo alkilową o 1-3 atomach węgla, albo HET- oznacza resztę o wzorze 3, w którym R4 jest podstawnikiem w pozycji 5, 6 lub 7, i oznacza grupę alkanoilową o 2-6 atomach węgla, cykloalkanoilową o 4-6 atomach węgla, alkoksykarbonylową o 2-3 atomach węgla, 2-teonylową, benzoilową, fenyloacetylową, lub grupę benzoilową podstawioną atomem fluoru lub chloru, grupą metylową albo cyjanową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, a Ar-oznacza grupę fenylową, fluorofenylową, trifluorometylo-fenylową, metoksyfenylową, chlorofenylową, difluorofenylową,pirydylową, 2-tiazolilową, 5-metylo-2-tiazolilową, 5-metylo-2-izoksalilową, 2-tiadiazolilową, 2-pirymidylową albo nitrofenylową. Postępujący gościec stawowy występuje u 3-4% populacji i charakteryzuje się zapaleniami i bólami stawów. Mimo, że etiologia gośćca stawowego nie jest znana stosuje się terapię przy pomocy steroidowych jak i niesteroidowych środków. Do tej ostatniej klasy środków chemoterapeutycznych należą związki wytwarzane sposobem według wynalazku. Silny niesteroidowy środek przeciwzapalny Piroxicam, 1,1-dwutlenek
4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydyno/-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584. Ostatnio aktywność przeciwzapalną stwierdzono w przypadku niesteroidowych 2-ketoindolo-3-karbonamidów, opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 634 453.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze HET-CO2-R, w którym HET-ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Ar-NH2, w którym Ar- ma wyżej podane znaczenie w aromatycznym rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnika aż do zakończenia reakcji.
150 842
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze HET-CO2-R i związkiem o wzorze Ar-NH2 przedstawia schemat, na którym R oznacza alkil o 1-3 atomach węgla, a Ri, Rs oraz Ar- mają wyżej podane znaczenie. Reakcję tę prowadzi się w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku korzystnie aprotycznym takim jak benzen, toluen czy ksylen.
W praktyce reagenty łączy się w odpowiednim rozpuszczalniku, po czym ogrzewa się do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Korzystnie jest prowadzić tę reakcję aminolizy stosując co najmniej równomolowe ilości estru i aminy, przy czym szczególnie korzystnie jest stosować aminy w nadmiarze do dwóch moli. Do usuwania alkoholu powstałego jako współprodukt reakcji pomocny jest sokślet wypełniony sitem molekularnym, połączony z chłodnicą reaktora. W temperaturze wrzenia rozpuszczalnika na ogół reakcja przebiega do końca w ciągu 45-60 minut.
Produkt może być wyizolowany po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej i odsączeniu, albo przez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wodnego roztworu kwasu i następną ekstrację produktu i usunięcie rozpuszczalnika.
Oczyszczanie można prowadzić przez krystalizację albo chromatograficznie.
Przy syntezie estrów ketoindoli o wzorze R4-HET-CO2-R, w którym R< oznacza grupę alkanoilową w pozycji 5- albo -6 korzystnie jest chronić grupę karbonylową w rodniku alkanoilowym przez utworzenie ketalu celem zminimalizowania reakcji ubocznej węglanu dialkilowego z grupą alkilową rodnika alkanoilowego. Grupa ketalowa może być zhydrolizowana po reakcji estru ketoindolu z odpowiednią aminą.
Jedną z grup związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawia wzór la, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, R1 oznacza grupę fenylową lub alkilową o 1-3 atomach węgla, a R2 oznacza grupę fenylową, fluorofenylową, difluorofenylową, pirydylową, trifluorometylofenylową, nitrofenylową, 2-tiazolilową albo 5-metylo-2-tiazolilową jak również dopuszczalne farmaceutycznie sole związku o wzorze la. W tej grupie korzystne są związki o wzorze la, w którym Ri oznacza grupę alkilową jak podano wyżej, a Z oznacza grupę metylenową. Szczególnie korzystne są te związki o wzorze la, w którym R1 oznacza grupę etylową, a R2 oznacza grupę
4- fluorofenylową, 2,4-difluorofenylową albo 3-trifluorometylofenylową.
Drugą grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawia wzór 2a, w którym R1 oznacza grupę fenylową lub alkilową o 1-3 atomach węgla, a R3 oznacza grupę fenylową, fluorofenylową, difluorofenylową, pirydylową, 2-tiazolilową albo 5-metylo-2-tiazolilową, oraz dopuszczalne farmaceutycznie sole związku o wzorze 2a. Korzystne w tej grupie są związki o wzorze 2a, w których R1 oznacza grupę alkilową jak podano wyżej. Specjalnie korzystne są związki o wzorze 2a, w którym R3 oznacza grupę 2,4-difluorofenylową, a R1 oznacza grupę etylową.
Trzecią grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawia wzór 3a, w którym R3 oznacza grupę fenylową, fluorofenylową, chlorofenylową, trifluorometylo-fenylową, difluorofenylową, pirydylową, 2-tiazolilową, 5-metylo-2-tiazolilową, 5-metylo-2-izoksalilową, 2tiadiazolilową albo 2-pirymidylową, R4 jest podstawnikiem w pozycji 5, 6 albo 7 ketoindolu i oznacza grupę alkanoilową o 2-6 atomach węgla, cykloalkanoilową o 4-6 atomach węgla, alkoksykarbonylową o 2-3 atomach węgla, 2-teonylową, benzoilową, fenyloacetylową, albo grupę benzoilową podstawioną atomem fluoru lub chloru, grupą metylową lub cjanową, a R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla. W tej grupie korzystne są związki o wzorze 3a, w którym R5 oznacza grupę alkilową jak podano wyżej, a R4 oznacza grupę benzoilową. Specjalnie korzystne w tej grupie są związki o wzorze 3a, w którym R5 oznacza grupę etylową, R4 oznacza grupę benzoilową w pozycji 5-ketoindolu, a R3 oznacza grupę 4-fluorofenylową albo
5- metylo-2-tiazolilową. Również bardzo korzystne są związki o wzorze 3a, w któym R5 oznacza grupę metylową, R3 oznacza grupę 4-fluorofenylową, a R4 oznacza grupę benzoilową w pozycji 5-ketoindolu. Dalszą korzystną grupą są związki o wzorze 3a, w którym Rs oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę benzoilową, zwłaszcza grupę benzoilową w pozycji 5-ketoindolu, a R3 oznacza grupę 2,4-difluorofenylową.
Następną korzystną grupą są związki o wzorze 3a, w którym Rs oznacza grupę alkilową jak podano wyżej, a R4 oznacza grupę 2-tionulową, a zwłaszcza te związki, w których Rs oznacza grupę
150 842 etylową, R4 oznacza grupę 2-teonulową w pozycji 5-ketoindolu , a R3 oznacza grupę 4fluorofenylową albo 2,4-difluorofenylową. Również korzystne są te związki o wzorze 3a, w których Re oznacza grupę alkilową jak podano wyżej, a R4 oznacza grupę acetylową. Szczególnie korzystne w tej grupie są związki, w których R5 oznacza grupę etylową, R4 oznacza grupę acetylową w pozycji 5-ketoindolu, a R3 oznacza grupę 2,4-difluorofenylową.
Stwierdzono, że powszechną właściwością niesteroidowych śodków przeciwzapalnych jest ich charakter kwaśny. Korzystnie indolo-karbonamidy wytwarzane sposobem według wynalazku mają taką właściwość i są efektywnym źródłem protonów.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są rwnież środkami leczniczymi, przy czym korzystnym kationem w tych solach jest jon amonowy, sodowy i potasowy.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków tu opisanych wytwarza się konwencjonalnym sposobem, na przykład przez dodanie związku kwasowego do wodnego roztworu, zawierającego równoważną ilość farmaceutycznie dopuszczalnej zasady to jest takiej, która zawiera wyżej podane korzystne kationy, a przez następne zatężenie tak wytworzonej mieszaniny uzyskuje się żądany produkt. Jako zasady mogą być stosowane wodorotlenki, tlenki lub węglany.
Znaczna część związków wytwarzanych sposobem według wynalazku stanowi proleki. Proleki te wykazują mniejsze działanie uboczne na przewód pokarmowy i ulegają in situ rozpadowi na macierzyste związki.
Jak wspomniano 2-ketoindolo-karbonamidy wytwarzane sposobem według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są przydatne jako środki przeciwzapalne. .
Związki te są cenne jako przynoszące ulgę przy obrzękach i zapaleniach jako symptomów postępującego gośćca stawowego i zbliżonych schorzeń, które nadają się do leczenia środkami przeciwzapalnymi. Zarówno jako samodzielne środki lecznicze jak też jako mieszaniny środków leczniczych mogą one być podawane same, ale zazwyczaj podaje się je raczej z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, wybranymi na podstawie metody leczenia i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład mogą one być podawane doustnie w postaci tabletek albo kapsułek, zawierających takie dodatki jak skrobia, cukier mleczny, albo różne rodzaje glinek i temu podobne. Mogą one być podawane doustnie w postaci eliksirów lub zawiesin z aktywnym składnikiem połączonym ze środkami emulgującymi i/albo suspendującymi. Mogą one być wstrzykiwane pozajelitowo i dla takiego stosowania same lub ich odpowiednie pochodne mogą być formowane w postaci sterylnych wodnych roztworów. Takie roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane jeśli zachodzi potrzeba, i powinny zawierać inne substancje rozpuszczalne takie jak sól lub glikoza aby zapewnić im izotoniczność. Stosunek wagowy farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika o substancji czynnej może wynosić 1:4 do 20:1.
Leczenie schorzeń zapalnych u ssaków polega na podawaniu leczniczo działającej dawki jednego lub kilku związków wytwarzanych sposobami według wynalazku.
Dozowanie niezbędne do zredukowania stanu zapalnego lub obrzęku u pacjentów chorych na gośćca determinuje rodzaj i rozległość symptomów. Na ogół na początku wymagane są małe dawki, stopniowo wzrastające aż do ustalenia poziomu optymalnego. Na ogół w przypadku podawania kompozycji doustnie potrzebna jest większa ilość składnika czynnego do uzyskania takiego samego skutku jaki osiągnąć można by przez mniejszą ilość podawaną pozajelitowo.
Na ogół do likwidacji zapalenia czy obrzęku powinna wystarczyć dawka 10-300 mg aktywnego składnika na kilogram ciała podawana doustnie w dawce pojedyńczej lub podzielonej. Do podawania pozajelitowego potrzebna jest dawka od około 5 do 200 mg aktywnego składnika do uzyskania tego samego efektu.
Do stwierdzenia i porównania aktywności przeciwzapalnej związków stosuje się standardowe postępowanie z karageniną, wywołującą obrzęk łapy szczura, opisane przez C. A. Wintera i wsp. w Proc. Soc. Exp. Biol. vol. III, str. 544 (1962).
Poza tym, że są środkami przeciwzapalnymi, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane do leczenia astmy, bronchitu i łuszczycy; mogą być też stosowane jako środki znieczulające.
Następujące przykłady mogą stanowić jedynie dalszą ilustrację wynalazku. Widmo nuklearnego magnetycznego rezonansu (NMR) mierzono przy 60 MHz dla roztworów w deuterochloro4
150 842 formie (CDCI3), perdeutero-dimetylosulfotlenku (DMSO-de) albo tlenku deuteru (D2O) albo mierzone inaczej, a pozycje pików wyrażono w częściach na milion (ppm) poniżej tetrametylosilanu albo 2,2-dimetylo-2-silanopentano-5-sulfonianu sodu. Użyto następujących skrótów dla określenia zarysu piku: s- singlet; d- dublet; t - tryplet; q - kwartet; m - multiplet; b - szerokie (broad).
Przykład I. N-/4-fluorofenylo/-l-etylo-5-benzoilo-2-ketoindolo-3-karbonamid (wzór 3a, R3 = 4-fluorofenyl, R4 = 5-benzoil, R5 = etyl).
Mieszaninę 1,0 g (2,96 mmola) estru etylowego kwasu 5-benzoilo-2-ketoindolo-3-karboksylowego i 560 ml (5,92 mmola) 4-fluoroaniliny w 50 ml benzenu ogrzewano w ciągu 45 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną zaopatrzoną w sokslet wypełniony sitem molekularnym 4A. Mieszaninę redukcyjną ochłodzono lodem i wprowadzono do mieszaniny 400 ml 2 N kwasu solnego i 200 ml chlorku metylenu. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem megnezu i zatężono uzyskując 1,26 g surowego produktu, który przekrystalizowano z mieszaniny eteru diizopropylowego i chlorku metylenu, uzyskując 611 mg (51,3% wydajności) produktu o temperaturze topnienia 125-128°C.
Analiza dla C24H19O3N2F:
obliczono: C-71,6 N - 7,0 H-4,8 stwierdzono: C-71,8 N - 6,9 H - 5,0
Przykład II. Wychodząc z odpowiednich estrów etylowych kwasów benzoilo-2-ketoindolo-3-karboksylowych i amin, postępując jak w przykładzie I wytworzono dalsze związki o wzorze 3a, a znaczenie pozostałych podstawników R3, R4, R5 oraz właściwości podano niżej.
-Rs = C2H5, R3 — wzór 20, R4 benzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 187°C; widmo NMR (d6 - DMSO) 1,2/t, J = 7Hz, CH3 ),2,3 (s, CH3), 3,91 (q, J = 7Hz, CH2) i 7,8 - 8,2 (m, Ar-H/ppm
Rs = C2H5, R3 = wzór 13, R4 = benzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 147-149°C.
Analiza dla C24Hi8O3N2F2: obliczono: C - 68,5 H - 4,3 N - 6,7 stwierdzono: C -68,6 H - 4,4 N - 6,7
-R5 = C2H5, R3=wzćr 18, R4 = benzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 242-245°C.
Analiza dla C23Hi9O3N3:
obliczono: C-71,7 H - 5,0 N -10,9 stwierdzono: C-71,7 H - 5,0 N - 10,9
-Rs = H, R3 = wzór 13, R4 = benzoil w pozycji 7, temperatura topnienia 195-200°C. Analiza dla C22Hi4O3N2F2:
obliczono: C - 67,4 H - 3,6 N-7,1 stwierdzono: C - 66,9 H - 3,9 N-7,1
-Rs = H, R3 = wzór 12, R4 = benzoil w pozycji 7, temperatura topnienia 213-217°C.
Analiza dla C22Hi5O3N2F:
obliczono: C - 70,6 H - 4,0 N - 7,5 stwierdzono: C - 70,3 H - 4,2 N - 7,4
-Rs = H, R3 —wzór 4, R4 = benzoil w pozycji 7, temperatura topnienia 194-195°C.
Analiza dla C22Hi6O3N2:
obliczono: C - 74,2 H - 4,5 N - 7,9 stwierdzono: C - 74,0 H - 4,6 N - 7,7
-R5 = H, R3 — wzór 20, R4 = benzoil w pozycji 7, temperatura topnienia 258°C (rozkład). Widmo NMR (d6-DMSO) ppm: 2,3 (s, CH3), 6,92 (bs, NH), 7,62 (bs, Ar-H) i 8,1 (m, Ar-H).
-Rs — C2H5, R3 = wzór 12, R4 = 4-chlorobenzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 170-174°C (rozkład).
Analiza dla C24Hi8O3N2FCl: obliczono: C - 66,0 H - 4,2 N - 6,4 stwierdzono: C - 66,5 H - 4,2 N - 6,3
-Rs = C2Hs, R3 = wzór 13, R4 = 4-chloro-benzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 169-174°C (rozkład).
Analiza dla C24Hi7O3N2F2Cl: obliczono: C - 63,4 H - 3,8 N - 6,2 stwierdzono: C - 63,9 H - 3,8 N - 6,0
150 842 5
-Rs = C2H5, R3 = wzór 20, R4 = 4-chlorobenzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 150-152°C (rozkład).
Analiza dla C22H18O3SN3CI: obliczono: C-60,1 H-4,1 N-9,6 stwierdzono: C - 59,4 H - 4,0 N - 9,4
-Rs = C2H5, R3 = wzór 13, R4 = 4-fluorobenzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 185-187°C (rozkład).
Analiza dla C24H17O3N2F3: obliczono: C - 65,8 H - 3,9 N - 6,4 stwierdzono: C - 65,4 H - 3,8 N - 6,2
-Rs — C2H5, R3 —wzór 12, R4 = 4-fluorobenzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 181-184°C (rozkład).
Analiza dla C24H18O3N2F2: obliczono: C - 68,6 H - 4,3 N - 6,7 stwierdzono: C - 68,5 H - 4,4 N - 6,6
-Rs = C2Hs, R3 = wzór 20, R4 = 4-fluorobenzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 147-149°C (rozkład).
Analiza dla C22H18O3SN3F: obliczono: C - 62,4 H - 4,3 N - 9,9 stwierdzono: C - 62,8 H - 4,3 N - 9,6
-Rs — C2H5, R3 — wzór 16, R4 = 4-fluorobenzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 85-90°C (rozkład).
Analiza dla C25H18O3N2F4: obliczono: C - 63,8 H - 3,9 N - 6,0 stwierdzono: C - 64,0 H - 3,9 N - 5,6
-Rs — C2H5, R3 = wzór 13, R4 = 4-metylobenzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 161-163°C (rozkład).
Analiza dla C25H20O3N2F2: obliczono: C-69,1 H - 4,6 N - 6,5 stwierdzono: C - 68,9 H - 4,5 N - 6,4
-R5 = C2Hs, R3 = wzór 12, R4 = 4-metylobenzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 176-178°C (rozkład).
Analiza dla C2sH2iO3N2F:
obliczono: C - 72,1 H - 5,1 N - 6,7 stwierdzono: C-71,7 H - 4,9 N - 6,6
-Rs = C2Hs, R3 = wzór 20, R4 = 4-metylobenzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 132-135°C (rozkład).
Analiza dla C23H2iO3SN3:
obliczono: C - 65,9 H - 5,1 N - 10,0 stwierdzono: C - 65,2 H - 4,9 N - 9,4
-Rs = C2Hs, R3 — wzór 16, R4 = 4-metylobenzoil w pozycji 5, temperatura topnienia 136-139°C (rozkład).
Analiza dla C26H2iO3N2F3: obliczono: C - 67,0 H - 4,5 N - 6,0 stwierdzono: C - 66,7 H · 4,4 N - 5,8
Przykład III. N-/2,4-difluoro-fenylo/-l-etylo-5-/2-tenoilo/-2-ketoindolo-3-karbonamid (wzór 3a, R3 — 2,4-difluorofenyl, R4 = 5-tenoil, Rs = C2Hs).
Mieszaninę 1,0 g (2,91 mmola) estru etylowego kwasu l-etylo-5-/2-tenoilo/-2-ketoindolo-3karboksylowego i 750 mg (5,82 mmola) 2,4-difluoro-aniliny w 50 ml benzenu w ciągu 45 minut ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, zaopatrzoną w sokslet wypełniony sitem molekularnym 4A.
Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do mieszaniny 400 ml 2N kwasu solnego i 200 ml chlorku metylenu. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizacja pozostałości z mieszaniny eteru
150 842 diizopropylowego i chlorku metylenu dała 714 mg (57,6% wydajności) produktu o temperaturze topnienia 165-168°C.
Widmo NMR (CDCUjwykazało absorpcję przy 1,32 (t, J = 7Hz, CH3), 3,87 (q, J = 7Hz, CH2),
4,5 (s, CH), 6,6-7,3 (m, Ar-H), 7,6-8,4 (Ar-H) i 9,68 (s, NH) ppm.
Przykład IV. Wychodząc z odpowiednich amin i estrów etylowych kwasu l-etylo-5-/2teonylo/-2-ketoindolo-3-karboksylowego i postępując jak wprzykładzie III wytworzono następujące związki o wzorze 3a, w którym R5 = C2H5, R4 = 2-tenoil, a podstawnik R3 i właściwości określono niżej.
Ra Temperatura topnienia Widmo NMR
Wzór 20 198 a
Wzór 12 92-95 b
Wzór 18 235 (rozkład) c
a) (de-DMSO) 1,2 (t, J = 7Hz, CH3), 2,3 (s, CH3), 3,89 (q, J=7Hz, CHZ) oraz 7,0-8,3 (m, Ar-H).
b) (CDCl3) 1,31 (t, J = 7Hz, CH3), 3,84 (q,J = 7Hz,CH2), 4,41 (s, CH), 6,8-8,4 (m, Ar-H) oraz
9,5 (s, NH).
c) (de-DMSO+ NaOD) 1,19 (t, J = 7Hz), 3,93 (q, J = 7Hz, CH2) oraz 6,7-8,4 (Ar-H).
Przykład V. N-/2-pirydylo/-7-acetylo-2-ketoindolo-3-karbonamid (wzór 3a, R3 = 2-pirydyl, R4=7-acetyl, R5=H/.
Mieszaninę 800 mg (3,2 mmola) estru etylowego kwasu 7-acetyło-2-ketoindolo-3-karboksylowego i 1,22 g (12,7 mmola) 2-amino-pirydyny w 3,2 ml dimetyloformamidu ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze 80°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do 100 ml 2N kwasu solnego i wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono - uzyskano 670 mg. Produkt ten roztarto z chlorkiem metylenu, przemyto wodą i rozpuszczono w 50 ml wody, do której dodawano IN wodorotlenek sodu aż do rozpuszczenia. Produkt wytrącono przez dodanie 4N kwasu solnego i oddzielono przez odwirowanie, uzyskując 219 mg (23% wydajności) produktu o temperaturze topnienia 240°C (rozkład).
Widmo NMR (de-DMSO + NaOD) wykazało absorpcję przy 2,52 (s, CH3) i 6,6-8,4 (m, Ar-H) ppm.
Przykład VI. N-/4-fluorofenylo/-7-acetylo-2-ketoindolo-3-karbonamid (wzór 3a, R3 = 4fluorofenyl, R4 = 7-acetyl, R5 = H).
Mieszaninę l,0g (4,0mmole) estru etylowego kwasu 7-acetylo-2-ketoindolo-3-karboksylowego i 1,79 g (16,2 mmola) 4-fluoroaniliny w 4 ml dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 80°C w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do 600 ml zimnego 2N kwasu solnego, a powstały osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem - uzyskano 1,1 g surowego materiału, który przekrystalizowano z mieszaniny eteru diizopropylowego i chlorku metylenu uzyskując 297 mg (23,5% wydajności) produktu o temperaturze topnienia 226-229°C.
Widmo NMR (de-DMSO) wykazało absorpcję przy 2,6 (s, CH3), 7,0-8,0 (m, Ar-H) oraz 10,5 (bs) ppm.
Przykład VII. N-/2,4-difluorofenylo/-l-etylo-5-acetylo-2-ketoindolo-3-karbonamid (wzór 3a, R3 = 2,4-difluorofenyl, R4 = 5-acetyl, R5 = C2H5).
A. N-/2,4-difluorofenylo/-l-etylo-5-/2-metylo-4,5-dihydro-l,3-dioksol-2-ylo/-2-ketoindolo3-karbonamid.
Mieszaninę l,0g (3,1 mmola) estru etylowego kwasu l-etylo-5-/2-metylo-4,5-dihydro-l,3dioksol-2-ylo/-2-ketoindolo-3-karboksylowego i 809 mg (6,3 mmola) 2,4-difluoroaniliny w 40 ml benzenu ogrzewano w ciągu 45 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez sokslet wypełniony sitem molekularnym 4A. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wylano do mieszaniny 400 ml 2N kwasu solnego i 100 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano uzyskując l,24g stałej pozostałoci. Po krystalizacji z mieszaniny eteru diizopropylowego i chlorku metylenu uzyskano 1,0 g produktu (80% wydajności) o temperaturze topnienia 166-170°C.
150 842
Analiza dla C21H20O4N2F2: obliczono: C - 62,7 H - 5,0 N - 7,0 stwierdzono: C - 62,6 H - 5,0 N - 7,0
B. N-/2,4-difluorofenylo/-l-etylo-5-acetylo-2-ketoindolo-3-karbonamid.
636mg (1,58 mmola) N-/2,4-difluorofenylo/-l-etylo-5-/2-metylo-4,5-dihydro-l,3-dioksol-2ylo/-2-ketoindo!o-3-karbonamidu rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 10 ml IN kwasu solnego. Roztwór mieszano w ciągu 1 godziny, po czym dodano wody o tej samej objętości, Powstały osad odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowano z mieszaniny eteru diizopropylowego i chlorku metylenu uzyskując 412 mg (73% wydajności) produktu o temperaturze topnienia 160-161°C.
Analiza dla C19H16O3N2F2: obliczono: C - 63,7 H - 4,5 N - 7,8 stwierdzono: C - 63,5 H - 4,5 N - 7,7
Przykład VIII. Wychodząc z odpowiednich amin i estrów etylowych kwasu l-etylo-5-/2alkilo-4,5-dihydro-l,3-dioksoI-2-ilo/-2-ketoindolo-3-karboksylowego i postępując jak w przykładzie VII A-B wytworzono następujące produkty o wzorze 3b, którego podstawniki i właściwości związków zestawiono niżej:
Y = CH3, Ra = wzór 20, R5 = C2Hs, temperatura topnienia 215°C (rozkład). Widmo NMR (d6-DMSO + NaOD) wykazało absorpcję przy 1,18 (s, J = 7Hz, CH3), 2,32 (s, CH3), 2,56 (s, CH3), 6,95 (m, Ar-H), 7,53 (dd, J ~ 8 i 2Hz, Ar-H) oraz 8,40 (s, Ar-H) ppm;
-Y = CH3, R3 = wzór 16, Rs = C2H5, temperatura topnienia 100-105°C (rozkład).
Analiza dla C20H17O3N2F2: obliczono: C-61,5 H-4,4 N - 7,2 stwierdzono: C-61,4 H-4,6 N - 7,0
-Y = CH3, R3 = wzór7, R5 = C2Hs, temperatura topnienia 140-145°C.
Analiza dla C20H20O4N2:
obliczono: C - 68,2 H - 5,7 N - 8,0 stwierdzono: C - 67,9 H - 5,9 N - 7,9
-Y = CH3, R3 = wzór 10, Rs = C2H5, temperatura topnienia 178-182°C (rozkład).
Analiza dla C19H17O3N2F:
obliczono: C - 67,1 H - 5,0 N - 8,2 stwierdzono: C - 66,8 H - 5,1 N - 8,1
-Y = CH3, R3 = wzór 15, Rs = C2H5, temperatura topnienia 215-218°C (rozkład).
Analiza dla C19H16O3N2F2: obliczono: C - 63,7 H - 4,5 N - 7,8 stwierdzono: C - 63,5 H-4,6 N - 7,7
-Y = CH3, R3 = wzór 14, R5 — C2H5, temperatura topnienia 210-212°C (rozkład).
Analiza dla C19H16O3N2F2: obliczono: C - 63,7 H - 4,5 N - 7,8 stwierdzono: C - 63,7 H - 4,7 N - 7,7
-Y = CH3, R3 ~wzór 9, R5 = C2H5, temperatura topnienia 127-130°C (rozkład).
Analiza dla C19H17O3N2CI: obliczono: C - 64,0 H - 4,8 N - 7,9 stwierdzono: C - 64,5 H - 5,6 N - 7,1
-Y = CH3, R3 = wzór 12, Rs - C2H5, temperatura topnienia 116-120°C (rozkład).
Analiza dla C19H17O3N2F:
obliczono: C - 67,1 H - 5,0 N - 8,2 stwierdzono: C - 66,8 H - 5,2 N-8,1
-Y = CH3, R3 = wzór 8, R5 = C2H5, temperatura topnienia 194-196°C (rozkład).
Analiza dla C19H17O3N2CI: obliczono: C - 64,0 H - 4,8 N - 7,9 stwierdzono: C - 64,0 H - 4,8 N - 7,7
-Y = CH3, R3 = wzór 11, R5 — C2FI5, temperatura topnienia 174-176,5°C (rozkład).
150 842
Analiza dla C19H17O3N2F:
obliczono: C-67,1 H - 5,0 N - 8,2 stwierdzono: C - 66,6 H - 5,0 N - 8,1
-Y = CH3, R3 = wzór 4, Rs = C2Hs, temperatura topnienia 190-192°C (rozkład).
Analiza dla C19H18O3N2:
obliczono: C - 70,8 H - 5,6 N - 8,7 stwierdzono: C - 70,8 H - 5,6 N - 8,8
-Y = CH3/CH2/4, R3 = wzór 13, Rs = C2H5, temperatura topnienia 119-120°C.
Analiza dla C23H24N2O3F2:
obliczono: C - 66,7 H - 5,8 N - 6,8 stwierdzono: C - 66,7 H - 5,7 N - 6,6
-Y = CH3/CH2/4, R3 = wzór 10, Rs —C2H5, temperatura topnienia 127-128°C.
Analiza dla C23H25N2O3F · 0,5 H2O:
obliczono: C - 68,1 H - 6,5 N - 6,9 stwierdzono: C - 68,5 H - 6,3 N - 6,9
-Y = CH3/CH2/4, R3 — wzór 20, R5 — C2H5, temperatura topnienia 190-191°C (rozkład).
m/e obliczono dla C21N25N3O3S - 399,5 stwierdzono - 399,1
-Y = CH3/CH2/4, R3 = wzór 16, Rs = C2H5, temperatura topnienia 129-131°C.
Analiza dla C24H25N2O3F3:
obliczono: C - 64,6 H - 5,6 N - 6,3 stwierdzono: C - 64,4 H - 5,8 N - 6,2
-Y = CH3/CH2/4, R3 = wzór 12, R5 — C2H5, temperatura topnienia 174-175°C.
Analiza dla C23H27O3N2F:
obliczono: C - 69,7 H - 6,4 N-7,1 stwierdzono: C - 68,9 H - 6,2 N - 6,9
-Y = CH3/CH2/4, R3 = wzór 14, R5 = C2H5, temperatura topnienia 119-120°C.
Analiza dla C23H24N2O3F2:
obliczono: C - 66,7 H - 5,8 N - 6,8 stwierdzono: C - 66,7 H - 5,8 N - 6,7
-Y = CH3, R3 = wzór 5, R5 = C2H5, temperatura topnienia 187-190°C.
Analiza dla C17H17N3O4:
obliczono: C - 62,4 H - 5,2 N - 12,8 stwierdzono: C-61,6 H - 5,3 N - 12,4
-Y = CH3, R3 = wzór 6, Rs = C2H5, temperatura topnienia 230-231°C (rozkład).
Analiza dla C15H14N4O3S:
obliczono: C - 54,5 H - 4,3 N - 17,0 stwierdzono: C - 54,3 H - 4,3 N - 16,8
-Y = CH3, R3 = wzór 19, R5 = C2Hs, temperatura topnienia 177-179°C (rozkład).
Analiza dla C17H16N4O3:
obliczono: C - 63,0 H - 5,0 N - 17,3 stwierdzono: C - 62,3 H - 4,9 N - 17,1
-Y = CH3/2CH, R3 = wzór 16, Rs = C2Hs, temperatura topnienia 132-135°C.
Analiza dla C22H21N2O3F3:
obliczono: C - 63,2 H-5,1 N - 6,7 stwierdzono: C - 63,5 H - 5,2 N - 6,6
-Y = /CH3/2CH, R3 = wzór 13, Rs = C2Hs, temperatura topnienia 125,5-127,5°C. Analiza dla C29H29O4N2F2:
obliczono: C - 65,3 H - 5,2 N - 7,3 stwierdzono: C - 65,4 H - 5,3 N - 7,1
-Y = /CH3/2CH, R3 = wzór 10, Rs = C2Hs, temperatura topnienia 133-135°C.
Analiza dla C21H21N2O3F:
obliczono: C - 68,5 H - 5,8 N - 7,6 stwierdzono: C - 68,4 H - 5,7 N - 7,5
150 842
-Y = C6H5CH2, R3 = wzór 13, Rs = C2H5, temperatura topnienia 118-120°C.
Analiza dla C25H2o03N2F:
obliczono: C - 69,1 H - 4,6 N - 6,5 stwierdzono: C - 69,2 H - 4,5 N - 5,8
-Y = /CH3/3CCH2, R3 = wzór 13, R5 = C2H5.
Analiza dla C23H27N2O3F2: obliczono: C - 66,2 H - 6,5 N - 6,7 stwierdzono: C-66,1 H - 5,7 N-6,7
-Y = /CH3/3CCH2, R3 = wzór 14, R5 = C2H5, temperatura topnienia 133-135°C.
Analiza dla C23H24N2O3F2: obliczono: C - 66,7 H - 5,8 N - 6,4 stwierdzono: C - 66,5 H - 5,9 N - 6,6
-Y = /CH3/3CCH2, R3 = wzór 16, R5 = C2H5, temperatura topnienia 120-122°C.
Analiza dla C24H25N2O3F3: obliczono: C - 64,6 H - 5,7 N - 6,3 stwierdzono: C - 64,3 H - 5,7 N - 6,1
-Y = /CH3/3CCH2, R3 = wzór 12, R5 = C2H5, temperatura topnienia 153-155°C.
Analiza dla C23H25N2O3F:
obliczono: C - 69,7 H - 6,4 N-7,0 stwierdzono: C - 69,6 H - 6,2 N - 7,1
-Y = /CH3/3CCH2, R3 = wzór 10, R5 = C2H5, temperatura topnienia 135-137°C.
Analiza dla C23H25N2O3F:
obliczono: C - 69,2 H - 6,4 N - 7,2 stwierdzono: C - 69,7 H - 6,3 N - 7,0
Przykład IX.N-/2,4-difluorofenylo/-1 -etylo-5-cyklopentylokarbonylo-2-ketoindolo-karbonamid (wzór 3a, R3 = 2,4-difluorofenyl, R4 = cyklopentylokarbonyl, R5 = C2H5).
Mieszaninę 1,0 g (3,04 mmola) estru etylowego kwasu l-etylo-5-cyklopentylokarbonylo-2keto-indolo-3-karboksylowego i 0,62 ml (6,08 mmola) 2,4-difluoroaniliny w 50 ml benzenu ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez sokslet wypełniony sitem molekularnym 4A. Roztwór zatężono, uzyskując ciemny olej, który zadano chlorkiem metylenu i dodano IN kwasu solnego. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą i solanką i ponownie zatężono do konsystencji oleju. Pozostałość rozpuszczono w jak najmniejszej ilości chlorku metylenu i dodano przy mieszaniu do jednego równoważnika dimetyloamino-pirydyny w 100 ml eteru etylowego. Utworzony osad rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto 2N kwasem solnym, wodą i roztworem solanki, Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i zatężono do konsystencji oleju. Obróbka heksanem i eterem etylowym dała 142 mg produktu o temperaturze topnienia 148-150°C.
Analiza dla C23H22N2O3F2 · H2O: obliczono: C - 64,2 H - 5,6 N - 6,5 stwierdzono: C - 64,4 H - 5,1 N - 6,4
Podobnie wytworzono: N-/4-fluorofenylo/-l-etylo-5-cyklopentylokarbonylo-2-keto-indolo3-karbonamid o temperaturze topnienia 170-172°C,
-N-/2,4-difluorofenylo/-l-etylo-5-cyklopropylokarbonylo-2-keto-indolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 179-180°C,
-N-/4-fluorofenylo/-1 -etylo-5- cyklopropylo-2-keto-indolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 169-170°C,
-N-/2,4-difluorofenylo/-l-etylo-5-etoksykarbonylo-2-keto-indolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 145-150°C (rozkład),
-N-/2,4-difluorofenylo/-l-etylo-5-metoksykarbonylo-2-keto-indolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 147-153°C oraz
-N-/4-fluorofenylo/-1 -etylo-5-metoksykarbonylo-2-keto-indolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 159-164°C.
150 842

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania 2-ketoindolo-3-karbonamidów o ogólnym wzorze HET-CONHAr, w którym HET oznacza resztę o wzorze 1 lub 2, w których Z oznacza atom tlenu lub grupę metylenową, Ri oznacza grupę fenylową albo alkilową o 1-3 atomach węgla, albo HET oznacza resztę o wzorze 3, w którym R4 jest podstawnikiem w pozycji 5,6 lub 7 i oznacza grupę acetylową, benzoilową lub 2-tenoilową, R5 oznacza H lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, a Ar oznacza grupę fenylową, fluorofenylową, difluorofenylową, pirydylową, trifluorometylofenylową, nitrofenylową, 2-tiazolilową i 5-metylo-2-tiazolilową oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze HET-CO2R, w którym HET- ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Ar-NH2, w którym Ar- ma wyżej podane znaczenie w aromatycznym rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnika aż do zakończenia reakcji.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze HET-CO2R ze związkiem o wzorze Ar-NH2 prowadzi się w benzenie.
  3. 3. Sposób wytwarzania 2-ketoindolo-3-karbonamidów o ogólnym wzorze HET-CONH-Ar, w którym HET- oznacza resztę o wzorze 1 lub 2, w których Z oznacza atom tlenu lub grupę metylenową, R1 oznacza grupę fenylową albo alkilową o 1-3 atomach węgla, albo HET oznacza resztę o wzorze 3, w którym R4 jest podstawnikiem w pozycji 5,6 lub 7,0 oznacza grupę alkanoilową o 2-6 atomach węgla, cykloalkanoilową o 4-6 atomach węgla, alkoksykarbonylową o 2-3 atomach węgla, fenyloacetylową lub grupę benzoilową podstawioną atomem fluoru lub chloru, grupę metylenową lub cyjanową, R5 oznacza H lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, a Ar- oznacza grupę fenylową, fluorofenylową, trifluorometylo-fenylową, metoksyfenylową, chlorofenylową, difluorofenylową, pirydylową, 2-tiazolilową, 5-metylo-2-tiazolilową, 5-metylo-2-izoksalilową, 2tiadiazolilową, 2-pirymidylową albo nitrofenylową oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze HET-CO2R, w którym HET- ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Ar-NH2, w którym Ar- ma wyżej podane znaczenie w aromatycznym rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnika aż do zakończenia reakcji.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze HET-CO2R ze związkiem o wzorze Ar-NH2 prowadzi się w benzenie.
    Ri
    Wzór 1
    Wzór Ja
    Wzór 2
    Wzór 2 a r5
    Wzór 3b
    Po ch3
    Wzór 5
    Wzór 11
    F
    Wzór 12
    Wzór 4
    F
    Wzór 13
    Wzór 14 Wzór 15
    Wzór !6
    Wzór 17
    IV no2
    Wzór 18 Wzór 19
    Spl
    CH3
    Wzór 20 co2r + ArNH2
    VO
    RiA) z__/CONHAr
    Άτ ^0
    R.(R5)
    Schemat
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł
PL1985262327A 1984-10-31 1985-10-29 Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamides PL150842B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/666,953 US4644005A (en) 1984-10-31 1984-10-31 Oxindole antiinflammatory agents
US06/762,998 US4686224A (en) 1984-10-31 1985-08-06 Oxindole antiinflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL262327A1 PL262327A1 (en) 1987-11-02
PL150842B1 true PL150842B1 (en) 1990-07-31

Family

ID=27099577

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985255990A PL145239B1 (en) 1984-10-31 1985-10-29 Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamide
PL1985262327A PL150842B1 (en) 1984-10-31 1985-10-29 Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamides

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985255990A PL145239B1 (en) 1984-10-31 1985-10-29 Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamide

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4686224A (pl)
EP (1) EP0181136B1 (pl)
KR (1) KR870001269B1 (pl)
AU (1) AU555051B2 (pl)
CA (1) CA1247099A (pl)
DE (1) DE3585719D1 (pl)
DK (1) DK163990C (pl)
ES (1) ES8707731A1 (pl)
FI (1) FI81340C (pl)
GR (1) GR852629B (pl)
HU (1) HU194168B (pl)
IE (1) IE58207B1 (pl)
IL (1) IL76854A (pl)
PH (3) PH20985A (pl)
PL (2) PL145239B1 (pl)
PT (1) PT81393B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU215112B (hu) * 1989-01-10 1998-12-28 Pfizer Inc. Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
WO1990008146A1 (en) * 1989-01-10 1990-07-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides
JPH0717589B2 (ja) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
CH687764A5 (de) * 1992-07-02 1997-02-14 Lonza Ag Gampel Wallis Geschof Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen.
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
GB9414139D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR100842791B1 (ko) 2000-09-14 2008-07-01 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 아미드 유도체 및 그의 의약적 용도
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
EP2147679B1 (en) 2001-07-25 2014-06-25 Raptor Pharmaceutical, Inc. Compositions for blood-brain barrier transport
WO2005041957A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN104130176A (zh) * 2014-06-13 2014-11-05 天津科技大学 一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE3114351A1 (de) * 1981-04-09 1982-11-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel mit neuroanaboler wirkung"
AU8509882A (en) * 1981-06-30 1983-01-06 Merck & Co., Inc. Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids
GR850310B (pl) * 1984-02-07 1985-06-05 Pfizer
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
GR850669B (pl) * 1984-03-19 1985-07-25 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
IL76854A (en) 1989-05-15
IE58207B1 (en) 1993-07-28
DK497685D0 (da) 1985-10-30
ES8707731A1 (es) 1987-08-16
HUT39428A (en) 1986-09-29
KR860003260A (ko) 1986-05-21
FI81340C (fi) 1990-10-10
CA1247099A (en) 1988-12-20
FI854258A0 (fi) 1985-10-30
IE852703L (en) 1986-04-30
EP0181136A2 (en) 1986-05-14
DK163990B (da) 1992-04-27
KR870001269B1 (ko) 1987-06-30
AU4918985A (en) 1986-05-08
FI81340B (fi) 1990-06-29
HU194168B (en) 1988-01-28
PL145239B1 (en) 1988-08-31
EP0181136B1 (en) 1992-03-25
PT81393B (pt) 1988-02-17
PH23130A (en) 1989-05-05
EP0181136A3 (en) 1987-10-28
PH24091A (en) 1990-03-05
GR852629B (pl) 1986-03-04
DK163990C (da) 1992-09-21
ES554609A0 (es) 1987-08-16
PT81393A (en) 1985-11-01
DK497685A (da) 1986-05-01
US4686224A (en) 1987-08-11
IL76854A0 (en) 1986-02-28
DE3585719D1 (de) 1992-04-30
FI854258L (fi) 1986-05-01
PH20985A (en) 1987-06-18
AU555051B2 (en) 1986-09-11
PL262327A1 (en) 1987-11-02
PL255990A1 (en) 1987-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL150842B1 (en) Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamides
US5679678A (en) Thienithiazine derivatives
NZ238485A (en) Condensed ring systems substituted with a pyridyl group and pharmaceutical compositions thereof
US5686442A (en) Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4522944A (en) Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use
HU213113B (en) Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2010035727A1 (ja) 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JPH04504709A (ja) ピロロ［１，２―ａ］イミダゾールおよびイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン誘導体ならびにその５―リポキシゲナーゼ経路抑制剤としての使用
PL151024B1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic phtalazinylacetic acids
US5439917A (en) Active compounds
US6380229B1 (en) 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
SK164598A3 (en) 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative, method for the preparaton thereof, intermediate products for its preparation and pharmaceutical composition containing same
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
EP0612730B1 (en) O-aryl ethers of morphinans
DK160098B (da) Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
KR20020002394A (ko) 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한,폴리사이클릭 2-아미노-티아졸계의 용도
EP0257306B1 (en) Diselenobis benzoic acid amides of primary heterocyclic amines, process for producing the same and pharmaceutical compounds comprising the same
CA2233643A1 (en) Acridone compounds
US4154734A (en) Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide
US5137909A (en) Indole derivative and method of production thereof
US5250551A (en) New (hetero)aryl substituted diazole derivatives, the method of preparing them and application thereof in therapeutics
US4840953A (en) 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2,-A]pyrimidin-4-one derivatives
JP2000026438A (ja) 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４− オン誘導体
JPH04221386A (ja) ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物