HU194168B - Process for producing 1-substituted, condensed indolo-3-carboxamide derivatives - Google Patents

Process for producing 1-substituted, condensed indolo-3-carboxamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU194168B
HU194168B HU854158A HU415885A HU194168B HU 194168 B HU194168 B HU 194168B HU 854158 A HU854158 A HU 854158A HU 415885 A HU415885 A HU 415885A HU 194168 B HU194168 B HU 194168B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
formula
methyl
mmol
oxindole
Prior art date
Application number
HU854158A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39428A (en
Inventor
Lawrence Shjun Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/666,953 external-priority patent/US4644005A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT39428A publication Critical patent/HUT39428A/hu
Publication of HU194168B publication Critical patent/HU194168B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 1-szubsztituált kondenzált indol-3-karboxamid-származékok előállítására.
A reumás artritiszt, amely a lakosság 3-4%-át érinti, az ízületek gyulladása és fájdalmas állapota jellemzi. Noha a reumás artritisz etioiógiája nem ismeretes, szteroid és nem-szteroid terápiát egyaránt alkalmaznak a betegség tüneteinek enyhítésére. A találmány szerinti vegyületek a kemoterápiás szerek utóbbi csoportjába tartoznak.
A Piroxicam nevű 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)•2H-1,2-benztiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid hatóanyagot tartalmazó hatékony, nem-szteroid gyulladáscsökkentő szert a 3,591.584. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, újabban gyulladáscsökkentő hatást találtak egyszerű, nem•szteroid oxindol-3-karboxamidok esetében, is, a 3,634.453 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint.
Találmányunk szerint úgy találtuk, hogy az új oxindol-karboxamidok csoportja hasznos értékű, gyulladáscsökkentő szerként.
E sorozatban a vegyületek első csoportja az (I) általános képlet szerinti, amely általános képletben Rj 1-3 szénatomos alkücsoport,
Z oxigénatom vagy metiléncsoport, és
Rj fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, difluor-fenil-csoport, piridilcsoport, trifluor-metil-fenil-csoport, nitro-fenil-csoport vagy 5-metil-2-tiazolil-csoport. A vegyületek e sorozatában azok az előnyösek, amelyeknél
Z metiléncsoport.
Különlegesen előnyösek azok a vegyületek, melyekben
Rj etilcsoport, és
Rj 4-íluor-fenil-csoport, 2,4-difluor-fenil-csoport vagy 3- trifluormetil -fenil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek második csoportját a (11) általános képlet szerintiek alkotják, amely általános képletben Rj 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R3 fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, diíluor-fenil-csoport, piridilcsoport vagy 5-metil-2-tiazolil-csoport. E csoporton belül különlegesen előnyös az vegyület, amelyben
R3 2,4-difluor-fenil-csoport, és
Rj etilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek harmadik csoportját a (111) általános képlet szerintiek képezik, amely általános képletben
R3 fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, klór-fenil-csoport, trifluor-metil-fenil-csoport, difluor-fenil-csoport, piridil-csoport, 5-metil-2-tiazolil-csoport, 5-metil-2-izoxazoUl-csoport, 2-tiadiazolÜ-csoport vagy 2-pirimidinü-csoport,
R4 az oxindol 5-ös, 6-os vagy 7-es helyén a következő helyettesítők valamelyike: 2-6 szénatomos alkanoücsoport, 4-6 szénatomos dkloalkanoil csoport, 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 2-tenoil-csoport, benzoilcsoport, fenil-acetil-csoport vagy fluoratommal, klóratommal, metilcsoporttal vagy ciáncsoporttal helyettesített benzoilcsoport, és
R» hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. A vegyületek e csoportjából azok az előnyösek, amelyekben
Rj a fentiek szerinti definiált alkilcsoport, és R4 benzoilcsoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
Rj etilcsoport,
R4 benzoilcsoport az oxindol 5-ös helyén, és
R3' 4-fluor-fenil-csoport vagy 5-metil-2-tiazolil-cso5 POft·
Ugyancsak különlegesen előnyös az a vegyület, amelyben Rj metilcsoport,
R3 4-fluor-fenil-csoport, és R4 benzoilcsoport az oxindol 5-ös helyén.
Az előnyös vegyületek második csoportja, az amelyekben
Rj hidrogénatom, és R4 benzoilcsoport.
Különlegesen előnyös az a vegyület, amelyben R4 benzdilcsoport az oxindol 5-ös helyén, és •3 R3 4-fluor-fenil-csoport vagy 2,4-difluor-fenil-csopOrt
Az előnyös vegyületek negyedik csoportja az, amelyekben
Rj a fentebb definiált alkilcsoport, és R4 acetilcsoport.
«λ Különsen előnyös az a vegyület, amelyben Rj etilcsoport,
R4 acetilcsoport az oxindol 5-ös helyén, és R3 2,4-difluor-fenil-csoport.
összefoglalva, a találmány szerint előállított vegyületek a HET-CONH-Ar általános képletnek felelnek meg, ahol HÉT (la), (Ila) vagy (IHa) általános képletű csoport, ahol
Z, Rj, R4 és Rj az előzőekben megadott, és Ar jelentése fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, trifluor-metil-fenil-csoport, metoxi-fenil- vagy klór-fenil-csoport, difluor-fenil-csoport, piridilcsoport, 30 5-metil-2-tiazolil-csoport, 5-metil-3-izoxazolil-csoport, 2-tiadiazolil-csoport, 2-pirimidil-csoport vagy nitro-fenil-csoport.
A találmány szerinti új vegyületek előállítására alkalmazott eljárások egyike abból áll, hogy az 1. képletsor szemléltetése szerint a megfelelő oxindol-szár35 mazékot az alkalmas izocianáttal reagáltatjuk, amely képletsorban Rj és Rj jelentése az előbbiekben megadott, Ar pedig előnyösen Rj, illetve R3 vagy R3, a megadott jelentés szerint.
Ezt a reakciót, amely a találmány termékeihez ve4Λ zet, iners oldószerben vitelezzük ki. Előnyösek a poláros, aprotikus oldószerek, mint dimetil-formamid, dietil-formamid, N-metil-2-pirrolidon vagy dimetil· -szulfoxíd. Továbbá célszerű a reakciót valamely bázis jelenlétében lefolytatni. Ilyen bázisok: az alkálifém- és alkáli-földfém-hidridek, vagy valamely tér45 cier szerves amin. Az előnyös bázis nátrium-hidrid.
A gyakorlatban az izocianátot adjuk hozzá a megfelelő oldószerben levő oxindol-származékhoz és bázishoz. Előnyösen az izocianát-ból és a bázisból egy mólegyenértéknyit használunk, de a legjobb eredmények mindkettőből 50% felesleg használatával érhe50 tők el. Célszerű a reagenseket hidegen, általában -10 °C között összehozni és a reakcióelegyet szobahőfokra felmelegedni hagyni. A szobahőfok egy éjszakán át terjedő idő alatt, az izocianát reakcióképességétől függően.
A reakció teljes lezajlása után a terméket úgy külö33 ni tjük el, hogy a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és elegednő savat adunk hozzá, hogy a pH 2-5 értékek közé álljon be. A terméket kiszűrhetjük vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel kivonatolhatjuk.
A tisztítást kromatográfiásan vagy megfelelő oldócq szerből való átkristályosítással végezzük.
Egy másik reakció, amely a találmány szerinti új
194.168 termékekhez vezet és amelyet a 2. képletsor szemléltet, abból éli, hogy egy megfelelő amint a (IV) képietű oxindol-észterrel reagálatunk, amely képletben Rj és Rj jelentése a fenti,
R 1 —3 szénatomos alkilcsoport és
Árjelentése az előbbi.
A találmány szerinti termékhez vezető ezen reakciót ugyancsak valamely iners oldószerben vitelezzük ki. Előnyösen az aprotikus oldószerek, mint benzol, toluol vagy xilol.
A gyakorlatban a reagenseket megfelelő oldószerben hozzuk össze és visszafolyató hűtővel az oldószer forrpontjára melegítjük. Ezt az aminolizis-reakciót levezetve előnyös, ha legalább ekvimolekuláris mennyiségű észtert és amint alkalmazunk, noha az amin feleslege, mint például két egyenértéknyi menynyiség, különösen előnyös. Annak érdekében, hogy a reakcióban keletkezett alkohol-melléktermék eltávolítását előmozdítsuk, a reakcióedényen molekulaszitákat tartalmazó Soxhlet-feltétet rögzítünk. Az oldószer forrpontján dolgozva a reakció általában 45-60 perc alatt tökéletesen lezajlik.
A terméket a reakcióeiegy lehűtésével és szűréssel különíthetjük el, vagy a reakcióelegynek savas vízhez való hozzáadásával, amit a termék kivonatolása és az oldószer eltávolítása követ.
A tisztítást átkristályosítás vagy kromatografálás útján végezhetjük.
Ezen eljárásokhoz az oxindol kiinduló reagenseket az itt leírt eljárásokkal állítjuk elő. A szükséges izocianátok vagy kaphatók a kereskedelemben, vagy pedig az átlagos szakember számára ismert eljársokkal állíthatók elő, (ld. például Zook and Wagner, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, p. 640).
Annak a (IV) képietű oxindol-észternek az előállítása során, amelyben R4 alkanoilcsoport az 5-ös vagy a 6-os helyzetben, előnyös, ha az alkanoil-részkarbonilcsoportját ketál képzésével védjük, annak érdekében, hogy a dialkil-karbonát reakcióját az alkanoil-rész alkilcsoportjával minimálisra szorítsuk. Azt követően, hogy az oxindol-észtert a megfelelő aminnal reagál tat tűk, a ketál-csoportot hidrolízissel lehasítjuk.
Megjegyzendő, hogy számos nem-szteroid gyulladásgátló szernek közös tulajdonsága a savas jeUeg. A talámány szerinti oxindol-karboxamidok mindegyike osztozik ebben a jellegzetességben és hatékony protonforrás.
A találmány szerinti oxindol-karboxamidok hasznos gyulladáscsökkentő szerek E vegyületek értékét az adja, hogy képesek a reuma tóid artritisz tünetében adódó duzzadás és gyulladás mértékét enyhíteni, s más olyan hasonló rendellenességet szintúgy, amelyek gyulladáscsökkentő szerekkel való kezelésre reagálnak. Akár egyedi terápiás szerként vagy terápiás szerek keverékeként, egymagukban is adhatók, de általában egy olyan gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt használják ezeket, amit az alkalmazás módjától és a szokványos gyógyszerészeti gyakorlattól függően választanak meg. így például perorálisan tabletta vagy kapszula alakban alkalmazhatók, amelyek még olyan alkotóelemeket is tartalmaznak, mint keményítő, tejcukor vagy bizonyos agyagféleségek, stb. Ugyancsak perorálisan elixirként vagy orális szuszpenzióként alkalmazhatók, ahol a hatóanyag mellett emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerék is találhatók. Parenterálisan is beadhatók és e célú alkalmazásra a vegyületek vagy megfelelő származékaik steril vizes oldatba hozhatók. Az ilyen vizes oldatokat megfelelőképpen pufferolni kell, amennyiben szükséges, és más oldott anyagokat Is tartalmazhatnak az izotóniássá tétel érdekében, mint sót vagy glükózt. A gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag és a vegyület súlyaránya 14-től 20:1-ig terjed.
Az adagolás, amely csökkenti a gyulladást vagy duzzadást artitritiszes alanyokban, a tünetek természete és kiterjedése alapján állítható meg. Általában kezdetben kis adagok szükségesek, lépcsőzetesen növelve mindaddig, amíg az optimális adagot meghatározzuk. Általában azt fogjuk találni, hogy ha a készítményt perorálisan adjuk, nagyobb hatóanyagmennyi15 ségek szükségesek ugyanazon szint eléréséhez, mint amit parenterálisan alkalmazott kisebb mennyiség vált ki. Általában 10-300 mg/testsúly kg hatóanyag, egyetlen vagy több dózisban, perorálisan beadva fogja a gyulladást és a duzzadást valójában csökkenteni. A parenterális alkalmazás 5 és 200 mg közötti dózisokat igényel azonos végpont elérésére.
A vegyületek gyulladáscsökkentő hatásának megállapítására és összehasonlítására sztenderd módszer a patkány mancsán karrageninnel kiváltott ödéma tesztje, amelyet CA. Winter és munkatársai írtak le [Proc.
Soc Exp. Bioi., III. kötet, p. 544 (1962)].
Azon túl, hogy hasznos gyulladáscsökkentő szerek a találmány szerinti vegyületek, asztma, bronchitis és pszoríázis kezelésében, tovább menőleg fájdalomcsillapító szerként is használhatók.
A következő példák kizárólag a további szemlélte30 tés célját szolgálják. Az NMR spektrumot 60 MHz-en mértük deuterokloroformban (CDC13), perdeutéro dimetil-szulfoxidban (DMSO-d4) vagy deutérium-oxidban (DjO) és a csúcsok helyzetét ppm-ben fejezzük ki tetrametil-szilántól vagy 2,2-dimetil-2-szilapentán-5-nátrium-szulfonáttól felfelé. A csúcsok alakjára a következő rövidítéseket használjuk: s = szinglet, d= = dublet, t = triplet, q = kvartét, m = multiplet, b = = széles.
1. példa
N-(2,4-difluor-fenil)-l-e til-2,7-dioxo-,2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f]indol-3-karboxamid (I, Rj = - -Cj Hj, Ra = 2,4-difluor-fenil, Z = -CHj)
103,5 mg (4,5 mmól) nátrium-hidridhez 4,5 ml dimetil-formamidban 645 mg (3 mmol) l-etil-2,745 -dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f]indolt, majd 20 perc múlva 698 mg (4,5 mmol) 2,4-difluor-izocianátot adunk. 30 perces kevertetés után a reakcióelegyet 2 n sósav és metilén-klorid elegyéb öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Á maradékot diizopropii50 -éter és metilén-klorid elegyből átkrístályosítva 872 mg(79%, op.: 190-197 °C, bomlás közben) terméket kapunk.
Elemanalízis a CjoHjíOsNjFj képlet alapján: számított :C 64,9%, H 4,4%, N 7,6%;
„ talált: C 64,7%, H 4,3%, N 7,7%.
2. példa
Az 1. példában leírt eljárást követve megfelelő reagensekből kiindulva a következő (I) általanos-képletű vegyületeket állítottuk elő:
194.168
Rj Z Op.’C NMR (CDClj) ppm
CjH, a CHj 130-135
-CjH, b CHf 180-188
CjH, „ c -0- 178-180
C,H, c CHf 185-190
CjHj d -CHj· 168-175
1,29 (t, J»7Hz, CHj),
2,7 (-CHj), 3,15 (CH,)
3,9 (q, J=7Hz, NCHj),
4,4 fs, CH) 6,9-7,7 (ArH), 7,91 (ArH) is 9,6 ( NH);
1.31 (t, J=7Hz, CHj),
2,75 (CHj), 3,15 (CHj), 3,92 (q, J=7Hz,
NCHj), 4.43 (a, CH),
7,1-8,0 (ArH) és 9,83 (NH);
131 (t, J=7Hz, CHj), 3,82 (q, J=7Hz, CHj), 4,4 (s, -OCHj), 6,8-7,6 (ArH), 7,6 (ArH) és 9,63( NH);
1.32 (t, J=7Hz, CHj), 2,75 (-CHj), 3,18 (-CHj), 3,92 (d, J=7Hz,
NCHj), 4,42 (a, CH), 6,98 (d, J=7Hz, ArH), 7,2 (ArH). 7,56 (d, J*8Hz, ArH), 7,91 (ArH), és 9,63 ( NH);
1,31 (t,J=7Hz, CHj), 2,75 (-CH,),3,17 (-CHj), 3,9 (q, J=7Hz, NCHj), 4,42 (a, CH), 7,2 (ArH), 7,72 (d, J= ’9Hz, ArH), 7,9 (ArH), 8,16 (d, J=9Hz, ArH)és 10,13( NH).
Rj Rj Z Op.’C NMR (CDClj) ppm w
3. példa
N-(2,4-difiuor-fenil)-l-etil-2,3,6,ll-tetrahidro•2,1 l-dioxo-[2]-benzoxepino{3,4-fJindol-3-karbox- jc amid (II, Rr = CjHj, R3 = 2,3-difluor-fenil) mg (1,4 mmol) 60%-os nátrium-hidridből és 3 ml dimetil-formamidból álló zagyhoz 293 mg (1,0 mmol) l-etil-2-3,6,1 l-tetrahidro-2,11 -dioxo-[2]-benzoxepino[3,4-f]indolt adunk hozzá 15 perc után 50 0,75 nil dimetil-formamidban 217 mg (1,4 mmol)
2,4-difluor-fenil-izocianátot adunk hozzá. 30 perces kevertetést kővetően a reakcióelegyet jeges viz és metilén-klorid elegyéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra párolva nyers terméket kapunk. Ezt metilén-kloridból és 55 dizzopropil-éterbői * álló elegyből átkristályosítva 225 mg (50%-os kitermelés) terméket nyerünk, op.: 193-199’C.
Elemanalizis a C2íHuFjN2O4 képlet alapján: számitott:C 67,0%, H4,l%, N 6,3%; _Λ talált :<C 66,9%, H 4,4%, N 6,2%. 60
4. példa
N-(4-fluor-fenil)-l-etil-5-benzoil-oxindol-3-karboxamid (III, R3 = 4-fluor-fenil, R4 = 5-benzoil, Rj s 5 etil) ml benzolban 1,0 g (2,96 inmolj etil-5-benzoil-oxindol-3-karboxilát és .560/4 (5,92 mmol) 4-fluor•antlin elegyét 4A molekulaszűrővel töltött Soxhlet-feltét közbeiktatásával 45 percen át visszafolyató hűtővel forralunk. A reakcióelegyet jégen lehűtjük és 400 ml 2 n sósav és 200 ml metilén-klorid elegyéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra párolva 1,26 g nyers, terméket nyerünk. Ezt diizopropil-éter és métáén-klorid elegyéből átkristályosítva 611 mg (513% kitermelés) terméket nyerünk, op.: 125-128 'C. Elemanalízis a C2 4 Hj 9O 3 N2 F képlet alapján:számított :C 71,6%, H 4,8%, N 7,0%;
talált: C 71,8%, H 5,0%, N 6,9%.
-4194.168
5. példa
A 4. példa szerinti eljárást alkalmazva a megfelelő etil-benzoil-oxindol-3-karboxilátból és aminból kiindulva a következő (V) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
Rs Helyettesítés helye X
Op. ’C
4-F -CjHs 185-187 (boml.)
R j Helyettesítés helye X Rs
Op.’C
Elemanalízis a C24H17O3N3F3 képlet alapján, számított: C 65,8%, H 3,9%, N 6,4%;)
C 65,4%, H 3,8%, N 6,2%.
talált:
-Cj Hj
187
4-F -C2H, 181-184 (boml.)
Az NMR spektrum (DMSO-d6) a következő abszorpciós sávokat mutatja: 1,2 (t, J=7Hz, -CH3), 23 (s, -CH3), 3,91 (q, J=7Hz, -CHj) és 7,0-8,2 (m, ArHjppm
Elemanalízis a C24Hl8O3N2F2 képlet alapján: számított: C 68,6%, H 43%, N 6,7%;
talált: C 68,5%, H 4,4%, N 6,6%.
e 5 4-F -C2Hj 147-149 (boml.)
f 5 H -C2Hs 147-149 Elemanalízis
Elemanalízis a C24H,.03N2F2 képlet alapján: számított: talált:
számított: talált: C 68,6%, H 43%, N 6,7%; C 68,6%, H 4,4%, N 6,7%. 20 b
8 5 Η' -CjH, 242-245 Elemanalízis
Elemanalízis aC23HijO3N3 képlet alapján: számított: talált:
számított: talált: C 71,7%, H 5,0%, N 10,9%; C 71,7%, H 5,0%, N 10,9%. 25 f
f 7 Η H 195-200 Elemanalízis:
Elemanalízis a C22H14O3N2F2 képlet alapján: számítót: talált:
számított : C 67,4%, H 3,6%, N 7,1%; 30
talált: C 66,9%, H 3,9%, N 7,1%. c
c 7 Η H 213-217 Elemanalízis:
Elemanalízis a C2 2 H t j O3N2 F képlet alapján: számított: talált:
számított: C 70,6%, H 4,0%, N 7,5%; 35
talált: C 70,3%, H 4,2%, N 7,4%. e
a 7 Η H 194-195 Elemanalízis
Elemanalízis a C22H. 6O3N2 képlet alapján: számított: talált:
számított: C 74,2%, H 4,5%, N 7,9%; 40
talált: C 74,0%, H 4,6%, N 7,7%. b
H
H 258 (boml.)
C 62,4%, Η 43%, N 9,9%;
C 62,8%, H 4,3%, N 9,6%.
4-F -C2H5 85-90 (boml.) a C25H14O3N2F4 képlet alapján: C 63,8%, H 3,9%, N 6,0%;
C 6,4%, H 3,9%, N 5,6%.
4-CH3 -CjHj 161-163 (boml.) a C22H20O3NjF2 képlet alapján: C 69,1%, H 4,6%, N 63%;
C 68,9%, H 43%. N 6,4%.
4-CH3 -C2Hj 176-178 (boml.)
C 72,1%, H 5,1%, N 6,7%; C 71,7%, H 4,9%, N 6,6%.
4-CH,
-CjHj 132-135 (boml.) e V23II21'-'3U‘’3 eieujeai.
C 65,9%, H 5,1%, N 10,06;
C 65,2%, H 4,9%, N 9,4%.
4-CHj -CjHj 136-139 (boml.)
Az NMR (DMSO-d4) spektrum aboszorpciós sávjai: 23 (s, -CHj), 6,92 (bs, NH), 7,62 (bs, ArH) ú 8,1 (m, ArH)ppm.
c 5 4-C1 -CjHj 170-174 (boml.)
Elemanalízis a C^HigOjNjFCl képlet alapján: számított: C 66,0%, H 4,2%, N 6,4%;
talált: C 66,5%, H 4,2%, N 63%.
f 5 4-C1 -CjHj 169-174 (boml.)
Elemanalízis a C24H17O3N2F2Clképlet alapján: számított:: C 63,4%, Η 3,8%, N 6,2%;
C 63,9%, Η 3,8%, N 6,0%.
4-C1 -C2H, 150-152 (boml.) talált:
Elemanalízis a C22HigO3SN3Cl képlet alapján: számított: C 60,1%, H 4,1%, N 9,6%;
talált « C 59,4%, H 4,0%, N 9,4%.
Elemanalízis a C2íH21O3NjFj képlet alapján: számított: C 67,0%, H 4,5%, N 6,0%;
talált: C 66,7%, H 4,4%, N 5,8%.
6. példa
N-(4-fluor-fenil)-l-metil-7-benzoil-oxindol-3karboxamid (III, Rj = 4-fluor-fenil, R4= 7-benzoil, R,=-CH3)
191 mg nátrium-hidrid 1,5 ml dimetil-formamidban jégfürdőn lehűtött zagyához 1,0 g (3,98 mmol) l-metil-7-benzoil-oxindolt adunk ugyanazon oldószer 2 ml-ében feloldva. Miután a hidrogéngáz fejlődése megszűnt (15 perc), 644 fi (5,97 mmol) 4-fluor-fenil-zioclanátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml jég és 2 n sósav, valamint 100 ml metilén-klorid elegyébe öntjük. A szerves fázist leválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároliuk. 2,0 g maradékot nyerünk, amelyet g szilikagélen kromatográfAink, eluálószerként metilén-kloridot használva. A
-5194.168 terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük és szárazra pároljuk. A maradékot diizo propil-éter és tnetilén-klorid elegyéből átkristályosítva 631 mg (41% kitermelés) terméket nyerünk, op.: 173-177 eC. c Az NMR. spektrumban (CDC13) található abszorpciós sávok: 3,09 (s, -CH3), 4,43 (s, *CH), 6,8-8,0 (Arii) és 9,53 (s, ,NH)pptn.
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:
N-(4-fluor-fenil)-1 -etil-5-(4-ciano-benzoil)-oxindol· 10
-3-karboxamid, op.: 168-171 °C;
N-(2-fluor-fenil)-1 -etll-5 -(4-ciano-benzoil)-oxindol-3-karboxamid, op.: 165-167 eC;
N-(2,4-fifluor-fenil)-l-etil-5-(4-ciano-benzoil)-oxindol-3-karboxamid, op,: 196-198 ’C és
N-(4-fluor-fenil)-l-etil-5-fenilacetil-oxindol-3- 15
-karboxamid, op.‘. 179-180 °C.
7. példa
N-(2,4-difluor-fenil)-l-etil-6-benzoil'Oxindol-3-karboaxmid(IU, R3 = 2,4-fidluor-fenil), R„ = ’ 6-benzoil, Rj = -CjHs) mg (2 mmol) nátrium-hidridbol és 2 ml dimetil-formamidból képzett zagyhoz 300 mg (1,13 mmol) l-etil-6-benzoil-oxindolt adunk, ezt 20 perccel követően pedig 310 (2 mmol) 2,4-difluor-fenil-izocianátot.
perce kevertetés után a reakcióelegyet 2 n sósav és metilén-klorid elegyéhez öntjükhozzá. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dizzopropil-éter és metilén-klorid elegyéből. átkrístályosítva 371 mg (78% kitermelés) kívánt terméket nyerünk, op.: 149-151 °C.
Az NMR spektrum a következő abszorpciós sávokat mutatta: 131 (t, J=7HZ, -CHj), 3,92 (q, J=7Hz,
CHi), 4,45 (s, *CH), 6,6-8,4 (m, ArH) és 9,85 (bs, ^NH)ppm.
8. példa
N-(2,4-difiuor-fenil)-l-etíl-5-(2-tenoil)-oxindol-3-karboxamid (III, R3 = 2,4-difluor-fenil, R< = ? 5-tenoil, Rj - -C3Hj)
1,0 g (2,9 mmol) etil-l-etil-5-(2-tenoil)-oxindol-3-karboxilát és 750 rng (5,82 mmol) 2,4-difluor-anilin elegyét 50 ml benzolban 45 percen át Soxhlet-feltéttel, amely 4A molekulaszűrővel van megtöltve, visszafolyató hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet 400 ml 2 n sósav és 200 ml metilén-klorid elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éter és metilén-klorid elegyéből átkrístályosítva 714 mg (57,6%) kitermelés (kívánt terméket nyerünk, op.: 165-168 6C.
Az NMR (CDC13) spektrum a következő-abszorpciós sávokat mutatta: 1,32 (t, J=7Hz, -CH3), 3,87 (q,
J=7Hz, -CHj), 4,5 (s, $CH), 6,6-73 (m, ArH), 7,6-8,4 (arH) és 9,68 (s, )NH)ppm.
9. példa
A megfelelő aminból és etil-l-etil-5-(2-tenoil)-oxindol-3-karboxilátból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással a következő (VI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
Rj_Op. “C NMR ppm.
e 198 a c 92-95 b g 235 (boml). c a(DMSO-d«) 1,2 (t, P7Hz, -CH3), 23(s, -CH3),3,89 . (q, J=7Hz, -CH?) és 7,0-8,3 (m, ArH). b(COCl3) 1,31 (t, J=7Hz, -CHj), 3,84 (q, J»7Hz, •CHj), 4,41 (s, /CH), 6,8-8,4 (m, ArH) és 9 fi (s,)NH).
c(DMSO-d6 ♦ NaOD) 1,19 (t,J=7Hz), 3,93 (q. J=7Hz,
-CHj), és 6,7-8,4 (ArH).
10. példa
N-(2-píridíl)-7-acetil-oxindol-3-karboxamid (III,
R3 = 2-piridil, R< = 7-acetil,, Rs = H)
800 mg (3,2 mmol) etil-7-acetil-oxindol-3-karboxilát és 1,22 g (12,7 mmol) 2-amino-piridin elegyét 3,2 ml dimetil-formamidban nitrogénatomoszférában 24 órán át 80°C-on melegítjük. A reakcióelegyet 100 ml 2 n sósavhoz adjuk és a szilárd anyagokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 670 mg anyagot nyerünk. Ezt metilén-kloriddal eldörzsöljük, vízzel mossuk és 50 ml vízben, amelyhez 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, az anyag oldódásáig, feloldjuk. A terméket 4 n sósav hozzáadásával kicsapjuk, centrifugálással különítjük el. 219 mg terméket nyerünk (23% kitermelés), op.: 240 °C (boml.).
Az NMR spektrum (DMSO-de ♦ NaOD) abszorpθθ ciós sávjai: 2,52 (s, -CH3) és 6,6-8,4 (m, ArH) ppm.
11. példa
N(4-fluor-fenil)-7-acetil-oxindol-3-karboxamid (III, R3 = 4-fluor-fenil, R4 = 7-acetil, Rs = H)
1,0 g (4,0 mmol) etil-7-acetil-oxindol-3-karboxilát és 1,79 g (16,2 mmol) 4-fluor-anilin elegyét 4 ml dimetil-formamidban nitrogénatmoszférában egy órán át 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 600 mi hideg 2 n sósavba öntjük és a keletkezett csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. 1,1 g nyers terméket kapunk. Ezt diizopropil-éter és metilén-klorid elegyéből átkrístályosítva 297 mg (23,5%-os kitermelés) terméket kapunk, op.: 226-229 °C.
Az NMR (DMSO-de) spektrum abszorpciós sávjai: 2,6 (s, -CH3), 7,0-8,0 (m, ArH) és 10,5 (bs) ppm. 45 12. példa
N-(2,4-difluor-fenil)-l-etil-5-acetil-oxindol-3-karboxamid (III, R3 = 2,4-difluor-fenil, R4 = = 5-acetll, Rj =^C2Hj)
A. N-{ 2,4-difluor-fenil)· 1 -etil-5-(2-meti]-4,5-dihidro gQ -13-<Öoxol-2-il)-oxindol-3-karboxamid
1,0 g (3,1 mmol) etil-l-etlI-5-(2-metil-4,5-dihidro-13-űioxol-2-il)-oxindol-3-karboxilát és 809 mg (63 mmol) 2,4-difluor-anilin elegyét 40 mg benzolban 4A molekulaszitákkal töltött Soxhlet-feltét közbeiktatá55 tóval visszafolyató hűtővé} 45 percen át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 400 ml 2 n sósav és 100 mí metilén-klorid elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra párolva 1,24 g maradékot nyerünk. Diizopropil-éter és metilén-klorid elegyéből átkrístályosítva ‘1 g tér60 méket kapunk (80% kitermelés), op.: 166-167 °C.
Elemanalízis a Cj|HjqO4NjFj képlet alapján:
számított: C 62,7%, H 5,0%, N 7,0%;
talált: C 62,6%, H 5,0%, N 7,0%.
194.168
Rs Rs
Op.’C
B. N-(2,4-difluor-fenil)-l-etil-5-acetil-oxindol-3-karboxamid
636 mg (1,58 mmol) N-(2,4-difluor-fenil)-l-etil•5-(2-metil-4,5-dihidro-13-dioxol-2-il)-oxlndol-3-karboxamidot 15 ml tetrahidrofuránban · oldunk, amelyhez 10 ml 1 n sósavat adtunk hozzá. Az oldatot egy órán keresztül kevertetjük, majd azonos térfogatú vizet adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk és diizopropil-éter és metilén-klorid elegyéből átkristályosítva 412 mg terméket nyerünk (.73% kitermelés), op.: 160-161 ’C.
Elernanalízis a C19H16O3NjFj kéjjlet alapján: számított: C 63,7%, H 4,5%, N 7,8%;
talált: C 63,5%, H 4,5%, N 7,7%.
13. példa
A megfelelő aminból és alkil-l-etil-5-(2-alkil-4,5-dihidro-l 3-dioxol-2-il)-oxindol-3-karboxilátból a 12. példa A. és B alatt leirt eljárásait alkalmazva a következő (VII) képletű vegyületeket állítottuk elő:
-CHa
Rj
Rs
Op. °C •C2Hj 215 (boml.) 30
Az NMR (DMSO-d4 + NaOD) spektrum aboszorpciós sávja: 1,18(1, J=7Hz, -CH3), 2,32 (s, -CH3), 2,56 (s, -CH3), 6,95 (m, ArH), 7,53 (dd, J=8 és 2Hz, ArH) és 8,40 (s, ArH) ppm.
-CH3
-CjH, 100-105 (boml.)
Elemanalízis a C30H17O3N3F3 képlet alapján: számított: C 61,5%, Η 4,4%, N 7,2%;
C 61,4%, H 4,6%, N 7,0%.
talált:
-CH3 •CjH,
140-141
Elemanalízis a C3oH3oO4N3 képlet alapján: számított: C 68,2%, H 5,7%, N 8,0%;
talált: C 67,9%, Η 5,9%, N 7,9%.
-CHa i -CjH, 178-182 (boml.)
-CH,
-C,H, 127-130 (boml.)
Elernanalízis a Ci9H17O,NjC1 képlet alapján: számított: C 64,0%, H 4,8%, N 7,9%;
C 64,5%, H 5,6%, N 7,1%.
talált
-CH3
-CjHj 116-120 (boinl.)
Elernanalízis a C19Hi7O3N3F képlet alapján: számított: C 67,1%, H 5,0%, N 6,2%;
talált: C 66,8%, N 5,2%, N 8,1%.
•CH, m -C2H, 194-196 (boml.)
Elernanalízis a C39Hi7O3NjCl képlet alapján: számított: C 64,0%, H 4,8%, N 7.9%;
talált: C 64,0%, H 4,8%, N 7,7%.
-CHj n -CjHj 174-176 (boml.)
Elemanalízis a Ci9Ht 7O3N2F képlet alapján: számított: C 67,1%. H 5,0%, N 8,2%;
talált: C 66,6%, H 5,0%, N 8,1%.
-CH, •CjH, 190-192 (boml.)
Elemanalízis a C19HuO3N2 képlet alapján: számított: C 70,8%, H 5,6%, N 8,7%;
talált: C 70,8%, H 5,6%, N 8,8%.
CH3(CH2)4-CjH,
119-120
Elernanalízis a C13H34N3O3F2 képlet alapján: számított: C 66,7%, H 5,8%, N 6,8%;
talált: C 66,7%, H 5,7%, N 6,6%.
CH3(CH2)4Elemanalizis számított:
talált:
CH3CH3)<
Mólsúly a C3 számított: talál t/m/e:
-CjH,
127-128 a C23H2jN3O3F 1/2 H,0 képlet alapján:
C 68,1%, H 6,5%, N 6,9%;
C 68,5%, H 6,3%, Ν 6,9%.
e -C2Hs 190-191 (boml.) iH33N3O3S képlet alapján: 399,5 399,1
Elemanalízis a Cj »Ηι ?Ο3Ν3F képlet alapján: számított:
talált C 66,8%, Η 5,1%, N 8,1%. 50 CH3CHj)4 b -CjH, 129-131
í -ch3 j -CjH, 215-218(boml.) Elernanalízis a C24HjjNjO3F3 képlet alapján:
számított: C 64,6%, H 5,6%, N 63%;
ί Elernanalízis a Ci9HijO3N2Fj képlet alapján: talált: C 64,4%, H 5,8%, N 6,2%.
számított: C 63,7%, H 4,5%, N 7,8%;
talált: C 63,5%, H 4,6%, N 7,7%. 55 CH3(CHj> c -C,H, 174-175
ι -ch3 k -CjHj 210-212(boml.) CH3(CHj)4 k -CjHj 119-120
Elernanalízis a Ci9HijO3NjFj kéület alapján: Elernanalízis a Cj3H34NjO3Fj képiét .alapján:
számított: C 63,7%, H 4,5%, N 7,8%; «η számított: C 66,7%, H 5,8%, N 6,8%;
talált:· C 63,7%, H 4,7%, N 7,7%. ou talált: C 66,7%, H 5,8%, N 6,7%.
-7194.168
R* R. Op. °c •CH» o -C,H, 187.190 g
Elemanalízis a C,7HITN3O4 képlet alapján:
számított: C 62,4%, H 5,2%, N 12,8%;
talált: C 61,8%, H 5,3%, N 12,4%.
-CH, p -CjH, 230-231 (boml.) 10
Elemanalizis a Cu 4 N4 O3 S képlet alapján:
számított: C 54,5%, H 43%, Ν 17,0%;
talált: C 54,3%, H 4,3%, Ν 16,8%.
CH, 2-pirimidinil-C, H, 177-179 (boml.) 15
Elemanalízis aCtTHieN4O, képlet alapján:
számított: C 63,0%, H 5,0%, N 173%;
talált: C 62,3%, H 4,9%, Ν 17,1%.
(CH3)2CH- b -C,Hj 132-135 20
Elemanalizis a C22H21N2O3F3 képlet alapján: számított: C 63,2%, H 5,1%, N 6,7%;
talált: C 63,5%, N 5,2%, N 6,6%.
(CH3),CH- f -C,Hj. . 125,5-127,5 25
Elemanalizis a C2iH20O3N2F2 képlet alapján: számított: C 65,3%, H 5,2%, N 73%;
talált: C 65,4%, H 53%, N 7,1%.
(CH3)2CH- 1 -CjH, 133-135
Elemanalizis a C2 2 H2 2 N2 O3 F képlet alapján: számított: C 68,5%, H 5,8%, N 7,6%;
talált: C 68,4%, H 5,7%, N 7,5%.
fenil-CH2- f -C2HS
Elemanalizis a C23H20O3N2F3 képlet számított: C 69,1%, H 4,6%, N 6,5%;
talált: C 69,2%, H 4,5%, N 5,8%.
(CH3)3CCH2- k -CjH,
Elemanalizis a C23H24N2O3F2 képlet számított: C 66,7%, H 5,8%, N 6,4%;
talált: C 66,5%, H 5,9%, N 6,6%.
(CH3)3CCH3- b -CjH,
1,0 g (3,04 mmol) etil-l-etil-5-ciklopentil-karbonil•oxindol-3-karboxilát és 0,62 ml (6,08 mmol) 2,4-difluor-aniiin elegyét 50 ml benzolban 4A molekulaszitával töltött Soxhlet-feltét közbeiktatásával 3 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk. Az oldatot sötét olajjá pároljuk be, amelyet metilén-kloriddal felveszünk és 1 n sósavhoz adunk. A szerves fázist elkülönítjük, előbb vízzel mossuk, majd sóoldattal, és olajjá pároljuk be. A maradékot minimális mennyiségű metilén-kloridban oldjuk és kevertetés közben 100 ml dietil-éterben oldott egy egyenértéksúlyni dimetil-amino-pirdinhez adjuk hozzá. A keletkezett csapadékot metilén-kloridban oldjuk, 2 n sósavval, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és bepárolva olajat nyerünk. Ezt hexánnal és dietil-éterrel Kezelve 142 mg terméket nyerünk, op.: 148-150’C.
Elemanalizis a C23H22N2O3F2.H2O képlet alapján:
számított: C 64,2%, H 5,6%, N 6,5%;
talált: C 64,4%, H 5,1%, N 6,4%.
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
N-(4-fluor-fenil)-l-etil-5-ciklopentilkarbonil-oxindol-3-karboxamid, op.: 170-172 °C;
N-(2,4-difluor-fenil)-1 -etil-5-ciklopropilkarbonil-xindol-3-karboxamid, op.: 179-180 “C;
N-(4-fluor-fenil)-l-etil-5-ciklopropilkarbonil-oxindol· 3-karboxamid, op.: 169-17Ö °C
N-(2,4-difluor-fenil)-1 -etil-5-etoxikarbonil-oxindol-3-karboxamid, op.: 145-150 eC (boml.);
N-(2,4-difluor-fenil)-l-etil-5-metoxikarbonil-oxondol-3-karboxamid, op.: 147—153 °C és
N-(4-fluor-fenil)-1 -etil-5-metoxikarbonil -oxindol-3-karboxamid, op.: 159—164 °C.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő.
ft *2 »
118-120 35 alapján:
133-135 alapján:
120-122
Elemanalizis a C24H2JN2O3F3 képlet alapján: számított: C 64,6%, H 5,7%, N'63%;
talált: C 643%, H 5,7%, N 6,1%.
(CHj)3CCH2- c -CjH» 153-155
Elemanalizis a C2 3H2 3N2O3F képlet alapján:
számított: C 69,7%, H 6,4%, N 7,0%;
talált: C 69,6%, H 6,2%, N 7,1%. g5 (CHJjCCHj- i -CjHj 135-137
14. példa
N-(2,4-difluor-fenll)-1 -etil-5-dklopentilkarbonll· •oxindol-3-karboxamid (III, R3 = 2,4-di fluor-fenil, g0
R4 - ciklopentil-karbonll, Rj = C 2 Hj)
15. példa
Az l-etil-2,7-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f]indol előállítását az alábbi reakciólépéseken át valósítjuk meg:
A) Az l-etil-5-formil-oxindol előállításához 32,2 g (0,2 mól) 1-etil-oxindol 200 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 44 ml (0,4 mól) titán-tetrakloridot, majd 22,6 ml (0,25 mól) diklórmetil-metil-étert. A reakcióelegyet tíz és fél napon át keveijük 25 eC hőmérsékleten, 48 óránként további titán-tetraklorid és diklórmetil-metil-éter-adagokat adva hozzá. A reakcióelegyet 1 liter jeges vízhez öntjük és metilén-kloriddal extrahálunk. A megszárított extrauktumot betöményítve megkapjuk a nyers terméket, amit dietil-éterben átkristályosítva 28,6 g termékhez (76%· os termelés) jutunk.
Op.: 126-127’C.
NMR (CDC13) 1,28 (t, J=7Hz, -CHj), 3,56 (s, -CH2), 3,79 (q,'J=7Hz, >CHj), 6,98 (d, J=8,5Hz, ArH), 7,7 (széles s, ArH), 7,74 (széles d, ArH), ás 9,98 (s, -CHO) ppm.
B) Az l-etil-5-(transz-2-karbometoxi-vínil)-oxindol előállításához 1,74 g (72,7 mmól) nátrium-lddridboi és 100 ml tetrhidrofurán és 50 írd dimetil-formamid elegyéből álló reakciókeverékhez 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 13,2 g (72,7 mmól) metil-(dimetil-foszfono)-acetátot. Az így nyert tiszta oldathoz 10 perc alatt hozzáadunk 10 g (52,9 mmól) l-etil-5-for-81
194.168
mil-oxindolt 50 ml tetihídrofurán és 50 ml dimetil-formamid elegyében oldva. A reakcióelegyet 10 percen át kevertetjük, majd 11 jeges víz és 400 ml dietil4tér keverékéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 300 ml vízzel mossuk. A vizes fázist továbbextraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, bepároljuk. A nyers terméket éterben átkristályosítva, 12,9 g kívánt anyaghoz jutunk (100%-os termelés).
NMR (CDClj): 1,28 (t. J=7Hz, -CH3), 3,53 (s, -CH2),
3,79 (q, J=7Hz, ?NCHj), 3,8 (s, -OCHj), 6,35 (4 J=15Hz, vinil H), 6,8 íd, J=8Hz, ArH), 7,4 (m, ArH) és 7,61 (d, J=l5Hz, viniÍH) ppm.
C) Az l-etil-5-(2-kaxbometoxi-etil)-oxindol előállításához 12,9 g (52,6 mmól) l-etil-5-(transz-2-karbometoxi-vinil)-oxondolt és 2,0 g 5%-os palládium szenet (50% víz) rázatunk 400 ml metanolban, hidrogén· -atmoszférában, melynek: kezdeti nyomása 1 atm. Egy 6 elteltével a katalizátort kiszűrjük, és a szürietet bepároijuk, A bepárlási maradékot metilén-kloridban oldjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert elpárolva, 12,9 g kívánt terméket nyerünk (99%os termelés).
NMR (CDClj). 1,24 (t, J=7Hz, -CH3), 2,4-3,2 (m, -CH3), 3,45 (s, -CH3), 3,65 (s, -OCH3)
3,80 (q, J=7Hz, >NCH2), 6,7 (d, J=8Hz, ArH) és 7,05 (m, ArH) ppm.
D) Az l-eril-5-(2-karboxi-etil)-oxindol előállításánál 12,9 g (52,2 mmól) l-etil-5-(2-karbometoxi-etil)-oxindol 53 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk 112,5 ml In nátrium-hidroxid-oldatot. Egy órás kevertetés után a reakcióelegyet 165 ml In sósavval megsavanyitjuk. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, 11,39 g terméket nyerve (93%-os termelés). NMR (CDClj): 1,27 (t, J=7Hz, -CH3), 2,2-3,1 (m, <Hi), 3,48 (s, -CHj), 3,79 (q, J=7 Hz, zNCHj), 6,67 (d, J=8Hz, ArH) és 7,1 (m, ArH).
fe) Az l-etil-2,7-dioxo-,23,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta(fjindol előállításánál 6,99 g(30 mmól) l-etil-5-(2-karboxi-etil)-oxindol 120 ml metilén-kloridban készült oldatához 25°C hőmérsékleten hozzáadunk 6,86 g (33 mmól) foszfor-pentakloridot. 25 perces kevertetés után a reakciókveréket -15 °C hőmérsékletre hűtjük, és 16 g (0,12 mmól) alumínium-kloridot dunk hozzá. A reakciókeverékt -15 °C hőmérsékleten 1,5 órán át, 0 °C hőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 200 ml jeges vizet és 200 ml metilén-kloridot. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpároljuk, a bepárlási maradékot dietil-éterben átkristályositjuk 5,24 g kívánt termékhez jutva (81%-os termelés).
Op.:175 4C.
NMR (CDClj): 1,28 (t, J=7Hz, -CHj), 2,75 (m, CH,), 3,15 (m, -CHj), 3,59 (s, -CH,), 3,85 (q, J=7Hz, >CHy), 7,12 (s, ArH) és 7,34 (széles s, ArH) ppm.
t-.
16. példa
Az* 5-etll-3,6-dioxo-23,6,7-tetrahidrofuro(2,3-f] indol előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül végezzük:
A) Az l-etil-5klóracetoxi-oxindol előállításához
100 g (0,565 mól) l-etil-5-hidroxi-indolból 913 mj (1,13 mól) piridinből és 565 ml diklór-metánból reakciókeveréKet készítünk, ehhez 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 89,3 ml (1,13 mól) klór-acetŰ-kloridot 100 ml diklór-metánban. A reakciókeveréket 15 percen át kevertetjük, majd hozzáadjuk 1 liter jéghideg 2n sósavhoz és 500 ml diklór-metánhoz. A vizes fázist újraextraháljuk 300 ml diklór-metánnal, az egyesített szerves extraktumokat 500 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva kvantitative kinyerjük a kívánt terméket. Ennek kis részét hexánban átkristályosítjuk.
Op.: 53-57 6C.
NMR (CDClj): 1,23 (J=7Hz, -CH3), 3,5 (CHj), 3,72 (J=7Hz, 'NCHj-), 4,26 (CICHj) és 6,6-7,1 (ArH) ppm.
B) Az 5-etil-3,6-díoxo-2,3,6,7-tetrahidrofuror23'f] indol előállításánál 142,9 g (0,565 mól) l-etil-5-klóracetoxi-oxindolhoz lassan hozzáadunk 301 g (2,26 mói) alumínium-kloridot. A reakciókeveréket egy órán át 165 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 15 percen át kevertetjük. A forró reakciókeveréket hozzáadjuk 4 liter jeges vízhez, és a nyert csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. A vizes szürietet 6x300 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot egyesítjük a kiszűrt anyaggal, etil-acetátban átkristályosítjuk, 85,5 g kívánt terméket kapva (70%-os termelés).
Op.: 181-184 °C.
NMR (CDC13): 1,29 (J=7HZ, -CH3), 3,6 (-CHj), 3,78 (J=7Hz, ;NCH2-), 4,66 ( OCHj), 6,99 (ArH) és 7,05 (ArH) ppm.
17. példa
Az 1-etil-2-3,6,1 l-tetrahidro-2,1 l-dioxo-{2]-benzoxepino[3,4-f Jindol előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül hatjuk végre:
A) Az l-etil-5-(2-karboxi-benzil-oxi)-oxindol előállításánál 2,24 (54,3 mmól) nátrium-hidroxid) 450 ml metanolban készült oldatához. hozzáadunk 9,63 g (54,3 mmól) l-etil-5-hidroxi-oxindolt, az oldatot 65 °C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nátriumsó bepárlási maradékot 10,7 g (79,8 mmól) ftaliddal keverjük és egy órán át 185 C hőmérsékleten melegítjük. További 4,0 g (29,9 mmól) ftalidot adunk hozzá, és a melegítést 220 C hőmérsékleten folytatjuk 20 percen keresztül. A reakciókeveréket lehűtjük, a szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, a visszamaradt szilárd anyagot In sósav és dietil-éter között megosztlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A hidrogén-karbonátos oldatot elválasztjuk, 4n sósavval megsavanyítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Metanolban átkristályosítva, 4,0 g kívánt terméket kapunk (24%-os termelés).
Op.: 180-181 °C.
Elemanalízis a C 3 g H j 7 O4 N képlet alapján: számított: C: 69,4%, H, 5,5%, N 4,5%;
mért: C 69,5%, H 5,5%, N 4,5%.
194.168
B) Az l-etll-23,6,ll-tetrahldro-2,ll-dtoxo-(2J· -benzoxepino(3.4-f]lndol előállításához 5,0 g (16,1 mmól) l-etil-5-(2-karboxi-benzii-oxi)-oxindolt lOOml metilén-kloridban szuszpendálunk, a szuszpeuzióhoz hozzáadunk 3,34 g (16,1 mmól) foszfor-pentakloridot, és a reakciókeverékt 25 SC hőmérsékleten ke·: vertetjük 30 percen keresztül. A reakciókeveréket •15 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 8,56 g (64,4 mmól) alumínium-kloridot. A kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd jéghez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároliuk. A bepárlási maradékot etil-acetát/hexán elegyben átkristályosítjuk, 23 g kívánt terméket nyerve (69%-os termelés).
Op. :185,5-188,5 ’C.
NMR (CDClj): 1,24 (t, J=7Hz, -CH3), 3,45 (s, -CH2), 3,8 (q, J=7Hz, >NCH2), 5,11 (s, -OCHj) és 6,8-8,0 (m, ArH) ppm.
18. példa
Az etíl-(l-etil-5-benzoil-oxindol-3-karboxüát) előállítását a következő reakciólépéseken keresztül hajtjuk végre.
A) Az l-etil-5-benzoiI-oxindol előállításánál a 26,18 g (186 mmól) benzoil-kloridból, 32,95 g alumínium-kloridból és 30nünitró-benzolból. álló keverékhez fokozatosan hozzáadunk 10,0 g (62.1 mmól) 1-etil-oxondolt. A reakciókeveréket 100 ’C hőmérsékleten melegítjük egy órán át, lehűtjük, és kevertetés mellett 2 liter jeges vízhez adjuk. A keveréket 5x200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékról a nitrobenzol erősen légritkított térben eldesztilláljuk és a maradékhoz dietil-étert adunk a kristályosodás elindításához. A nyert szilárd anyagot kiszűrjük, metilén-klorid/petroléter elegyében átkristályosftjuk, 7,05 g kívánt terméket kapva (42,8%-os termelés).
Op.: 134-136 ’C.
NMR (CDCI3): 1,28 (t, J=7Hz, -CH3), 3,52 (s, -CHj), 3,79 (q, J-7Hz, -CHj), 6,8 (d, J=8Hz,
ArH) és 7,6-8,0 (m, ArH) ppm.
Hasonló módon állítjuk elő az l-etil-5-(4-klór· •benzoil)-oxindolt, op.: 154-156 °C; l-etil-5-(4-fluor-benzoil)-oxindolt, op,: 110-120 ’C; 1-etll-5(4-metil-benzoil)-oxindolt, op.: 169-170 ’C 1-etil-5(4-ciano-benzoil)-oxindolt, op.: 163-168 ’C.
B) Az etil-(l-etil-54)enzoil-oxindol-3-karboxilát) előállításához 1,89 g fémnátriumot feloldunk 55 ml etanolban. Az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 9,96 ml dietil-karbonátot, majd 6,5 g (27,43 mmól) l-etil-5-benzoil-oxindolt. A reakciókeveréket olajfűrdőn melegítjük 65 ’C hőmérsékleten 2 órán keresztül, majd 250 ml In sósav, 250 ml telített sóoldat és 200 ml metilén-klorid hideg keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A dietil-karbonát-felesleget erősen légritkított térben eltávolítjuk, a maradékot metilén-klorid/cikohexán elegyében átkristályosítjuk, 2,1 g első generációs és 3,78 g második generációs kristályos terméket kapva.
NMR CDC13): 1,29 (m, 2CH3), 3,6-4,6 (m,2-CHj és 6,8-8,3 (m, ArH) ppm.
Hasonló módon állítjuk elő az etil-l-etil-5-(4-klór· -benzáil)-oxindoI-3-karboxilátot), op.: 115-118 ’C,;
a metll-[ l-etll-5-(4-fluor-benzoll)-oxindol-3-karboxilátlot, op.: 90-100 ’C (bomlik); és a metil-[l-etll5(4-metil-benzoil)-oxindol-3-karboxllát]ot, op.:
110-115’C.
19. példa
Az eti!-(7-benzoil-oxindol-3-karboxilát) előállításához 365 mg nátrium-hidridből és 8 ml dimetil-form10 amidből keveréket készítünk, ezt 0 °C hőmérsékletre hűtve fokozatosan hozzáadunk 1,0 g (4,22 mmól) 7-benzoil-oxindolt, és 10 percen át kévéi tétünk jeges fürdőben. 1,53 g (12,7 mmól) dietil-karbonátot adunk a reakciókeverékhez, és jeges fürdőben hűtve kevertetjük 3 órán keresztül. A reakciókeveréket 200 ml jeges vízhez öntjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, 940 mg nyers terméket kapva. A nyers terméket dietil-éterben eldörzsöljük, szűrjük, a szürletet 0,ln vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A on lúgos fázist elválasztjuk és sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, 109 mg terméket nyerve.
Op.: 134 ’C (bomlik).
NMR (CDClj): 1,42 (t,J=7Hz,-CH3), 4,42 (q,J=7Hz, -CHj), 6,8-83 (m, ArH) és 10,4 (széles s, ?NH) ppm.
20. példa
Az l-metil-7-benzoil-oxindol előállítását a következő reakciólépéseken keresztül hajtuk végre:
A) Az l-metil-7-benzoil-indol előállításához 8,57 g (38,8 mmól) 7-benzoil-indol, 538 g (42,7 mmól) dimetil-szulfát és 5,12 g 85%-os kálium-hidroxid 40 ml acetonban készített keverékét visszafolyatós hütő alatt forraljuk 75 percen keresztül. A reakciókeveréket 500 ml vízhez öntjük és metilén-kloriddal extra35 háljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/hexán elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, 6,5 g terméket nyerve.
NMR (CDClj), 3,6 (s,-CH3), 6,52 (d, J=4Hz, vinil H), U 7,0 (d, J=4Hz, vinil H) és 7,1-8,0 (m,
ArH) ppm.
B) Az l-metil-7-benzoil-oxindol előállításához 6,17 (26,25 mmól) l-metil-7-benzoil-indolt feloldunk 62 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 3,58 g (26,25 mmól) 98%-os N-klór-szukcinímidet, és a reakciókeveréket 90 percen keresztül kevertetjük. újabb 720 mg N-klór-szukcinimidet adunk hozzá, és a kevertetést 2 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és hozzáadunk 52 ml ecetsa50 vat. A reakciókeveréket80 ’C hőmérsékleten melegítjük, és hozzáadunk 27 ml 85%-os foszforsavat. A hőmérsékletet visszafolyatós hűtő alatt forrásig emeljük, és így tartjuk 90 percen át. A reakciókeveréket lehűtjük és 200 ml jeges vízhez öntjük. A csapadékot kiszűrjük, metilén-kloridban oldjuk, az oldatot mag55 nézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolításával kapott maradékot 5% dietil-étert tartalmazó metilén-kloridban oldjuk és szilikagélen átszűijük. A frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 4,0 g termékhez jutva (sűrűn folyós olaj alakjában).
60 NMR (CDClj): 2,99 (s, -CH3), 335 (s, -CH3), és 7,0-8,0 (m, ArH) ppm.
-101
194.168
21. példa
Az l-etll-6-benzoll-oxindol előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül végezzük:
A) A dietil-(2-nitro-4-benzoil-fenil-malondt) előállításához 4,6 g (0,2 mól) fémnátriumot feloldunk 200 ml etanolban. A nátrium-etoxid-oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 32 g (0,2 mól) dietil-malonátot, majd 26,1 g (0,1 mól) 4-klór-3-nitro-benzofenont. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán kérészül, majd 400 ml jéghideg 2n sósav és 300 ml metilén-klorid keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és olajos maradékig pároljuk. Az olajos maradékot nyomnyi mennyiségű diizopropil-étert tartalmazó hexánban eldörzsöljük, hogy megindítsuk a kristályosodást. 34,75 g terméket nyerünk.
Op.: 68-70 °C.
Ezt tovább tisztítjuk fonó hexán/düzopropil-éter elegyben történő eldörzsöléssel. így 30,84 g terméket kapunk (80%-os termelés).
Elemanalízis a C10Hi 9NO7 képlet alapján: számított: C 6 2,3%, H 5,0%, N 3,6%;
mért: C 62,3%, H 4,9%, N 3,6%.
B) A 2-nitro-4-benzoil-fenil-ecetsav előállításához a g (36,3 mmól) dietil-(2-nitro-4-benzoil-fenil-malonát)ból, 300 ml 4n sósavból és 300 ml dioxánból álló reakciókeveréket 10 órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a nyers terméket forró metilén-kloridban eldörzsöljük. így 9,88 g termékhez jutunk (95%-s termelés).
Op.: 168-170 °C.
Elemanalízis a C i s H,1 NOj képlet alapján: számított: C 63,2%, H 3,9%, N 4,9%;
mért: C 62,9%, H 4,0%, N 4,9%.
C) Az etil-(2-nitro-4-benzoil-fenil-acetát) előállításához 13,8 g (48,4 mmól) 2-nitro-4-benzoil-fenil-ecetsavat feloldunk 150 ml 1,2-dimetoxietánban, és ’C hőmérsékleten hozzáadunk 5,87 g (58,1 mmól) trietil-amint. 5 perc elteltével 5,75 g (53,2 mmól) etil-klór-formiátot adunk a reakciókeverékhez és 10
C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen keresztül. 15 ml etanol hozzáadása után rögtön hozzáadjuk dietil-éter és telített sóoldat keverékéhez. A szerves fázist elválasztjuk, mangnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kristáyosítjuk, 14,3 g terméket kapva (94%-os termelés).
Op.: 61-62 °C.
Elemanalízis a C, γΗ, 3NOj képlet alapján: számított: C 65,2%, H 4,8%, N 4,5%;
mért: C 65,0%, H 4,8%, N 4,3%.
D) Az etil-(2-amino-4-benzoil-fenil-acetát) előállításához 14 g(44,7 mmól) etil-(2-nitro-4-benzoil-fenil-acetátot) feloldunk 225 ml etanolban, hozzáadunk 15 g nedves Raney-nikkelt és a reakciókeveréket másfél órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A keveréket leszűrjük, a szürletet olajos maradékig pároljuk ben, amit dietil-éterben eldörzsölve megindítjuk a kristályosodást. így 7,9 g terméket kapunk.
Op.: 150—152°C.
NMR (CDC13): 1,24 (t, J=7Hz, -CH3), 3,61 (s, -CHr), 4,13 (q, J=7Hz, -CHf) és 7,0-7,9 (m, AjH) ppm.
E) A 6-benzoil-oxindol előállításához 5,0 g (17,6 mmól) etil(2-amino-4-benzoil-fenil-acetát)ból, 999 mg p-toluolszufonsavból és 300 ml toluolból álló reakciókeveréketS percen át 110 °C hőmérsékleten melegí: tünk. A reakciókeveréket lehűtjük, metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékéhez adjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, 3,68 g terméket nyerve (88%-os termeiét). Op. :206-208 °C.
NMR (CDClj * d6 - DMSO): 3,52 (s, -CH3), 7,1-7,9 (m, ArH) és 10,1 (széles s, xNH) ppm.
F) Az l-etil-6-benzoil-oxindol előállításához 8 ml dimetil-formamidban elkeverünk 1,28 g (32 mmól) kálium-hidridet és ehhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,77 g (7,47 mmól) 6-benzoil-oxindolt, maid néhány perc után 1,2 g (8 mmól) dietil-szulfátot. 30 perc elmúltával a reakciókeveréket metilén-klorid és hideg In sósav keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatofrafáljuk, eluensként metilén-klorid és dietil-éter 5:1 arányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra párolva 352 mg kívánt terméket kapunk (18%-os termelés).
Op.: 120-121 ’C.
Elemanalízis a C^HuNOj képlet alapján: számított: C 77,0%, H 5,7%, N 53%;
mért: C 76,8%, H 5,7%, N 5,2%.
22. példa
Az etil-[ l-etil-5-(2-tenoil)-oxindoI-3-karboxllát J előállítását az alábbi reakciólépéseken át hajtjuk végre:
A) Az l-etil-5-(2-tenoil)-oxindol előállításához 273 g (19,9 mmól) 2-tenoil-kloridból, 30 ml nitro-benzolból és 32,95 g alumínium-kloridból készült keverékhez fokozatosan hozzáadunk 10 g (62 mmól) 1-etil-oxindolt, és a kapott reakciókeveréket 100 ’C hőmérsékleten melegítjük 75 percen keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékletűre hűtjük, és 2 liter jeges vízhez öntjük. A terméket metilén-kloriddal kiextraháljuk, a szárított extraktumot szárazra pároljuk, 11,05 g terméket nyerve. A terméket metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítva 8,03 g kívánt anyagot kapunk (47,7%-os termelés).
NMR (CDClj), 1,30 (t, J=7Hz, -CH3), 3,59 (s, -CHj),
3,81 (q, J=7Hz, -CHj), 6,89 (d, J=8Hz, ArH), 7,2 (m, ArH) és 7,5-8,0 (m, ArH) ppm.
B) Az etil[l-etil-5-(2-tenoil)-oxindol-3-karboxilát] előállításához 2 g fémnátriumot feloldunk 58 ml etanolban, és a nátrium-etoxidos oldathoz 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 7,84 g (28,9 mmól) l-etil-5-(2· -tenoil)-oxindolt, majd 10,24 g (86,8 mmól) dietil-karbonátot. A reakciókeveiékt 65 ’C hőmérsékleten melegítjük 2 órán keresztül, majd hozzáöntjük 250 ml 1 n sósasav, 250 ml telített sóoldat és 200 ml metilén-klorid lehűtött keverékéhez. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterben eldörzsöljük és szüljük, A szürletet rögtön szárazra pároljuk csökkentett nyomáson, és így 5,4 g kívánt terméket nyerünk (54,4%-os termelés). NMR (CDClj): 1,29 (m, 2CH3), 3,5-4,6 (m, 2CHJ és 6,5-8,4 (n, ArH) ppm.
-111
194.168
23. példa
Az etil-(7-acetU-oxindo|-3-karboxilát előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül végezzük:
A) A 7-aeetil-indolin előállításához 47,35 g (0,5 mól) bór-tribromidot feloldunk 300 ml toluolban és 0 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk az 50 g (0,42 mól) indolin és 22,39 g (0,546 mól) acetonitril 200 ml toluolban készült oldatát. 10 perces kevertetés után több adagban 67,2 g (0,5 mól) alumínium-kloridot adunk az oldathoz, a reakciókeveréket visszafolyatós hűtő alatt 66 órán át forraljuk, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 80 ml vizet, valamint 330 ml 2n sósavat adunk hozzá. A reakciókeveréket visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2,5 órán keresztül, majd lehűtjük és szűrjük, A szürletet félre tesszük, a kiszűrt anyagot 500 ml vízben szuszpendáljuk és 2n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos keveréket 2x200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, 17,2 g szilárd terméket nyerve. A félretett szürletet 4n vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, 21,8 g termékhez jutva. Az egyesített termékeket hexánban átkristályosítva 30 g anyagot kapunk.
Op.: 83-85 °C.
NMR (CDClj): 2.53 (s, -CH3), 3,05 (széles t, J=8Hz, •CHj), 3,75 (széles t, J=8Hz, -CH-’), 6,5 (dd, J=8Hz, ArH), 7,13 (széles d, J=8Hz, Ar), 7,15 (széles, Mi) és 7,4 (széles d, J=8Hz, ArH) ppm.
B) A 7-acetil-indol előállításához 30 g (0,186 mól)
7-acetil-indolint feloldunk 415 ml metilén-kloridban, és hozzáadunk 48,5 (0,56 mól) mangézium-dioxidot. A reakciókeveréket 4Á molekulaszitával megtöltött soxhlet oszlop alatt forraljuk 22 órán át, majd lehűtjük, és 48,5 g mangán-dioxidot adunk hozzá. A molekulaszitát újra cseréljük és a forralást 5 órán át folytatjuk. Ugyanannyi mennyiségű mangán-dioxidot és molekulaszitát adunk újból, és a forralást egy órán át folytatjuk. A keveréket leszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot hexánban eldörzsöljük, majd kiszűrjük, 22,57 g terméket nyerve (76%-os termelés).
Op.: 65-66 °C.
NMR(CDC13): 2,69 (s, -CH3), 6,52 (dd, J=3 és 3Hz, vinil-H), 7,12 (d, J=8Hz, ArH), 7,25 (d, J=3Hz, vinil-H) és 7,78 (m, ArH) ppm.
C) A 7-acetil-oxindol előállításához 12,57 g (79 mmól) 7-acetil-indolt feloldunk 187 ml metilén-kloridban, és hozzáadunk 11,07 g (82,9 mmól) N-klór-szukcinimidet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomásol eltávolítjuk, a bepárlási maradékhoz hozzáadunk 155 mi ecetsavat, és 80 °C hőmérsékleten melegítjük. 80 ml foszforsavat adva a reakciókevetékhez, 9 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatból a2 ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml jeges vízhez öntjük. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk. Bepárolva, 11,91 g terméket kapunk (65%-os termelés).
Op.: 174-175 °C,
NMR (CDClj): 2,6 (s, -CH3), 3,49 (s, -CHj), 7,01 (dd, dd, J=8Hz és 8Hz, ArH), és 7,66 (d, J=8Hz, ArH) ppm.
D) Az etil-(7-acetil-oxindoI-3-karboxilát) előállításához 1,85 g nátrium-hidridet 49 mi dimetil-formamidban elkeverünk és 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 4,5 g (0,0257 mól) 7-acetil-oxindolt. Amikor a hidrogéntejlődés megszűnik, 9,1 g (0,0771 mól) dietil-karbonátot adunk a keverékhez, és hidegen 5 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket 500 m! jeges víz és 40 ml 4n sósav elegyéhez öntjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, 5,38 g anyaghoz jutva. Ezt metilén-klorid és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva, 2,27 g terméket kapunk (35,7%-os termelés).
Op.: 186-190 4C.
NMR(d6-DMS0): 1,32 (t, J»7Hz, -CHj), 2,61 (s, -CH3), 4,25 (q, J»7Hz, -CHj), 7,15 (dd, J=7,5 és 7,5 Hz, ArH), 7,6 (d, J=7,5 Hz, ArH), 8,0 (d, J=7,5 Hz, ArH), és 11,1 (széles s, IH) ppm.
24. példa
Az etil-{ l-etil-5-(2-metil-4,5-dihidro-13-dioxol-2-il)-oxindol-3-karboxiiát] előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül végezzük:
A) Az l-etil-5-acetil-oxindol előállításához 29,25 g (0,373 mól) acetil-kloridból, 65,9 g alununium-klo25 ridból és 60 ml nitrobenzolból álló reakciókeverékhez fokozatosan hozzáadunk 20,0 g (0,124 mól) 1-etil-oxindolt. A keverék 45 °C körüli hőmérsékletre melegszik gázfejlődés közben. Egy órás kevertetés után, 100 °C hőmérsékleten melegítjük egy órán át, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertet30 jük. A reakciókeveréket 2 liter jégre öntjük kevertetés közben. 30 perc múlva a terméket kiszűrjük, levegőn szárítjuk és 200 ml metilén-dikloridban oldjuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot toluolban átkristályosítva, 14,44 g termékhez jutunk (57,3%-os termelés).
35 Op.: 141-145 °C.
NMR (CDC13): 1,29 (t, J=7Hz, -CH3), 2,56 (s, -CH3), 3,52 (s, -CHj), 3,82 (q, J=7Hz, -CHj), 6,85 (d, J=8Hz, ArH) és 7,9 (m, ArH) ppm.
B) Az l-etil-5-(2-metil-4,5-dihirdro-l,3-dioxol-2•il)oxindol előállításához 10,0 g (49,26 mmól) 1-etiI-5-acetil-oxindolból, 27,4 ml etilén-glikolból, nyomnyi mennyiségű p-toluolszulfonsavból és 300 ml benzolból álló reakciokeveréket 4A molekulaszitával töltött soxhlet oszlop alatt forraljuk'13 órán keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékletűre hütjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnzéium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot hexán és metilén-klorid elegyéből átkristályo50 sítva, 10,79 g terméket kapunk (90%-os termelés). Op.: 95-98 °C.
NMR( CDCU), 1,22 (t, J=7Hz, -CH3), 1,65 (s, -CH3), 3,48 (s, -CHj), 3,6-4,2 (m,-(CHiO)j), 6,73 (d, J=8Hz, ArH) és 7,35 (m, ArH) ppm-
C) Az etil-[l-etil-5-(2-metil-4,5-dihidro-l,3-dioxol•2-ilj-oxindol-3-karboxÜát] előállításához 1,39 g nátriumot reagáltatunk 40 ml etanollal, és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük 0 °C hőmérsékletűre. A hlcq deg oldathoz hozzáadunk 7,3 ml (60,7 mmól) 1-acetil-5-(2-metil-4,5-dihidro-l ,3-dioxol-2-il)-oxindolt, és
ί
-121
194.168 a reakciókeveréket 2 órán át 65 °C hőmérsékleten melegítjük. A szobahőmérsékletűre hült oldatot 200 ml jeges víz és 3,45 ml ecetsavat tartalmazó 200 ml metilén-klorid keverékéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárolva 4,99 g terméket kapunk (70%-os termelés).
* 73 75 nIvÍR (CDClj): 1,28 (t. J=7Hz, -CH3), 1,65 (s, -CH3), 3,5-4,6 (m,4-€Hj) 6,8 (d, J=8Hz, ArH), és 7,1-7,6 (m, ArH) ppm.
25. példa
A metil-( 1 -etil-5 -metoxikarbonil-oxindol-3-karboxilít) előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül haj tjük végre:
A) Az l-etil-5-metoxikarbonil-oxindol előállításához 4,0 g (19,5 mmól) l-etil-5-karboxi-oxindolt [Chem.Bér., 44: 202 (1911)] feloldunk 120 ml száraz metanolban, és hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át az oldaton 2 percen keresztül. Az oldatot ezután visszafolyató hűtő alatt forraljuk 20 órán keresztül, majd lehűtjük. A metanolos oldatot kis térfogatúra bepárolva, 2,5 g kívánt terméket kapunk. Op.: 97-98 T.
Hasonló módon állítjuk elő az l-etil-5-etoxi-karbonil-oxindolt; op.: 100-103 °C.
B) A metil-(l-etil-5-metoxikarbonil-oxindol-3-karboxilát) előállításához 2,5 g (11,4 mmól) 1-etil-5-metoxikarbonil-oxindolbóí, 4,14 ml (49,1 mmól) dietil-karbonátból és 25 ml metanolból — melyben előzőleg 790 mg (34,2 mmól) fémnátriumból in situ nátrium-metoxidot állítottunk elő - álló reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2,5 órán keresztül. A lehűlt reakciókeveréket 200 ml vízhez adjuk, és 2x100 ml dietil-éterrel extrahálunk A vizes fázist 10 ml 6n sósavval megsavanyítjuk, és 2x100 ml etil-acetáttal extrháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, 4,0 g terméket kapunk, alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában.
Hasonló módon állítjuk elő a metil-(l-etil-5-etoxi· karbonil-oxindol-3-karboxilát)-ot, amit olajos anyagként nyerünk ki.
26. példa
Az etil-( 1 -etil-5-ciklopropilkarbonil-oxindol-3-karboxilát előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül végezzük.
A) Az l-etil-5-ciklopropilkarbonil-oxindol előállítását a 24. példa (A) reakciólépésénél leírtak szerint állítjuk elő 200 ml szén-diszulfidban 10 g (62 mmól) 1-etil-oxindolból, 7,2 ml (78,8 mmól) ciklopropil-karbonil-kloridból és 51 g (380 mmól) alumínium-kloridból. 3,75 g kívánt terméket nyerünk.
Hasonló módon állítjuk elő az l-etil-5-ciklopentilkarbonil-oxindolt, a termékhez sárga szilárd anyag alakjában hozzájutva.
B) Az etil-(l-etil-5-cíklopropilkarbonil-oxindol· -3-karboxilát) előállításához a 3,0 g (13,1 mmól) 1-etil-5-ciklopropilkarbonil-oxindolbol, 4,75 ml (39,3 mmól) dietil-karbonátból és 75 ml etanolból, melyben előzőleg in situ 900 mg (39,3 mmól) fémnátriumból nátrium-etoxidot állítottunk elő, álló reakciókeveréket 65 °C hőmérsékleten melegítjük 3 órán át.
A rcakciókeveréket lehűtjük, bepároljuk kis térfogatra, és víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A keverék kémhatását pH-Ι értékre állítjuk be, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist tovább extraháljuk metilén-kloriddal. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, 3,5 g terméket nyerve vörös olaj alakjában.
____Hasonló módon állítjuk elő az etil(l-etil-5-ciklopentilkarbonil)-oxindol-3-karboxilátot.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás HET-CONH-Ar általános képletű vegyületek előállítására, ahol HÉT jelentése az (la), (ila) vagy (lila) általános képlet szerinti, mely képletekben Z oxigénatom vagy metiléncsoport,
    Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R4 az 5-ös, 6-os vagy 7-es helyen elhelyezkedő helyettesítő a következők közül: 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 4—6 szénatomos cikloalkanoil-csoport, 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 2-tenoil-csoport, benzoilcsoport, fenil-acetil-csoport vagy olyan helyettesített benzoilcsoport, ahol a helyettesítő fluoratom, klóratom, metil-csoport vagy ciáncsoport,
    Rj hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Ar fenil-csoport:, fluor-fenil-csoport, trifluor-metil-fenil-csoport, metoxi-fenil-csoport, klór-fenil-cso· port, difluor-fenil-csoport, piridilcsoport, 5-metil -2-metil-2-tiazolil-csoport, 5-metil-3-izoxazolil-csoport, 2-tiadiazolil-csoport, 2-piri-midil-csoport vagy nitro-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely HET-H képletű vegyületet egy ArNCO képletű izocianáttal reagáltatunk, egy iners oldószerben, valamely bázis jelenlétében, vagy
    b) valamely HET-COjR képletű vegyületet, amelyben R 1-3 szénatomos alkilcsoport, egy Ar-NH2 képletű vegyülettel reagáltatunk, egy aromás oldószerben, a nevezett oldószer forrpontján, a reakció teljes lejátszódásáig. (Elsőbbsége: 1985. X. 30.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan HET-CONH-Ar képletű vegyületek előállítására, ahol HÉT jelentése az (la), (Ila) vagy Illa) általános képlet szerinti, mely képletekben
    Z oxigénatom vagy metiléncsoport,
    Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R4 az 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben elhelyezkedő helyettesítő, a következők közül: acetil-csoport, 2-tenoil-csoport vagy benzoilcsoport,
    Rj hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Ar fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, difluor-fenil-csoport, piridil- vagy 5-metil-2-tlazolil-csoport, és az (la) képletű vegyületek esetében nitro-fenil-csoportot és trifluor-metil-fenil-csoportot is jelenthet, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1984. X.31)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan HET-CONH-Ar képletű vegyületek előállítására, ahol HÉT jelentése az (la), (Ua) vagy (Illa) általános képlet szerinti, mely képletben
    Z, Rj, R4 és Rj az 1. igénypontban megadott, és Ar jelentése fenil·, fluor-fenil-, difluor-fenil-, piridil- vagy 5-metil-2-tiazolil-csoport vagy az (la) részképletű vegyületek esetén nitro-fenil- vagy trifluor-131
    194.168 •metil-fenil-csoportot Is jelenthet, vagy a (lila) részképletű vegyületek esetén trifluor·
    -metil-fenil-, metoxi-fenil-, klór-fenil-, 5-metil-3•Izoxazolil·, 2-tiadiazolil- vagy 2-pirimidinil-cso- 5 portot Is jelenthet, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1985.
    Vili. 6.)
  4. 4. az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve , hogy Iners oldószerként dimetil-formamidot, dietil-formamidot, N-metil-2-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot és bázisként valamely alkálifém-hidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. X. 30.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy aromás oldószerként benzolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. X. 30.)
HU854158A 1984-10-31 1985-10-30 Process for producing 1-substituted, condensed indolo-3-carboxamide derivatives HU194168B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/666,953 US4644005A (en) 1984-10-31 1984-10-31 Oxindole antiinflammatory agents
US06/762,998 US4686224A (en) 1984-10-31 1985-08-06 Oxindole antiinflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39428A HUT39428A (en) 1986-09-29
HU194168B true HU194168B (en) 1988-01-28

Family

ID=27099577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854158A HU194168B (en) 1984-10-31 1985-10-30 Process for producing 1-substituted, condensed indolo-3-carboxamide derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4686224A (hu)
EP (1) EP0181136B1 (hu)
KR (1) KR870001269B1 (hu)
AU (1) AU555051B2 (hu)
CA (1) CA1247099A (hu)
DE (1) DE3585719D1 (hu)
DK (1) DK163990C (hu)
ES (1) ES8707731A1 (hu)
FI (1) FI81340C (hu)
GR (1) GR852629B (hu)
HU (1) HU194168B (hu)
IE (1) IE58207B1 (hu)
IL (1) IL76854A (hu)
PH (3) PH20985A (hu)
PL (2) PL145239B1 (hu)
PT (1) PT81393B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU215112B (hu) * 1989-01-10 1998-12-28 Pfizer Inc. Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
WO1990008146A1 (en) * 1989-01-10 1990-07-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides
JPH0717589B2 (ja) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
CH687764A5 (de) * 1992-07-02 1997-02-14 Lonza Ag Gampel Wallis Geschof Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen.
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
GB9414139D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK1318140T3 (da) * 2000-09-14 2011-07-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Nye amidderivater og medicinsk anvendelse deraf
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
WO2005041957A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN104130176A (zh) * 2014-06-13 2014-11-05 天津科技大学 一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE3114351A1 (de) * 1981-04-09 1982-11-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel mit neuroanaboler wirkung"
AU8509882A (en) * 1981-06-30 1983-01-06 Merck & Co., Inc. Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids
ATE63543T1 (de) * 1984-02-07 1991-06-15 Pfizer 2-oxindolzwischenprodukte.
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
DE3579716D1 (de) * 1984-03-19 1990-10-25 Pfizer Verfahren zur herstellung von 2-oxindole-1-carboxamiden und deren zwischenprodukte.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0181136B1 (en) 1992-03-25
GR852629B (hu) 1986-03-04
PH20985A (en) 1987-06-18
AU4918985A (en) 1986-05-08
US4686224A (en) 1987-08-11
PH24091A (en) 1990-03-05
IL76854A (en) 1989-05-15
IL76854A0 (en) 1986-02-28
PT81393A (en) 1985-11-01
ES554609A0 (es) 1987-08-16
DE3585719D1 (de) 1992-04-30
KR870001269B1 (ko) 1987-06-30
CA1247099A (en) 1988-12-20
PT81393B (pt) 1988-02-17
PL262327A1 (en) 1987-11-02
DK497685D0 (da) 1985-10-30
FI81340C (fi) 1990-10-10
IE58207B1 (en) 1993-07-28
PH23130A (en) 1989-05-05
AU555051B2 (en) 1986-09-11
DK163990B (da) 1992-04-27
PL150842B1 (en) 1990-07-31
EP0181136A2 (en) 1986-05-14
HUT39428A (en) 1986-09-29
FI81340B (fi) 1990-06-29
PL145239B1 (en) 1988-08-31
PL255990A1 (en) 1987-03-23
ES8707731A1 (es) 1987-08-16
FI854258A0 (fi) 1985-10-30
IE852703L (en) 1986-04-30
DK163990C (da) 1992-09-21
EP0181136A3 (en) 1987-10-28
FI854258L (fi) 1986-05-01
DK497685A (da) 1986-05-01
KR860003260A (ko) 1986-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0156603B1 (en) 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0164860B1 (en) N,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
HU194168B (en) Process for producing 1-substituted, condensed indolo-3-carboxamide derivatives
US4180662A (en) Thiazine derivatives
AP142A (en) 3-substituted-2-oxindole derivatives.
EP0208510B1 (en) 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
KR880000434B1 (ko) 3-치환된 옥스인돌 화합물 및 그의 제조방법
JPH11322745A (ja) 置換三環式化合物およびそれを含有する組成物
HU203238B (en) Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
US4644005A (en) Oxindole antiinflammatory agents
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0155828A2 (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
AU616090B2 (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryloxindole-3-carboxamides
HU194165B (en) Process for preparing 1,3-oxyacyl-2-oxindole derivatives
AU616336B2 (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
NZ235565A (en) 3-(furanyl or thienyl)-2-oxindole-carboximide, deuterated and tritiated derivatives thereof, and preparation thereof
JPH0335315B2 (hu)
HU193942B (en) Process for preparing 1,3-disubstituted 2-oxindole derivatives
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee