KR870001269B1 - 옥스인돌 카복스 아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

옥스인돌 카복스 아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
HET-CONH Ar (Ⅰ)
상기식에서
Figure kpo00001
[여기서, Z는 산소 또는 메틸렌이고
R1은 페닐 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고
R4는 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 4 내지 6의 사이클로알카노일, 탄소수 2 내지 3의 알콕시카보닐, 2-테노일, 벤조일, 페닐아세틸 또는 치환된 벤조일(여기서, 치환체는 플루오르, 클로로, 메틸 또는 시아노이다)중에서 선택되 치환체로서 5,6 또는 7 위치에 존재하고
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이고
Ar은 페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 디플루오로페닐, 피리딜, 2-티아졸릴, 5-메틸-2-티아졸릴, 5-메틸-2-이속사졸릴, 2-티아디아졸릴, 2-피리미딜 또는 니트로페닐이다.
전인구의 3 내지 4%를 차지하는 류머티스 관절염은 관절의 염증 및 통증으로 특징지워진다. 류머티스 관절염의 병인학은 알려지지 않았으나, 이러한 질병의 증상을 경감시키기 위해 스테로이드 및 비-스테로이드 요법을 사용해 왔다. 본 발명 화합물은 비-스테로이드성 화학 요법제에 속한다.
효능적인 비스테로이드성 소염제, 피록시캄, 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-1,2-벤조-티아진-3-카복스아미드 1,2-디옥사이드가 미합중국 특허 제3,591,584호에 기술되어 있다. 최근, 간단한 비스테로이드성 옥스인돌-3-카복스아미드에서 소염활성을 발견했다(미합중국 특허 제 3,634,453호).
본 발명에 따라 신규한 옥스인돌 카복스아미드 유도체 그룹이 소염제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다.
이러한 계열의 첫번째 그룹의 화합물은 다음 일반식 1 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure kpo00002
상기식에서
R1은 페닐 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고
Z는 산소 또는 메틸렌이고
R2는 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 피리딜, 트리플루오로메틸페닐, 니트로페닐, 2-티아졸릴 또는 5-메틸-2-티아졸릴이다.
상기 화합물 중에서, R1이 상술한 바와같은 알킬이고 Z가 메틸렌인 화합물이 바람직하다.
R1이 에틸이고 R2가 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 두번째 그룹의 화합물은 다음 일반식 2의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure kpo00003
상기식에서
R1은 페닐 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고
R3는 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 피리딜, 2-티아졸릴 또는 5-메틸-2-티아졸릴이다.
상기 화합물 중에서, R1이 상술한 바와 같은 알킬인 화합물이 바람직하다. R3가 2,4-디플루오로-페닐이고 R1이 에틸인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 세번째 그룹의 화합물은 다음 일반식 3의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure kpo00004
상기식에서
R3는 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 디플루오로페닐, 피리딜, 2-티아졸릴 5-메틸-티아졸릴, 5-메틸-2-이속사졸릴, 2-티아디아졸릴 또는 2-피리미딜이고
R4는 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 4 내지 6의 사이클로알카노일, 탄소수 2 내지 3의 알콕시카보닐, 2-테노일, 벤조일, 페닐아세틸 또는 치환된 벤조일(여기서, 치환체는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노이다)중에서 선택된 치환체로서 옥스인돌의 5,6 또는 7 위치에 존재하고
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
상기 화합물중에서 R5가 상술한 바와 같은 알킬이고 R4가 벤조일인 화합물이 바람직하다. R5가 에틸이고 R4가 옥스인돌의 5-위치에 존재하는 벤조일이고 R3가 4-플루오로페닐 또는 5-메틸-2-티아졸릴인 화합물이 특히 바람직하다. R5가 메틸이고 R3가 4-플루오로페닐이고 R4가 옥스인돌의 5-위치에 존재하는 벤조일인 화합물도 또한 특히 바람직하다.
바람직한 화합물의 두번째 그룹은 R5가 수소이고 R4가 벤조일인 화합물이다. R4가 옥스인돌의 5위치에 존재하는 벤조일이고 R3가 2,4-디플루오로-페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화합물의 세번째 그룹은 R5가 상술한 바와 같은 알킬이고 R4가 2-테노일인 화합물이다.
R5가 에틸이고 R4가 옥스인돌의 5-위치에 존재하는 2-테노일이고 R3가 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화합물의 네번째 그룹은 R5가 상술한 바와 같은 알킬이고 R4가 아세틸인 화합물이다.
R5가 에틸이고 R4가 옥스인돌의 5-위치에 존재하는 2-테노일이고 R3가 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로 페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 하나이상의 본 발명 화합물중에서 선택한 화합물의 염증 치료량을 포유류에게 투여함을 특징으로 하여, 포유류의 염증을 치료하는 방법이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체 및 본 발명 화합물을 함유하는 약학조성물에 관한 것이며, 여기서 기술한 화합물에 대한 약학적으로 허용되는 담체의 중량비는 1 : 4 내지 20 : 1이다.
본 발명의 신규 화합물의 제조에 사용되는 방법중 하나는 다음과 같이 적절한 옥스인돌 유도체를 필요한 이소시아네이트와 반응시키는 방법이다 :
Figure kpo00005
상기식에서
R1및 R5는 상술한 바와 같고, Ar은 상술한 바와 같은 R2및 R3를 나타낸다.
본 발명의 생성물을 제조하기 위한 반응은 반응-불활성용매중에서 수행한다. 바람직한 용매는 디메틸-포름아미드, 디에틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드와 같은 극성, 비양자성 용매이다. 반응을 염기 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 염기는 알칼리 및 알칼리 토금속수소화물 또는 3급 유기 아민이다. 수소화나트륨이 특히 바람직한 염기이다.
실시함에 있어서, 이소시아네이트는 적절한 용매중에서 옥스인돌 유도체 및 염기에 가한다. 약등몰량의 이소시아네이트 및 염기를 사용하는 것이 바람직하고, 각기 50% 이상의 과량을 사용하는 경우 가장 좋은 결과가 수득된다. 시약은 냉온, 일반적으로 -10 내지 0℃에서 혼합하고 반응혼합물이 실온까지 가온되도록 하는 것이 바람직하다. 실온 내지 45℃에서, 반응은 이소시아네이트의 반응성에 따라 약 몇분 내지 하룻밤 내에 완결된다.
반응이 완결되면, 혼합물을 빙수에 가하고 pH 2내지 5가 되도록 충분한 산으로 처리하여 생성물을 분리시킨다. 생성물을 여과하거나 수불혼화성 용매로 추출할 수 있다.
크로마토그래피 시키거나 적절한 용매로부터 재결정화시켜 정제할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물을 제조하는 두번째 반응은 다음과 같이 적절한 아민을 옥스인돌 에스테르 4와 반응시킴을 포함한다 :
Figure kpo00006
상기식에서, R1및 R5는 상술한 바와 같고, R은 탄소수 1 내지 4의 알킬이고 Ar은 상술한 바와 같다.
본 발명의 생성물을 수득하기 위한 이러한 반응은 반응-불활성 용매중에서 수행할 수 있다.
바람직한 용매는 벤젠, 롤루엔 또는 크실렌과 같은 비양자성 방향족 용매이다.
실시함에 있어서, 시약은 적절한 용매중에서 혼합하고 용매의 환류온도까지 가열한다. 본 아미노 분해 반응을 수행함에 있어서, 에스테르 및 아민을 최소한 등몰량 사용하는 것이 바람직하나 과량의 아민(예 2당량)을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 반응중에 형성되는 알콜 부산물의 제거가 용이하도록 분자체를 포함하는 속슬렛 추출기를 반응응축기에 장치한다. 용매의 환류 온도를 사용하면 반응은 일반적으로 45 내지 60분 내에 완결된다.
생성물은 반응 혼합물을 냉각하고 생성물을 여과하거나 반응 혼합물을 산성 수용액에 가한 다음 생성물을 추출하고 용매를 제거하여 분리시킬 수 있다. 정제는 재결정화 또는 크로마토그래피로써 수행할 수 있다.
이러한 방법의 옥스인돌 출발시약은 본 명세서에 기술된 방법으로 제조한다. 필요한 이소시아네이트는 시판되고 있거나 당해 분야에 공지된 표준방법으로 제조할 수 있다[참조 : Zook 및 Wagner, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York 1956, p.640].
R4가 5-또는 6-위치에 존재하는 옥스인돌 에스테르 중간체 4를 제조함에 있어서, 디알킬 카보네이트와 알카노일 부위의 알킬 그룹과의 상호작용을 최소화하기 위해 알카노일 부위의 카보닐을 케탈 형성으로써 보호하는 것이 바람직하다. 옥스인돌 에스테르를 적절한 아민과 반응시킨 후 케탈 그룹을 가수분해시킨다.
여러가지 비스테로이드성 소염제의 일반적인 특성은 산성이다. 본 발명의 각 옥스인돌 카복스아미드는 이러한 특성을 가지며 효과적인 양자원이다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염도 또한 치료제이며, 이러한 염의 바람직한 양이온은 암모늄, 나트륨 및 칼륨이온이다. 명세서에 기술된 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 방법, 예를 들어 등몰량의 약학적으로 허용되는 염기, 즉 바람직한 상기 양이온 중 하나를 함유하는 염기를 함유하는 수용액에 산을 가한다음, 목적하는 생성물이 수득되도록 생성 혼합물을 농축시키는 방법으로 제조한다. 염기는 수산화물, 산화물 또는 탄산염 중에서 선택할 수 있다.
본 발명 화합물의 전구체도 본 발명의 일부이다. 소화관의 부작용이 거의 없는 이들 전구체는 동일 반응내에서 모화합물로 분해된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 옥스인돌 카복스-아미드 및 약학적으로 허용되는 이의 염은 소염제로 유용하다. 이들 화합물은 류머티스 관절염 및 소염제로 치료할 필요가 있는 관련 질병의 증상인 염증 및 종창을 경감시키는데 유용하다. 단일 치료제로서 또는 치료제의 혼합물로서, 이들 화합물을 단독으로 투여할 수 있으나 일반적으로 투여 결로 및 표준 약학적실시에 따라 투여한다. 예를 들어, 본 발명 화합물은 전분, 유당 또는 특정 형태의 점토등과 같은 부형제를 함유하는 정제 또는 캅셀제 형태로 경구투여할 수있다. 이들 화합물은 에릭시르제 또는 활성성분이 유화제 및/또는 현탁제와 혼합된 경구용 현탁제 형태로 경구투여할 수 있다. 본 화합물은 비경구적으로 주사할 수 있으며, 이러한 용도를 위해서, 이 화합물 또는 적절한 유도체를 멸균 수용액 형태로 제조할 수 있다. 이러한 수용액은 적절히 완충시킬 수 있고, 필요한 경우 이를 완충시키는 글루코오즈 또는 염수와 같은 다른 용질을 함유할 수 있다. 화합물에 대한 약학적으로 허용되는 담체의 중량비는 1:4 내지 20:1일 수 있다.
관절염 환자의 염증 또는 종창을 경감시키는데 필요한 용량은 증상의 특성 및 정도에 따라 결정할 수 있다. 일반적으로, 최적 수준이 결정될 때까지 용량을 점차적으로 증가시키면서 초기에는 소량만 투여할 필요가 있다, 일반적으로, 조성물을 경구투여하는 경우, 소량을 비경구 투여하여 얻을 수 있는 치료 효과와 같은 정도의 효과를 얻으려면 다량의 활성 성분이 필요하다.
일반적으로, 체중 ㎏당 활성 성분 약 10 내지 약 300㎎을 1회 또는 수회 용량 단위로 경구 투여하면 염증 및 종창이 효과적으로 경감된다. 비경구투여하여 동일한 결과를 얻으려면 약 5 내지 약 200㎎의 용량이 필요하다.
화합물의 소염 작용을 측정 및 비교하기 위한 표준 방법이 카라기닌 레트 발 부종 시험이며 이는 문헌에 기술되어 있다[참조 : C.A. Winter 등의 Proc. Soc. Exp. Biol., Vol.Ⅲ, p.544(1962)].
본 발명 화합물은 소염제로서 유용하지만 그밖에도 천식, 기관지염 및 건선의 치료에 사용될 수 있으며, 진통제로서도 사용될 수 있다.
다음 실시예는 더 설명하기 위한 것이다. 핵자가 공명 스펙트럼(NMR)은 듀테로클로로포름(CDCl3),퍼듀테로 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6) 또는 듀테름 옥사이드 (D2O)중의 용액에 대해 60㎒에서 측정하거나, 달리 언급하지 않으면 피이크 위치는 테트라메틸실란 또는 나트륨 2,2-디메틸-2-실라펜탄-5-설포네이트로부터 다운필드된 ppm으로 나타낸다. 피이크 형태에 대해 다음 약어를 사용한다 :
s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 광범위.
[실시예 1]
N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-2,7-디옥소-2,3,5,6-테트라하이드로-7H-사이클로 펜타[f]인돌-3-카복스아미드(1, R1=C2H5, R2=2,4-디플루오로페닐, Z=CH2)
디메틸포름아미드 4.5㎖중의 수소화나트륨 103.5㎎(4.5밀리몰)에 1-에틸-2,7-디옥소-2,3,5,6-테트라하이드로-7H-사이클로펜타[f] 인돌645㎎(3밀리몰)을 가한 다음 20분 후에 2,4-디플루오로이소시아네이트 698㎎(4.5밀리몰)을 가한다. 30분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 2N 염산 및 메틸렌클로-라이드의 혼합물에 붓는다. 유기상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축건고시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르-메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시킨다. 872㎎(수율 79%), 융점 1 90내지 197℃
(분해)
C20H16O3N2F2의 분석
계산치 : C,64.9; H,4.4; N,7.6
실측치 : C,64.7; H,4.3; N,7.7
[실시예 2]
실시예 1의 방법을 사용하고, 적절한 시약으로 출발시켜 하기 화합물을 제조한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
[실시예 3]
N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-2,3,6,11-테트라하이드로-2,11-디옥소-[2]-벤즈옥세피노[3,4-f] 인돌-3-카복스아미드(2, R1=C2H5, R3=2,3-디플루오로페닐)
디메틸포름아미드 3㎖중의 60% 수소화나트륨 56㎎(1.4밀리몰)의 슬러리에 1-에틸-2,3,6,11-테트라하이드로-2,11-디옥소-[2]벤즈옥세피노[3,4-f] 인돌 293㎎(1.0밀리몰)을 가한다. 15분후 디메틸포름아미드 0.75㎖중의 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트 217㎎(1.4밀리몰)을 가한다. 30분동안 교반한 수 반응 혼합물을 빙수 및 메틸렌클로라이드의 혼합물에 가한다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하고 이를 메틸렌클로라이드 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시킨다.
225㎎(50% 수율), 융점 193 내지 199℃ C25H18F2N2O4의 분석
계산치 : C,67.0; H,4.1; N,6.3
실측치 : C,66.9; H,4.4; N,6.2
[실시예 4]
N-(4-플루오로페닐)-1-에틸-5-벤조일옥스인돌-3-카복스아미드(3,R3=4-플루오로페닐, R4=5-벤조일, R5=에틸)
벤젠 50㎖중의 4-플루오로아닐린 560ul(5.92밀리몰) 및 에틸 5-벤조일옥스인돌-3-카복실레이트1.0g(2.96밀리몰)의 혼합물을 4A 분자체가 장치된 속슬렛을 통해 환류되도록 45분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음중에서 냉각하고 2N 염산 400㎖ 및 메틸렌클로라이드 200㎖의 혼합물에 가한다. 유기상을 분리시키고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다음 농축시켜 조 생성물 1.26g을 수득하고 이를 디이소프로필 에테르-메틸렌클로라이드로부터 재결정화시킨다.
611㎎(51.3% 수율), 융점 125 내지 128℃
C24H19O3N2F의 원소분석
계산치 : C,71.6; H,4.8; N,7.0
실측치 : C,71.8; H,5.0; N,6.9
[실시예 5]
적절한 에틸 벤조일옥스인돌-3-카복실레이트 및 아민으로 출발시키고 실시예 4의 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
[실시예 6]
N-(4-플루오로페닐)-1-메틸-7-벤조일옥스인돌-3-카복스아미드(3,R3=4-플루오로페닐, R4=7-벤조일, R5=CH3)
빙욕중에서 냉각시킨 디메틸포름아미드 1.5㎖중의 수소화 나트륨 191㎎의 슬러리에 동일한 용매 2㎖중의 1-메틸-7-벤조일옥스인돌 1.0g(3.98밀리몰)을 가한다. 수소기체 방출이 중단되면(15분) 4-플루오로페닐이소시아네이트 644uℓ(5.97밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 및 2N 염산 250㎖ 혼합물 및 메틸렌클로라이드 100㎖에 붓는다. 유기상을 분리하고 황산 마그테슘상에서 건조시키고 농축시켜 잔사 2.0g을 수득하고 용출제로서 메틸렌클로라이드를 사용하여 실리카 겔80g 상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축 건조시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르-메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시킨다. 631㎎(41% 수율), 융점 173 내지 177
NMR(CDCI3) 스펙트럼한 결과 3.09(s,CH3), 4.43(s,CH), 6.8 내지 8.0(Ar H), 9.53(s,NH) ppm에서 흡수를 나타낸다.
유사하게, N-(4-플루오로페닐)-1-에틸-5-(4-시아노벤조일) 옥스인돌-3-카복스 아미드(융점 168 내지 171℃), N-(2-플루오로페닐)-1-에틸-5-(4-시아노벤조일) 옥스인돌-3-카복스 아미드(융점 165 내지 167℃), N-(2,4-디플루오로-페닐)-1-에틸-5-(4-시아노벤조일) 옥스인돌-3-카복스아미드(융점 196 내지 198℃) 및 N-(4-플루오로페닐)-1-에틸-5-페닐아세틸옥스인돌-3-카복스아미드(융점 179 내지 180℃)를 제조한다.
[실시예 7]
N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-6-벤조일옥스인돌-3-카복스아미드(3,R3=2,4-디플루오로페닐, R4=6-벤조일, R5=C2H5)
디메틸포름아미드 2㎖중의 수소화 나트륨 48㎎(2밀리몰)의 슬러리에 1-에틸-6-벤조일옥스인돌 300㎎(1.13밀리몰)을 가한 다음, 20분후 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트 310㎎(2밀리몰)을 가한다. 30분동안 교반한 후 반응물을 2N 염산 및 메틸렌 클로라이드 혼합물에 가한다. 유기상을 분리하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 농축 건조시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르-메틸렌클로라이드로부터 재결 정화시켜 융점 149 내지 151℃인 목적화합물 371㎎(78% 수율)을 수득한다.
NMR(CDCI3) 스펙트럼은 1.31(t,J=7㎐,CH3), 3.92(q,J=7㎐,CH2), 4.45(s ,CH), 6.6 내지 8.4(m, ArH)및 9.85(bs,NH) ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 8]
N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-5-(2-테노일)-옥스인돌-3-카복스 아미드(3,R3=2,4-디플루오로페닐, R4=5 테노일, R5=C2H5)
벤젠 50㎖중의 에틸 1-에틸-5-(2-테노일) 옥스인돌-3-카복실레이트 1.0g(2.91밀리몰) 및 2,4-디플루오로아닐린 750㎎(5.82밀리몰) 혼합물을 45분간 4A 분자체가 장치된 속슬렛을 통해 환류되도록 가열한다. 반응 혼합물을 2N 염산 400㎖ 및 메틸렌 클로라이드 200㎖에 붓는다. 유기상을 분리하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 농축건조시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르-메틸렌클로라이드로부터 재결정화시켜 융점이 165 내지 168℃인 목적하는 생성물 714㎎(57.6% 수율)을 수득한다.
NMR(CDCI3) 스펙트럼은 1.32(t,J=7㎐,CH3), 3.87(q,J=7㎐,CH2), 4.5(s ,CH), 6.6 내지 7.3(m, ArH),7.6 내지 8.4(ArH) 및 9.68(s,NH)ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 9]
적절한 아민 및 에틸 1-에틸-5-(2-테노일) 옥스인돌-3-카복실레이트로 출발시키고 실시예 11의 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
Figure kpo00011
a(d6-DMSO) 1.2(t,J=7㎐,CH3), 2.3(s, CH3), 3.89(q,J=7㎐,CH2) 및 7.0-8.3(m, ArH).
b(CDCI3) 1.31(t,J=7㎐,CH3), 3.84(q,J=7㎐,CH2), 4.41(s,CH),6.8-8.4(m, ArH)및 9.5(s,NH).
c(D6-DMSO+NaOD)1.19(t,J=7㎐), 3.93(q,J=7㎐,CH2) 및 6.7-8.4(ArH).
[실시예 10]
N-(2,-피리딜)-7-아세틸옥스인돌-3-카복스아미드(3,R3=2-피리딜, R4=7-아세틸, R5=H)
디메틸포름아미드 3.2㎖중의 에틸 7-아세틸옥스인돌-3-카복실레이트 800㎎ (3.2밀리몰) 및 2-아미노피리딘 1.22g(12.7밀리몰) 혼합물을 질소 대기하에 24시간동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 2N염산 100㎖에 가하고 고체를 여과, 수세하고 건조시켜 670㎎을 수득한다. 고체를 메틸렌 클로라이드로 연마하고 수세한 다음 물 50㎖에 용해시키고 여기에 용액이 생성될 때까지 1N 수산화나트륨을 가한다.
생성물을 4N 염산을 가하여 침전시키고 원심분리로써 분리하여 수득한다. 219㎎(23% 수율), 융점 240℃(분해)
NMR(D6-DMSO+NaOD) 스펙트럼은 2.52(s,CH3) 및 6.6 내지 8.4(m,ArH )ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 11]
N-(4-플루오로페닐)-7-아세틸옥스인돌-3-카복스아미드(3,R3=2-플루오로페닐, R4=7-아세틸, R5=H)
디메틸포름아미드 4㎖중의 에틸 7-아세틸옥스인돌-3-카복실레이트 1.0g(4. 0밀리몰) 및 4-플루오로아닐린 1.79g(16.2밀리몰)의 혼합물을 질소대기하에서 1시간동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 2N 염산 600㎖에 붓고 생성된 침전물을 여과하고 진공중에서 건조시켜 1.1g을 수득한다. 조물질을 이소프로필 에테르-메틸렌클로라이드로부터 재결정화시킨다. 297㎎(23.5% 수율), 융점 226 내지 229℃.
NMR(d6-DMSO) 스펙트럼은 2.6(s,CH3), 7.0 내지 8.0(m,ArH) 및 10.5( bs)에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 12]
N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-5-아세틸옥스인돌-3-카복스아미드(3,R3=2,4-디플루오로페닐, R4=5-아세틸, R5=C2H5)
A. N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-5-(2-메틸-4,5-디하이드로-1,3-디옥솔-2-일) 옥스인돌-3-카복스아미드
벤젠 40㎖중의 에틸 1-에틸-5-(2-메틸-4,5-디하이드로-1,3-디옥솔-2-일) 옥스인돌-3-카복실레이트 1.0g(3.1밀리몰) 및 2,4-디플루오로아닐린 809㎎(6.3밀리몰) 혼합물을 45분 동안 4A체가 장치가 속슬렛을 통해 환류될 때까지 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 2N 염산 400㎖ 및 메틸렌 클로라이드 100㎖ 혼합물에 붓는다. 유기상을 분리시키고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 고체 잔사 1.24g을 수득한다. 디dl소프로필에테르-메틸렌클로라이드로부터 재결정화시켜 융점 166 내지 170℃인 생성물 1.0g(80% 수율)을 수득한다.
C21H20O4N2F2의 원소분석
계산치 : C,62.7; H,5.0; N,7.0
실측치 : C,62.6; H,5.0; N,7.0
B. N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-5-아세틸옥스인돌-3-카복스아미드
N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-5-(2-메틸-4,5-디하이드로-1,3-디옥솔-2-일) 옥스인돌-3-카복스아미드(636㎎,1.58밀리몰)를 테트라하이드로푸란 15㎖에 용해시키고 여기에 1N 염산 10㎖를 가한다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음 등용적의 물을 가한다. 생성된 침저물을 여과, 진공건조시키고 디이소프로필에테르 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시킨다. 412㎎(73% 수율), 융점 160 내지 161℃
C19H16O3N2F2의 원소분석
계산치 : C,63.7; H,4.5; N,7.8
실측치 : C,63.5; H,4.5; N,7.7
[실시예 13]
적절한 이민 및 알킬 1-에틸-5-(2-알킬-4,5-디하이드로-1,3-디옥솔-2-일) 옥스인돌-3-카복실레이트로 출발시키고 실시예 12A-B의 방법을 사용하여 하기 생성물을 제조한다 :
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 14]
N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-5-사이클로펜틸카보닐-옥스인돌-3-카복스아미드(3,R3=2,4-디플루오로페닐, R4=사이클로펜틸카보닐, R5=C2H5)
벤젠 50㎖중의 에틸 1-에틸-5-사이클로펜틸-카보닐옥스인돌-3-카복실레이트 1.0g(3.04밀리몰)및 2,4-디플루오로아닐린 0.62㎖(6.08밀리몰) 혼합물을 3시간 동안 4A체가 장치된 속슬렛을 통해 환류되도록 가열한다. 용액을 어두운 색의 오일이 되도록 농축시키고 이를 메틸렌클로라이드에 용해시키고 1N 염산에 가한다. 유기층을 분리하고 수세하고 염수로 세척한 다음 오일오 농축시킨다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드 용해시키고 교반하면서 디메틸에테르 100㎖중의 디메틸아미노피리딘 1당량에 가한다.
생성된 침전물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 2N 염산, 물 및 염 용액으로 세척한다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음 오일로 농축시킨다. 헥산 및 디에틸에테르로 처리하여 융점이 148 내지 150℃인 생성물 142㎎을 수득한다.
C23H22N2O3F2H2O의 원소분석
계산치 : C,64.2; H,5.6; N,6.5
실측치 : C,64.4; H,5.1; N,6.4
동일한 방법으로, N-(4-플루오로페닐)-1-에틸-5-사이클로펜틸카보닐옥스인돌-3-카복스아미드(융점 170 내지 172℃), N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-5-사이클로프로필카보닐옥스인돌-3-카복스아미드(융점 179 내지 180℃), N-(4-플루오로페닐)-1-에틸-5-사이클로프로필옥스인돌-3-카복스아미드(융점 169 내지 170℃), N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-5-에톡시-카보닐옥스인돌-3-카복스아미드(융점 145 내지 150℃(분해)), N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-5-메톡시카보닐옥스인돌-3-카복스아미드(융점 147 내지 153℃) 및 N-(4-플루오로페닐)-1-에틸-5-메톡시카보닐옥스인돌-3-카복스아미드(융점 159 내지 164℃)를 제조한다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(Ⅱ) 화합물을 염기 존재하에 반응 불활성 용매중에서 하기 일반식(Ⅲ)의 이소시아네이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.
    HET-CONH Ar (Ⅰ)
    HET-H (Ⅱ)
    ArNCO (Ⅲ)
    상기식에서,
    Figure kpo00015
    [여기서, Z는 산소 또는 메틸렌이고
    R1은 페닐 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고
    R4는 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 4 내지 6의 사이클로알카노일, 탄소수 2 내지 3의 알콕시카보닐, 2-테노일,벤조일, 페닐아세틸 또는 치환된 벤조일(여기서, 치환체는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노이다)중에서 선택된 치환체로서 5,6 또는 7위치에 존재하고
    R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이고
    Ar은 페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐,
    메톡시페닐, 클로로페닐, 디플루오로페닐,피리딜, 2-티아졸릴, 5-메틸-2-티아졸릴, 5-메틸-2-이속사졸릴, 2-티아디아졸릴, 2-피리미딜 또는 니트로페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 반응 불활성 용매가 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드이고 염기가 알칼리 금속수소화물인 방법.
  3. 하기 일반식(Ⅳ) 화합물을, 방향족 용매중에서 반응이 거의 완결될 때까지 용매의 환류온도에서 하기 일반식(Ⅴ) 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.
    HET-CONH Ar (Ⅰ)
    HET-CO2R (Ⅳ)
    Ar-NH2(Ⅴ)
    상기식에서,
    Figure kpo00016
    [여기서, Z는 산소 또는 메틸렌이고
    R1은 페닐 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고
    R4는 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 4 내지 6의 사이클로알킬노일, 탄소수 2 내지 3의 알콕시카보닐, 2-테노일,벤조일, 페닐아세틸 또는 치환된 벤조일(여기서, 치환체는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노이다)중에서 선택된 치환체로서 5,6 또는 7위치에 존재하고
    R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이고 Ar은 페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 디플루오로페닐, 피리딜, 2-티아졸릴, 5-메틸-2-티아졸릴, 5-메틸-2-이속사졸릴, 2-티아디아졸릴, 2-피리미딜 또는 니트로페닐이고
    R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
  4. 제 3항에 있어서, 용매가 벤젠인 방법.
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