HU217072B - 1-Heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékok, azok előállítása, és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
1-Heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékok, azok előállítása, és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU217072B HU217072B HU892128A HU212889A HU217072B HU 217072 B HU217072 B HU 217072B HU 892128 A HU892128 A HU 892128A HU 212889 A HU212889 A HU 212889A HU 217072 B HU217072 B HU 217072B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- priority
- amendment
- thienyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (I) általánős képletű, új N-(helyettesített)-1- heterőaril-2-őxindől-3-karbőxamid- származékők,valamint gyógyszerészetileg elfőgadható bázikűs sóik, eljárás azőkelőállítására, és az azőkat tartalmazó gyógyszerkészítmények. Aképletben R1 tienil-, fűril- vagy 2-tiazőlilcsőpőrt; R2 (d) általánősképletű csőpőrt, amelyben X hidrőgénatőm, flűőr- vagy klóratőm, vagytriflűőr-metil-csőpőrt; és Y hidrőgénatőm, 1–4 szénatőmős alkil-tiő-csőpőrt, flűőr- vagy klóratőm. A találmány szerint úgy járnak el, hőgya1) valamely (b) általánős képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése afenti, N-klór-szűkcinimiddel reagáltatnak, majd a kapőtt (c) általánősképletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fenti, egy R2NCO általánősképletű vegyülettel, amelyben R2 jelentése a fenti, reagáltatnak, vagya2) valamely (c) általánős képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése afenti, egy R2NCO általánős képletű vegyülettel, amelyben R2 jelentésea fenti, reagáltatnak, és kívánt esetben a kapőtt vegyületet valamelygyógyszerészetileg elfőgadható bázisős sójává alakítják. ŕ
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 217 072 B
HU 217 072 Β
A találmány új, l-heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás bizonyos nemszteroid jellegű N-(helyettesített)-l-heteroaril-oxindol-3 -karboxamid-származékok előállítására, amelyek gyulladásellenes hatásúak, továbbá a ciklooxigenáz (CO) és a lipoxigenáz (LO) hatásos inhibitorai, így gyulladásgátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.
A 3 634453. számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan gyulladásgátló hatású N-(helyettesített)-oxíndol3-karboxamidokat imák le, amelyeknek az 1-es helyzete többek között 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-alkilcsoporttal van helyettesítve; és amelyeknek a karboxamidrésze fenil-, helyettesített fenil- vagy naftilcsoportot hord.
Oxindol-3-(N-2-tiazolil)-karboxamidok, amelyeknek az 1-es helyzete helyettesítetlen, vagy alkil-, arilvagy aralkilcsoporttal van helyettesítve, és lázcsillapító, fájdalomcsillapító, valamint gyulladásgátló hatásúak, a 3 749 731 számú USA-beli szabadalmi leírásban vannak leírva. A 4 644 005 számú és a 4 686 224 számú USA-beli szabadalmi leírásokban olyan ^(helyettesített)- 1 -fenil-oxindol-3-karboxamidokat ismertetnek, amelyekben egy mono- vagy biciklusos gyűrűrendszer az oxindol 5,6-helyzetében fuzionál, és amelyben az N-helyettesítő piridil- vagy 2-tiazolilcsoport. Ezek a vegyületek gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
Olyan triciklusos oxindol-3-karboxamidok, amelyek az 1-es helyzetben fenilcsoporttal vannak helyettesítve, és a karboxamidrésze fenilcsoportot, helyettesített fenilcsoportot vagy heterociklusos csoportot hord, továbbá gyulladásgátló szerek hatóanyagaként használhatók, a 4695 517 számú USA-beli szabadalmi leírásban vannak leírva.
A 4730004 számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan gyulladásgátló hatású l-acil-oxi-indol-3-karboxamidokat ismertetnek, amelyeknek a karboxamidrésze heterociklusos (tienil-, fúril-, tiazolilcsoporttal vagy hasonlókkal), fúril-metil-, tenil- vagy fenilcsoporttal van helyettesítve.
A gyulladásgátló hatású oxindoloknak egy változata, amely az 1,3-as helyzetekben karboxamidcsoporttal vagy szubsztituált karboxamidcsoporttal van helyettesítve; vagy amely az 1-es helyzetben karboxamidcsoportot és a 3-as helyzetben acilcsoportot hord, vagy megfordítva, ismert. Ezek az oxindolok azonban szerkezetileg különböznek a találmány szerinti oxindoloktól, és csupán arra lehet következtetni, hogy inkább extenzív, mint intenzív erőfeszítések irányultak arra, hogy nemszteroid jellegű gyulladásgátló anyagokat fejlesszenek ki.
Munkánk során felismertük, hogy bizonyos N-(hely ettesí tett)-1 -heteroaril-2-oxindol-3-karboxamidok, amelyek az I általános képletnek felelnek meg, valamint gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóik, e képletben
R1 tienil-, íúril- vagy 2-tiazolilcsoport;
R2 d általános képletű csoport, amelyben
X hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, vagy trifluor-metil-csoport; és
Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, fluor- vagy klóratom;
hatásos CO- és LO-inhibitorok és értékes gyulladásgátló szerek hatóanyagaiként használhatók, amelyek gyulladásos betegségek kezelésére alkalmasak emlősöknél. Ezek a szerek különösen alkalmasak reumás eredetű ízületi gyulladás (arthritis reformans) gyógyítására.
Előnyös I általános képletű vegyületek azok a származékok, amelyekben X és Y egyike vagy mindegyike hidrogénatom, fluor- vagy klóratom. Különösen előnyösek az utóbbi csoportban azok a vegyületek, amelyekben X és Y mindegyike hidrogénatom, klór- vagy fluoratom, és R1 jelentése 2- vagy 3-tienilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek gyulladásgátló szerek emlősök kezelésénél, és amelyek valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és hatásos mennyiségű, I általános képletű gyulladásgátló hatású vegyületet tartalmaznak.
Az I általános képletű l-heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékokat az A) reakcióvázlaton leírt lépésekben állítjuk elő.
A teljes eljárás első lépését úgy kivitelezzük, hogy indolt a kívánt R'Br vegyülettel reagáltatunk alkalmas oldószerben valamely bázis és katalitikus mennyiségű kuprobromid jelenlétében.
Oldószerként különösen az N-metil-2-pirrolidinon jól szolgál. Más protonmentes oldószerek, így a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy a dietil-formamid, is használhatók.
A reakciót emelt hőmérsékleten, például körülbelül 50 °C-tól 200 °C-ig teijedő hőmérséklet-tartományban, kívánt esetben nitrogéngáz légkörben hajtjuk végre. A bázis megválasztása nem kritikus, de a szervetlen és a szerves bázisok széles köréből választhatunk. A bázisok jellegzetes képviselői az alkálifém-hidridek, -karbonátok vagy a -hidroxidok; a trietil-amin, piridin, Nmetil-morfolin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin és az Nmetil-piperidin.
Az eljárás során a fent említett alkotóanyagokat általában egy reakcióedénybe visszük, keveijük, és a kívánt hőmérsékleten melegítjük a reakcióelegyet a reakció teljessé válásáig. Jóllehet az indolt, az R'Br és bázisreagenseket sztöchiometrikus arányokban használhatjuk, előnyös azonban, ha körülbelül 5-10% feleslegben alkalmazzuk az R'Br-t és a bázist annak érdekében, hogy meggyorsítsuk a reakciót. Az R'Br-t nagyobb feleslegben is használhatjuk, de gazdasági megfontolásokból ezt kerüljük. A kuprobromidot körülbelül 0,01-0,03 mól mennyiségben alkalmazzuk egy mól R'Br reagensre számítva. A keletkező terméket ismert módszerekkel különítjük el. Az indolreagensek ismert vegyületek, vagy hagyományos módon előállíthatok ismert módszerekkel.
A második lépés abban áll, hogy a b általános képletű 1-szubsztituált indolt a megfelelő c általános képletű oxindollá alakítjuk oly módon, hogy a b általános képletű indolt N-klór-szukcinimiddel (NCS) reagáltatjuk környezeti hőmérsékleten valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben. Általában 5-10% feleslegben használjuk az NCS-et. A reakcióidő 1 órától 5 óráig ter2
HU 217 072 Β jed a b általános képletnek megfelelő indoltól függően, és ez alatt az idő alatt a reakció teljesen végbemegy. A reakcióval szemben közömbös oldószer (például olyan oldószer, amely nem lép reakcióba sem a reagensekkel, sem a termékekkel) bármely, előbb említett oldószer lehet, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofürán, aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol), kloroform, acetonitril, és ezek elegyei.
Az NCS-del való reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a keletkező 3-klór-indol-vegyületet jégecetben felvesszük, és körülbelül 50-80 °C-on melegítjük. Ez után 85%-os foszforsavat adunk a reakcióelegyhez, amelyet 1 -24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk, utána lehűtjük az elegyet, és jeges vízbe öntjük. A vizes elegy pHját 11-12 értékre állítjuk és utána etil-acetáttal extraháljuk az oxindol kinyerése végett. A kivonatot feldolgozzuk, és az oxindolterméket szabványos módszerekkel tisztítjuk.
A karboxamidrész bevitelét a c általános képletű oxindol 3-as helyzetébe hagyományos módon úgy végezzük, hogy a szükséges izocianáttal (R2NCO) reagáltatjuk a c általános képletű vegyületet. A reakciót valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben kivitelezzük. Előnyös oldószerek a poláros, protonmentes oldószerek, így a dimetil-formamid, dietil-formamid, N-metil-2-pirrolidon vagy a dimetil-szulfoxid. Előnyös továbbá az, ha a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok az alkálifém- és alkálifoldfémhidridek vagy a tercier szerves aminok. Az előnyös bázis a nátrium-hidrid.
A gyakorlatban az izocianátot adjuk az oxindolszármazékhoz és a bázishoz megfelelő oldószerben. Kívánatos a legalább mólegyenértéknyi izocianát és bázis használata, de a legjobb eredményeket akkor érjük el, ha mindegyikből 50-50% felesleget alkalmazunk. Előnyös az, ha a reagenseket hidegen, általában -10 °C-tól 0 °C-ig teijedő hőmérsékleten kombináljuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Szobahőmérséklettől 45 °C-ig történő felmelegedés közben a reakció néhány perctől éjszakán át történő ideig teljessé válik az izocianát reakcióképességétől függően.
A reakció befejeződése után a terméket elkülönítjük oly módon, hogy az elegyet jeges vízbe öntjük és elegendő mennyiségű savval kezeljük annak érdekében, hogy a pH-t 2 és 5 közötti tartományba állítsuk be. A terméket kiszűrhetjük, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel extrahálhatjuk.
A terméket kromatográfiás úton tisztíthatjuk, vagy megfelelő oldószerből átkristályosítjuk.
A szükséges izocianátok kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy a szakterületen ismert szabványos eljárásokkal előállíthatok, így például Zook és Wagner módszerével, amely a Synthetic Organic Chemistry (John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, 640. oldal) irodalomban van leírva.
Az I általános képletű l-heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékokat más reakciólépésekben is előállíthatjuk. A választott út függ a megfelelő reagensek alkalmasságától és hozzáférhetőségétől. így például a c általános képletnek megfelelő oxindolokat választhatjuk kiindulási anyagokként, és ezeket a vegyületeket ismert módon reagáltatjuk megfelelő R'Br reagenssel, és így az említett c általános képletű vegyülethez jutunk.
Más változatban a kiindulóvegyületet reagáltathatjuk a kívánt izocianáttal (R2NCO), és így a megfelelő N-(helyettesített)-3-karboxamid-származékot kapjuk, amelyet utána reagáltatunk R'Br vegyülettel, és ily módon az I általános képletnek megfelelő vegyületekhez jutunk. A szükséges oxindol kiindulási anyagokat ismert módszerekkel vagy ismert analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Ilyen módszerek és eljárások a következő irodalmi helyeken vannak leírva: „Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds”, Second Edition, S. Coffey editor, Volume IV Part A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, pp. 448-450; Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); a 3 882236 számú, a 4006 161 számú és a 4160032 számú USA-beli szabadalmi leírások; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Símet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); valamint a 4658037 számú USA-beli szabadalmi leírás.
A találmány szerinti eljárással előállított oxindol-karboxamidok közös jellemzője a savas természetük. Ennélfogva a találmány magában foglalja az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóinak az előállítását is. Az említett sók előnyös kationjai az ammónium-, nátrium- és a káliumionok. Az I általános képletű vegyületek itt leírt bázikus sóit hagyományos módszerekkel állítjuk elő, így például a savat hozzáadjuk a gyógyszerészetileg elfogadható bázis egyenértéknyi mennyiségét tartalmazó vizes oldatához, így például az említett kationok egyikét tartalmazó bázis vizes oldatához, utána az így kapott elegyet betöményítjük, és így a kívánt termékhez jutunk. A bázisokat hidroxidok, oxidok vagy karbonátok közül választhatjuk ki.
Az I általános képletű vegyületek jellegzetes elővegyületei a II általános képletű enolészterek és enoléterek, amelyekben R1 és R2 jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, és R5 jelentése alkanoil-, cikloalkilkarbonil-, fenil-alkanoil-, klór-benzoil-, metoxi-benzil-, fenil-, tenoil-, omega-alkoxi-karbonil-alkanoil-, alkoxikarbonil-, fenoxi-karbonil-, 1-alkoxi-alkil-, 1-alkoxi-karbonil-oxi-alkil-, alkil-, alkil-szulfonil- vagy dialkil-foszfonát.
A II általános képletben a 3-as helyzetű exociklusos kettős kötés szénatomján lévő hullámos vonal a II általános képletű szín- és antiformái a szín- és antiformáknak és elegyeknek a jelenlétére utal.
A II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy I általános képletű megfelelő oxindol-3-karboxamidot és mólegyenértéknyi mennyiségű trietil-amint ele3
HU 217 072 Β gyítünk és reagáltatunk valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben (például kloroformban), kis feleslegű kívánt savkloriddal, kloroformáttal, oxóniumsóval vagy alkilezőszerrel 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és utána - 2-3 óra elteltével - a terméket ismert módon kinyeijük.
Egy második módszer II általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy valamely vízmentes, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így acetonban, a megfelelő I általános képletű oxindol-3-karboxamidot háromszoros moláris feleslegű kívánt alfa-klóralkil-karbonáttal, ötszörös moláris feleslegű nátriumjodiddal és kétszeres moláris feleslegű vízmentes kálium-karbonáttal összekeverjük, és a reakcióelegyet 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük.
Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a terméket vízzel nem elegyíthető oldószerrel, így dietil-éterrel vagy kloroformmal extraháljuk. A terméket tartalmazó oldószert betöményítjük, így nyersterméket kapunk, amelyet átkristályosítással és/vagy kromatográfiás úton tisztítunk.
Ahogy az előzőekben említettük, a találmány szerinti oxindol-karboxamidok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik gyulladásgátló szerek hatóanyagaiként használhatók. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények csökkentik a daganatot és a gyulladást, amelyek reumás ízületi gyulladás és rokon rendellenességek tünetei, így alkalmasak gyulladásgátló szerekként és ilyen betegségben szenvedők kezelésére. Akár egyedi terápiás szerekként, akár terápiás szerek elegyeiként önmagukban is alkalmazhatók, de általában gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt használjuk azokat gyógyszerkészítmények formájában. A vivőanyagokat a beadás módja és a szabványos gyógyszerészeti gyakorlat szerint választjuk meg. így például ezek beadhatók orálisan tabletták vagy kapszulák alakjában, amelyek a hatóanyag mellett töltőanyagokat, így keményítőt, tejcukrot vagy bizonyos fajta krétát tartalmaznak vivőanyagokként. A hatóanyagok beadhatók orálisan elixírek formájában, vagy orális szuszpenziókként, amelyek a hatóanyag mellett emulgeálóés/vagy szuszpendálószereket tartalmaznak. A hatóanyagokat beadhatjuk parenterálisan is injekciók formájában, amelyek a hatóanyagot vagy megfelelő származékát steril, vizes oldatként tartalmazzák. Az ilyen vizes oldatokat megfelelő módon pufferolhatjuk szükség esetén, és az oldatok tartalmazhatnak más oldatokat is, így konyhasó- vagy glukózoldatokat az izotóniás jelleg biztosítására. A tömegarány a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag és a hatóanyag között 1:4 és 20:1 között lehet.
Az ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél a gyulladás és a daganat csökkentéséhez megkívánt adag nagyságát a tünetek természete és mértéke határozza meg. Általában kezdetben kis adagok szükségesek, majd fokozatosan növeljük az adagok nagyságát a legkedvezőbb szint eléréséig. Azt találtuk általában, hogy amennyiben a készítményt orálisan adjuk be, nagyobb hatóanyag-mennyiségek szükségesek ugyanazon eredmény eléréséhez, mint ha kisebb adagokat adunk be parenterálisan. Általában körülbelül 10-300 mg hatóanyag szükséges testtömegkilogrammonként, ha orálisan adjuk be a gyógyszerkészítményt egyszeri adagban vagy többszöri adagban annak érdekében, hogy csökkentsük a duzzadást és a gyulladást. Parenterális beadásnál körülbelül 5-200 mg hatóanyag beadása szükséges ugyanazon hatás eléréséhez.
Szabványos módszer a találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatásának a meghatározására és összehasonlítására az úgynevezett karragenin patkánylábödéma-teszt, amelyet C. A. Winter et al. írnak le a Proc. Soc. Exp. Bioi. vol III. 544. oldal (1962) irodalomban.
A találmány szerinti eljárással előállított gyulladásgátló hatóanyagok az elmondottakon kívül olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is használhatók, amelyek asztma, bronchitis és pikkelysömör (psoriasis) gyógyítására, valamint fájdalomcsillapításra használhatók.
A következő példák a találmány szerinti eljárás és az előállított gyógyszerkészítmények bemutatására szolgálnak. A mágnesesmagrezonancia- (NMR) spektrumokat 60 MHz-nél dueterokloroformmal (CDC13) készített oldatokban mértük, és a csúcshelyzeteket ppm-ben (paris per millión) adjuk meg tetrametil-szilánban vagy nátrium-2,2-dimetil-2-szilapentán-5-szulfonátban mérve.
A csúcsok formájára a következő jelöléseket használjuk: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m multiplett; b, broad (széles, váll).
1. példa
N-(4-fluor-fenil)-l-(3-tienil)-oxindol-3-karboxamid
0,17 g NaH 10 ml száraz dimetil-formamiddal (DMF) készített szuszpenziójához nitrogéngáz légkörben keverés közben hozzáadjuk 0,5 g (2,3 mmol) l-(3tienil)-oxindol 10 ml száraz DMF-dal készített oldatát. A reakcióelegyet 10 percig keveijük szobahőmérsékleten, és utána 4-fluor-fenil-izocianát 5,0 ml száraz DMF-dal készített oldatát adjuk cseppenként hozzá. A reakcióelegyet 85 °C-on melegítjük 7 óra hosszat, utána szobahőmérsékletre hűtjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük és a pH-t 1-re állítjuk be 6 normál HCl-oldattal. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, levegőn szárítjuk és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 0,38 g vörösbama színű szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 189-190 °C.
A kitermelés 47%.
A TLC azt mutatja, hogy a kívánt termék kis mennyiségű poláros szennyező anyagot tartalmaz. További átkristályosítás izopropanolból analitikai tisztaságú terméket eredményez.
MS: M+ = 352.
IR (KBr) 5,8 μ (s), 6,0 μ (s, CONH).
Analízis a C19H13N2O2SF összegképlet alapján: számított: C 64,76, H3,72, N 7,95%;
talált: C 64,53, H3,91, N 7,87%.
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő megfelelő l-(heteroaril)-oxindolokból és R2NCO általános képletű izocianátokból:
HU 217 072 Β
Ezek a vegyületek az I általános képletnek felelnek meg.
R‘ | R2 | Op- (°C) |
3-tienil | c6h5 | 175-179 |
4-(CH3S)C6H4 | 200-204 | |
4-ClC6H4 | 190-194 | |
2,4-F2C6H4 | 161-165 | |
2,4-Cl2C6H3 | 211-214 | |
2-tienil | c6h5 | 190-191 |
4-FC6H4 | 203-205 | |
4-ClC6H4 | 207-208 | |
2,4-F2C6H3 | 189-190 | |
3-füril | c6h5 | 62-64 |
2,4-F2C6H3 | 134-137 | |
2-tiazolil | c6h5 | 195 (szublimál) 212 (bomlik) |
2,4-F2C6H3 | 203-204 |
A) előállításmód l-(3-tienil)-indol g (0,136 mól) indol, 24,75 g (0,146 mól) 3-brómtiofén, 20,1 g (0,146 mól) kálium-karbonát és 0,84 g (0,003 mól) réz-bromid 160 ml N-metil-2-pirrolidinonnal készített elegyét keveijük, és 180 °C-on melegítjük nitrogéngáz légkörben 42 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 800 ml vízbe öntjük és 2x350 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat vízzel, telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban betöményítjük. Ily módon sötétbarna színű olajat kapunk. A nyers reakcióterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, és az eluálást 3:1 arányú hexán/CH2Cl2 eleggyel végezzük. Ily módon 9,14 g sárga színű folyadékot kapunk, amely homogén a vékonyréteg-kromatográfia szerint.
MS: M+ = 199.
Analízis a C12H9NS összegképlet alapján:
számított: C 72,32; H 4,55; N 7,23%; talált: C 72,06; H4,71; N7,47%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő l-(heteroaril)-indolokat is a megfelelő bróm-heteroaril-reagensből:
Ezek a vegyületek a b általános képletnek felelnek meg.
MS:
Rí M+
2-tienil | 199 |
3-füril (’) | 183 (100) |
2-tiazolil <b> | 200 (100) |
w R,(CH2Cl2)=0,67 <b) 100% feleslegben használtunk 2-tiazolil-bromidot; a termék Rrcrteke CH2Cl2-bcn=0,45.
B) előállitásmód l-(3-tienil)-oxindol
9,14 g (0,0459 mól) l-(3-tienil)-indol 350 ml száraz metilén-kloriddal készített oldatához nitrogéngáz légkörben hozzáadunk 6,44 g (0,0482 mól) N-klór-szukcinimidet (NCS) szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, utána pedig vákuumban betöményítjük. A keletkező habszerű maradékot közvetlenül ez után feloldjuk 190 ml ecetsavban. A keletkező elegyet 70 °C-ra melegítjük, és ezt követően hozzáadunk 49,5 ml 85%-os H3PO4-et, majd az egészet visszafolyatás közben melegítjük egy óra hosszat. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, jeges vízbe öntjük és körülbelül 11-12 pH-ra lúgosítjuk Na2CO3-mal, majd 3x500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon sötétbarna-fekete színű olajat kapunk. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk és az eluálást először CH2Cl2-vel, utána pedig 90% CH2C12 és 10% CH3OH elegyével végezzük. Ily módon összesen 7,2 g terméket kapunk barna színű, szilárd anyag alakjában kristályos termékként.
Kitermelés: 72,8%.
Olvadáspont: 62-67 °C.
MS: M+=215.
IR (KBr) 5,9 μ (s) c=0.
NMR (CDC13) delta: 3,6 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 7H).
A következő l-(heteroaril)-oxindolokat állítjuk elő a fent leírt módon az A. előállításmód szerint kapott termékekből.
A vegyületek a (c) általános képletnek felelnek meg.
Rí | MS: M+ |
2-tienil | 215 |
3-füril <a) | 199 (100) |
2-tiazolil (b) | 216 (78) |
<a> ‘H-NMR (CDClj) delta: 7,8-6,6 (m, 7H), 3,55 (s, 2H).
<b> TLC (3% CHjOH/CH2C12): R,=0,35 ‘H-NMR (CDClj) delta: 7,0-7,6 (m, 6H), 3,6 (s, 2H).
Claims (20)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű N-(helyettesített)-lheteroaril-2-oxindol-3-karboxamid-származékok, valamint gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóik előállítására, e képletbenR‘ tienil-, furil- vagy 2-tiazolilcsoport;R2 (d) általános képletű csoport, amelybenX hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, vagy trifluor-metil-csoport; ésY hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, fluor- vagy klóratom;azzal jellemezve, hogy a() valamely (b) általános képletű vegyületet, amelyben R* 1 jelentése a fenti, N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a kapott (c) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fenti, egy R2NCO általá5HU 217 072 Β nos képletű vegyülettel, amelyben R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy a2) valamely (c) általános képletű vegyületet, amelyben R> jelentése a fenti, egy R2NCO általános képletű vegyülettel, amelyben R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, és a kívánt esetben a kapott vegyületet valamely gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójává alakítunk.(Elsőbbsége: 1989.01.10.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 tienilcsoport és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (c) általános képletű vegyületet, amelyben R1 tienilcsoport, olyan R2NCO általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott.(Elsőbbsége: 1989.01. 10.)
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 2-tienil- vagy 3-tienilcsoport, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (c) általános képletű vegyületet, amelyben Rl 2tienil- vagy 3-tienilcsoport, olyan R2NCO általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R2 jelentése a fenti.(Elsőbbsége: 1989.01. 10.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 furilcsoport és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (c) általános képletű vegyületet, amelyben R1 furilcsoport, olyan R2NCO általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott.(Elsőbbsége: 1989.01. 10.)
- 5. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 3-furilcsoport, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (c) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése 3-furilcsoport, olyan R2NCO általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R2 jelentése a fenti.(Elsőbbsége: 1989.01. 10.)
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése az 5. igénypontban megadott és R2 (d) általános képletű csoport, melyben X és Y mindegyike hidrogén-, fluor- vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy valamely (c) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, olyan R2NCO általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott.(Elsőbbsége: 1989.01. 10.)
- 7. (I) általános képletű N-(helyettesített)-l-heteroaril-2-oxindol-3-karboxamid-vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sói, aholR1 tienil-, furil- vagy 2-tiazolilcsoport;R2 (d) általános képletű csoport, amelybenX hidrogénatom, fluor-, vagy klóratom, vagy trifluor-metil-csoport; ésY hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, fluor- vagy klóratom.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 8. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, aholR1 tienilcsoport és R2 a 7. igénypontban megadott.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 9. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 3-tienilcsoport és R2 jelentése a 7. igénypontban megadott.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 10. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 a 9. igénypontban megadott, és X és Y mindegyike fluoratom.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 11. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 a 9. igénypontban megadott, és X és Y mindegyike klóratom.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 12. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 2-tienilcsoport és R2 jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben X és Y mindegyike hidrogén-, klór- vagy fluoratom.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 13. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 a 12. igénypontban megadott és X és Y mindegyike hidrogénatom.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 14. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 a 12. igénypontban megadott, és X és Y mindegyike fluoratom.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 15. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 furilcsoport és R2 a 7. igénypontban megadott.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 16. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 3-furilcsoport és R2 jelentése a 7. igénypontban megadott.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 17. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 a 16. igénypontban megadott, és X és Y mindegyike hidrogén-, fluor- vagy klóratom.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 18. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 a 17. igénypontban megadott, és X és Y mindegyike hidrogénatom.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 19. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 a 17. igénypontban megadott, és X és Y mindegyike fluoratom.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 20. Gyulladásgátló gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóját, ahol R1 és R2 a 7. igénypontban megadott, tartalmazza, a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel együtt.(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU892128A HU217072B (hu) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | 1-Heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékok, azok előállítása, és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
HU170099A HU9901700D0 (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Process for producing enolesters and enolethers of heteroaryloxindole-3-carboxamide derivatives |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU892128A HU217072B (hu) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | 1-Heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékok, azok előállítása, és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
PCT/US1989/000080 WO1990008146A1 (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT58084A HUT58084A (en) | 1992-01-28 |
HU217072B true HU217072B (hu) | 1999-11-29 |
Family
ID=22214773
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU892128A HU217072B (hu) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | 1-Heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékok, azok előállítása, és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5128352A (hu) |
EP (1) | EP0378357B1 (hu) |
JP (1) | JPH0678337B2 (hu) |
KR (1) | KR920006784B1 (hu) |
AT (1) | ATE100096T1 (hu) |
AU (1) | AU616090B2 (hu) |
CA (1) | CA2007651C (hu) |
DE (1) | DE69005833T2 (hu) |
DK (1) | DK0378357T3 (hu) |
ES (1) | ES2062318T3 (hu) |
FI (1) | FI94247C (hu) |
HU (1) | HU217072B (hu) |
IE (1) | IE61796B1 (hu) |
IL (1) | IL92961A0 (hu) |
MY (1) | MY106261A (hu) |
NO (1) | NO178193C (hu) |
NZ (1) | NZ232038A (hu) |
PT (1) | PT92801B (hu) |
WO (1) | WO1990008146A1 (hu) |
ZA (1) | ZA90140B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0833622B8 (en) * | 1995-06-12 | 2005-10-12 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
PL3240785T3 (pl) * | 2014-12-29 | 2021-12-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibitory drobnocząsteczkowe dehydrogenazy mleczanowej i sposoby ich wykorzystania |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
US4176191A (en) * | 1977-09-06 | 1979-11-27 | Abbott Laboratories | Aminomethylene oxindoles |
US4476307A (en) * | 1982-09-20 | 1984-10-09 | Pfizer Inc. | Heteroylidene indolone compounds |
DE3582890D1 (de) * | 1984-02-07 | 1991-06-20 | Pfizer | 2-oxindolzwischenprodukte. |
US4695571A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents |
US4644005A (en) * | 1984-10-31 | 1987-02-17 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
US4686224A (en) * | 1984-10-31 | 1987-08-11 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
US4791129A (en) * | 1987-01-20 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | 1,3-dicarboxamidooxindoles as analgesic and antiinflammatory agents |
-
1989
- 1989-01-10 US US07/721,495 patent/US5128352A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-10 HU HU892128A patent/HU217072B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-10 WO PCT/US1989/000080 patent/WO1990008146A1/en active IP Right Grant
-
1990
- 1990-01-03 IL IL92961A patent/IL92961A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 NZ NZ232038A patent/NZ232038A/en unknown
- 1990-01-08 MY MYPI90000022A patent/MY106261A/en unknown
- 1990-01-08 PT PT92801A patent/PT92801B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 ZA ZA90140A patent/ZA90140B/xx unknown
- 1990-01-09 IE IE7490A patent/IE61796B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 KR KR1019900000166A patent/KR920006784B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 ES ES90300228T patent/ES2062318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-09 DE DE90300228T patent/DE69005833T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-09 AU AU47817/90A patent/AU616090B2/en not_active Ceased
- 1990-01-09 DK DK90300228.5T patent/DK0378357T3/da active
- 1990-01-09 AT AT90300228T patent/ATE100096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 EP EP90300228A patent/EP0378357B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-10 JP JP2003287A patent/JPH0678337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 CA CA002007651A patent/CA2007651C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-09 NO NO912696A patent/NO178193C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 FI FI913325A patent/FI94247C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE900074L (en) | 1990-07-10 |
CA2007651A1 (en) | 1991-07-12 |
NO178193C (no) | 1996-02-07 |
ZA90140B (en) | 1991-08-28 |
KR900011763A (ko) | 1990-08-02 |
PT92801A (pt) | 1990-07-31 |
EP0378357B1 (en) | 1994-01-12 |
AU4781790A (en) | 1990-07-19 |
WO1990008146A1 (en) | 1990-07-26 |
DE69005833T2 (de) | 1994-04-28 |
NZ232038A (en) | 1991-06-25 |
KR920006784B1 (ko) | 1992-08-17 |
NO178193B (no) | 1995-10-30 |
IE61796B1 (en) | 1994-11-30 |
CA2007651C (en) | 1997-08-19 |
AU616090B2 (en) | 1991-10-17 |
NO912696L (no) | 1991-07-09 |
FI94247B (fi) | 1995-04-28 |
FI94247C (fi) | 1995-08-10 |
HUT58084A (en) | 1992-01-28 |
MY106261A (en) | 1995-04-29 |
ATE100096T1 (de) | 1994-01-15 |
DE69005833D1 (de) | 1994-02-24 |
JPH02247174A (ja) | 1990-10-02 |
NO912696D0 (no) | 1991-07-09 |
FI913325A0 (fi) | 1991-07-09 |
JPH0678337B2 (ja) | 1994-10-05 |
ES2062318T3 (es) | 1994-12-16 |
US5128352A (en) | 1992-07-07 |
IL92961A0 (en) | 1990-09-17 |
PT92801B (pt) | 1995-12-29 |
EP0378357A1 (en) | 1990-07-18 |
DK0378357T3 (da) | 1994-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5159083A (en) | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
US5607933A (en) | 3-arylcarbonyl-1(C-attached-N-heteryl)-1H-indoles | |
US4233299A (en) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
US4585771A (en) | Antiinflammatory imidazole derivatives | |
JPH0798800B2 (ja) | 新規なアリール置換(n―ピペリジニル)メチル―および(n―ピペラジニル)メチルアゾール化合物およびこれらの製造方法 | |
JPH07324076A (ja) | 新規なピラゾール−3−カルボキサミド誘導体、これらを製造するための方法及びこれらが存在する薬学的組成物 | |
US4783472A (en) | 1H,3H-pyrrol[1,2-c]thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
WO1997008167A1 (en) | 5ht2c and 5ht2b antagonists | |
AU635099B2 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
HU203238B (en) | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives | |
US5116854A (en) | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles | |
IE902587A1 (en) | 1h-4,1,2,-benzoxadiazine derivatives having medicinal¹utility and their preparation and use | |
IE66016B1 (en) | Azacyclic carboxylic acid derivatives their preparation and use | |
JPH0378854B2 (hu) | ||
HU217072B (hu) | 1-Heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékok, azok előállítása, és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
US3813412A (en) | Certain triazolyl benzhydrol compounds | |
EP0378358B1 (en) | Anti-inflammmatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles | |
JPH06505698A (ja) | 新規化合物 | |
US4777179A (en) | Heterocyclic derivatives, processes for the use thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
HU192538B (en) | Process for producing pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH02131485A (ja) | 3−置換テトラヒドロチオピラノ〔2,3−b〕インドール誘導体及びその中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |