FI94247C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryylioksoindoli-3-karboksamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryylioksoindoli-3-karboksamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94247C FI94247C FI913325A FI913325A FI94247C FI 94247 C FI94247 C FI 94247C FI 913325 A FI913325 A FI 913325A FI 913325 A FI913325 A FI 913325A FI 94247 C FI94247 C FI 94247C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thienyl
- furyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
94247
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryyli-oksoindoli-3-karboksamidien valmistamiseksi
Keksinnön alue 5 Tämä keksintö koskee uusia ja käyttökelpoisia ei- steroidisia anti-inflammatorisia aineita. Tarkemmin sanottuna se koskee tiettyjä N-(substituoitu)-l-heteroaryyliok-soindoli-3-karboksamideja, jotka ovat tehokkaita syklo-oksigenaasin (CO) ja lipoksigenaasin (LO) inhibiittoreita 10 ja jotka ovat arvokkaita anti-inflammatorisia aineita nisäkkäissä.
Olennaisen alan kuvaus US-patentissa 3 634 453, myönnetty 11.1.1972, kuvataan ryhmä anti-inflammatorisia N-(substituoitu)oksoindo-15 li-3-karboksamideja, joiden 1-asema voi olla substituoitu mm. C1.6-alkyylillä tai fenyylialkyylillä; ja joiden kar-boksamidiosassa on fenyyli-, substituoitu fenyyli- tai naftyyliryhmä.
. . Oksoindoli-3-(N-2-tiatsolyyli)karboksamideja, joi- ' S II · 20 den 1-asema on substituoimaton tai siinä on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, ja niiden käyttö antipyreetti-sinä, analgeettisina ja anti-inflammatorisinä aineita esitetään US-patentissa 3 749 731, myönnetty 31.7.1973. Molemmissa US-patenteista 4 644 005 ja 4 686 224 kuvataan 25 N- (substituoitu)-1-fenyylioksoindoli-3-karboksamideja, joissa mono- tai bisyklinen rengas on liittynyt oksoindo-lin 5,6-asemiin ja joissa N-substituentti voi olla pyri-diini tai 2-tiatsolyyli. Yhdisteet ovat anti-inflammatorisia aineita.
30 Trisyklisiä oksoindoli-3-karboksamideja, joiden 1-asema on substituoitu fenyyliryhmällä ja joiden karboks-amidiosassa on fenyyli-, substituoitu fenyyli- tai hetero-syklyyliryhmä, ja niiden käyttö anti-inflammatorisina aineina esitetään US-patentissa 4 695 571.
2 94247
Julkaisussa US 4 730 004 esitetään anti-inflamma-torisia l-asyylioksoindoli-3-karboksamideja, joiden kar-boksamidiosa on substituoitu heterosyklisellä (tienyyli, furyyli, tiatsolyyli, jne.) furyylimetyyli-, tenyyli- tai 5 substituoidulla fenyyliryhmällä.
Erilaiset anti-inflammatoriset oksoindolit, joiden 1,3-asemat on substituoitu karboksamidi- tai substituoi-duilla karboksaraidiryhmillä; tai joiden 1-asemassa on kar-boksamidiryhmä ja 3-asemassa asyyliryhmä, tai päinvastoin, 10 ovat tunnettuja. Mainitut oksoindolit kuitenkin eroavat rakenteeltaan tämän keksinnön mukaisista oksoindoleista ja ne mainitaan ainoastaan viittauksena melko kalliisiin ja intensiivisiin yrityksiin kehittää ei-steroidisia anti-inf lamma tor isiä aineita.
15 Keksinnön yhteenveto
On todettu, että tietyt N-(substituoitu)-l-hetero-aryyli-2-oksoindoli-3-karboksamidit, joilla on kaava (I) R3 2 20 _,·^-ΝΗκ2 μξΧ 'A ' 1
R4 R
25 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola, jossa .* * R1 on tienyyli, furyyli tai 2-tiatsolyyli; R2 on tienyyli, furyyli tai 30 φτ ·* y jossa X on vety, fluori, kloori, alkyyli, jossa on 1 - 4 35 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkyyli- 3 94247 tio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, nitro tai trifluorimetyy-li; Y on vety, fluori tai kloori; ja radikaalit R3 ja R4, jotka voivat olla samat tai erilai-5 set, merkitsevät vetyä, fluoria, klooria, bromia, alkyy-liä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksia, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkyylitioa, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, nitroa tai trifluorimetyyliä, ovat tehokkaita CO- ja LO-ent-syymien inhibiittoreita, ja ne ovat arvokkaita anti-in-10 flammatorisina aineina hoidettaessa inflammatorista sairautta nisäkkäässä. Ne ovat erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa nivelreumaa nisäkkäissä.
Edullisen ryhmän yhdisteitä muodostavat yhdisteet, joissa R2 on fenyyli tai substituoitu fenyyli. Tässä yh-15 disteryhmässä yhdisteet, joissa kumpikin radikaaleista R3 ja R4 on vety; ja toinen tai molemmat radikaaleista X ja Y merkitsee vetyä, fluoria tai klooria, ovat edullisia yhdisteitä. Erityisen edullisia tässä jälkimmäisessä ryhmässä ovat yhdisteet, joissa radikaalit X ja Y merkitsevät « 20 -* vetyä, klooria tai fluoria; ja R1 on 2- tai 3-tienyyli.
Tämä keksintö käsittää farmaseuttiset koostumukset, jotka ovat käyttökelpoisia anti-inflammatorisina aineina nisäkkäässä ja jotka käsittävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja anti-inflammatorista sairautta hoitavan 2,5; määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Lisäksi tämä keksintö käsittää menetelmän anti-in-flammatorisen sairauden hoitamiseksi nisäkkäässä, joka menetelmä käsittää anti-inflammatorista sairautta hoitavan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä antamisen mainitulle 30 nisäkkäälle.
; Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan helposti sopivista reagensseista seuraavalla menettelyllä: 4 94247 R3 R3 s 0p 0p -^r R4 H R4 R1 (a) (b) R3 R3 ° -
10 >y, >>. ^C-NHRZ
-**- pcc„ /4*1 '4 ’ 1
R4 R1 R R
(c) (I) 15
Kokonaisprosessin ensimmäinen vaihe toteutetaan saattamalla indoli (tai sopivasti substituoitu indoli) reagoimaan halutun R1Br:n kanssa sopivassa liuottimessa niin, että läsnä on emäs ja katalyyttinen määrä kupari(I)-20, bromidia. N-metyyli-2-pyrrolldinoni toimii liuottimena • 1 erityisen hyvin. Muita aproottisia liuottimia, kuten dime-tyylisulfoksidia, dimetyyliformamidia tai dietyyliformami-dia, voidaan käyttää. Reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa, esim. noin 50 - 200 eC:ssa, mieluummin typpiat-25 mosfäärissä. Emäksen valinta ei ole ratkaiseva, mutta voi- .· daan valita erilaisia epäorgaanisia ja orgaanisia emäksiä. Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat alkalimetallihydri-dit, -karbonaatit tai -hydroksidit; trietyyliamiini, pyri-diini, N-metyylimorfOliini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridii-30 ni ja N-metyylipiperidiini.
Edellä mainitut aineosat laitetaan yleensä kaikki ·· reaktioastiaan, sekoitetaan ja kuumennetaan halutussa lämpötilassa, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Vaikka indo-lia, R*Br:a ja emäsreagensseja voidaan käyttää stoikiomet-35 risinä osuuksina, on edullista käyttää noin 5 - 10 %:n 5 94247 ylimäärää sekä R^ria että emästä reaktion nopeuttamiseksi. R^ria voidaan käyttää suurempaa ylimäärää, mutta sitä yleensä vältetään taloudellisista syistä. Kupari(I)bromi-dia käytetään määrä, joka on noin 0,01 - 0,03 moolia yhtä 5 R1Br-reagenssin moolia kohti. Tuote otetaan talteen tunnetuilla menetelmillä. Tarvittavat indolireagenssit ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne valmistetaan sopivasti tunnettujen menettelyjen mukaisesti.
Toinen vaihe, 1-substituoidun indolin (b) muuttami-10 nen vastaavaksi oksoindoliksi (c) suoritetaan saattamalla indoli (b) reagoimaan N-kloorisukkinimidin (NCS) kanssa reaktioinertissä liuottimessa ympäristön lämpötilassa. NCS:ä käytetään yleensä 5 - 10 % ylimääränä. 1-5 tunnin reaktioajoilla, jotka riippuvat indolireagenssista (b), 15 saadaan yleensä täydellinen reaktio. Reaktioinertti liuotin (so. liuotin, joka ei reagoi reagenssien tai tuotteiden kanssa) voi olla mikä tahansa erilaisista liuottimista, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, . aromaattiset hiilivedyt (bentseeni, tolueeni, ksyleeni), 20 * kloroformi, asetonitriili ja niiden seokset.
Kun NCS-reaktiota saatetaan loppuun, reaktio-seos väkevöidään alipaineessa ja 3-kloori-indolijohdannai-nen otetaan talteen jääetikkaan ja kuumennetaan 50 -80 °C:seen. Sen jälkeen lisätään fosforihappoa (85 %) ,25. reaktioseokseen, jota refluksoidaan 1-24 tuntia, jäähdy tetään ja kaadetaan jääveteen. Vesipitoisen seoksen pH säädetään arvoon 11 - 12 ja sen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan oksoindolia. Uutteen käsittely ja oksoindolituotteen puhdistus suoritetaan tavanomai-30 silla menetelmillä.
* Karboksamidiryhmän vieminen oksoindolin (c) 3-ase- maan toteutetaan sopivasti saattamalla (c) reagoimaan tarvittavan isosyanaatin (R2NC0) kanssa. Reaktio toteutetaan reaktioinertissä liuottimessa. Edulliset liuottimet ovat 35 polaarisia, aproottisia liuottimia, kuten dimetyyliform- 6 94247 amidi, dietyyliformamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni tai di-metyylisulfoksidi. Edelleen on edullista, että reaktio toteutetaan emäksen läsnä ollessa. Tällaisia emäksiä ovat mm. alkali- ja maa-alkalimetallihydridit tai tertiaarinen 5 orgaaninen amiini. Edullinen emäs on natriumhydridi.
Käytännössä isosyanaatti lisätään oksoindolijohdannaiseen ja emäkseen sopivassa liuottimessa. On suotavaa käyttää ainakin noin molaarista ekvivalenttia isosyanaattia ja emästä, niin että parhaat tulokset saavutetaan 10 käyttämällä jopa 50 %:n ylimäärää kumpaakin. On edullista, että reagenssit yhdistetään kylmässä, yleensä -10 -0 °C:ssa, ja että reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Huoneenlämpötilassa - 45 eC:ssa reaktio menee loppuun suunnilleen muutamassa minuutissa - yön aikana 15 riippuen isosyanaatin reaktiivisuudesta.
Kun reaktio on mennyt loppuun, tuote eristetään lisäämällä seos jääveteen ja käsittelemällä riittävällä määrällä happoa aikaansaamaan pH:n, joka on välillä 2-5. Tuote voidaan suodattaa tai uuttaa veteen sekoittumatto-Ztf maila liuottimena.
Tuote puhdistetaan kromatografialla tai uudelleen-kiteyttämällä sopivasta liuottimesta. Tarvittavat isosyanaatit ovat joko kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä, 25 esimerkiksi Zook ja Wagner, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, sivu 640.
Kuten alan ammattimiehet käsittävät, muita reaktio-teitä voidaan käyttää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Nimenomainen valittu tie riippuu sopivien 3C reagenssien saatavuudesta. Esimerkiksi alla esitetyn kaavan mukaista oksoindolia voidaan käyttää lähtöaineena • · a R3 ” jDd.
'4 '
R* H
7 94247 ja saattaa se reagoimaan tunnetuilla menetelmillä sopivan R^r-reagenssin kanssa, jolloin saadaan edellä esitetyn kaavan (c) mukainen yhdiste. Vaihtoehtoisesti se voidaan saattaa reagoimaan tarvittavan isosyanaatin (R2NCO) kanssa, 5 jolloin saadaan vastaava N-(substituoitu)-3-karboksamidi-johdannainen, joka saatetaan sitten reagoimaan R^rrn kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä. Tarvittavat oksoindolilähtöaineet valmistetaan tunnetuilla menetelmillä tai tunnettujen menetelmien kanssa analogi-10 silla menetelmillä. Katso: "Rodd's Chemistry of Carbon
Compounds", toinen painos, S. Coffey toim., Volume IV Part A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, s. 448 -450; Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemi-15 cal Society, 78, 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); US-patentit nro 3 882 236, 4 006 161 ja 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of
Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); 20 * McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); ja siinä mainitut viittaukset; ja US 4 658 037, julkaistu 14.4.1987.
,25. Tämän keksinnön mukaisten oksoindolikarboksamidien yleinen ominaispiirre on niiden hapan luonne. Sen vuoksi tähän keksintöön sisältyvät kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Mainittujen suolojen edullisia kationeja ovat mm. ammonium-, natrium-30 ja kaliumionit. Tässä kuvattujen yhdisteiden farmaseutti-: sesti hyväksyttävät suolat valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi lisäämällä happo vesipitoiseen liuokseen, joka sisältää ekvivalentin määrän farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä, so. emästä, joka si-35 sältää yhtä edellä mainituista edullisista kationeista, 8 94247 minkä jälkeen saatu seos väkevöidään, jolloin saadaan haluttu tuote. Emäkset voidaan valita hydroksideista, oksideista tai karbonaateista.
Merkittävän osan tätä keksintöä muodostavat myös 5 tässä kuvattujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden esias-telääkkeet. Nämä lääkkeen esiasteet, joilla on vähemmän gastrointestinaalisia sivuvaikutuksia, jakautuvat in situ alkuperäiseen yhdisteeseen. Esimerkkejä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden esiastelääkkeistä ovat kaavan (11) mukais-10 ten yhdisteiden enoliesterit ja eetterit e4 il
R R
jossa kaavassa R1, R2, R3 ja R4 ovat edellä määritellyt; ja R5 on alkanoyyli, sykloalkyylikarbonyyli, fenyylialkanoyy-2Q li, klooribentsoyyli, metoksibentsyyli, fenyyli, tenoyyli, omega-alkoksikarbonyylialkanoyyli, alkoksikarbonyyli, fe-noksikarbonyyli, 1-alkoksialkyyli, 1-alkoksikarbonyyliok-sialkyyli, alkyyli, alkyylisulfonyyli, metyylifenyylisul-fonyyli tai dialkyylifosfonaatti.
25 Kaavassa (II) eksosyklisen kaksoissidoksen hiili- atomin 3-aseman aaltoviivojen tarkoitetaan merkitsevän kaavan (II) mukaisten yhdisteiden syn- ja antimuotoja ja syn- ja antimuotojen seoksia.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan käsit-30 telemällä sopivaa kaavan (I) mukaista oksoindoli-3-kar-... boksamidia ja ekvimolaarista määrää trietyyliamiinia reak-tioinertissä liuottimessa (esim. kloroformissa) lievällä ylimäärällä tarvittavaa happokloridia, klooriformaattia, oksoniumsuolaa tai alkyloivaa ainetta 0 °C:ssa. Reaktio-35 seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja 2 - 3 tun- 9 94247 nin kuluttua tuote otetaan talteen tunnetuilla menetelmillä.
Toinen menetelmä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi koostuu sopivan kaavan (I) mukaisen okso-5 indoli-3-karboksamidin, kolminkertaisen molaarisen ylimäärän vaadittavaa alfa-kloorialkyylikarbonaattia, viisinkertaisen molaarisen ylimäärän natriumjodidia ja kaksinkertaisen molaarisen ylimäärän vedetöntä kaliumkarbonaattia saattamisesta kosketukseen vedettömässä inertissä liuotti-10 messa, kuten asetonissa ja mainitun reaktioseoksen kuumentamisesta palautusjäähdyttäen 16 tuntia.
Reaktioseos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten dietyylieet-terillä tai kloroformilla. Tuotetta sisältävä liuotin vä-15 kevöidään, jolloin saadaan raakatuote, joka voidaan puhdistaa uudelleenkiteyttämällä ja/tai kromatografiällä.
Kuten aikaisemmin on osoitettu, tämän keksinnön mukaiset oksoindolikarboksamidit ja niiden farmaseuttisesti . hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia anti-inflammato-♦ 20 : risia aineita nisäkkäissä. Nämä yhdisteet ovat arvokkaita lievitettäessä turvotusta ja tulehdusta, jotka ovat nivelreuman oireita, ja sen kaltaisia sairauksia, jotka ovat herkkiä hoidolle anti-inflammatorisilla aineilla. Joko yksittäisinä terapeuttisina aineina tai terapeuttisten ,25. aineiden seoksina ne voidaan antaa yksinään, mutta yleensä ne annetaan farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan valitun antotavan ja tavanomaisen farmaseuttisen käytännön perusteella. Ne voidaan esimerkiksi antaa oraalisesti tabletti- tai kapselimuodossa, joka sisältää sellaisia täyte-3G aineita kuin tärkkelystä, maitosokeria tai tietyn tyyppis-' tä vahaa, jne. Ne voidaan antaa oraalisesti eliksiirimuo-dossa tai oraalisina suspensioina niin, että aktiiviset aineosat on yhdistetty emulgointi- ja/tai suspendointlaineiden kanssa. Ne voidaan injektoida parenteraalisesti ja 35 tätä käyttöä varten ne tai sopivat johdannaiset voidaan 10 94247 valmistaa steriilien vesiliuoksien muotoon. Tällaiset vesipitoiset liuokset tulisi sopivasti puskuroida tarvittaessa ja niiden pitäisi sisältää muita liuotettuja aineita kuten suolaliuosta tai glukoosia niiden muuttamiseksi 5 isotonisiksi. Farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan painosuhde yhdisteeseen voi olla 1:4 - 20:1.
Tulehduksen tai turpoamisen vähentämiseen artriit-tisissa kohteissa tarvittava annostus määräytyy oireiden luonteen ja määrän mukaan. Yleensä vaaditaan aluksi pieniä 10 annoksia ja annosta lisätään asteittain, kunnes optimitaso on määrätty. Yleensä on havaittu, että kun koostumusta annetaan oraalisesti, tarvitaan suurempia määriä aktiivista aineosaa aikaansaamaan saman tason kuin saadaan pienemmällä määrällä, joka annetaan parenteraalisesti. Yleensä 15 noin 10 - noin 300 mg aktiivista aineosaa kilogrammaa kohti kehon painosta annettuna oraalisesti yksittäisenä tai useina annosyksikköinä vähentää tehokkaasti tulehdusta tai turvotusta. Parenteraalinen antaminen vaatii annokset, joissa on noin 5 - noin 200 mg aktiivista aineosaa, jotta 20 saavutetaan sama lopputulos.
Tavanomainen menettely yhdisteiden anti-inflamma-torisen aktiivisuuden toteamiseksi ja vertailemiseksi on karrageenirotanruokaödeemakoe, joka on kuvattu julkaisussa C.A. Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. voi lii, sivu ,2b. 544 (1962).
Sen lisäksi, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia anti-inflammatorisina aineina, niitä voidaan käyttää astman, keuhkoputkitulehduksen ja psoriasiksen hoidossa; niitä voidaan käyttää myös anal- 30 geettisina aineina.
: Seuraavat esimerkit on annettu ainoastaan lisäha- > · vainnollistamistarkoituksessa. Ydinmagneettiset resonans-sispektrit (NMR) mitattiin 60 MHz :11a deuterokloroformi-liuoksissa (CDC13) ja piikkien sijainnit ilmaistaan mil-35 joonasosina (ppm) laskettuna tetrametyylisilaanista tai u 94247 natrium-2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatista. Piikkimuodoille käytetään seuraavia lyhennyksiä: s, sing-letti; d, dupletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multi-pletti; b, leveä.
5 Esimerkki 1 N- (4-f luorifenyyli) -1- (3-tienyyli )oksoindoli-3-kar- boksamidi
Suspensioon, jonka muodosti NaH (0,17 g) 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia (DMF) ja jota sekoitettiin typ-10 piatmosfäärissä, lisättiin l-(3-tienyyli)oksoindolin liuos (0,5 g, 2,3 mM) 10 ml:ssa kuivaa DMF:a. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 4-fluorifenyyli-isosyanaatin liuos 5,0 ml:ssa kuivaa DMF:a. Reaktioseos kuumennettiin 15 85 eC:seen 7 tunniksi, sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 300 mitään jäävettä ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 6N HCltlla. Saatu kiinteä aine suodatettiin, kuivattiin ilmalla ja uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 0,38 g (47 %) pu-2C‘j naruskeaa kiinteää ainetta; s.p. 189 - 190 *C. TLC osoitti sen olevan haluttua tuotetta, jossa oli pieni määrä vähemmän polaarista epäpuhtautta. Uudelleenkiteytettiin vielä isopropyylialkoholista, jolloin saatiin analyyttisesti puhdas erä. MS: M* = 352. IR (KBr) 5,8 p(s), 6,0 p(s, 25 C0NH).
‘ * Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H13N202SF: C 64,76; H 3,72; N 7,95 %.
Todettu: C 64,53; H 3,91; N 7,87 %.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavalla 30 sopivista l-(heteroaryyli)oksoindoleista ja isosyanaateis ta R2NC0:
O
C-NHR2 k1 12 94247 R1_ R2_ S.p. (°C) 3-tienyyll C6H5 175 - 179 4-(CH3S )C6H4 200 - 204 4-ClC6H4 190 - 194 5 2,4-F2C6H4 161 - 165 2.4- Cl2C6H3 211 - 214 2- tlenyyll C6H5 190 - 191 4-FC6H4 203 - 205 4-ClC6H4 207 - 208 10 2,4-F2C6H3 189 - 190 3- furyyll C6H5 62 - 64 2.4- F2C6H3 134 - 137 2-t±atsolyyli C6H5 195 (sublimoituu) 15 212 (hajoaa) 2.4- F2C6H3 203 - 204
Esimerkki 2
Sopivia isosyanaatteja (RzNC0) ja sopivaa valmistuk-20 sen D oksoindolia käyttäen valmistetaan seuraavat N-(subs-tituoitu)-l-heteroaryylioksoindoli-3-karboksamiditesimer-kin 1 menettelyn mukaisesti:
R3 S
25 C-NHR2 'A '1
R R
30 jossa kaavassa kukin radikaali R1, R3 ja R4 on määritelty valmistuksessa C ja R2 on:
Il : III i II II li tm 13 94247 __ c6h5 4-FC6H4 4-ClC6H4 5 2-ClC6H4 2.4- Cl2C6H3 2.4- F2C6H3 4-( CH3S )C6H4 2-CF3C6H4 10 4-( CH30 )C6H4 4-CH3C6H4 2.6- (CH3)2C6H3 2.6- Cl2C6H3 2-CH3C6H4 15 4-(C4H90)C6H4 4- (n-C3H7 )C6H4 2-N02C6H4 2- Cl-4-CH3C6H3 4-( CjHjO )C6H4 20 2-tienyyli 3- tienyyli 2- furyyli 3- furyyli
Valmistus A
25. 1-(3-tienyyli)indoli
Seosta, jonka muodostivat indoli (16 g, 0,136 M), 3-bromitiofeeni (24,75 g, 0,146 M), kaliumkarbonaatti (20,1 g, 0,146 M) ja kuparibromidi (0,84 g, 0,003 M) 160 ml:ssa N-metyyli-2-pyrrolidinonia, sekoitettiin ja 30 kuumennettiin 180 eC:ssa (typpiatmosfäärissä) 42 tuntia.
Tämän ajan jälkeen reaktioseos kaadettiin 800 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 350 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi-35 tiin tyhjössä, jolloin jäi jäljelle tumma ruskeanmusta 14 94247 öljy. Raakatuotteena oleva reaktiotuote kromatografoitiin silikageelipylväällä käyttäen heksaanin ja CH2Cl2:n seosta (3:1) eluenttina. Saanto = 9,14 g keltaista nestettä, joka oli ohutkerroskromatografiän mukaan homogeenista. MS: M* = 5 199.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C12H9NS: C 73,32; H 4,55; N 7,23 %.
Todettu: C 72,06; H 4,71; N 7,47 %.
Samalla tavoin valmistetaan seuraavat l-(hetero-10 aryyli)indolit sopivasta bromiheteroaryylireagenssista: to 15 * MS: R1 M* 2-tienyyli 199 20 3-furyyli(a) 183 (100) 2-tiatsolyyli(b) 200 (100) (a) Rf (CH2C12) =0,67 25 (b) käytettiin 100 %:n ylimäärää 2-tiatsolyylibromidia.
"**· Tuotteen Rf CH2Cl2:ssa = 0,45.
Valmistus B
1-(3-tienyyli)oksoindoli
Liuokseen, jonka muodosti l-( 3-tienyyli)indoli 30 (9,14 g, 0,0459 M) 350 ml:ssa kuivaa metyleenikloridiatyp- piatmosfäärissä, lisättiin 6,44 g (0,0482 M) N-kloorisuk-• kinimidiä (NCS) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, sitten väkevöitiin tyhjössä. Saatu vaahtomainen jäännös liuotettiin välittö-35 mästi 190 ml:aan jääetikkaa. Saatu seos kuumennettiin il r M-t «ilII I ι I M l „ 94247 15 70 eC:seen, minkä jälkeen lisättiin 49,5 ml 85-prosenttis-ta H3P04:a ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Sen jälkeen seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, kaadettiin jääveteen, tehtiin emäksiseksi pH-5 arvoon * 11 - 12 Na2C03:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 500 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi tumma ruskeanmusta öljy. Raakatuote puhdistettiin silikageelipyl-10 väässä (eluointi CH2Cl2:lla, sen jälkeen eluointi 90-pro-senttisella CH2Cl2:lla - 10-prosenttisella CH3OH:lla), jolloin saatiin yhteensä 7,2 grammaa (72,8 %) ruskeaa kiteistä kiinteää ainetta; s.p. 62 - 67 “C. MS: M* * 215. IR (KBr) 5,9 μ (s) C=0. NMR (CDC13) delta: 3,6 (s, 2H), 6,7 -15 7,4 (m, 7H).
Seuraavat l-(heteroaryyli)indolit valmistetaan edellä esitetyn menettelyn mukaisesti valmistuksen A tuotteista.
ta.
K1 MS: 25 R1 M* • · r i ♦ • — _ —____________. ,___— - _ 2- tienyyli 215 3- furyyli(a) 199 (100) 30 2-tiatsolyyli(b) 216 (78) (e) lH-NMR (CDC13) delta: 7,8 - 6,6 (m, 7H), 3,55 (s, 2H).
(b) TLC (3 % CH30H/CH2C12): Rf * 0,35 1H-NMR (CDC13) delta: 7,0 - 7,6 (m, 6H, 3,6 (s, 2H).
16 94247
Valmistus C
Seuraavat yhdisteet valmistetaan valmistuksen A menettelyn mukaisesti käyttäen lähtöaineina sopivaa subs-tituoitua indolia ja R^r-reagensseja.
5 % · 1
10 R R
R3_ JR*__ R1_ 4- F H 3-tienyyli 5- F H 3-tienyyli 15 6-F H 3-tienyyli H 7-F 3-tienyyli 4- C1 H 3-tienyyli 5- C1 H 3-tienyyli 6- C1 H 3-tienyyli 20 H 7-C1 3-tienyyli 6-CF3 H 3-tienyyli 5- CH3 H 3-tienyyli H 7-C2H5 3-tienyyli 6- Br H 3-tienyyli 25 4-OCH3 H 3-tienyyli 4- SCH3 H 3-tienyyli 5- N02 H 3-tienyyli 4-OCH3 6-OCH3 3-tienyyli 4- C1 5-N02 3-tienyyli 30 5-CH3 7-C1 3-tienyyli 5- C1 6-C1 3-tienyyli ^ 5-F 6-F 3-tienyyli 4- CH3 7-CH3 3-tienyyli 5- OCH3 6-C1 3-tienyyli 35 5-OCH3 6-F 3-tienyyli 17 94247 R3_ _R*_ R1_ H 7-i-C4H9 3-tienyyli 5- F H 2-tienyyli 6- F H 2-tienyyli 5 5-C1 H 2-tienyyli 5-CF3 H 2-tienyyli 5- CH3 H 2-tienyyli 6- Br H 2-tienyyli 4- SCH3 H 2-tienyyli 10 4-OCH3 6-OCH3 2-tienyyli 5- CH3 7-C1 2-tienyyli 5-F 6-F 2-tienyyli 5-OCH3 6-F 2-tienyyli 5- CF3 H 2-tienyyli 15 5-F H 3-furyyli 6- C1 H 3-furyyli 4-SCH3 H 3-furyyli 6-CF3 H 3-furyyli 6-Br H 3-furyyli 20 4-SCH3 H 3-furyyli 6- N02 H 3-furyyli 4- C1 6-C1 3-furyyli 7- CH3 H 3-furyyli H 7-i-C4H9 3-furyyli -25. 5-Br 7-CH3 3-furyyli 5- CH3 6-CH3 3-furyyli 5-OCH3 6-OCH3 3-furyyli 5-OCH3 6-C1 3-furyyli 5- F H 2-furyyli 30 5-C1 H 2-furyyli 6- CF3 H 2-furyyli 4- SCH3 H 2-furyyli 5- N02 H 2-furyyli 5-OCH3 6-C1 2-furyyli 35 5-OCH3 6-OC2H5 2-furyyli ie 94247 R3_ _R*_ R1_ 5-CH3 7-C1 2-furyyli 5- C1 7-C1 2-furyyli 6- i-C3H7 H 2-furyyli 5 4-N02 7-Cl 2-furyyli 5-OCH3 6-F 2-furyyli 5-Br 7-CH3 2-furyyli 5- F H 2-tiatsolyyli 6- F H 2-tiatsolyyli 10 5-C1 H 2-tiatsolyyli 5- Br H 2-tiatsolyyli H 7-C2H5 2-tiatsolyyli 6- CF3 H 2-tiatsolyyli 5- CH3 H 2-tiatsolyyli 15 6-N02 H 2-tiatsolyyli 6- i-C3H7 H 2-tiatsolyyli 4- OCH3 7-OCH3 2-tiatsolyyli 5- OCH3 6-OCH3 2-tiatsolyyli 5-CH3 6-CH3 2-tiatsolyyli 20 5-OCH3 6-F 2-tiatsolyyli 4- SCH3 H 2-tiatsolyyli 5- CH3 6-C1 2-tiatsolyyli 4- N02 7-C1 2-tiatsolyyli 5- C1 7-C1 2-tiatsolyyli
25 Valmistus D
Valmistuksen C yhdisteet muutetaan vastaaviksi ok-soindoleiksi, joilla on alla esitetty kaava, valmistuksen B menettelyn avulla: 30 r3 4 '1
R R
35
Claims (8)
- 94247
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 R3 0 A If 5 C-NHk 10 4 ' 1 R* R jossa R1 on tienyyli, furyyli tai 2-tiatsolyyli; R2 on tienyyli, furyyli tai ήτ Y 20 jossa X on vety, fluori, kloori, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkyyli-tio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, nitro tai trifluorimetyy-li ja Y on vety, fluori tai kloori; ja -2J> radikaalit R3 ja R*, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevät kumpikin vetyä, fluoria, klooria, bromia, al-kyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksia, jossa on 1 -4 hiiliatomia, alkyylitioa, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, nitroa tai trifluorimetyyliä, 30 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän emässuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 3 pu*. '4 ;i R R (c) 20 94247 jossa R1, R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2NCO, jossa R2 on edellä määritelty, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuo-5 Iäkseen saattamalla se reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tuottavan emäksen kanssa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on tienyyli ja R3 ja R4 ovat patentti- 10 vaatimuksessa 1 määriteltyjä, saattamalla kaavan c mukainen yhdiste, jossa R1 on tienyyli ja R3 ja R4 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, reagoimaan kaavan RzNC0 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 on patenttivaatimuksessa 1 määritelty.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on 2-tienyyli tai 3-tienyyli, R3 ja R4 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä ja R2 on φτ* Y 25 jossa X ja Y ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, *«··· . * saattamalla kaavan c mukainen yhdiste, jossa R on 2-tienyyli tai 3-tienyyli ja R3 ja R4 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, reagoimaan kaavan R2NCO mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 on edellä määritelty.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- > i nen yhdiste, jossa R2 on patenttivaatimuksessa 3 määritelty, X on H, F, Cl, SC1.4-alkyyli tai CF3, Y on H, F tai Cl ja R3 ja R4 ovat molemmat vetyjä, saattamalla kaavan c mu- 35 kainen yhdiste, jossa R3 ja R4 ovat molemmat vetyjä, rea- 94247 goimaan kaavan R2NCO mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 on patenttivaatimuksessa 3 määritelty, X on H, F, Cl, SC^-alkyyli tai CF3 ja Y on H, F tai Cl.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on furyyli, saattamalla kaavan c mukainen yhdiste, jossa R1 on furyyli, reagoimaan kaavan R2NCO mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 on patenttivaatimuksessa 1 määritelty.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on 3-furyyli, R3 ja R4 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, ja R2 on φτ Y 20 jossa X ja Y ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, saattamalla kaavan c mukainen yhdiste, jossa R1 on 3-fu-ryyli ja R3 ja R4 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, reagoimaan kaavan R2NCO mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 on edellä määritelty. 2)5 7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 6 määriteltyjä, X ja Y ovat kumpikin H, F tai Cl ja R3 ja R4 ovat kumpikin H, saattamalla kaavan c mukainen yhdiste, 30 jossa R1 on patenttivaatimuksessa 6 määritelty ja R3 ja R4 ovat kumpikin H, reagoimaan kaavan R2NCO mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 on patenttivaatimuksessa 6 määritelty ja X ja Y ovat kumpikin H, F tai Cl. 94247
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan c mukainen yhdiste saadaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava 5 ©o F R1 io <b> jossa R1, R3 ja R4 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, reagoimaan N-kloorisukkinamidin kanssa. • « c
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8900080 | 1989-01-10 | ||
| PCT/US1989/000080 WO1990008146A1 (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913325A0 FI913325A0 (fi) | 1991-07-09 |
| FI94247B FI94247B (fi) | 1995-04-28 |
| FI94247C true FI94247C (fi) | 1995-08-10 |
Family
ID=22214773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913325A FI94247C (fi) | 1989-01-10 | 1991-07-09 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryylioksoindoli-3-karboksamidien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128352A (fi) |
| EP (1) | EP0378357B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0678337B2 (fi) |
| KR (1) | KR920006784B1 (fi) |
| AT (1) | ATE100096T1 (fi) |
| AU (1) | AU616090B2 (fi) |
| CA (1) | CA2007651C (fi) |
| DE (1) | DE69005833T2 (fi) |
| DK (1) | DK0378357T3 (fi) |
| ES (1) | ES2062318T3 (fi) |
| FI (1) | FI94247C (fi) |
| HU (1) | HU217072B (fi) |
| IE (1) | IE61796B1 (fi) |
| IL (1) | IL92961A0 (fi) |
| MY (1) | MY106261A (fi) |
| NO (1) | NO178193C (fi) |
| NZ (1) | NZ232038A (fi) |
| PT (1) | PT92801B (fi) |
| WO (1) | WO1990008146A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA90140B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69635048T2 (de) * | 1995-06-12 | 2006-02-16 | G.D. Searle & Co. | Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor |
| EP3240785B1 (en) * | 2014-12-29 | 2021-07-07 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
| US4176191A (en) * | 1977-09-06 | 1979-11-27 | Abbott Laboratories | Aminomethylene oxindoles |
| US4476307A (en) * | 1982-09-20 | 1984-10-09 | Pfizer Inc. | Heteroylidene indolone compounds |
| DE3568776D1 (en) * | 1984-02-07 | 1989-04-20 | Pfizer | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4695571A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents |
| US4644005A (en) * | 1984-10-31 | 1987-02-17 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
| US4686224A (en) * | 1984-10-31 | 1987-08-11 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
| US4791129A (en) * | 1987-01-20 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | 1,3-dicarboxamidooxindoles as analgesic and antiinflammatory agents |
-
1989
- 1989-01-10 US US07/721,495 patent/US5128352A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-10 HU HU892128A patent/HU217072B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-10 WO PCT/US1989/000080 patent/WO1990008146A1/en active IP Right Grant
-
1990
- 1990-01-03 IL IL92961A patent/IL92961A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 NZ NZ232038A patent/NZ232038A/en unknown
- 1990-01-08 MY MYPI90000022A patent/MY106261A/en unknown
- 1990-01-08 PT PT92801A patent/PT92801B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 AT AT90300228T patent/ATE100096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 DK DK90300228.5T patent/DK0378357T3/da active
- 1990-01-09 ES ES90300228T patent/ES2062318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-09 ZA ZA90140A patent/ZA90140B/xx unknown
- 1990-01-09 KR KR1019900000166A patent/KR920006784B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 AU AU47817/90A patent/AU616090B2/en not_active Ceased
- 1990-01-09 DE DE90300228T patent/DE69005833T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-09 EP EP90300228A patent/EP0378357B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-09 IE IE7490A patent/IE61796B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-10 JP JP2003287A patent/JPH0678337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 CA CA002007651A patent/CA2007651C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-09 FI FI913325A patent/FI94247C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 NO NO912696A patent/NO178193C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0378357B1 (en) | 1994-01-12 |
| JPH0678337B2 (ja) | 1994-10-05 |
| WO1990008146A1 (en) | 1990-07-26 |
| NO912696L (no) | 1991-07-09 |
| PT92801B (pt) | 1995-12-29 |
| EP0378357A1 (en) | 1990-07-18 |
| US5128352A (en) | 1992-07-07 |
| HUT58084A (en) | 1992-01-28 |
| NZ232038A (en) | 1991-06-25 |
| ES2062318T3 (es) | 1994-12-16 |
| CA2007651A1 (en) | 1991-07-12 |
| JPH02247174A (ja) | 1990-10-02 |
| IE61796B1 (en) | 1994-11-30 |
| DE69005833D1 (de) | 1994-02-24 |
| MY106261A (en) | 1995-04-29 |
| IL92961A0 (en) | 1990-09-17 |
| AU616090B2 (en) | 1991-10-17 |
| NO178193B (no) | 1995-10-30 |
| KR900011763A (ko) | 1990-08-02 |
| HU217072B (hu) | 1999-11-29 |
| AU4781790A (en) | 1990-07-19 |
| FI913325A0 (fi) | 1991-07-09 |
| ATE100096T1 (de) | 1994-01-15 |
| ZA90140B (en) | 1991-08-28 |
| CA2007651C (en) | 1997-08-19 |
| DK0378357T3 (da) | 1994-02-14 |
| NO178193C (no) | 1996-02-07 |
| FI94247B (fi) | 1995-04-28 |
| PT92801A (pt) | 1990-07-31 |
| NO912696D0 (no) | 1991-07-09 |
| DE69005833T2 (de) | 1994-04-28 |
| IE900074L (en) | 1990-07-10 |
| KR920006784B1 (ko) | 1992-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP142A (en) | 3-substituted-2-oxindole derivatives. | |
| US4180662A (en) | Thiazine derivatives | |
| EP0208510B1 (en) | 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents | |
| US4783472A (en) | 1H,3H-pyrrol[1,2-c]thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5116854A (en) | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles | |
| CA1247099A (en) | 2-oxoindole 3-carboxamide derivative antiinflammatory agents | |
| JPH0413340B2 (fi) | ||
| FI94247C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryylioksoindoli-3-karboksamidien valmistamiseksi | |
| FI92827C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI80270B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter. | |
| LU84775A1 (fr) | Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |