JPH0678337B2 - 抗炎症性１―ヘテロアリール―オキシインドール―３―カルボキサミド - Google Patents
抗炎症性１―ヘテロアリール―オキシインドール―３―カルボキサミドInfo
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- JPH0678337B2 JPH0678337B2 JP2003287A JP328790A JPH0678337B2 JP H0678337 B2 JPH0678337 B2 JP H0678337B2 JP 2003287 A JP2003287 A JP 2003287A JP 328790 A JP328790 A JP 328790A JP H0678337 B2 JPH0678337 B2 JP H0678337B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規の有用な非ステロイド系抗炎症薬に関す
る。さらに詳しくは、本発明はシクロオキシゲナーゼ
（CO）とリポオキシゲナーゼ（LO）の強力な阻害剤であ
り、哺乳動物の抗炎症薬として価値のある、ある一定の
Ｎ−置換−１−ヘテロアリール−オキシインドール−３
−カルボキサミドに関する。
る。さらに詳しくは、本発明はシクロオキシゲナーゼ
（CO）とリポオキシゲナーゼ（LO）の強力な阻害剤であ
り、哺乳動物の抗炎症薬として価値のある、ある一定の
Ｎ−置換−１−ヘテロアリール−オキシインドール−３
−カルボキサミドに関する。
米国特許第3,634,453号（1972年１月11日発行）は一連
の抗炎症性Ｎ−置換オキシインドール−３−カルボキサ
ミドを述べている。これの１−位置は特にC1−C6アルキ
ルまたはフェニルアルキルによって置換されることがで
き、またこれのカルボキサミド成分はフェニル，置換フ
ェニルまたはナフチル基を有する。
の抗炎症性Ｎ−置換オキシインドール−３−カルボキサ
ミドを述べている。これの１−位置は特にC1−C6アルキ
ルまたはフェニルアルキルによって置換されることがで
き、またこれのカルボキサミド成分はフェニル，置換フ
ェニルまたはナフチル基を有する。
１−位置が置換されていないかまたはアルキル，アリー
ルもしくはアラルキル基を有するオキシドール−３−
（Ｎ−２−チアゾリル）カルボキサミドとそれらの解熱
剤，鎮静剤及び抗炎症薬としての用途は米国特許第3,74
9,731号（1973年７月31日発行）に開示されている。米
国特許第4,644,005号と第4,686,224号はそれぞれ、単環
系と二環系がオキシインドールの5,6−位置に融合し、
Ｎ−置換基がピリジルまたは２−チアゾリルであるＮ−
置換−１−フェニルオキシインドール−３−カルボキサ
ミドを述べている。これらの化合物は抗炎症薬である。
ルもしくはアラルキル基を有するオキシドール−３−
（Ｎ−２−チアゾリル）カルボキサミドとそれらの解熱
剤，鎮静剤及び抗炎症薬としての用途は米国特許第3,74
9,731号（1973年７月31日発行）に開示されている。米
国特許第4,644,005号と第4,686,224号はそれぞれ、単環
系と二環系がオキシインドールの5,6−位置に融合し、
Ｎ−置換基がピリジルまたは２−チアゾリルであるＮ−
置換−１−フェニルオキシインドール−３−カルボキサ
ミドを述べている。これらの化合物は抗炎症薬である。
１−位置がフェニル基によって置換され、カルボキサミ
ド成分がフェニル，置換フェニルまたはヘテロサイクリ
ル成分（heterocyclyl morety）を有する三環式オキシ
インドール３−カルボキサミドと、それらの抗炎症薬と
しての用途は米国特許第4,695,571号に開示されてい
る。
ド成分がフェニル，置換フェニルまたはヘテロサイクリ
ル成分（heterocyclyl morety）を有する三環式オキシ
インドール３−カルボキサミドと、それらの抗炎症薬と
しての用途は米国特許第4,695,571号に開示されてい
る。
米国特許第4,730,004号は、カルボキサミド成分が複素
環基（チエニル，フリル，チアゾリル等），フリルメチ
ル，テニルまたは置換フェニル基によって置換されてい
る抗炎症性１−アシルオキシインドール−３−カルボキ
サミドを開示している。
環基（チエニル，フリル，チアゾリル等），フリルメチ
ル，テニルまたは置換フェニル基によって置換されてい
る抗炎症性１−アシルオキシインドール−３−カルボキ
サミドを開示している。
1,3−位置がカルボキサミドもしくは置換カルボキサミ
ド基によって置換されているまたは１−位置がカルボキ
サミド基を有し、３−位置がアシル基を有するまたはこ
の逆である。多様な抗炎症性オキシインドール類も公知
である。しかし、前記オキシインドールは本発明のオキ
シインドールとは構造的に異なり、非ステロイド系抗炎
症薬を開発しようとするかなり広範囲で集約的な努力を
示唆するために挙げられているにすぎない。
ド基によって置換されているまたは１−位置がカルボキ
サミド基を有し、３−位置がアシル基を有するまたはこ
の逆である。多様な抗炎症性オキシインドール類も公知
である。しかし、前記オキシインドールは本発明のオキ
シインドールとは構造的に異なり、非ステロイド系抗炎
症薬を開発しようとするかなり広範囲で集約的な努力を
示唆するために挙げられているにすぎない。
次式： 〔式中、R1はチエニル，フリルまたは２−チアゾリルで
あり、 R2はチエニル，フリルまたは （Ｘは水素、フルオロ，クロロ，炭素数１〜４のアルコ
キシ，炭素数１〜４のアルキルチオ，ニトロまたはトリ
フルオロメチルであり； Ｙは水素，フルオロまたはクロロである） であり； R3とR4は同一または異なる基であり、それぞれ水素、フ
ルオロ，クロロ，ブロモ，炭素数１〜４のアルキル，炭
素数１〜４のアルコキシ，炭素数１〜４のアルキルチ
オ，ニトロまたはトリフルオロメチルである〕 で示されるある一定のＮ−置換−１−ヘテロアリール−
２−オキシインドール−３−カルボキサミドまたは薬剤
学的に受容されるその塩基塩が、CO及びLO酵素の強力な
阻害剤であり、哺乳動物の炎症性疾患を治療するための
抗炎症薬として価値のあることが判明している。
あり、 R2はチエニル，フリルまたは （Ｘは水素、フルオロ，クロロ，炭素数１〜４のアルコ
キシ，炭素数１〜４のアルキルチオ，ニトロまたはトリ
フルオロメチルであり； Ｙは水素，フルオロまたはクロロである） であり； R3とR4は同一または異なる基であり、それぞれ水素、フ
ルオロ，クロロ，ブロモ，炭素数１〜４のアルキル，炭
素数１〜４のアルコキシ，炭素数１〜４のアルキルチ
オ，ニトロまたはトリフルオロメチルである〕 で示されるある一定のＮ−置換−１−ヘテロアリール−
２−オキシインドール−３−カルボキサミドまたは薬剤
学的に受容されるその塩基塩が、CO及びLO酵素の強力な
阻害剤であり、哺乳動物の炎症性疾患を治療するための
抗炎症薬として価値のあることが判明している。
好ましい化合物群はR2がフェニルまたは置換フェニルで
あるような化合物である。この化合物群ではR3とR4がそ
れぞれ水素であり、ＸとＹの一方または両方が水素，フ
ルオロまたはクロロである化合物が特に好ましい化合物
である。この後者の群で特に好ましい化合物は、ＸとＹ
がそれぞれ水素、クロロまたはフルオロであり、R1が２
−または３−チエニルである化合物である。
あるような化合物である。この化合物群ではR3とR4がそ
れぞれ水素であり、ＸとＹの一方または両方が水素，フ
ルオロまたはクロロである化合物が特に好ましい化合物
である。この後者の群で特に好ましい化合物は、ＸとＹ
がそれぞれ水素、クロロまたはフルオロであり、R1が２
−または３−チエニルである化合物である。
薬剤学的に受容できるキャリヤーと式（Ｉ）の化合物の
炎症性疾患治療量を組み合せて、哺乳動物の抗炎症薬と
して有用な薬剤学的組成物とすることができる。
炎症性疾患治療量を組み合せて、哺乳動物の抗炎症薬と
して有用な薬剤学的組成物とすることができる。
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物の炎症性疾患治療量
を哺乳動物に投与すると、哺乳動物の炎症性疾患の治療
できる。
を哺乳動物に投与すると、哺乳動物の炎症性疾患の治療
できる。
本発明の化合物は適当な反応物質から次のプロセスによ
って容易に製造される： この総合プロセスの第１工程は、インドール（または適
当な置換インドール）を塩基と触媒量の臭化第１銅との
存在下の適当な溶媒中で好ましいR1Brと反応させること
によって実施される。溶剤としては、Ｎ−メチル−２−
ピロリダンが特に良好に役立つ。例えばジメチルスルホ
キシド，ジメチルホルムアミドまたはジエチルホルムア
ミドのような他の非プロトン性溶媒を用いることができ
る。反応は好ましくは窒素雰囲気において、例えば約50
℃〜200℃の高温で実施する。塩基の選択は重要ではな
く、多様な無機塩基と有機塩基の中から行われる。この
ような塩基の代表的なものはアルカリ金属の水素化合
物、炭酸塩または水素化物、トリエチルアミン，ピリジ
ン,N−メチルモルホリン,4−（N,N−ジメチルアミノ）
−ピリジン及びＮ−メチルピペリジンである。
って容易に製造される： この総合プロセスの第１工程は、インドール（または適
当な置換インドール）を塩基と触媒量の臭化第１銅との
存在下の適当な溶媒中で好ましいR1Brと反応させること
によって実施される。溶剤としては、Ｎ−メチル−２−
ピロリダンが特に良好に役立つ。例えばジメチルスルホ
キシド，ジメチルホルムアミドまたはジエチルホルムア
ミドのような他の非プロトン性溶媒を用いることができ
る。反応は好ましくは窒素雰囲気において、例えば約50
℃〜200℃の高温で実施する。塩基の選択は重要ではな
く、多様な無機塩基と有機塩基の中から行われる。この
ような塩基の代表的なものはアルカリ金属の水素化合
物、炭酸塩または水素化物、トリエチルアミン，ピリジ
ン,N−メチルモルホリン,4−（N,N−ジメチルアミノ）
−ピリジン及びＮ−メチルピペリジンである。
上記成分を全て全体的に反応器に入れ、攪拌し、反応が
終了するまで、望ましい温度に加熱する。インドール,R
1Br及び塩基反応物質は化学量論的割合で用いることが
できるが、反応を促進するためにR1Brと塩基のそれぞれ
を約５〜10％過剰に用いることが好ましい。R1Brの大き
く過剰な量を用いることもできるが、これは経済的な理
由から一般に避けられる。臭化第１銅はR1Br反応物質１
モルにつき約0.01〜0.03モルのレベルで用いられる。生
成物は公知の方法で回収される。必要なインドール反応
物質は公知の化合物であるか、または公知の方法によっ
て簡単に製造される。
終了するまで、望ましい温度に加熱する。インドール,R
1Br及び塩基反応物質は化学量論的割合で用いることが
できるが、反応を促進するためにR1Brと塩基のそれぞれ
を約５〜10％過剰に用いることが好ましい。R1Brの大き
く過剰な量を用いることもできるが、これは経済的な理
由から一般に避けられる。臭化第１銅はR1Br反応物質１
モルにつき約0.01〜0.03モルのレベルで用いられる。生
成物は公知の方法で回収される。必要なインドール反応
物質は公知の化合物であるか、または公知の方法によっ
て簡単に製造される。
第２工程の１−置換インドール（ｂ）の対応オキシイン
ドール（ｃ）への転化は、インドール（ｂ）を周囲温度
において反応に不活性な溶媒中でＮ−クロロスクシンイ
ミド（NCS）と反応させることによって実施される。５
〜10％過剰なNCSが一般に用いられる。インドール
（ｂ）反応物質に依存して、１〜５時間の反応時間が通
常完全な反応をもたらす。反応に不活性な溶媒（すなわ
ち、反応物質または生成物と反応しない溶媒）は例えば
ジエチルエーテル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，
芳香族炭化水素（ベンゼン，トルエン，キシレンン），
クロロホルム，アセトニトリル及びこれらの混合物のい
ずれかでありうる。
ドール（ｃ）への転化は、インドール（ｂ）を周囲温度
において反応に不活性な溶媒中でＮ−クロロスクシンイ
ミド（NCS）と反応させることによって実施される。５
〜10％過剰なNCSが一般に用いられる。インドール
（ｂ）反応物質に依存して、１〜５時間の反応時間が通
常完全な反応をもたらす。反応に不活性な溶媒（すなわ
ち、反応物質または生成物と反応しない溶媒）は例えば
ジエチルエーテル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，
芳香族炭化水素（ベンゼン，トルエン，キシレンン），
クロロホルム，アセトニトリル及びこれらの混合物のい
ずれかでありうる。
NCS反応の終了時に、減圧下で反応を濃縮し、３−クロ
ロインドール誘導体を永酢酸中に入れ、約50゜〜80℃に
加熱した。リン酸（85％）を反応に加え、１〜24時間還
流させ、冷却し、氷−水中に注入する。水性混合物をpH
11〜12に調節し、酢酸エチルで抽出して、オキシインド
ールを回収する。抽出物の処理とオキシインドール生成
物の精製は標準方法によって実施する。
ロインドール誘導体を永酢酸中に入れ、約50゜〜80℃に
加熱した。リン酸（85％）を反応に加え、１〜24時間還
流させ、冷却し、氷−水中に注入する。水性混合物をpH
11〜12に調節し、酢酸エチルで抽出して、オキシインド
ールを回収する。抽出物の処理とオキシインドール生成
物の精製は標準方法によって実施する。
オキシインドール（ｃ）の３−位置へのカルボキサミド
基の導入は、（ｃ）を必要なイソシアネート（R2NCO）
と反応させることによって簡便に実施される。反応は反
応に不活性な溶媒中で実施される。好ましい溶媒は例え
ばジメチルホルムアミド，ジエチルホルムアミド,N−メ
チル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシドのよ
うな、極性非プロトン性溶媒である。さらに、反応を塩
基の存在下で実施するのが好ましい。このような塩基に
はアルカリ金属とアルカリ土金属の水素化物または第３
有機アミンがある。好ましい塩基は水素化ナトリウムで
ある。
基の導入は、（ｃ）を必要なイソシアネート（R2NCO）
と反応させることによって簡便に実施される。反応は反
応に不活性な溶媒中で実施される。好ましい溶媒は例え
ばジメチルホルムアミド，ジエチルホルムアミド,N−メ
チル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシドのよ
うな、極性非プロトン性溶媒である。さらに、反応を塩
基の存在下で実施するのが好ましい。このような塩基に
はアルカリ金属とアルカリ土金属の水素化物または第３
有機アミンがある。好ましい塩基は水素化ナトリウムで
ある。
実際には、適当な溶媒中のオキシインドール誘導体と塩
基にイソシアネートを加える。少なくとも約１モル当量
のイソシアネートと塩基を用いることが望ましく、それ
ぞれを50％程度過剰に用いることによって最も良い結果
が得られる。試薬を一般に−10℃〜０℃の低温において
一緒にし、反応混合物を室温にまで温度上昇させること
が好ましい。室温から45℃までにおいて、反応はイソシ
アネートの反応性に依存して進行して、約数分間から１
晩までの時間で終了する。
基にイソシアネートを加える。少なくとも約１モル当量
のイソシアネートと塩基を用いることが望ましく、それ
ぞれを50％程度過剰に用いることによって最も良い結果
が得られる。試薬を一般に−10℃〜０℃の低温において
一緒にし、反応混合物を室温にまで温度上昇させること
が好ましい。室温から45℃までにおいて、反応はイソシ
アネートの反応性に依存して進行して、約数分間から１
晩までの時間で終了する。
反応の終了時に、混合物を氷−水に加え、２〜５のpH値
になるように充分な酸で処理することによって、生成物
が単離する。生成物は過するかまたは水と混和しない
溶媒によって抽出することができる。
になるように充分な酸で処理することによって、生成物
が単離する。生成物は過するかまたは水と混和しない
溶媒によって抽出することができる。
生成物はクロマトグラフィーによってまたは適当な溶媒
からの再結晶によって精製する。必要なイソシアネート
は市販されているかまたは技術上周知の標準方法〔例え
ばゾック（Zook）とワグナー（Wagner）による合成有機
化学（Synthetic Organic Chemistry）、ジョンウイリ
ーアンドサンズ社（John Wiley and Sons,Inc.），ニュ
ーヨーク,1956,640頁参照〕によって製造される。
からの再結晶によって精製する。必要なイソシアネート
は市販されているかまたは技術上周知の標準方法〔例え
ばゾック（Zook）とワグナー（Wagner）による合成有機
化学（Synthetic Organic Chemistry）、ジョンウイリ
ーアンドサンズ社（John Wiley and Sons,Inc.），ニュ
ーヨーク,1956,640頁参照〕によって製造される。
当業者が認識するように、式（Ｉ）の化合物の製造に他
の反応系列を用いることもできる。特定の経路の選択は
適当な反応物質の入手可能性に依存する。例えば、下記
に示す式のオキシインドールを出発物質として用いて、 公知の方法によって、適当なR1Br反応物質と反応させ
て、上記式（ｃ）の化合物を得ることができる。この代
りに、出発物質を必要なイソシアネート（R2NCO）と反
応させて、対応Ｎ−置換−３−カルボキサミド誘導体を
得、次にこれをR1Brと反応させて、式（Ｉ）の化合物を
得ることもできる。必要なオキシインドール出発物質は
公知の方法によって、または公知の方法に類似した方法
によって製造される。「ロッドの炭素化合物の化学（Ro
dd′s Chemistry of Carbon Compounds）」第２版、エ
ス．コッフェイ（S.Coffey）編集、IV巻パートA,エルセ
ヴィールサイエンティフィックパブリッシュイングカン
パニー（Elsevier Scientific Publeshing Company）,1
973,448〜450頁；ガスマン（Gassman）等，ジャーナル
オブオーガニックケミストリー（Johrnal of Organic C
hemistry）,42巻,1340頁（1977）；ライト（Wright）
等，ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサイアティ
（Johrnal of the American Chemical Society）78巻,2
21頁（1956）；バケット（Beckett）等，テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）24巻,6093頁（1968）；米国特許第3,
882,236号，第4,006,161号，第4,160,032号；ワーカー
（Walker），ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサ
イアティ（Johrnal of the American Chemical Societ
y）77巻,3844頁（1955）；プロチバ（Protiva）等，コ
レクションオブチェコスロバキアンケミカルコミュニケ
イションズ（Collection of Czechoslovakian Chemical
Communications）,44巻,2108頁（1979）；マクエヴォ
イ（McEvoy）等，ジャーナルオブオーガニックケミスト
リー38巻,3350頁（1973）；シメット（Simet）等，ジャ
ーナルオブオーガニックケミストリー28巻,3580頁（196
3）；ウィーランド（Wieland）等，ケミッシェベリヒテ
（Chemisch Berichte）96巻,253頁（1963）；及びこれ
らに引用されている参考文献；ならびに米国特許第4,65
8,037号（1987年４月14日発行）を参照のこと。
の反応系列を用いることもできる。特定の経路の選択は
適当な反応物質の入手可能性に依存する。例えば、下記
に示す式のオキシインドールを出発物質として用いて、 公知の方法によって、適当なR1Br反応物質と反応させ
て、上記式（ｃ）の化合物を得ることができる。この代
りに、出発物質を必要なイソシアネート（R2NCO）と反
応させて、対応Ｎ−置換−３−カルボキサミド誘導体を
得、次にこれをR1Brと反応させて、式（Ｉ）の化合物を
得ることもできる。必要なオキシインドール出発物質は
公知の方法によって、または公知の方法に類似した方法
によって製造される。「ロッドの炭素化合物の化学（Ro
dd′s Chemistry of Carbon Compounds）」第２版、エ
ス．コッフェイ（S.Coffey）編集、IV巻パートA,エルセ
ヴィールサイエンティフィックパブリッシュイングカン
パニー（Elsevier Scientific Publeshing Company）,1
973,448〜450頁；ガスマン（Gassman）等，ジャーナル
オブオーガニックケミストリー（Johrnal of Organic C
hemistry）,42巻,1340頁（1977）；ライト（Wright）
等，ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサイアティ
（Johrnal of the American Chemical Society）78巻,2
21頁（1956）；バケット（Beckett）等，テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）24巻,6093頁（1968）；米国特許第3,
882,236号，第4,006,161号，第4,160,032号；ワーカー
（Walker），ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサ
イアティ（Johrnal of the American Chemical Societ
y）77巻,3844頁（1955）；プロチバ（Protiva）等，コ
レクションオブチェコスロバキアンケミカルコミュニケ
イションズ（Collection of Czechoslovakian Chemical
Communications）,44巻,2108頁（1979）；マクエヴォ
イ（McEvoy）等，ジャーナルオブオーガニックケミスト
リー38巻,3350頁（1973）；シメット（Simet）等，ジャ
ーナルオブオーガニックケミストリー28巻,3580頁（196
3）；ウィーランド（Wieland）等，ケミッシェベリヒテ
（Chemisch Berichte）96巻,253頁（1963）；及びこれ
らに引用されている参考文献；ならびに米国特許第4,65
8,037号（1987年４月14日発行）を参照のこと。
本発明のオキシインドールカルボキサミド類に共通した
性質はそれらが酸性であることである。従って、式
（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容される塩も本発明に含
まれる。前記塩の好ましい陽イオンはアンモニウムイオ
ン，ナトリウムイオン及びカリウムイオンである。ここ
に述べた化合物の薬剤学的に受容される塩は例えば薬剤
学的に受容される塩基すなわち上記の好ましい陽イオン
の１種類を含む塩基の等量を含む水溶液に酸を加え、生
成した混合物を濃縮して目的生成物を得ることによるよ
うな慣習的な方法によって製造される。塩基は水酸化
物，酸化物または炭酸塩から選択することができる。
性質はそれらが酸性であることである。従って、式
（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容される塩も本発明に含
まれる。前記塩の好ましい陽イオンはアンモニウムイオ
ン，ナトリウムイオン及びカリウムイオンである。ここ
に述べた化合物の薬剤学的に受容される塩は例えば薬剤
学的に受容される塩基すなわち上記の好ましい陽イオン
の１種類を含む塩基の等量を含む水溶液に酸を加え、生
成した混合物を濃縮して目的生成物を得ることによるよ
うな慣習的な方法によって製造される。塩基は水酸化
物，酸化物または炭酸塩から選択することができる。
式（Ｉ）の化合物のブロドラッグ（prodrug）は胃腸副
作用が殆どなく、これらのブロドラッグは作用部位（in
Si tu）で破壊して、親化合物に復元する。式（Ｉ）化
合物の典型的なプロドラッグは式（II）： 〔式中、R1,R2,R3,R4はそれぞれ上記で定義した通りで
あり、R5はアルカノイル，シクロアルキルカルボニル、
フェニルアルカノイル，クロロベンゾイル，メトキシベ
ンゾイル，フェニル，テノイル，ω−アルコキシカルボ
ニルアルカノイル，アルコキシカルボニル，フェノキシ
カルボニル,1−アルコキシアルキル,1−アルコキシカル
ボニルオキシアルキル，アルキル，アルキルスルホニ
ル，メチルフェニルスルホニルまたはジアルキルホスフ
ォネートである〕 で示される、式（Ｉ）化合物のエノールエステル及びエ
ーテルである。
作用が殆どなく、これらのブロドラッグは作用部位（in
Si tu）で破壊して、親化合物に復元する。式（Ｉ）化
合物の典型的なプロドラッグは式（II）： 〔式中、R1,R2,R3,R4はそれぞれ上記で定義した通りで
あり、R5はアルカノイル，シクロアルキルカルボニル、
フェニルアルカノイル，クロロベンゾイル，メトキシベ
ンゾイル，フェニル，テノイル，ω−アルコキシカルボ
ニルアルカノイル，アルコキシカルボニル，フェノキシ
カルボニル,1−アルコキシアルキル,1−アルコキシカル
ボニルオキシアルキル，アルキル，アルキルスルホニ
ル，メチルフェニルスルホニルまたはジアルキルホスフ
ォネートである〕 で示される、式（Ｉ）化合物のエノールエステル及びエ
ーテルである。
式（II）において、３−位置の環外二重結合の炭素原子
の汲線は式（II）化合物のシン形（syn form），アンチ
形（anti form）及びシン形とアンチ形の混合物を表す
ように意図したものである。
の汲線は式（II）化合物のシン形（syn form），アンチ
形（anti form）及びシン形とアンチ形の混合物を表す
ように意図したものである。
式（II）化合物は式（Ｉ）の適当なオキシインドール−
３−カルボキサミドと等モル量のトリエチルアミンとを
反応に不活性な溶媒（例えばクロロホルム）中で、０℃
において、やや過剰量の必要な酸クロリド，クロロホル
メート，オキソニウム塩またはアルキル化剤によって処
理することによって製造される。反応混合物を室温にま
で温度上昇させ、２〜３時間後に、生成物を公知の方法
によって回収する。
３−カルボキサミドと等モル量のトリエチルアミンとを
反応に不活性な溶媒（例えばクロロホルム）中で、０℃
において、やや過剰量の必要な酸クロリド，クロロホル
メート，オキソニウム塩またはアルキル化剤によって処
理することによって製造される。反応混合物を室温にま
で温度上昇させ、２〜３時間後に、生成物を公知の方法
によって回収する。
式（II）化合物を製造するための第２方法は例えばアセ
トンのような、反応に不活性な無水溶媒中で、式（Ｉ）
の適当なオキシインドール−３−カルボキサミド,3倍モ
ル多い必要なα−クロロアルキルカーボネート,5倍モル
多いヨウ化ナトリウム及び２倍モル多い無水炭酸カリウ
ムを接触させ、前記反応混合物を16時間還流加熱するこ
とから成る。
トンのような、反応に不活性な無水溶媒中で、式（Ｉ）
の適当なオキシインドール−３−カルボキサミド,3倍モ
ル多い必要なα−クロロアルキルカーボネート,5倍モル
多いヨウ化ナトリウム及び２倍モル多い無水炭酸カリウ
ムを接触させ、前記反応混合物を16時間還流加熱するこ
とから成る。
反応混合物を水で希釈し、生成物を例えばジエチルエー
テルまたはクロロホルムのような水と混和しない溶媒に
よって抽出する。生成物を含む溶媒を濃縮すると粗生成
物が得られ、これは再結晶及び／またはクロマトグラフ
ィーによって精製することができる。
テルまたはクロロホルムのような水と混和しない溶媒に
よって抽出する。生成物を含む溶媒を濃縮すると粗生成
物が得られ、これは再結晶及び／またはクロマトグラフ
ィーによって精製することができる。
前述したように、本発明のオキシインドールカルボキサ
ミド類とそれらの薬剤学的に受される塩は哺乳動物の有
用な抗炎症薬である。これらの化合物は、抗炎症薬によ
る治療に反応するリウマチ関節炎と関連障害の症状であ
る腫腸と炎症の軽減に有効である。これらは個々の治療
剤としてまたは治療剤の混合物として、単独で投与され
るが、一般には選択した投与経路と標準的な製剤技術に
基づいて選択した薬剤学的キャリヤーと共に投与され
る。例えば、殿粉，乳糖またはある種の粘土等のような
賦形剤を含む錠剤またはカプセル剤として経口投与する
ことができる。または、乳化剤及び／または懸濁化剤と
組合せて有効成分を含むエリキシール剤または経口懸濁
剤として経口投ちすることができる。または、非経口的
に注射することができ、この使用のためには、これらの
化合物または適当な誘導体を無菌水溶液として製造する
ことができる。このような水溶液は必要に応じて適当に
緩衝化すべきであり、これらを等張性にするために、生
理的食塩水またはグルコースのような他の溶質を含むべ
きである。薬剤学的に受容されるキャリヤー対化合物の
重量比は1:4〜20:1である。
ミド類とそれらの薬剤学的に受される塩は哺乳動物の有
用な抗炎症薬である。これらの化合物は、抗炎症薬によ
る治療に反応するリウマチ関節炎と関連障害の症状であ
る腫腸と炎症の軽減に有効である。これらは個々の治療
剤としてまたは治療剤の混合物として、単独で投与され
るが、一般には選択した投与経路と標準的な製剤技術に
基づいて選択した薬剤学的キャリヤーと共に投与され
る。例えば、殿粉，乳糖またはある種の粘土等のような
賦形剤を含む錠剤またはカプセル剤として経口投与する
ことができる。または、乳化剤及び／または懸濁化剤と
組合せて有効成分を含むエリキシール剤または経口懸濁
剤として経口投ちすることができる。または、非経口的
に注射することができ、この使用のためには、これらの
化合物または適当な誘導体を無菌水溶液として製造する
ことができる。このような水溶液は必要に応じて適当に
緩衝化すべきであり、これらを等張性にするために、生
理的食塩水またはグルコースのような他の溶質を含むべ
きである。薬剤学的に受容されるキャリヤー対化合物の
重量比は1:4〜20:1である。
関節炎被験者の炎症または腫腸を軽減するために必要な
投与量は症状の性質と重症度によって定められる。一般
に、最初は少量の投与量を必要とし、最適レベルが決定
されるまで徐々に投与量を高める。組成物を経口投する
場合には、より少量の非経口的投によって生ずるレベル
と同レベルを生ずるためにより多量の有効成分が必要で
あることが判明している。一般に１回量としてまたは複
数回投与量として経口投与される有効成分約10〜約300m
g/体重Kgが効果的に炎症及び腫腸を軽減する。非経口的
投与は同じ終点に達するために、約５〜約200mgの投与
量を必要とする。
投与量は症状の性質と重症度によって定められる。一般
に、最初は少量の投与量を必要とし、最適レベルが決定
されるまで徐々に投与量を高める。組成物を経口投する
場合には、より少量の非経口的投によって生ずるレベル
と同レベルを生ずるためにより多量の有効成分が必要で
あることが判明している。一般に１回量としてまたは複
数回投与量として経口投与される有効成分約10〜約300m
g/体重Kgが効果的に炎症及び腫腸を軽減する。非経口的
投与は同じ終点に達するために、約５〜約200mgの投与
量を必要とする。
化合物の抗炎症活性を検出し、比較するための標準方法
はカラゲニン．ラット足浮腫テストであり、これはシ
ー．エイ．ウインター（C.A.Winter）等のブロク．ソ
ク．イクスピ．バイオル．（Proc Soc.Exp.Biol）、第I
II巻,544頁（1962）に述べられている。
はカラゲニン．ラット足浮腫テストであり、これはシ
ー．エイ．ウインター（C.A.Winter）等のブロク．ソ
ク．イクスピ．バイオル．（Proc Soc.Exp.Biol）、第I
II巻,544頁（1962）に述べられている。
本発明の化合物は、抗炎症薬として有用である他に、ぜ
ん息、気管支炎、乾避の治療に用いられ、また鎮痛薬と
しても用いられる。
ん息、気管支炎、乾避の治療に用いられ、また鎮痛薬と
しても用いられる。
下記の例は本発明をさらに詳しく説明するためにのみ述
べるものである。核磁気共鳴スペクトル（NMR）はジュ
ーテロクロロホルム（CDCl3）溶液に対して60MHzにおい
て測定し、ピーク位置はテトラメチルシランまたは2,2
−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリ
ウムからダウンフィールドの百万分の一（ppm）で表
す。ピーク形状に対して次の略号を用いる： Ｓ−重線,d三重線,t三重線,q四重線,m多重線,b幅広線。
べるものである。核磁気共鳴スペクトル（NMR）はジュ
ーテロクロロホルム（CDCl3）溶液に対して60MHzにおい
て測定し、ピーク位置はテトラメチルシランまたは2,2
−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリ
ウムからダウンフィールドの百万分の一（ppm）で表
す。ピーク形状に対して次の略号を用いる： Ｓ−重線,d三重線,t三重線,q四重線,m多重線,b幅広線。
例 １ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（３−チエニル）
オキシインドール−３−カルボキサミド 乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）10ml中のNaH（0.17
g）の攪拌した懸濁液に、窒素雰囲気下で乾燥DMF10ml中
の１−（３−チエニル）−オキシインドール（0.5g,2.3
mM）の溶液を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌
し、その後に乾燥DMF5.0ml中の４−フルオロフェニルイ
ソシアネートの溶液を滴加した。反応混合物を85℃に７
時間加熱し、室温に冷却し、氷水300ml中に注入し、6N
HClでpH1に酸性化した。生成した固体を過し、風乾
し、イソプロピルアルコールから再結晶すると、赤褐色
固体（融点189〜190℃）0.38g（47％）が得られる。TLC
はこれが少量の位極性不純物を含む目的生成物であるこ
とを示した。イソプロピルアルコールからさらに再結晶
すると分析的に純粋なサンプルが得られた。MS;M+＝35
2。
オキシインドール−３−カルボキサミド 乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）10ml中のNaH（0.17
g）の攪拌した懸濁液に、窒素雰囲気下で乾燥DMF10ml中
の１−（３−チエニル）−オキシインドール（0.5g,2.3
mM）の溶液を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌
し、その後に乾燥DMF5.0ml中の４−フルオロフェニルイ
ソシアネートの溶液を滴加した。反応混合物を85℃に７
時間加熱し、室温に冷却し、氷水300ml中に注入し、6N
HClでpH1に酸性化した。生成した固体を過し、風乾
し、イソプロピルアルコールから再結晶すると、赤褐色
固体（融点189〜190℃）0.38g（47％）が得られる。TLC
はこれが少量の位極性不純物を含む目的生成物であるこ
とを示した。イソプロピルアルコールからさらに再結晶
すると分析的に純粋なサンプルが得られた。MS;M+＝35
2。
IR（KBr）5.8−（Ｓ）,6.0−（S,CONH）。
分析：計算値（C19H13N2O2SF）： C,64.76;H,3.72;N,7.95％。
実測値:C,64.53;H,3.91;N,7.87％。
下記の化合物は適当な１−（ヘテロアリール）−オキシ
インドールとイソシアネートR2NCOから同様な方法で製
造される： 例 ２ 適当なイソシアネート（R2NCO）と調製例Ｄの適当なオ
キシインドールとを用いて、下記のＮ−置換−１−ヘテ
ロアリールオキシインドール−３−カルボキサミドを例
１の方法に従って製造する： 式中、R1,R3,R4はそれぞれ調製例Ｃで定義する通りであ
り、R2は下記のいずれかの基である： R2 C6H5 ４−FC6H4 ４−ClC6H4 ２−ClC6H4 2,4−Cl2C6H3 2,4−F2C6H3 ４−（CH3S）C6H4 ２−CF3C6H4 ４−（CH3O）C6H4 ４−CH3C6H4 2,6−（CH3）2C6H3 2,6−Cl2C6H3 ２−CH3C6H4 ４−（C4H9O）C6H4 ４−（ｎ−C3H7）C6H4 ２−NO2C6H4 ２−Cl−４−CH3C6H3 ４−（C2H5O）C6H4 ２−チエニル ３−チエニル ２−フリル ３−フリル 調製例 Ａ １−（３−チエニル）インドール Ｎ−メチル−２−ピロリジノン160ml中のインドール（1
6g,0.136モル）,3−ブロモチオフェン（24.75g,0.146モ
ル），炭酸カリウム（20.1g,.146モル）及び臭化銅（0.
84g,0.003モル）の混合物を攪拌し、（窒素雰囲気下
で）180℃に42時間加熱した。この時間後に、反応混合
物を水800ml中に注入し、酢酸エチル（２×350ml）で抽
出した。酢酸エチル抽出物を一緒にして、水、ブライン
（brine）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
過し、減圧濃縮すると、暗黒褐色油状物が残留した。
この粗反応生成物をシリカゲルカラムで溶離剤としてヘ
キサン/CH2Cl2（3:1）を用いてクロマトグラフィー精製
した。収量9.14gの黄色液体は薄層クロマトグラフィー
（tlc）によって均質であった。MS:M+＝199。
インドールとイソシアネートR2NCOから同様な方法で製
造される： 例 ２ 適当なイソシアネート（R2NCO）と調製例Ｄの適当なオ
キシインドールとを用いて、下記のＮ−置換−１−ヘテ
ロアリールオキシインドール−３−カルボキサミドを例
１の方法に従って製造する： 式中、R1,R3,R4はそれぞれ調製例Ｃで定義する通りであ
り、R2は下記のいずれかの基である： R2 C6H5 ４−FC6H4 ４−ClC6H4 ２−ClC6H4 2,4−Cl2C6H3 2,4−F2C6H3 ４−（CH3S）C6H4 ２−CF3C6H4 ４−（CH3O）C6H4 ４−CH3C6H4 2,6−（CH3）2C6H3 2,6−Cl2C6H3 ２−CH3C6H4 ４−（C4H9O）C6H4 ４−（ｎ−C3H7）C6H4 ２−NO2C6H4 ２−Cl−４−CH3C6H3 ４−（C2H5O）C6H4 ２−チエニル ３−チエニル ２−フリル ３−フリル 調製例 Ａ １−（３−チエニル）インドール Ｎ−メチル−２−ピロリジノン160ml中のインドール（1
6g,0.136モル）,3−ブロモチオフェン（24.75g,0.146モ
ル），炭酸カリウム（20.1g,.146モル）及び臭化銅（0.
84g,0.003モル）の混合物を攪拌し、（窒素雰囲気下
で）180℃に42時間加熱した。この時間後に、反応混合
物を水800ml中に注入し、酢酸エチル（２×350ml）で抽
出した。酢酸エチル抽出物を一緒にして、水、ブライン
（brine）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
過し、減圧濃縮すると、暗黒褐色油状物が残留した。
この粗反応生成物をシリカゲルカラムで溶離剤としてヘ
キサン/CH2Cl2（3:1）を用いてクロマトグラフィー精製
した。収量9.14gの黄色液体は薄層クロマトグラフィー
（tlc）によって均質であった。MS:M+＝199。
分析：計算値（C12H9NS）： C,72.32;H,4.55;N,7.23％。
実測値:C,72.06;H,4.71;N,7.47％。
同様な方法で、下記の１−（ヘテロアリール）−インド
ールを適当なブロモヘテロアリール反応物質から製造す
る： 調製例 Ｂ １−（３−チエニル）オキシインドール 乾燥塩化メチレン350ml中の１−（３−チエニル）−イ
ンドール（9.14g,0.0459モル）の溶液に、窒素雰囲気
下、室温においてＮ−クロロスクシンイミド（NCS）6.4
4g（0.0482モル）を加えた。反応混合物を室温で２時間
攪拌し、減圧濃縮した。生じた泡のような残渣を氷酢酸
190ml中に直接溶解した。得られた混合物を70℃に加熱
し、次に85％H3PO449.5mlを加え、反応混合物を１時間
還流加熱した。次に混合物を室温に冷却して、氷水に注
入し、Na2CO3によってpH11〜12に塩基性化し、酢酸エチ
ル（３×500ml）によって抽出した。酢酸エチル抽出物
を一緒にして、水，ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO
4）、過し、減圧濃縮すると、暗黒褐色油状物が残留
する。粗生成物をシリカゲルカラム（CH2Cl2で溶離、次
に90％CH2Cl2−10％CH3OHで溶離）で精製すると、全体
で7.2g（72.8％）の褐色結晶固体（融点62〜67℃）が得
られた。MS:M+＝215IR（KBr）5.9−（Ｓ）Ｃ＝O.NMR（C
DCl3）デルタ:3.6（s,2H）,6.7−7.4（m,7H） 下記１−（ヘテロアリール）インドールを上記方法に従
って調製例Ａの生成物から製造する： 調製例 Ｃ 適当な置換インドールとR1Br反応物質とを出発物質とし
て用いて、下記の化合物が調製例Ａの方法に従って調製
される。
ールを適当なブロモヘテロアリール反応物質から製造す
る： 調製例 Ｂ １−（３−チエニル）オキシインドール 乾燥塩化メチレン350ml中の１−（３−チエニル）−イ
ンドール（9.14g,0.0459モル）の溶液に、窒素雰囲気
下、室温においてＮ−クロロスクシンイミド（NCS）6.4
4g（0.0482モル）を加えた。反応混合物を室温で２時間
攪拌し、減圧濃縮した。生じた泡のような残渣を氷酢酸
190ml中に直接溶解した。得られた混合物を70℃に加熱
し、次に85％H3PO449.5mlを加え、反応混合物を１時間
還流加熱した。次に混合物を室温に冷却して、氷水に注
入し、Na2CO3によってpH11〜12に塩基性化し、酢酸エチ
ル（３×500ml）によって抽出した。酢酸エチル抽出物
を一緒にして、水，ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO
4）、過し、減圧濃縮すると、暗黒褐色油状物が残留
する。粗生成物をシリカゲルカラム（CH2Cl2で溶離、次
に90％CH2Cl2−10％CH3OHで溶離）で精製すると、全体
で7.2g（72.8％）の褐色結晶固体（融点62〜67℃）が得
られた。MS:M+＝215IR（KBr）5.9−（Ｓ）Ｃ＝O.NMR（C
DCl3）デルタ:3.6（s,2H）,6.7−7.4（m,7H） 下記１−（ヘテロアリール）インドールを上記方法に従
って調製例Ａの生成物から製造する： 調製例 Ｃ 適当な置換インドールとR1Br反応物質とを出発物質とし
て用いて、下記の化合物が調製例Ａの方法に従って調製
される。
調製例 Ｄ 調製例Ｃの化合物は調製例Ｂの方法にによって、 下記の式を有する対応オキシインドールに転化する：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＥ 7431−4Ｃ ＡＧＢ 7431−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、 R1は、チエニル、フリルまたは２−チアゾリルであり； R2は、チエニル、フリルまたは （式中Ｘは水素、フルオロ、クロロ、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のア
ルキルチオ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； Ｙは水素、フルオロまたはクロロである） であり； 同一または異なる基であるR3とR4の各々は水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、ニ
トロまたはトリフルオロメチルである〕 で示される化合物またはその薬剤学的に受容される塩基
塩。 - 【請求項２】R1がチエニルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】R1が２−チエニルまたは３−チエニルであ
り、R2が 〔式中、ＸとＹは請求項１と同様に定義される〕 である請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】ＸがH,F,Cl,S（C1−C4）アルキルまたはCF
3であり;YがH,FまたはClであり;R3とR4がそれぞれ水素
である請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】R1がフリルである請求項１記載の化合物。
- 【請求項６】R1が３−フリルであり、R2が 〔式中、ＸとＹは請求項１と同様に定義される〕 である請求項１または５のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項７】ＸとＹの各々がH,FまたはClであり;R3とR4
の各々が水素である請求項３または６のいずれかに記載
の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WO89/00080 | 1989-01-10 | ||
| PCT/US1989/000080 WO1990008146A1 (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02247174A JPH02247174A (ja) | 1990-10-02 |
| JPH0678337B2 true JPH0678337B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=22214773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003287A Expired - Lifetime JPH0678337B2 (ja) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | 抗炎症性１―ヘテロアリール―オキシインドール―３―カルボキサミド |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128352A (ja) |
| EP (1) | EP0378357B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0678337B2 (ja) |
| KR (1) | KR920006784B1 (ja) |
| AT (1) | ATE100096T1 (ja) |
| AU (1) | AU616090B2 (ja) |
| CA (1) | CA2007651C (ja) |
| DE (1) | DE69005833T2 (ja) |
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| FI (1) | FI94247C (ja) |
| HU (1) | HU217072B (ja) |
| IE (1) | IE61796B1 (ja) |
| IL (1) | IL92961A0 (ja) |
| MY (1) | MY106261A (ja) |
| NO (1) | NO178193C (ja) |
| NZ (1) | NZ232038A (ja) |
| PT (1) | PT92801B (ja) |
| WO (1) | WO1990008146A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA90140B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69635048T2 (de) * | 1995-06-12 | 2006-02-16 | G.D. Searle & Co. | Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor |
| CA3210002A1 (en) * | 2014-12-29 | 2016-07-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
| US4176191A (en) * | 1977-09-06 | 1979-11-27 | Abbott Laboratories | Aminomethylene oxindoles |
| US4476307A (en) * | 1982-09-20 | 1984-10-09 | Pfizer Inc. | Heteroylidene indolone compounds |
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