JPH0678337B2 - 抗炎症性1―ヘテロアリール―オキシインドール―3―カルボキサミド - Google Patents

抗炎症性1―ヘテロアリール―オキシインドール―3―カルボキサミド

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JPH0678337B2
JPH0678337B2 JP2003287A JP328790A JPH0678337B2 JP H0678337 B2 JPH0678337 B2 JP H0678337B2 JP 2003287 A JP2003287 A JP 2003287A JP 328790 A JP328790 A JP 328790A JP H0678337 B2 JPH0678337 B2 JP H0678337B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の有用な非ステロイド系抗炎症薬に関す
る。さらに詳しくは、本発明はシクロオキシゲナーゼ
(CO)とリポオキシゲナーゼ(LO)の強力な阻害剤であ
り、哺乳動物の抗炎症薬として価値のある、ある一定の
N−置換−1−ヘテロアリール−オキシインドール−3
−カルボキサミドに関する。
米国特許第3,634,453号(1972年1月11日発行)は一連
の抗炎症性N−置換オキシインドール−3−カルボキサ
ミドを述べている。これの1−位置は特にC1−C6アルキ
ルまたはフェニルアルキルによって置換されることがで
き、またこれのカルボキサミド成分はフェニル,置換フ
ェニルまたはナフチル基を有する。
1−位置が置換されていないかまたはアルキル,アリー
ルもしくはアラルキル基を有するオキシドール−3−
(N−2−チアゾリル)カルボキサミドとそれらの解熱
剤,鎮静剤及び抗炎症薬としての用途は米国特許第3,74
9,731号(1973年7月31日発行)に開示されている。米
国特許第4,644,005号と第4,686,224号はそれぞれ、単環
系と二環系がオキシインドールの5,6−位置に融合し、
N−置換基がピリジルまたは2−チアゾリルであるN−
置換−1−フェニルオキシインドール−3−カルボキサ
ミドを述べている。これらの化合物は抗炎症薬である。
1−位置がフェニル基によって置換され、カルボキサミ
ド成分がフェニル,置換フェニルまたはヘテロサイクリ
ル成分(heterocyclyl morety)を有する三環式オキシ
インドール3−カルボキサミドと、それらの抗炎症薬と
しての用途は米国特許第4,695,571号に開示されてい
る。
米国特許第4,730,004号は、カルボキサミド成分が複素
環基(チエニル,フリル,チアゾリル等),フリルメチ
ル,テニルまたは置換フェニル基によって置換されてい
る抗炎症性1−アシルオキシインドール−3−カルボキ
サミドを開示している。
1,3−位置がカルボキサミドもしくは置換カルボキサミ
ド基によって置換されているまたは1−位置がカルボキ
サミド基を有し、3−位置がアシル基を有するまたはこ
の逆である。多様な抗炎症性オキシインドール類も公知
である。しかし、前記オキシインドールは本発明のオキ
シインドールとは構造的に異なり、非ステロイド系抗炎
症薬を開発しようとするかなり広範囲で集約的な努力を
示唆するために挙げられているにすぎない。
次式: 〔式中、R1はチエニル,フリルまたは2−チアゾリルで
あり、 R2はチエニル,フリルまたは (Xは水素、フルオロ,クロロ,炭素数1〜4のアルコ
キシ,炭素数1〜4のアルキルチオ,ニトロまたはトリ
フルオロメチルであり; Yは水素,フルオロまたはクロロである) であり; R3とR4は同一または異なる基であり、それぞれ水素、フ
ルオロ,クロロ,ブロモ,炭素数1〜4のアルキル,炭
素数1〜4のアルコキシ,炭素数1〜4のアルキルチ
オ,ニトロまたはトリフルオロメチルである〕 で示されるある一定のN−置換−1−ヘテロアリール−
2−オキシインドール−3−カルボキサミドまたは薬剤
学的に受容されるその塩基塩が、CO及びLO酵素の強力な
阻害剤であり、哺乳動物の炎症性疾患を治療するための
抗炎症薬として価値のあることが判明している。
好ましい化合物群はR2がフェニルまたは置換フェニルで
あるような化合物である。この化合物群ではR3とR4がそ
れぞれ水素であり、XとYの一方または両方が水素,フ
ルオロまたはクロロである化合物が特に好ましい化合物
である。この後者の群で特に好ましい化合物は、XとY
がそれぞれ水素、クロロまたはフルオロであり、R1が2
−または3−チエニルである化合物である。
薬剤学的に受容できるキャリヤーと式(I)の化合物の
炎症性疾患治療量を組み合せて、哺乳動物の抗炎症薬と
して有用な薬剤学的組成物とすることができる。
さらに、本発明は式(I)の化合物の炎症性疾患治療量
を哺乳動物に投与すると、哺乳動物の炎症性疾患の治療
できる。
本発明の化合物は適当な反応物質から次のプロセスによ
って容易に製造される: この総合プロセスの第1工程は、インドール(または適
当な置換インドール)を塩基と触媒量の臭化第1銅との
存在下の適当な溶媒中で好ましいR1Brと反応させること
によって実施される。溶剤としては、N−メチル−2−
ピロリダンが特に良好に役立つ。例えばジメチルスルホ
キシド,ジメチルホルムアミドまたはジエチルホルムア
ミドのような他の非プロトン性溶媒を用いることができ
る。反応は好ましくは窒素雰囲気において、例えば約50
℃〜200℃の高温で実施する。塩基の選択は重要ではな
く、多様な無機塩基と有機塩基の中から行われる。この
ような塩基の代表的なものはアルカリ金属の水素化合
物、炭酸塩または水素化物、トリエチルアミン,ピリジ
ン,N−メチルモルホリン,4−(N,N−ジメチルアミノ)
−ピリジン及びN−メチルピペリジンである。
上記成分を全て全体的に反応器に入れ、攪拌し、反応が
終了するまで、望ましい温度に加熱する。インドール,R
1Br及び塩基反応物質は化学量論的割合で用いることが
できるが、反応を促進するためにR1Brと塩基のそれぞれ
を約5〜10%過剰に用いることが好ましい。R1Brの大き
く過剰な量を用いることもできるが、これは経済的な理
由から一般に避けられる。臭化第1銅はR1Br反応物質1
モルにつき約0.01〜0.03モルのレベルで用いられる。生
成物は公知の方法で回収される。必要なインドール反応
物質は公知の化合物であるか、または公知の方法によっ
て簡単に製造される。
第2工程の1−置換インドール(b)の対応オキシイン
ドール(c)への転化は、インドール(b)を周囲温度
において反応に不活性な溶媒中でN−クロロスクシンイ
ミド(NCS)と反応させることによって実施される。5
〜10%過剰なNCSが一般に用いられる。インドール
(b)反応物質に依存して、1〜5時間の反応時間が通
常完全な反応をもたらす。反応に不活性な溶媒(すなわ
ち、反応物質または生成物と反応しない溶媒)は例えば
ジエチルエーテル,ジオキサン,テトラヒドロフラン,
芳香族炭化水素(ベンゼン,トルエン,キシレンン),
クロロホルム,アセトニトリル及びこれらの混合物のい
ずれかでありうる。
NCS反応の終了時に、減圧下で反応を濃縮し、3−クロ
ロインドール誘導体を永酢酸中に入れ、約50゜〜80℃に
加熱した。リン酸(85%)を反応に加え、1〜24時間還
流させ、冷却し、氷−水中に注入する。水性混合物をpH
11〜12に調節し、酢酸エチルで抽出して、オキシインド
ールを回収する。抽出物の処理とオキシインドール生成
物の精製は標準方法によって実施する。
オキシインドール(c)の3−位置へのカルボキサミド
基の導入は、(c)を必要なイソシアネート(R2NCO)
と反応させることによって簡便に実施される。反応は反
応に不活性な溶媒中で実施される。好ましい溶媒は例え
ばジメチルホルムアミド,ジエチルホルムアミド,N−メ
チル−2−ピロリドンまたはジメチルスルホキシドのよ
うな、極性非プロトン性溶媒である。さらに、反応を塩
基の存在下で実施するのが好ましい。このような塩基に
はアルカリ金属とアルカリ土金属の水素化物または第3
有機アミンがある。好ましい塩基は水素化ナトリウムで
ある。
実際には、適当な溶媒中のオキシインドール誘導体と塩
基にイソシアネートを加える。少なくとも約1モル当量
のイソシアネートと塩基を用いることが望ましく、それ
ぞれを50%程度過剰に用いることによって最も良い結果
が得られる。試薬を一般に−10℃〜0℃の低温において
一緒にし、反応混合物を室温にまで温度上昇させること
が好ましい。室温から45℃までにおいて、反応はイソシ
アネートの反応性に依存して進行して、約数分間から1
晩までの時間で終了する。
反応の終了時に、混合物を氷−水に加え、2〜5のpH値
になるように充分な酸で処理することによって、生成物
が単離する。生成物は過するかまたは水と混和しない
溶媒によって抽出することができる。
生成物はクロマトグラフィーによってまたは適当な溶媒
からの再結晶によって精製する。必要なイソシアネート
は市販されているかまたは技術上周知の標準方法〔例え
ばゾック(Zook)とワグナー(Wagner)による合成有機
化学(Synthetic Organic Chemistry)、ジョンウイリ
ーアンドサンズ社(John Wiley and Sons,Inc.),ニュ
ーヨーク,1956,640頁参照〕によって製造される。
当業者が認識するように、式(I)の化合物の製造に他
の反応系列を用いることもできる。特定の経路の選択は
適当な反応物質の入手可能性に依存する。例えば、下記
に示す式のオキシインドールを出発物質として用いて、 公知の方法によって、適当なR1Br反応物質と反応させ
て、上記式(c)の化合物を得ることができる。この代
りに、出発物質を必要なイソシアネート(R2NCO)と反
応させて、対応N−置換−3−カルボキサミド誘導体を
得、次にこれをR1Brと反応させて、式(I)の化合物を
得ることもできる。必要なオキシインドール出発物質は
公知の方法によって、または公知の方法に類似した方法
によって製造される。「ロッドの炭素化合物の化学(Ro
dd′s Chemistry of Carbon Compounds)」第2版、エ
ス.コッフェイ(S.Coffey)編集、IV巻パートA,エルセ
ヴィールサイエンティフィックパブリッシュイングカン
パニー(Elsevier Scientific Publeshing Company),1
973,448〜450頁;ガスマン(Gassman)等,ジャーナル
オブオーガニックケミストリー(Johrnal of Organic C
hemistry),42巻,1340頁(1977);ライト(Wright)
等,ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサイアティ
(Johrnal of the American Chemical Society)78巻,2
21頁(1956);バケット(Beckett)等,テトラヘドロ
ン(Tetrahedron)24巻,6093頁(1968);米国特許第3,
882,236号,第4,006,161号,第4,160,032号;ワーカー
(Walker),ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサ
イアティ(Johrnal of the American Chemical Societ
y)77巻,3844頁(1955);プロチバ(Protiva)等,コ
レクションオブチェコスロバキアンケミカルコミュニケ
イションズ(Collection of Czechoslovakian Chemical
Communications),44巻,2108頁(1979);マクエヴォ
イ(McEvoy)等,ジャーナルオブオーガニックケミスト
リー38巻,3350頁(1973);シメット(Simet)等,ジャ
ーナルオブオーガニックケミストリー28巻,3580頁(196
3);ウィーランド(Wieland)等,ケミッシェベリヒテ
(Chemisch Berichte)96巻,253頁(1963);及びこれ
らに引用されている参考文献;ならびに米国特許第4,65
8,037号(1987年4月14日発行)を参照のこと。
本発明のオキシインドールカルボキサミド類に共通した
性質はそれらが酸性であることである。従って、式
(I)の化合物の薬剤学的に受容される塩も本発明に含
まれる。前記塩の好ましい陽イオンはアンモニウムイオ
ン,ナトリウムイオン及びカリウムイオンである。ここ
に述べた化合物の薬剤学的に受容される塩は例えば薬剤
学的に受容される塩基すなわち上記の好ましい陽イオン
の1種類を含む塩基の等量を含む水溶液に酸を加え、生
成した混合物を濃縮して目的生成物を得ることによるよ
うな慣習的な方法によって製造される。塩基は水酸化
物,酸化物または炭酸塩から選択することができる。
式(I)の化合物のブロドラッグ(prodrug)は胃腸副
作用が殆どなく、これらのブロドラッグは作用部位(in
Si tu)で破壊して、親化合物に復元する。式(I)化
合物の典型的なプロドラッグは式(II): 〔式中、R1,R2,R3,R4はそれぞれ上記で定義した通りで
あり、R5はアルカノイル,シクロアルキルカルボニル、
フェニルアルカノイル,クロロベンゾイル,メトキシベ
ンゾイル,フェニル,テノイル,ω−アルコキシカルボ
ニルアルカノイル,アルコキシカルボニル,フェノキシ
カルボニル,1−アルコキシアルキル,1−アルコキシカル
ボニルオキシアルキル,アルキル,アルキルスルホニ
ル,メチルフェニルスルホニルまたはジアルキルホスフ
ォネートである〕 で示される、式(I)化合物のエノールエステル及びエ
ーテルである。
式(II)において、3−位置の環外二重結合の炭素原子
の汲線は式(II)化合物のシン形(syn form),アンチ
形(anti form)及びシン形とアンチ形の混合物を表す
ように意図したものである。
式(II)化合物は式(I)の適当なオキシインドール−
3−カルボキサミドと等モル量のトリエチルアミンとを
反応に不活性な溶媒(例えばクロロホルム)中で、0℃
において、やや過剰量の必要な酸クロリド,クロロホル
メート,オキソニウム塩またはアルキル化剤によって処
理することによって製造される。反応混合物を室温にま
で温度上昇させ、2〜3時間後に、生成物を公知の方法
によって回収する。
式(II)化合物を製造するための第2方法は例えばアセ
トンのような、反応に不活性な無水溶媒中で、式(I)
の適当なオキシインドール−3−カルボキサミド,3倍モ
ル多い必要なα−クロロアルキルカーボネート,5倍モル
多いヨウ化ナトリウム及び2倍モル多い無水炭酸カリウ
ムを接触させ、前記反応混合物を16時間還流加熱するこ
とから成る。
反応混合物を水で希釈し、生成物を例えばジエチルエー
テルまたはクロロホルムのような水と混和しない溶媒に
よって抽出する。生成物を含む溶媒を濃縮すると粗生成
物が得られ、これは再結晶及び/またはクロマトグラフ
ィーによって精製することができる。
前述したように、本発明のオキシインドールカルボキサ
ミド類とそれらの薬剤学的に受される塩は哺乳動物の有
用な抗炎症薬である。これらの化合物は、抗炎症薬によ
る治療に反応するリウマチ関節炎と関連障害の症状であ
る腫腸と炎症の軽減に有効である。これらは個々の治療
剤としてまたは治療剤の混合物として、単独で投与され
るが、一般には選択した投与経路と標準的な製剤技術に
基づいて選択した薬剤学的キャリヤーと共に投与され
る。例えば、殿粉,乳糖またはある種の粘土等のような
賦形剤を含む錠剤またはカプセル剤として経口投与する
ことができる。または、乳化剤及び/または懸濁化剤と
組合せて有効成分を含むエリキシール剤または経口懸濁
剤として経口投ちすることができる。または、非経口的
に注射することができ、この使用のためには、これらの
化合物または適当な誘導体を無菌水溶液として製造する
ことができる。このような水溶液は必要に応じて適当に
緩衝化すべきであり、これらを等張性にするために、生
理的食塩水またはグルコースのような他の溶質を含むべ
きである。薬剤学的に受容されるキャリヤー対化合物の
重量比は1:4〜20:1である。
関節炎被験者の炎症または腫腸を軽減するために必要な
投与量は症状の性質と重症度によって定められる。一般
に、最初は少量の投与量を必要とし、最適レベルが決定
されるまで徐々に投与量を高める。組成物を経口投する
場合には、より少量の非経口的投によって生ずるレベル
と同レベルを生ずるためにより多量の有効成分が必要で
あることが判明している。一般に1回量としてまたは複
数回投与量として経口投与される有効成分約10〜約300m
g/体重Kgが効果的に炎症及び腫腸を軽減する。非経口的
投与は同じ終点に達するために、約5〜約200mgの投与
量を必要とする。
化合物の抗炎症活性を検出し、比較するための標準方法
はカラゲニン.ラット足浮腫テストであり、これはシ
ー.エイ.ウインター(C.A.Winter)等のブロク.ソ
ク.イクスピ.バイオル.(Proc Soc.Exp.Biol)、第I
II巻,544頁(1962)に述べられている。
本発明の化合物は、抗炎症薬として有用である他に、ぜ
ん息、気管支炎、乾避の治療に用いられ、また鎮痛薬と
しても用いられる。
下記の例は本発明をさらに詳しく説明するためにのみ述
べるものである。核磁気共鳴スペクトル(NMR)はジュ
ーテロクロロホルム(CDCl3)溶液に対して60MHzにおい
て測定し、ピーク位置はテトラメチルシランまたは2,2
−ジメチル−2−シラペンタン−5−スルホン酸ナトリ
ウムからダウンフィールドの百万分の一(ppm)で表
す。ピーク形状に対して次の略号を用いる: S−重線,d三重線,t三重線,q四重線,m多重線,b幅広線。
例 1 N−(4−フルオロフェニル)−1−(3−チエニル)
オキシインドール−3−カルボキサミド 乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)10ml中のNaH(0.17
g)の攪拌した懸濁液に、窒素雰囲気下で乾燥DMF10ml中
の1−(3−チエニル)−オキシインドール(0.5g,2.3
mM)の溶液を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌
し、その後に乾燥DMF5.0ml中の4−フルオロフェニルイ
ソシアネートの溶液を滴加した。反応混合物を85℃に7
時間加熱し、室温に冷却し、氷水300ml中に注入し、6N
HClでpH1に酸性化した。生成した固体を過し、風乾
し、イソプロピルアルコールから再結晶すると、赤褐色
固体(融点189〜190℃)0.38g(47%)が得られる。TLC
はこれが少量の位極性不純物を含む目的生成物であるこ
とを示した。イソプロピルアルコールからさらに再結晶
すると分析的に純粋なサンプルが得られた。MS;M+=35
2。
IR(KBr)5.8(S),6.0(S,CONH)。
分析:計算値(C19H13N2O2SF): C,64.76;H,3.72;N,7.95%。
実測値:C,64.53;H,3.91;N,7.87%。
下記の化合物は適当な1−(ヘテロアリール)−オキシ
インドールとイソシアネートR2NCOから同様な方法で製
造される: 例 2 適当なイソシアネート(R2NCO)と調製例Dの適当なオ
キシインドールとを用いて、下記のN−置換−1−ヘテ
ロアリールオキシインドール−3−カルボキサミドを例
1の方法に従って製造する: 式中、R1,R3,R4はそれぞれ調製例Cで定義する通りであ
り、R2は下記のいずれかの基である: R2 C6H5 4−FC6H4 4−ClC6H4 2−ClC6H4 2,4−Cl2C6H3 2,4−F2C6H3 4−(CH3S)C6H4 2−CF3C6H4 4−(CH3O)C6H4 4−CH3C6H4 2,6−(CH32C6H3 2,6−Cl2C6H3 2−CH3C6H4 4−(C4H9O)C6H4 4−(n−C3H7)C6H4 2−NO2C6H4 2−Cl−4−CH3C6H3 4−(C2H5O)C6H4 2−チエニル 3−チエニル 2−フリル 3−フリル 調製例 A 1−(3−チエニル)インドール N−メチル−2−ピロリジノン160ml中のインドール(1
6g,0.136モル),3−ブロモチオフェン(24.75g,0.146モ
ル),炭酸カリウム(20.1g,.146モル)及び臭化銅(0.
84g,0.003モル)の混合物を攪拌し、(窒素雰囲気下
で)180℃に42時間加熱した。この時間後に、反応混合
物を水800ml中に注入し、酢酸エチル(2×350ml)で抽
出した。酢酸エチル抽出物を一緒にして、水、ブライン
(brine)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
過し、減圧濃縮すると、暗黒褐色油状物が残留した。
この粗反応生成物をシリカゲルカラムで溶離剤としてヘ
キサン/CH2Cl2(3:1)を用いてクロマトグラフィー精製
した。収量9.14gの黄色液体は薄層クロマトグラフィー
(tlc)によって均質であった。MS:M+=199。
分析:計算値(C12H9NS): C,72.32;H,4.55;N,7.23%。
実測値:C,72.06;H,4.71;N,7.47%。
同様な方法で、下記の1−(ヘテロアリール)−インド
ールを適当なブロモヘテロアリール反応物質から製造す
る: 調製例 B 1−(3−チエニル)オキシインドール 乾燥塩化メチレン350ml中の1−(3−チエニル)−イ
ンドール(9.14g,0.0459モル)の溶液に、窒素雰囲気
下、室温においてN−クロロスクシンイミド(NCS)6.4
4g(0.0482モル)を加えた。反応混合物を室温で2時間
攪拌し、減圧濃縮した。生じた泡のような残渣を氷酢酸
190ml中に直接溶解した。得られた混合物を70℃に加熱
し、次に85%H3PO449.5mlを加え、反応混合物を1時間
還流加熱した。次に混合物を室温に冷却して、氷水に注
入し、Na2CO3によってpH11〜12に塩基性化し、酢酸エチ
ル(3×500ml)によって抽出した。酢酸エチル抽出物
を一緒にして、水,ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO
4)、過し、減圧濃縮すると、暗黒褐色油状物が残留
する。粗生成物をシリカゲルカラム(CH2Cl2で溶離、次
に90%CH2Cl2−10%CH3OHで溶離)で精製すると、全体
で7.2g(72.8%)の褐色結晶固体(融点62〜67℃)が得
られた。MS:M+=215IR(KBr)5.9(S)C=O.NMR(C
DCl3)デルタ:3.6(s,2H),6.7−7.4(m,7H) 下記1−(ヘテロアリール)インドールを上記方法に従
って調製例Aの生成物から製造する: 調製例 C 適当な置換インドールとR1Br反応物質とを出発物質とし
て用いて、下記の化合物が調製例Aの方法に従って調製
される。
調製例 D 調製例Cの化合物は調製例Bの方法にによって、 下記の式を有する対応オキシインドールに転化する:
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 // A61K 31/40 ABE 7431−4C AGB 7431−4C

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式(I): 〔式中、 R1は、チエニル、フリルまたは2−チアゾリルであり; R2は、チエニル、フリルまたは (式中Xは水素、フルオロ、クロロ、炭素数1〜4のア
    ルキル、炭素数1〜4のアルコキシ、炭素数1〜4のア
    ルキルチオ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり; Yは水素、フルオロまたはクロロである) であり; 同一または異なる基であるR3とR4の各々は水素、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、炭素数1〜4のアルキル、炭素数
    1〜4のアルコキシ、炭素数1〜4のアルキルチオ、ニ
    トロまたはトリフルオロメチルである〕 で示される化合物またはその薬剤学的に受容される塩基
    塩。
  2. 【請求項2】R1がチエニルである請求項1記載の化合
    物。
  3. 【請求項3】R1が2−チエニルまたは3−チエニルであ
    り、R2〔式中、XとYは請求項1と同様に定義される〕 である請求項1または2に記載の化合物。
  4. 【請求項4】XがH,F,Cl,S(C1−C4)アルキルまたはCF
    3であり;YがH,FまたはClであり;R3とR4がそれぞれ水素
    である請求項3記載の化合物。
  5. 【請求項5】R1がフリルである請求項1記載の化合物。
  6. 【請求項6】R1が3−フリルであり、R2〔式中、XとYは請求項1と同様に定義される〕 である請求項1または5のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項7】XとYの各々がH,FまたはClであり;R3とR4
    の各々が水素である請求項3または6のいずれかに記載
    の化合物。
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