FI92827C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92827C FI92827C FI913324A FI913324A FI92827C FI 92827 C FI92827 C FI 92827C FI 913324 A FI913324 A FI 913324A FI 913324 A FI913324 A FI 913324A FI 92827 C FI92827 C FI 92827C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thienyl
- furyl
- formula
- thiazolyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
92827
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-heteroaryyli- 3-asyyli-2-oksindolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Keksinnön ala Tämä keksintö koskee uusia ja käyttökelpoisia ei-steroidisia anti-inflammatorisia aineita. Erityisemmin se koskee tiettyjä l-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindoleja,jotka ovat syklo-oksigenaasin (CO) ja lipoksigenaasin (LO) 10 voimakkaita inhibiittoreja, ja jotka ovat arvokkaita anti-inf lammatorisia aineita nisäkkäissä.
Tekniikan tason kuvaus US-patenttijulkaisussa 4 556 672, myönnetty 3. joulukuuta 1985, kuvataan joukko 3-asyyli-2-oksindoli-l-kar-15 boksiamideja, joissa asyyliryhmä -C(=0)R on peräisin laajasta joukosta orgaanisia karboksyylihappoja, käsittäen sellaiset, joissa R on fenyyli, substituoitu fenyyli, tie-nyyli, furyyli tai muut heterosyklyyliryhmät. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia analgeettisinä aineina ja anti-in-20 flammatorisinä aineina. Läheisten yhdisteiden, joissa 1- karboksiamidiryhmä on substituoitu alkyylillä, fenyylil-lä, substituoidulla fenyylillä, furyylillä tai tienyylil-lä, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 569 942, myönnetty 11.2.1986, omaavan samanlaista hyötyä. Jokaisessa maini- 25 tuista patenteista on myös esitetty 3-asyyli-2-oksindole-ja, joiden asyyliryhmä on kuten edellä on määritelty.
Analgeettisiä ja anti-inflammatorisia 1,3-diasyyli- 2- oksindoleja, joissa 1-asyyliryhmä on alkanoyyliryhmä ja3-asyyliryhmä on sellainen kuten edellä mainituissa pa- 30 tenteissä on esitetty, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 690 943, myönnetty 1.9.1987.
Keksinnön yhteenveto
On havaittu, että tietyt kaavan (I)
3 O
«2
3 5 C-R
R4 R1 2 92827 mukaiset l-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindol.it tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola, jossa R1 on tienyyli, furyyli tai 2-tiatsolyyli; 5 R2 on tienyyli, furyyli tai ¥ 10 1
Y
jossa X on vety, fluori, kloori, alkyyli, jossa on 1 -4 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkyy-litio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, nitro tai trifluorime-15 tyyli; Y on vety, fluori tai kloori; ja kumpikin R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, on vety, fluori, kloori, bromi, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 4 hiili-20 atomia, alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, nitro tai trifluorimetyyli, ovat voimakkaita CO- ja LO-entsyymin inhibiittoreita ja ne ovat arvokkaita anti-inflammatorisi-na aineina hoidettaessa inflammatorista sairautta nisäkkäässä. Ne ovat erityisen käyttökelpoisia nivelreuman hoi-25 dossa nisäkkäillä.
Edullinen yhdisteiden ryhmä on sellainen, jossa R2 on fenyyli tai substituoitu fenyyli. Tässä yhdisteryhmässä sellaiset, joissa toinen tai molemmat X ja Y ovat vety, fluori, kloori tai trifluorimetyyli, ovat edullisia 30 yhdisteitä. Erityisen edullisia tässä ryhmässä ovat sel laiset yhdisteet, joissa kumpikin X ja Y ovat vety, tai X on 5-kloori ja Y on 6-kloori, ja R1 on 3-heteroaryyli-ryhmä.
Toinen edullinen yhdisteryhmä sisältää ne, joissa 35 R2 on tienyyli tai furyyli. Edullisia tässä ryhmässä ovat • 3 92827 ne, joissa R2 on 2-tienyyli tai 2-furyyli ja R1 on 3-hete-roaryyliryhmä.
Tämä keksintö käsittää farmaseuttiset koostumukset, jotka ovat käyttökelpoisia anti-inflammatorisina aineina 5 nisäkkäässä, käsittäen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan ja anti-inflammatorista sairautta hoitavan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Tämä keksintö käsittää lisäksi menetelmän anti-inflammatorisen sairauden hoitamiseksi nisäkkäässä, mikä 10 menetelmä käsittää anti-inflammatorista sairautta hoitavan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä antamisen mainitulle nisäkkäälle.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan 15 helposti sopivista lähtöaineista seuraavalla menetelmällä: R3 r3 , φυ-Λ*
R4 H R R
(a) (b> R3 R3 « 2 y A1 f k1 <c> (I) 30
Kokonaismenetelmän ensimmäinen vaihe suoritetaan saattamalla indoli (tai sopivasti substituoitu indoli) reagoimaan halutun R^rrn kanssa sopivassa liuottimessa emäksen ja katalyyttisen määrän kuparibromidia läsnäol-35 lessa. Liuottimena N-metyyli-2-pyrrolidinoni toimii eri- 4 92827 tyisen hyvin. Muita aproottisia liuottimia, sellaisia kuten dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi tai dietyyli-formamidi, voidaan käyttää. Reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa, esim. noin 50 - 200 eC, edullisesti typ-5 pi-ilmakehässä. Emäksen valinta ei ole kriittinen vaan se voi olla mikä tahansa erilaisista epäorgaanisista ja orgaanisista emäksistä. Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat alkalimetallihydridit, -karbonaatit tai -hydroksidit; trietyyliamiini, pyridiini, N-metyylimorfoliini, 4-(N,N-10 dimetyyliamino)pyridiini ja N-metyylipiperidiini.
Edellä nimetyt ainekset laitetaan tavallisesti kaikki reaktioastiaan, sekoitetaan ja kuumennetaan haluttuun lämpötilaan kunnes reaktio on täydellinen. Vaikka indoli-, R1Br, ja emäslähtöaineita voidaan käyttää stökiö-15 metrisissä suhteissa, on edullista käyttää noin 5 - 10 % ylimäärää kumpaakin R1Br:a ja emästä reaktion edistämiseksi. R1Br:n suurempaa ylimäärää, esim. jopa 100 %, voidaan käyttää mutta sitä vältetään tavallisesti taloudellisista syistä. Kuparibromidia käytetään taso, joka on noin 0,01 -20 0,03 moolia R1Br-lähtöaineen moolia kohti. Tuote otetaan talteen tunnetuilla menetelmillä. Tarvittavat indolilähtö-aineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne valmistetaan tarkoituksenmukaisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Toinen vaihe, 1-substituoidun indolin (b) muuttami-25 nen vastaavaksi oksindoliksi (c), suoritetaan saattamalla indoli (b) reagoimaan N-kloorisukkinimidin (NCS) kanssa reaktioinertissä liuottimessa ympäristön lämpötilassa. NCS:n 5 - 10 %:n ylimäärää käytetään tavallisesti. 1 - 5 tunnin reaktioajat, riippuen indolilähtöaineesta (a), 30 johtavat normaalisti täydelliseen reaktioon. Reaktioinert-ti liuotin (eli sellainen, joka ei reagoi lähtöaineiden tai tuotteiden kanssa) voi olla mikä tahansa erilaisista liuottimista, sellaisista kuten dietyylieetteri, dioksaa-ni, tetrahydrofuraani, aromaattiset hiilivedyt (bentseeni, li 5 92827 tolueeni, ksyleeni), kloroformi, asetonitriili ja niiden seokset.
NCS-reaktion ollessa täydellinen reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa ja 3-kloori-indolijoh-5 dannainen otetaan jääetikkahappoon ja kuumennetaan noin 50 - 80 °C:een. Sen jälkeen lisätään fosforihappoa (85 %) reaktioseokseen, jota palautusjäähdytetään 1-24 tuntia, jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. Vesipitoisen seoksen pH säädetään 11 - 12:ta ja sen jälkeen uutetaan etyyliase-10 taatilla oksindolin talteenottamiseksi. Uutteen käsittely ja oksindolituotteen puhdistaminen suoritetaan standardi-menetelmillä .
Asyyliyksikön liittäminen oksindolin (c) 3-asemaan suoritetaan tarkoituksenmukaisesti saattamalla (c) reagoi-15 maan kaavan R2-C00H mukaisen sopivan karboksyylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa alemmassa alkanoliliuottimessa (esim. etanolissa) alemman alkanoliliuottimen alkalimetal-lisuolan (esim. natriumetoksidi) läsnäollessa standardi-menetelmien mukaisesti. Happojen tyypilliset johdannaiset 20 käsittävät happohalidit, esim. happokloridit, symmetriset happoanhydridit R2-C(=0)-0-C(=0)-R2, seoshappoanhydridit estyneen pienimolekyylipainoisen karboksyylihapon kanssa, R2-C(*0)-0-C(=0)-R5, jossa R5 on iso alempialkyyliryhmä, sellainen kuten t-butyyli, ja seoskarboksyylikarbonianhyd-. 25 ridit R2-C(=0)-0-C(=0)-0R6, jossa R6 on alempialkyyliryhmä.
Tavallisesti käytetään pientä kaavan R2-C(=0)-0H mukaisen hapon johdannaisen ylimäärää, ja alkoksidisuolaa on tavallisesti läsnä 1-2 molaarisen ekvivalentin määrä, perustuen mainittuun kaavan R2-C(=0)-0H mukaisen hapon johdannaiseen.
30 Reaktio kaavan R2-C(=0)-0H mukaisen hapon johdannaisen ja kaavan (c) mukaisen yhdisteen välillä aloitetaan tavallisesti 0-25 °C:ssa, mutta sen jälkeen on tavallista kuumentaa reaktioseosta lämpötilassa välillä 50 - 130 °C ja edullisesti noin 80 °C:ssa, reaktion saattamiseksi lop-35 puun. Näissä olosuhteissa käytetään tavallisesti reaktio- 6 92827 aikoja muutamasta tunnista, esim. kahdesta tunnista, muutamaan päivään, esim. kahteen päivään. Reaktioseos jäähdytetään sitten, laimennetaan ylimäärällä vettä ja tehdään happamaksi. Kaavan (I) mukainen tuote voidaan sitten ottaa 5 talteen suodattamalla tai liuosuuttamisen standardimenetelmällä.
Tämän keksinnön mukaisten oksindolikarboksiamidien yhteinen piirre on niiden hapan luonne. Sen takia tähän keksintöön sisältyvät kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 10 farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Mainittujen suolojen edulliset kationit käsittävät ammonium-, natrium- ja kaliumionit. Tässä kuvattujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi lisäämällä happo vesipitoiseen 15 liuokseen, joka sisältää ekvivalenttisen määrän farmaseuttisesti hyväksyttyä emästä, eli emästä, joka sisältää yhtä edellä mainituista edullisista kationeista, jota seuraa näin saadun seoksen konsentroiminen halutun tuotteen saamiseksi. Emäkset voidaan valita hydroksideista, oksideista 20 tai karbonaateista.
Myöskin merkittävä osa tätä keksintöä ovat tässä kuvattujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden esilääkkeet.
Nämä esilääkkeet, joilla on vähemmän gastrointestinaalisia sivuvaikutuksia, hajoavat in situ emäyhdisteeksi. Kaavan 25 (I) mukaisten yhdisteiden esilääkkeiden esimerkkejä ovat enoliesterit ja niiden kaavan (II) mukaiset eetterit <. OR5 R\ * 2
. c~'v/vvR
A ’ 1
R R
jossa kukin R1, R2, R3 ja R4 on kuten edellä on määritelty ja R5 on alkanoyyli, sykloalkyylikarbonyyli, fenyylialka-35 noyyli, klooribentsoyyli, metoksibentsyyli, fenyyli, teno- 7 92827 yyli, omega-alkoksikarbonyylialkanoyyli, alkoksikarbonyy-li, fenoksikarbonyyli, 1-alkoksialkyyli, 1-alkoksikarbo-nyylioksialkyyli, alkyyli, alkyylisulfonyyli, metyylife-nyylisulfonyyli tai dialkyylifosfonaatti.
5 Kaavassa (II) aaltomaisten viivojen eksosyklisen kaksoissidoksen hiiliatomissa 3-asemassa on tarkoitettu kuvaavan kaavan (II) mukaisten yhdisteiden syn-, anti- ja syn- ja anti- seoksien muotoja.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä valmistetaan käsit-10 telemällä sopivaa kaavan (I) mukaista 3-asyyli-2-oksindo-lia ja ekvimolaarista määrää trietyyliamiinia reaktioiner-tissä liuottimessa (esim. kloroformissa) välttämättömän happokloridin, kloroformaatin, oksoniumsuolan tai alkyloi-van aineen pienen ylimäärän kanssa 0 °C:ssa. Reaktioseok-15 sen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja 2-3 tunnin kuluttua tuote otetaan talteen tunnetuilla menetelmillä.
Toinen menetelmä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sopivan kaavan (I) mukaisen 3-asyyli-2-oksindolin saattamisen yhteen vedettömässä 20 reaktioinertissä liuottimessa, sellaisessa kuten asetoni, kolminkertaisen molaarisen ylimäärän välttämätöntä alfa-kloorialkyylikarbonaattia, viisinkertaisen molaarisen ylimäärän natriumjodidia ja kaksinkertaisen molaarisen ylimäärän vedetöntä kaliumkarbonaattia kanssa, ja kuumenta- 25 maila mainittua reaktioseosta palautusjäähdyttäen 16 tuntia.
Reaktioseos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan veteen sekoittumattomalla liuottimena, sellaisella kuten dietyylieetteri tai kloroformi. Tuotteen sisältävän liuot-30 timen konsentronti antaa raa'an aineen, joka voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen ja/tai kromatografisesti.
Kuten aikaisemmin on osoitettu tämän keksinnön mukaiset oksindolikarboksiamidit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia anti-inflammato-35 risia aineita nisäkkäissä. Nämä yhdisteet ovat arvokkaita 8 92827 lievitettäessä turvotusta ja tulehdusta, jotka ovat nivelreuman ja sille läheisten häiriöiden, jotka reagoivat käsittelyyn anti-inflammatorisilla aineilla, oireita. Joko yksittäisinä terapeuttisina aineina tai terapeuttisten 5 aineiden seoksina niitä voidaan antaa yksin, mutta niitä annetaan yleisesti farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu valitun antamistavan ja farmaseuttisen standardi-käytännön perusteella. Esimerkiksi niitä voidaan antaa oraalisesti tablettien tai kapseleiden muodossa, jotka 10 sisältävät sellaisia täyteaineita, kuten tärkkelys, maitosokeri tai tietyntyyppinen savi jne. Ne voidaan antaa oraalisesti eliksirien muodossa tai oraalisina suspensioina aktiivisten aineosien ollessa yhdistettyinä emulsifioi-vien ja/tai suspendoivien aineiden kanssa. Niitä voidaan 15 injektoida parenteraalisesti, ja tätä käyttöä varten niitä, tai sopivia johdannaisia, voidaan valmistaa steriilien vesipitoisten liuosten muodossa. Tällaiset vesipitoiset liuokset tulisi puskuroida sopivasti, jos se on tarpeen, ja niiden tulisi sisältää muita liuenneita aineita kuten 20 suolaa tai glukoosia niiden muuttamiseksi isotonisiksi. Farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan ja yhdisteen painosuhde voi olla 1:4 - 20:1.
Annos, joka tarvitaan tulehduksen tai turvotuksen vähentämiseksi artriittisissä kohteissa, määritettäisiin : 25 oireiden luonteen ja laajuuden mukaan. Tavallisesti alussa tarvitaan pieniä annoksia, annoksen vähitellen kasvaessa, kunnes optimitaso on määritetty. Yleisesti havaitaan, että kun koostumusta annetaan oraalisesti, tarvitaan suurempia määriä aktiivista aineosaa saman tason tuottamiseksi kuin 30 parenteraalisesti annetulla pienemmällä määrällä tuotetaan. Tavallisesti noin 10 - noin 300 mg aktiivista aineosaa kehon painokiloa kohti annettuna oraalisesti yksittäisinä tai useina yksikköannoksina vähentää tehokkaasti tulehdusta ja turvotusta. Parenteraalinen antaminen vaatii li 9 92827 annoksia, joissa on noin 5 - noin 200 mg aktiivista aineosaa, saman lopputuloksen saavuttamiseksi.
Standardimenetelmä yhdisteiden anti-inflammatorisen aktiivisuuden havaitsemiseksi ja vertaamiseksi on carra-5 geenin rotan jalanturpoamiskoe, jonka C.A. Winter et ai., julkaisussa Proc. Soc. Exp. Biol., voi III, sivu 544 (1962), ovat kuvanneet.
Sen lisäksi, että ovat käyttökelpoisia anti-inflam-matorisinä aineina, tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä 10 voidaan käyttää astman, keuhkoputkentulehduksen ja pso-riaasiksen hoidossa; niitä voidaan myös käyttää analgeet-tisina aineina.
Seuraavat esimerkit tarjotaan ainoastaan lisäha-vainnollistamiseksi. Ydinmagneettiset resonanssispektrit 15 (NMR) mitattiin 60 MHz:ssä liuoksille deuterokloroformissa (CDC13) ja piikkien asemat ilmaistaan miljoonasosina (ppm) alaspäin tetrametyylisilaanista tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatista. Seuraavia lyhenteitä piikin muodoille käytetään: s, singletti; d, dupletti; 20 t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti; b, leveä.
Esimerkki 1 1-(2-tiatsolyyli)-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli l-(2-tiatsolyyli)-2-oksindolin (0,6 g, 2,7 mM) liuokseen dimetyyliformamidissa (8 ml) 0 °C:ssa lisättiin ·' 25 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,847 g, 2,2 ekv.) ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Sen jälkeen 2-furoyylikloridin (0,31 ml, 3,04 mM, 1,1 ekv.) liuosta dimetyyliformamidissa (2 ml) lisättiin tipoittain ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 eC:ssa ja sitten huoneenlämpötilassa 2 tuntia.
30 Reaktioseos kaadettiin noin 100 ml:n jää/2 N HCl:n päälle ja saatu keltainen saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Uudelleenkotey-tys tolueeni-heksaanista (1:1) antoi 0,585 g (64 %) otsikon mukaista yhdistettä keltaisina neulasina; sp. 156 -35 157 °C.
10 92827
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet sopivista lähtöaineista.
0 " 2 ©ex R1 R1 R2 (sp. °C) 10 2-tiatsolyyli 2-tienyyli 168 - 9 3-tienyyli 2-furyyli 132 - 3 3-tienyyli 2-tienyyli 130 - 2 (haj.)
Esimerkki 2 15 Esimerkin 1 mukaista menetelmää seuraten valmiste taan alla esitetyt yhdisteet sopivista lähtöaineista: R3 0 \ "2
fer~fc~R
20 R4 k1 R3 R4 R1 R2 H H 2-tiatsolyyli C6H5 25 H H 2-tiatsolyyli 4-FC6H4 H H 2-tiatsolyyli 4-ClC6H4 H H 2-tiatsolyyli 2,4-F2C6H3 H H 2-tiatsolyyli 3-tienyyli H H 2-tiatsolyyli 2-CF3C6H4 30 H H 2-tiatsolyyli 4-CH3C6H4 H H 2-tiatsolyyli 4-CH30-6-ClC6H3 H H 2-tiatsolyyli 2,6-(CH3 )2C6H3 H H 2-tiatsolyyli 4-N02C6H4 H H 2-tiatsolyyli 4-(CH3S)C6H4 35 5-C1 H 2-tiatsolyyli 2-tienyyli « 11 92827 5- C1 H 2-tiatsolyyli 3-furyyli 6- F H 2-tiatsolyyli C6H5 H 7-F 2-tiatsolyyli 2,4-Cl2C6H3 5-F 6-F 2-tiatsolyyli 4-FC6H4 5 H 7-C2H5 2-tiatsolyyli 3-tienyyli 4- 0CH3 H 2-tiatsolyyli 2-£uryyli H 6-CF3 2-tiatsolyyli 4-ClC6H4 H H 3-tienyyli C6H5 H H 3-tienyyli 4-ClC6H4 10 H H 3-tienyyli 4-FC6H4 H H 3-tienyyli 2,4-Cl2C6H3 H H 3-tienyyli 2-CF3C6H4 5- C1 H 3-tienyyli 4-(C2H50 )C6H4 5_F H 3-tienyyli 3-tienyyli 15 5_F 6-F 3-tienyyli 3-tienyyli 5-N02 H 3-tienyyli 2-furyyli 4- OCH3 6-OCH3 3-tienyyli C6H5 5- OCH3 6-C1 3-tienyyli 4-FC6H4 5- CF3 H 3-tienyyli 2-furyyli 20 5-Br H 3-tienyyli C6H5 6-i-C3H7 H 3-tienyyli 4-ClC6H4 H H 3-tienyyli 4-(CH3S)C6H4 H H 2-tienyyli 3-tienyyli 4- SCH3 H 2-tienyyli 3-furyyli • 25 5-C1 6-C1 2-tienyyli C6H5 6- F H 2-tienyyli C6H5 5- OCH3 6-F 2-tienyyli C6H5 4- C2H5 H 2-tienyyli 3-tienyyli 5- C1 6-C1 2-tienyyli 2-tienyyli 30 5-Br H 2-tienyyli C6H5 4- OCH3 7-OCH3 2-tienyyli 2,4-F2C6H3 5- CF3 H 2-tienyyli 2-tienyyli 5-CH3 7-C1 2-tienyyli 4-(CH30)C6H4 H H 3-furyyli 3-tienyyli 35 H H 3-furyyli 3-furyyli 12 92827 H H 3-furyyli C6H5 H H 3-furyyli 4-ClC6H4 H H 3-furyyli 2,4-C6H3 H H 3-furyyli 4-ClC6H4 5 5-F 6-F 3-furyyli C6H5 H 6-F 3-furyyli C6H5 5-C1 H 3-furyyli C6H5 5-CH3 H 3-furyyli 4-FC6H4 5-OCH3 6-C1 3-furyyli 4-ClC6H4 10 5-CH3 6-CH3 3-furyyli 4-FC6H4 5-CF3 H 3-furyyli 2,4-F2C6H3 5-N02 H 3-furyyli 2-ClC6H4 H H 2-furyyli 2-tienyyli H H 2-furyyli 3-furyyli 15 H H 2-furyyli C6H5 H H 2-furyyli 2-FC6H4 H H 2-furyyli 4-ClC6H4 5-F 6-F 2-furyyli C6H5 H 6-C1 2-furyyli 4-ClC6H4 20 5-OCH3 6-F 2-furyyli 4-FC6H4 H 7-i-C4H9 2-furyyli 2,4-F2C6H3 H 6-CF3 2-furyyli 4CH3C6H4 4- N02 7-C1 2-furyyli C6H5 5- Br 6-CH3 2-furyyli 4-ClC6H4 25
Valmistus A
1-(3-tienyyli)indoli
Indolin (16 g, 0,136 M), 3-bromitiofeenin (24,75 g, 0,146 M), kaliumkarbonaatin (20,1 g, 0,146 M) ja kupari-30 bromidin (0,84 g, 0,003 M) seosta 160 ml:ssa N-metyyli-2-pyrrolidinonia sekoitettiin ja kuumennettiin 180 °C:seen (typpi-ilmakehässä) 42 tuntia. Tämän ajan jälkeen reaktio-seos kaadettiin 800 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 350 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet 35 pestiin vedellä, suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaa- „ 92827
•L O
tin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin tumman ruskeaa-mustaa öljyä. Raaka reaktiotuote kromatografioitiin silikageelikolonnissa heksaa-ni/CH2Cl2 3:1 ollessa eluenttina. Saanto - 9,14 g keltaista 5 nestettä, joka oli homogeenista ohutkerroskromatografial-la. MS: M* = 199.
Analyysi laskettuna C12H9NS:lle: C 72,32; H 4,55; N 7,23 %
Saatu: C 72,06; H 4,71; N 7,47 %.
10 Samalla tavalla valmistetaan seuraavat l-(hetero- aryyli)indolit sopivista bromiheteroaryylilähtöaineista:
Cu
15 M
R
MS: R1 M+ 2-tienyyli 199 20 3-furyyli(a) 183 (100) 2-tiatsolyyli,(b) 200 (100) (a)Rf (CH2C12) = 0,67 25 (b)käytettiin 100 % ylimäärää 2-tiatsolyylibromidia.
Tuotteen R( CH2Cl2:ssa = 0,45.
Valmistus B
1-(3-tienyyli)oksindoli l-(3-tienyyli)indolin (9,14 g, 0,0459 M) liuokseen 30 350 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia typpi-ilmakehässä li sättiin 6,44 g (0,0482 M) N-kloorisukkinimidiä (NCS) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen konsentroitiin vakuumissa. Näin saatu vaahtomainen jäännös liuotettiin heti 35 190 ml:aan jääetikkahappoa. Saatu seos kuumennettiin 14 92827 70 °C:een, jota seurasi 49,5 ml:n 85 %:ista H3P04:a lisääminen ja reaktioseoksen kuumentaminen palautusjäähdytys-lämpötilaan tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan, kaadettiin jääveteen, tehtiin emäksiseksi 5 noin pH:hon 11-12 Na2C03:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 500 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä, suolavedellä, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin tumman ruskeaa-mustaa öljyä. Raakatuotteen puhdistaminen silikageeliko- 10 lonnissa (eluointi CH2Cl2:lla, jota seurasi eluointi 90 % CH2C12-10 % CH30H:lla) antoi ruskeaa kiteistä kiinteää ainetta kaikkiaan 7,2 grammaa (72,8 %); sp. 62 - 67 °C.
MS: M+ = 215. IR(KBr) 5,9 p(s) c=0. NMR (CDC13 )delta: 3,6 (s, 2H), 6,7 - 7,4 (m, 7H).
15 Seuraavat l-(heteroaryyli )indolit valmistetaan edel lä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistuksen A tuotteista.
20 R1
MS
R1 M* 25 2-tienyyli 215 3-furyyli(a) 199 (100) 2-tiatsolyyli(b) 216 (78) 30 (a)1H-NMR(CDC13 )delta: 7,8 - 6,6 (m, 7H), 3,55 (s, 2H).
(b)TLC (3 % CH30H/CH2C12) : Rf = 0,35 1H-NMR(CDC13)delta: 7,0 - 7,6 (m, 6H), 3,6 (s, 2H).
a
II
15 92827
Valmistus C
Lähtien sopivista substituoiduista indoli- ja F^Br-lähtöaineista valmistetaan seuraavat yhdisteet valmistuksen A menetelmän mukaisesti.
'4 ;i 10 R3 R* R1 4- F H 3-tienyyli 5- F H 3-tienyyli 6- F H 3-tienyyli 15 H 7-F 3-tienyyli 4- C1 H 3-tienyyli 5- C1 H 3-tienyyli 6- C1 H 3-tienyyli H 7-C1 3-tienyyli 20 6-CF3 H 3-tienyyli 5- CH3 H 3-tienyyli H 7-C2H5 3-tienyyli 6- Br H 3-tienyyli 4- OCH3 H 3-tienyyli . 25 4-SCH3 H 3-tienyyli 5- N02 H 3-tienyyli 4-OCH3 6-OCH3 3-tienyyli 4- C1 5-N02 3-tienyyli 5- CH3 7-C1 3-tienyyli 30 5-C1 6-C1 3-tienyyli 5-F 6-F 3-tienyyli 4- CH3 7-CH3 3-tienyyli 5- OCH3 6-C1 3-tienyyli 5-OCH3 6-F 3-tienyyli 35 H 7-i-C4H9 3-tienyyli 16 92827 5- F H 2-tienyyli 6- F H 2-tienyyli 5-C1 H 2-tienyyli 5- CF3 H 2-tienyyli 5 5-CH3 H 2-tienyyli 6- Br H 2-tienyyli 4-SCH3 H 2-tienyyli 4- OCH3 6-OCH3 2-tienyyli 5- CH3 7-C1 2-tienyyli 10 5-F 6-F 2-tienyyli 5-OCH3 6-F 2-tienyyli 5-CF3 H 2-tienyyli 5- F H 3-furyyli 6- C1 H 3-furyyli 15 4-SCH3 H 3-furyyli 6-CF3 H 3-furyyli 6-Br H 3-furyyli 4- SCH3 H 3-furyyli 6- N02 H 3-furyyli 20 4-C1 6-C1 3-furyyli 7- CH3 H 3-furyyli H 7-i-C4H9 3-furyyli 5- Br 7-CH3 3-furyyli 5-CH3 6-CH3 3-furyyli 25 5-OCH3 6-OCH3 3-furyyli 5-OCH3 6-C1 3-furyyli 5-F H 2-furyyli 5- C1 H 2-furyyli 6- CF3 H 2-furyyli 30 4-SCH3 H 2-furyyli 5-N02 H 2-furyyli 5-OCH3 6-C1 2-furyyli 5-OCH3 6-OC2H5 2-furyyli 5-CH3 7-C1 2-furyyli 35 5-C1 7-C1 2-furyyli I! 17 92827 6-i-C3H7 H 2-furyyli 4- N02 7-C1 2-furyyli 5- OCH3 6-F 2-furyyli 5- Br 7-CH3 2-furyyli 5 5-F H 2-tiatsolyyli 6- F H 2-tiatsolyyli 5-C1 H 2-tiatsolyyli 5-Br H 2-tiatsolyyli H 7-C2H5 2-tiatsilyyli 10 6-CF3 H 2-tiatsolyyli 5- CH3 H 2-tiatsolyyli 6- N02 H 2-tiatsolyyli 6-i-C3H7 H 2-tiatsolyyli 4- OCH3 7-OCH3 2-tiatsolyyli 15 5-OCH3 6-OCH3 2-tiatsolyyli 5- CH3 6-CH3 2-tiatsolyyli 5-OCH3 6-F 2-tiatsolyyli 4- SCH3 H 2-tiatsolyyli 5- CH3 6-C1 2-tiatsolyyli 20 4-N02 7-C1 2-tiatsolyyli 5-C1 7-C1 2-tiatsolyyli
Valmistus D
Valmistuksen C yhdisteet muutetaan vastaaviksi 25 oksindoleiksi, joilla on kaava, joka on esitetty alla, valmistuksen B mukaista menetelmää käyttäen: J4
R K
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindolijohdannaisten val-5 mistamiseksi, joilla on kaava n* 2 ΟΓΊ 10 R K1 jossa
15 R1 on tienyyli, furyyli tai 2-tiatsolyyli, R2 on tienyyli, furyyli tai ήτ Y jossa X on vety, fluori, kloori, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkyyli-25 tio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, nitro tai trifluorimetyy-li, Y on vety, fluori tai kloori, ja R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin vety, fluori, kloori, bromi, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 4 hiili-30 atomia, alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, nitroa tai trifluorimetyyliä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 92827 Ϊ&. w Β< il jossa R1, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2CoC1, jossa 10 R2 tarkoittaa samaa kuin edellä; ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 15 nen yhdiste, jossa R1 on tienyyli, saattamalla kaavan c mukainen yhdiste, jossa R1 on tienyyli, reagoimaan kaavan R2CoC1 mukaisen yhdisteen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 20 nen yhdiste, jossa R1 on furyyli, saattamalla kaavan c mukainen yhdiste, jossa R1 on furyyli, regoimaan kaavan R2COCl mukaisen yhdisteen kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan c mukainen yhdiste on 25 saatu saattamalla yhdiste, jolla on kaava "« kl jossa R1, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, reagoimaan N-kloorisukkinamidin kanssa. 92827
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8900079 | 1989-01-10 | ||
| PCT/US1989/000079 WO1990008145A1 (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913324A0 FI913324A0 (fi) | 1991-07-09 |
| FI92827B FI92827B (fi) | 1994-09-30 |
| FI92827C true FI92827C (fi) | 1995-01-10 |
Family
ID=22214772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913324A FI92827C (fi) | 1989-01-10 | 1991-07-09 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0378358B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0692400B2 (fi) |
| KR (1) | KR920006785B1 (fi) |
| AT (1) | ATE96793T1 (fi) |
| AU (1) | AU616336B2 (fi) |
| CA (1) | CA2007655C (fi) |
| DE (1) | DE69004272T2 (fi) |
| DK (1) | DK0378358T3 (fi) |
| ES (1) | ES2060007T3 (fi) |
| FI (1) | FI92827C (fi) |
| HU (1) | HU215112B (fi) |
| IE (1) | IE62143B1 (fi) |
| IL (1) | IL92962A (fi) |
| NO (1) | NO179103C (fi) |
| NZ (1) | NZ232039A (fi) |
| PT (1) | PT92800B (fi) |
| WO (1) | WO1990008145A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA90139B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2886541A1 (en) * | 2013-12-19 | 2015-06-24 | Sanofi | Oxindole derivatives, preparation thereof and therapeutic use in the treatment of AMPK-related diseases |
| CN108456205B (zh) * | 2018-05-21 | 2021-06-04 | 深圳市众康动保科技有限公司 | 一种3,3二取代羟基吲哚化合物的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4053613A (en) * | 1975-09-17 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,3,thiazolinyl and 1,3 thiazinyl substituted indolinones |
| ATE63543T1 (de) * | 1984-02-07 | 1991-06-15 | Pfizer | 2-oxindolzwischenprodukte. |
| US4721712A (en) * | 1984-06-12 | 1988-01-26 | Pfizer Inc. | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents |
| IN163263B (fi) * | 1984-02-07 | 1988-08-27 | Pfizer | |
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| HU203350B (en) * | 1984-08-24 | 1991-07-29 | Pfizer | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives |
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| US4686224A (en) * | 1984-10-31 | 1987-08-11 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
| US4752609A (en) * | 1985-06-20 | 1988-06-21 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
-
1989
- 1989-01-10 HU HU891086A patent/HU215112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-10 WO PCT/US1989/000079 patent/WO1990008145A1/en active IP Right Grant
-
1990
- 1990-01-03 IL IL9296290A patent/IL92962A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 PT PT92800A patent/PT92800B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 NZ NZ232039A patent/NZ232039A/en unknown
- 1990-01-09 DE DE90300229T patent/DE69004272T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-09 EP EP90300229A patent/EP0378358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-09 AT AT90300229T patent/ATE96793T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 ZA ZA90139A patent/ZA90139B/xx unknown
- 1990-01-09 AU AU47816/90A patent/AU616336B2/en not_active Ceased
- 1990-01-09 ES ES90300229T patent/ES2060007T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-09 IE IE7590A patent/IE62143B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 KR KR1019900000165A patent/KR920006785B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 DK DK90300229.3T patent/DK0378358T3/da active
- 1990-01-10 JP JP2003286A patent/JPH0692400B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-12 CA CA002007655A patent/CA2007655C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-09 FI FI913324A patent/FI92827C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 NO NO912694A patent/NO179103C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2007655A1 (en) | 1991-07-12 |
| NO179103C (no) | 1996-08-07 |
| DE69004272T2 (de) | 1994-02-24 |
| AU4781690A (en) | 1990-07-19 |
| HU215112B (hu) | 1998-12-28 |
| JPH02270868A (ja) | 1990-11-05 |
| KR900011762A (ko) | 1990-08-02 |
| ATE96793T1 (de) | 1993-11-15 |
| CA2007655C (en) | 1996-10-22 |
| ZA90139B (en) | 1991-08-28 |
| PT92800A (pt) | 1990-07-31 |
| HUT62292A (en) | 1993-04-28 |
| KR920006785B1 (ko) | 1992-08-17 |
| FI913324A0 (fi) | 1991-07-09 |
| IL92962A (en) | 1995-01-24 |
| IE900075L (en) | 1990-07-10 |
| AU616336B2 (en) | 1991-10-24 |
| NO912694D0 (no) | 1991-07-09 |
| IE62143B1 (en) | 1994-12-14 |
| NO179103B (no) | 1996-04-29 |
| DK0378358T3 (da) | 1993-12-06 |
| NZ232039A (en) | 1991-07-26 |
| ES2060007T3 (es) | 1994-11-16 |
| JPH0692400B2 (ja) | 1994-11-16 |
| NO912694L (no) | 1991-07-09 |
| PT92800B (pt) | 1995-12-29 |
| EP0378358A1 (en) | 1990-07-18 |
| DE69004272D1 (de) | 1993-12-09 |
| EP0378358B1 (en) | 1993-11-03 |
| WO1990008145A1 (en) | 1990-07-26 |
| FI92827B (fi) | 1994-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP142A (en) | 3-substituted-2-oxindole derivatives. | |
| CA2070422A1 (en) | Substituted indole-, indene-, pyranoindole and tetrahydrocarbazole- alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase | |
| KR930001411B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| KR100710958B1 (ko) | 데하이드로 아미노산 | |
| US5116854A (en) | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| JPH0812649A (ja) | 新規な（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール類、それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| US4644005A (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| FI92827C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI94247C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryylioksoindoli-3-karboksamidien valmistamiseksi | |
| FI80270B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter. | |
| FI81796C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 1,3-disubstituerad 2-oxindolfoerening som fungerar som ett analgetiskt och anti-inflammatoriskt aemne. | |
| LU84775A1 (fr) | Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
| JPS6051188A (ja) | 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 | |
| CA2090042A1 (en) | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole- alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase | |
| CZ418791A3 (en) | 2-oxo-indole-1-carboxamides substituted in position 3 as analgesic and antiphlogistic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |