JPH0692400B2 - 抗炎症性１―ヘテロアリール―３―アシル―２―オキシンドール類 - Google Patents
抗炎症性１―ヘテロアリール―３―アシル―２―オキシンドール類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規で有用な非ストロイド系の抗炎症剤に関
する。さらに特定すれば、本発明は、シクロオキシゲナ
ーゼ（CO）およびリポキシゲナーゼ（LO）の強力な阻害
剤であり、哺乳動物において抗炎症剤として有用であ
る、特定の１−ヘテロアリール−３−アシル−２−オキ
シンドール類に関する。
する。さらに特定すれば、本発明は、シクロオキシゲナ
ーゼ（CO）およびリポキシゲナーゼ（LO）の強力な阻害
剤であり、哺乳動物において抗炎症剤として有用であ
る、特定の１−ヘテロアリール−３−アシル−２−オキ
シンドール類に関する。
従来の技術 1985年12月３日に発行された米国特許第4,556,672号に
は、アシル基，−Ｃ（＝Ｏ）R,が広範囲にわたる有機カ
ルボン酸から誘導され、Ｒがフェニル基，置換フェニル
基，フリル基または他の複素環基であるものを包含す
る、一連の３−アシル−２−オキシンドール−１−カル
ボキサミドが開示されている。これらの化合物は、鎮痛
剤および抗炎症剤として有用である。１−カルボキサミ
ド基がアルキル基，フェニル基，置換フェニル基，フリ
ル基またはチエニル基によって置換されている関連化合
物は、同じ有用性をもつものとして、1986年２月11日に
発行された米国特許第4,569,942号に記載されている。
上記の各特許にはまた、アシル基が上に定義された通り
である３−アシル−２−オキシンドール類も開示されて
いる。
は、アシル基，−Ｃ（＝Ｏ）R,が広範囲にわたる有機カ
ルボン酸から誘導され、Ｒがフェニル基，置換フェニル
基，フリル基または他の複素環基であるものを包含す
る、一連の３−アシル−２−オキシンドール−１−カル
ボキサミドが開示されている。これらの化合物は、鎮痛
剤および抗炎症剤として有用である。１−カルボキサミ
ド基がアルキル基，フェニル基，置換フェニル基，フリ
ル基またはチエニル基によって置換されている関連化合
物は、同じ有用性をもつものとして、1986年２月11日に
発行された米国特許第4,569,942号に記載されている。
上記の各特許にはまた、アシル基が上に定義された通り
である３−アシル−２−オキシンドール類も開示されて
いる。
１−アシル基がアルカノイル基であり、３−アシル基が
上記の特許に開示されている通りである鎮痛および抗炎
症性の1,3−ジアシル−２−オキシンドール類は、1987
年９月１日発行の米国特許第4,690,943号に記載されて
いる。
上記の特許に開示されている通りである鎮痛および抗炎
症性の1,3−ジアシル−２−オキシンドール類は、1987
年９月１日発行の米国特許第4,690,943号に記載されて
いる。
発明が解決しようとする課題 式（Ｉ） 〔式中、 R1は、チエニル基、フリル基または２−チアゾリル基で
あり； R2は、チエニル基、フリル基または （ここでＸは、水素，フッ素，塩素,1ないし４個の炭素
原子を有するアルキル基,1ないし４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基,1ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ルチオ基，ニトロ基またはトリフルオロメチル基であ
り； Ｙは、水素，フッ素または塩素である） であり； そしてR3およびR4は各々、同じであっても異なっていて
もよく、水素，フッ素，塩素，臭素,1ないし４個の炭素
原子を有するアルキル基,1ないし４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基,1ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ルチオ基，ニトロ基またはトリフルオロメチル基であ
る〕 の一定の１−ヘテロアリール−３−アシル−２−オキシ
ンドール類またはその薬学的に受容できる塩基塩が、CO
およびLO酵素の強力な阻害剤であり、哺乳動物における
炎症疾患を治療するための抗炎症剤として有用であるこ
とが見出された。これらは特に、哺乳動物における慢性
関節リウマチの治療のために有用である。
あり； R2は、チエニル基、フリル基または （ここでＸは、水素，フッ素，塩素,1ないし４個の炭素
原子を有するアルキル基,1ないし４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基,1ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ルチオ基，ニトロ基またはトリフルオロメチル基であ
り； Ｙは、水素，フッ素または塩素である） であり； そしてR3およびR4は各々、同じであっても異なっていて
もよく、水素，フッ素，塩素，臭素,1ないし４個の炭素
原子を有するアルキル基,1ないし４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基,1ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ルチオ基，ニトロ基またはトリフルオロメチル基であ
る〕 の一定の１−ヘテロアリール−３−アシル−２−オキシ
ンドール類またはその薬学的に受容できる塩基塩が、CO
およびLO酵素の強力な阻害剤であり、哺乳動物における
炎症疾患を治療するための抗炎症剤として有用であるこ
とが見出された。これらは特に、哺乳動物における慢性
関節リウマチの治療のために有用である。
好ましい化合物群は、R2がフェニル基または置換フェニ
ル基であるものである。この化合物群の中では、Ｘおよ
びＹの一方または両方が水素，フッ素，塩素またはトリ
フルオロメチル基であるものが、好ましい化合物であ
る。この群の中で特に好ましいのは、ＸおよびＹが各々
水素であるか、またはＸが５−クロロ基であってＹが６
−クロロ基であり、R1が３−ヘテロアリール基である化
合物である。
ル基であるものである。この化合物群の中では、Ｘおよ
びＹの一方または両方が水素，フッ素，塩素またはトリ
フルオロメチル基であるものが、好ましい化合物であ
る。この群の中で特に好ましいのは、ＸおよびＹが各々
水素であるか、またはＸが５−クロロ基であってＹが６
−クロロ基であり、R1が３−ヘテロアリール基である化
合物である。
もう一つの好ましい化合物群には、R2がチエニル基また
はフリル基であるものが包含される。この群の中で好ま
しいのは、R2が２−チエニル基または２−フリル基であ
り、R1が３−ヘテロアリール基である化合物である。
はフリル基であるものが包含される。この群の中で好ま
しいのは、R2が２−チエニル基または２−フリル基であ
り、R1が３−ヘテロアリール基である化合物である。
炎症疾患治療量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に受容でき
るキャリヤーと組み合せて、哺乳動物において抗炎症剤
として有用な薬剤組成物とすることができる。
るキャリヤーと組み合せて、哺乳動物において抗炎症剤
として有用な薬剤組成物とすることができる。
さらに、哺乳動物に炎症疾患治療量の式（Ｉ）の化合物
を投与すると、哺乳動物における炎症疾患を治療でき
る。
を投与すると、哺乳動物における炎症疾患を治療でき
る。
課題を解決するための手段 本発明の化合物は、下記の工程により、適当な反応体か
ら容易に製造される： 総工程の第一段階は、インドール（または適当に置換さ
れたインドール）を、適当な溶媒中で、塩基および触媒
量の臭化第一銅の存在において、所望のR1Brと反応させ
ることにより実施される。溶媒としては、Ｎ−メチル−
２−ピロリジノンが特に都合よくはたらく。ジメチルス
ルホキシド，ジメチルホルムアミドまたはジエチルホル
ムアミドのようなその他の非プロトン溶媒を使用するこ
とができる。この反応は、望ましくは窒素雰囲気下で、
高温、例えば約25℃ないし200℃、で実施される。塩基
の選択は、重大ではないが、種々の無機および有機塩基
のどれかであることができる。このような塩基の代表例
は、アルカリ金属水素化物，炭酸塩または水酸化物；ト
リエチルアミン，ピリジン,N−メチルモルホリン,4−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンおよびＮ−メチルピ
ペリジン，である。
ら容易に製造される： 総工程の第一段階は、インドール（または適当に置換さ
れたインドール）を、適当な溶媒中で、塩基および触媒
量の臭化第一銅の存在において、所望のR1Brと反応させ
ることにより実施される。溶媒としては、Ｎ−メチル−
２−ピロリジノンが特に都合よくはたらく。ジメチルス
ルホキシド，ジメチルホルムアミドまたはジエチルホル
ムアミドのようなその他の非プロトン溶媒を使用するこ
とができる。この反応は、望ましくは窒素雰囲気下で、
高温、例えば約25℃ないし200℃、で実施される。塩基
の選択は、重大ではないが、種々の無機および有機塩基
のどれかであることができる。このような塩基の代表例
は、アルカリ金属水素化物，炭酸塩または水酸化物；ト
リエチルアミン，ピリジン,N−メチルモルホリン,4−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンおよびＮ−メチルピ
ペリジン，である。
上で名前を挙げた成分はすべて、一般に、一つの反応容
器に入れられ、反応が完了するまで、かくはんされ所望
の温度に加熱される。インドール，R1Br，および塩基反
応体は、化学量論的比率で使用することができるけれど
も、反応を促進するために、R1Brおよび塩基の各々の約
５−10％過剰を使用するのが好ましい。これより過剰の
R1Br，例えば100％まで、を使用することができるが、
一般には経済的な理由から避けられる。臭化第一銅は、
R1Br反応体１モルあたり約0.01ないし0.03モルの水準で
使用する。生成物は、公知の方法によって回収する。必
要とされるインドール反応体は、公知化合物であるか、
または公知の方法に従って都合よく製造される。
器に入れられ、反応が完了するまで、かくはんされ所望
の温度に加熱される。インドール，R1Br，および塩基反
応体は、化学量論的比率で使用することができるけれど
も、反応を促進するために、R1Brおよび塩基の各々の約
５−10％過剰を使用するのが好ましい。これより過剰の
R1Br，例えば100％まで、を使用することができるが、
一般には経済的な理由から避けられる。臭化第一銅は、
R1Br反応体１モルあたり約0.01ないし0.03モルの水準で
使用する。生成物は、公知の方法によって回収する。必
要とされるインドール反応体は、公知化合物であるか、
または公知の方法に従って都合よく製造される。
第二段階である１−置換インドール（ｂ）の相当するオ
キシンドール（ｃ）への変換は、インドール（ｂ）を、
周囲温度で、反応に不活性な溶媒中でＮ−クロロ−こは
く酸イミド（NCS）と反応させることによって達成され
る。５−10％過剰のNCSを一般に使用する。インドール
（ａ）反応体に依り、１ないし５時間という反応期間
で、通常は反応が完了する。反応に不活性な溶媒（すな
わち、反応体または生成物と反応しない溶媒）は、ジエ
チルエーテル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，芳香
族炭化水素，（ベンゼン，トルエン，キシレン），クロ
ロホルム，アセトントリルおよびこれらの種々の混合
物、のような種々の溶媒のいずれであってもよい。
キシンドール（ｃ）への変換は、インドール（ｂ）を、
周囲温度で、反応に不活性な溶媒中でＮ−クロロ−こは
く酸イミド（NCS）と反応させることによって達成され
る。５−10％過剰のNCSを一般に使用する。インドール
（ａ）反応体に依り、１ないし５時間という反応期間
で、通常は反応が完了する。反応に不活性な溶媒（すな
わち、反応体または生成物と反応しない溶媒）は、ジエ
チルエーテル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，芳香
族炭化水素，（ベンゼン，トルエン，キシレン），クロ
ロホルム，アセトントリルおよびこれらの種々の混合
物、のような種々の溶媒のいずれであってもよい。
NCS反応が完了すると、反応物を減圧下で濃縮し、３−
クロロインドール誘導体を氷酢酸に溶解させ、約50°−
80℃に加熱する。次に、反応物にリン酸（85％）を添加
して、これを１−24時間還流させ冷却して、氷−水中に
注ぐ。水性混合物を、pH11-12に調整してから、酢酸エ
チルで抽出して、オキシンドールを回収する。オキシン
ドール生成物の抽出および精製の実施は、標準法によ
る。
クロロインドール誘導体を氷酢酸に溶解させ、約50°−
80℃に加熱する。次に、反応物にリン酸（85％）を添加
して、これを１−24時間還流させ冷却して、氷−水中に
注ぐ。水性混合物を、pH11-12に調整してから、酢酸エ
チルで抽出して、オキシンドールを回収する。オキシン
ドール生成物の抽出および精製の実施は、標準法によ
る。
オキシンドール（ｃ）の３−位へのアシル成分の導入
は、標準法に従って、（ｃ）を、低級アルカノール溶媒
（例えばエタノール）中、低級アルカノール溶媒のアル
カリ金属塩（例えばナトリウムエトキシド）の存在にお
いて、適当な式R2‐COOHのカルボン酸の活性化誘導体と
反応させることによって都合よく達成される。典型的な
酸の誘導体としては、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化
物；対称性酸無水物、R2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−R2；立体障害のある低分子量カルボン酸との混合酸無
水物、R2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R5（ここでR2
は、ｔ−ブチル基のようなかさ高な低級アルキル基であ
る）；および混合カルボン酸−炭酸無水物、R2−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−OR6（ここでR6は低級アルキル
基である）；がある。通常は、小過剰の式R2−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの酸の誘導体を使用し、アルコキシド塩は、通
常、この式D2−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の誘導体を基にし
て、１ないし２モル当量存在させる。式R2−Ｃ（＝Ｏ）
−OHの酸の誘導体と式（ｃ）の化合物との間の反応は、
普通、０°ないし25℃で始まるが、その後、反応を完了
させるために、反応混合物を50°ないし130℃の範囲の
温度、好ましくは約80℃、に加熱するのが普通である。
これらの環境下では、数時間、例えば２時間、から数
日、例えば２日、までの反応時間が普通、用いられる。
次にこの反応混合物を冷却し、過剰の水で希釈し、酸性
化する。次に、式（Ｉ）の生成物を、過によるかまた
は溶媒抽出の標準法により回収することができる。
は、標準法に従って、（ｃ）を、低級アルカノール溶媒
（例えばエタノール）中、低級アルカノール溶媒のアル
カリ金属塩（例えばナトリウムエトキシド）の存在にお
いて、適当な式R2‐COOHのカルボン酸の活性化誘導体と
反応させることによって都合よく達成される。典型的な
酸の誘導体としては、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化
物；対称性酸無水物、R2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−R2；立体障害のある低分子量カルボン酸との混合酸無
水物、R2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R5（ここでR2
は、ｔ−ブチル基のようなかさ高な低級アルキル基であ
る）；および混合カルボン酸−炭酸無水物、R2−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−OR6（ここでR6は低級アルキル
基である）；がある。通常は、小過剰の式R2−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの酸の誘導体を使用し、アルコキシド塩は、通
常、この式D2−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の誘導体を基にし
て、１ないし２モル当量存在させる。式R2−Ｃ（＝Ｏ）
−OHの酸の誘導体と式（ｃ）の化合物との間の反応は、
普通、０°ないし25℃で始まるが、その後、反応を完了
させるために、反応混合物を50°ないし130℃の範囲の
温度、好ましくは約80℃、に加熱するのが普通である。
これらの環境下では、数時間、例えば２時間、から数
日、例えば２日、までの反応時間が普通、用いられる。
次にこの反応混合物を冷却し、過剰の水で希釈し、酸性
化する。次に、式（Ｉ）の生成物を、過によるかまた
は溶媒抽出の標準法により回収することができる。
本発明のオキシンドールカルボキサミド類の共通の特性
は、その酸性である。そのため、式（Ｉ）の化合物の薬
学的に受容できる塩が、本発明に包含される。上記の塩
の好ましい陽イオンとしては、アンモニウム，ナトリウ
ムおよびカリウムイオンがある。本明細書中に記載され
た化合物の薬学的に受容できる塩は、常法により、例え
ば、この酸を、当量の薬学的に受容できる塩基、すなわ
ち、上記の好ましい陽イオンのうちの一つを含有する塩
基、を含有する水溶液に添加し、続いてこうして得られ
る混合物を濃縮して所望の生成物を得ることにより、製
造される。塩基は、水酸化物，酸化物または炭酸塩から
選択することができる。
は、その酸性である。そのため、式（Ｉ）の化合物の薬
学的に受容できる塩が、本発明に包含される。上記の塩
の好ましい陽イオンとしては、アンモニウム，ナトリウ
ムおよびカリウムイオンがある。本明細書中に記載され
た化合物の薬学的に受容できる塩は、常法により、例え
ば、この酸を、当量の薬学的に受容できる塩基、すなわ
ち、上記の好ましい陽イオンのうちの一つを含有する塩
基、を含有する水溶液に添加し、続いてこうして得られ
る混合物を濃縮して所望の生成物を得ることにより、製
造される。塩基は、水酸化物，酸化物または炭酸塩から
選択することができる。
本明細書中に記載された式（Ｉ）の化合物のプロドラッ
グは胃腸の副作用がより少なくこれらのプロドラッグ
は、現場で分解して親化合物となる。式（Ｉ）の化合物
の代表的なプロドラッグは式（II） （式中、R1,R2,R3およびR4は各々、上に定義した通りで
あり；そしてR5は、アルカノイル基，シクロアルキルカ
ルボニル基，フェニルアルカノイル基，クロロベンゾイ
ル基，メトキシベンジル基，フェニル基，テノイル基，
オメガアルコキシカルボニルアルカノイル基，アルコキ
シカルボニル基，フェノキシカルボニル基,1−アルコキ
シ−アルキル基,1−アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基，アルキル基，アルキルスルホニル基，メチルフェ
ニルスルホニル基またはジアルキルホスホネート基であ
る） の、そのエノールエステルまたはエーテルである。
グは胃腸の副作用がより少なくこれらのプロドラッグ
は、現場で分解して親化合物となる。式（Ｉ）の化合物
の代表的なプロドラッグは式（II） （式中、R1,R2,R3およびR4は各々、上に定義した通りで
あり；そしてR5は、アルカノイル基，シクロアルキルカ
ルボニル基，フェニルアルカノイル基，クロロベンゾイ
ル基，メトキシベンジル基，フェニル基，テノイル基，
オメガアルコキシカルボニルアルカノイル基，アルコキ
シカルボニル基，フェノキシカルボニル基,1−アルコキ
シ−アルキル基,1−アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基，アルキル基，アルキルスルホニル基，メチルフェ
ニルスルホニル基またはジアルキルホスホネート基であ
る） の、そのエノールエステルまたはエーテルである。
式（II）中、３−位の環外二重結合の炭素原子上の波線
は、シン−，アンチ−，および、シン−およびアンチ−
の混合物の形の式（II）の化合物を表わすことを意図し
ている。
は、シン−，アンチ−，および、シン−およびアンチ−
の混合物の形の式（II）の化合物を表わすことを意図し
ている。
式（II）の化合物は、反応に不活性な溶媒（例えばクロ
ロホルム）中の適当な式（Ｉ）の３−アシル２−オキシ
ンドールおよび等モル量のトリエチルアミンを、０℃
で、わずかに過剰の必要な酸塩化物，クロルギ酸エステ
ルオキソニウム塩またはアルキル化剤で処理することに
よって製造される。反応物を放置して室温まであたた
め、２−３時間後に生成物を公知方法によって回収す
る。
ロホルム）中の適当な式（Ｉ）の３−アシル２−オキシ
ンドールおよび等モル量のトリエチルアミンを、０℃
で、わずかに過剰の必要な酸塩化物，クロルギ酸エステ
ルオキソニウム塩またはアルキル化剤で処理することに
よって製造される。反応物を放置して室温まであたた
め、２−３時間後に生成物を公知方法によって回収す
る。
式（II）の化合物の第二の製造方法は、アセトンのよう
な無水の反応に不活性な溶媒中で、適当な式（Ｉ）の３
−アシル−２−オキシンドール、３倍モル過剰の必要な
炭酸アルファ−クロロアルキル、５倍モル過剰の沃化ナ
トリウムおよび２倍モル過剰の無水炭酸−カリウムを接
触させ、上記反応混合物を16時間還流温度に加熱するこ
とにより成る。
な無水の反応に不活性な溶媒中で、適当な式（Ｉ）の３
−アシル−２−オキシンドール、３倍モル過剰の必要な
炭酸アルファ−クロロアルキル、５倍モル過剰の沃化ナ
トリウムおよび２倍モル過剰の無水炭酸−カリウムを接
触させ、上記反応混合物を16時間還流温度に加熱するこ
とにより成る。
この反応混合物を、水で希釈し、生成物を、ジエチルエ
ーテルまたはクロロホルムのような水と不混和性の溶媒
で抽出する。生成物を含有する溶媒の濃縮により、粗製
物質が得られ、このものは、再結晶および／またはクロ
マトグラフィーにより精製することができる。
ーテルまたはクロロホルムのような水と不混和性の溶媒
で抽出する。生成物を含有する溶媒の濃縮により、粗製
物質が得られ、このものは、再結晶および／またはクロ
マトグラフィーにより精製することができる。
作用 先に示した通り、本発明のオキシンドールカルボキサミ
ド類およびその薬学的に受容できる塩類は、哺乳動物に
おいて抗炎症剤として有用である。これらの化合物は、
慢性関節リウマチおよび抗炎症剤を用いた治療に対して
反応性である関連疾患の症状である腫脹および炎症を緩
和するのに有用である。個々の治療剤または治療剤の混
合物として、これらは単独で投与することができるが、
一般には選択された投与経路および標準製剤法に基づい
て選択される製剤用キャリヤーとともに投与される。例
えば、これらは、でん粉，乳糖または特定の型の粘土な
どのような賦形剤を含有する錠剤またはカプセル剤の形
で、経口的に投与することができる。これらは、乳化お
よび／または沈殿防止剤と組み合わせた活性成分を含む
エリキシル剤または経口用懸濁液の形で、経口的に投与
してもよい。これらは、非経口的に注射することもで
き、この使用法のためには、これらまたは適当な誘導体
は、無菌の水溶液の形で調剤することができる。このよ
うな水溶液は、必要ならば、適当に緩衝化されるべきで
あり、それらを等張にするために食塩またはグルコース
のような他の溶質を含有しなくてはならない。薬学的に
受容できるキャリヤーの、化合物に対する重量比は、1:
4から20:1までであることができる。
ド類およびその薬学的に受容できる塩類は、哺乳動物に
おいて抗炎症剤として有用である。これらの化合物は、
慢性関節リウマチおよび抗炎症剤を用いた治療に対して
反応性である関連疾患の症状である腫脹および炎症を緩
和するのに有用である。個々の治療剤または治療剤の混
合物として、これらは単独で投与することができるが、
一般には選択された投与経路および標準製剤法に基づい
て選択される製剤用キャリヤーとともに投与される。例
えば、これらは、でん粉，乳糖または特定の型の粘土な
どのような賦形剤を含有する錠剤またはカプセル剤の形
で、経口的に投与することができる。これらは、乳化お
よび／または沈殿防止剤と組み合わせた活性成分を含む
エリキシル剤または経口用懸濁液の形で、経口的に投与
してもよい。これらは、非経口的に注射することもで
き、この使用法のためには、これらまたは適当な誘導体
は、無菌の水溶液の形で調剤することができる。このよ
うな水溶液は、必要ならば、適当に緩衝化されるべきで
あり、それらを等張にするために食塩またはグルコース
のような他の溶質を含有しなくてはならない。薬学的に
受容できるキャリヤーの、化合物に対する重量比は、1:
4から20:1までであることができる。
関節炎の被験者における炎疾または腫脹を減少させるの
に必要な用量は、症状の性質および程度によって決定さ
れるであろう。一般に、はじめに少用量が必要とされ、
最適水準が決定されるまで投与量が徐々に増加させられ
るであろう。本組成物を経口的に投与するときは、より
少量を非経口的に投与することによって得られるのと同
じ水準を得るためには、より多量の活性成分が必要であ
ることが一般的に見出されるであろう。一般に、単一ま
たは複数の投与単位で経口的に投与するとき、体重１キ
ログラムあたり約10ないし約300mgの活性成分が、効果
的に炎症および腫脹を減少させるであろう。非経口的投
与では、同一終点を達成するために約５ないし約200mg
の活性成分を必要とする。
に必要な用量は、症状の性質および程度によって決定さ
れるであろう。一般に、はじめに少用量が必要とされ、
最適水準が決定されるまで投与量が徐々に増加させられ
るであろう。本組成物を経口的に投与するときは、より
少量を非経口的に投与することによって得られるのと同
じ水準を得るためには、より多量の活性成分が必要であ
ることが一般的に見出されるであろう。一般に、単一ま
たは複数の投与単位で経口的に投与するとき、体重１キ
ログラムあたり約10ないし約300mgの活性成分が、効果
的に炎症および腫脹を減少させるであろう。非経口的投
与では、同一終点を達成するために約５ないし約200mg
の活性成分を必要とする。
化合物の抗炎症活性を検出し、比較するための標準法
は、カラゲニンによるラットの足の浮腫試験であり、こ
の方法は、シー・エイ・ウィンター（C.A.Winter）外、
Proc.Soc.Exp.Biol.第III巻，第544ページ（1962）に記
載されている。
は、カラゲニンによるラットの足の浮腫試験であり、こ
の方法は、シー・エイ・ウィンター（C.A.Winter）外、
Proc.Soc.Exp.Biol.第III巻，第544ページ（1962）に記
載されている。
抗炎症剤として有用である上に、本発明の化合物は、ぜ
ん息，気管支炎および乾癬の治療に使用することがで
き；これらはまた鎮痛剤として使用することもできる。
ん息，気管支炎および乾癬の治療に使用することがで
き；これらはまた鎮痛剤として使用することもできる。
実施例 下記の実施例は、単に、より具体的な説明のために与え
られる。核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、デューテロ
クロロホルム（CDCl3）中の溶液について60MHzで測定さ
れ、ピークの位置は、テトラメチルシランまたは2,2−
ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリウ
ムから低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン（ppm）で
表わされている。ピークの形について次の省略を使用す
る:s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;b,
巾広。
られる。核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、デューテロ
クロロホルム（CDCl3）中の溶液について60MHzで測定さ
れ、ピークの位置は、テトラメチルシランまたは2,2−
ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリウ
ムから低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン（ppm）で
表わされている。ピークの形について次の省略を使用す
る:s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;b,
巾広。
実施例１ １−（２−チアゾリル）−３−（２−フロイル）−２−
オキシンドール ０℃のジメチルホルムアミド（8ml）中の１−（２−チ
アゾリル）−２−オキシンドール（0.6g,2.7mM）の溶液
に、４−ジメチルアミノピリジン（0.847g,2.2当量）を
加え、混合物を、５分間かくはんした。次に、ジメチル
ホルムアミド（2ml）中の塩化２−フロイル（0.31ml,3.
04mM,1.1当量）の溶液を滴加し、混合物を、０℃で15分
間、次いで室温で２時間、かくはんした。反応物を、約
100mlの氷/2NHCl上に注ぎ、得られる黄色沈殿を過に
よって回収し、水で洗浄し、空気乾燥させた。トルエン
−ヘキサン（1:1）からの再結晶によって、0.585g（64
％）の標題生成物を、黄色針状結晶として得た；融点15
6-157℃。
オキシンドール ０℃のジメチルホルムアミド（8ml）中の１−（２−チ
アゾリル）−２−オキシンドール（0.6g,2.7mM）の溶液
に、４−ジメチルアミノピリジン（0.847g,2.2当量）を
加え、混合物を、５分間かくはんした。次に、ジメチル
ホルムアミド（2ml）中の塩化２−フロイル（0.31ml,3.
04mM,1.1当量）の溶液を滴加し、混合物を、０℃で15分
間、次いで室温で２時間、かくはんした。反応物を、約
100mlの氷/2NHCl上に注ぎ、得られる黄色沈殿を過に
よって回収し、水で洗浄し、空気乾燥させた。トルエン
−ヘキサン（1:1）からの再結晶によって、0.585g（64
％）の標題生成物を、黄色針状結晶として得た；融点15
6-157℃。
同様にして、適当な反応体から下記の化合物を製造し
た。
た。
実施例２ 実施例１の手順に従って、適当な反応体から下に挙げる
化合物が製造される： 製造例Ａ １−（３−チエニル）インドール 160mlのＮ−メチル−２−ピロリジノン中の、インドー
ル（16g,0.136M）、３−ブロモチオフェン（24.75g,0.1
46M）、炭酸カリウム（20.1g,0.146M）および臭化銅
（0.84g,0.003M）の混合物を、42時間、かくはんし、18
0℃に加熱した（窒素雰囲気下）。この時間の後、反応
混合物を800mlの水上に注ぎ、酢酸エチル（２×350ml）
で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水，ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過し、
真空濃縮すると、暗かっ色−黒色の油が残った。この粗
反応生成物を、溶離剤としてヘキサン／CH2Cl23:1を用
いて、シリカゲルカラム上のクロマトグラフにかけた。
収量＝黄色液体9.14gであり、この液体は、薄層クロマ
トグラフィーにより均質であった。MS:M+＝199。
化合物が製造される： 製造例Ａ １−（３−チエニル）インドール 160mlのＮ−メチル−２−ピロリジノン中の、インドー
ル（16g,0.136M）、３−ブロモチオフェン（24.75g,0.1
46M）、炭酸カリウム（20.1g,0.146M）および臭化銅
（0.84g,0.003M）の混合物を、42時間、かくはんし、18
0℃に加熱した（窒素雰囲気下）。この時間の後、反応
混合物を800mlの水上に注ぎ、酢酸エチル（２×350ml）
で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水，ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過し、
真空濃縮すると、暗かっ色−黒色の油が残った。この粗
反応生成物を、溶離剤としてヘキサン／CH2Cl23:1を用
いて、シリカゲルカラム上のクロマトグラフにかけた。
収量＝黄色液体9.14gであり、この液体は、薄層クロマ
トグラフィーにより均質であった。MS:M+＝199。
C12H9NSに対する計算による分析： C,72.32;H,4.55;N,7.23％ 実測値 C,72.06;H,4.71;N,7.47％ 同様にして、適当なブロモヘテロアリール反応体から下
記の１−（ヘテロアリール）インドールが製造される： 製造例Ｂ １−（３−チエニル）オキシンドール 窒素雰囲気下で、350mlの乾燥塩化メチレン中の１−
（３−チエニル）インドール（9.14g,0.0459M）の溶液
に、室温で6.44g（0.0482M）のＮ−クロロこはく酸イミ
ド（NCS）を添加した。反応物を室温で２時間かくはん
した後、真空濃縮した。得られる泡沫状残留物を、直ち
に、190mlの氷酢酸に溶解させた。得られる混合物を70
℃に加熱し、続いて49.5mlの85％H3PO4を添加し、反応
混合物を１時間加熱して還流させた。次に、混合物を室
温まで冷却して、氷水上に注ぎ、Na2CO3を用いてpH11-1
2まで塩基性化し、酢酸エチル（３×500ml）で抽出し
た。合わせた酢酸エチル抽出物を、水，ブラインで洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、過し、真空濃縮すると暗か
っ色−黒色油が残った。この粗生成物をシリカゲルカラ
ム（CH2Cl2で溶離し、続いて90％CH2Cl2−10％CH3OHで
溶離した）上で精製して、総量で7.2グラム（72.8％）
のかっ色の結晶性固体を得た；融点62-67℃、MS:M+＝21
5、IR（KBr）5.9（ｓ）ｃ＝０、NMR（CDCl3）デルタ:3.
6（s,2H）、6.7-7.4（m,7H）。
記の１−（ヘテロアリール）インドールが製造される： 製造例Ｂ １−（３−チエニル）オキシンドール 窒素雰囲気下で、350mlの乾燥塩化メチレン中の１−
（３−チエニル）インドール（9.14g,0.0459M）の溶液
に、室温で6.44g（0.0482M）のＮ−クロロこはく酸イミ
ド（NCS）を添加した。反応物を室温で２時間かくはん
した後、真空濃縮した。得られる泡沫状残留物を、直ち
に、190mlの氷酢酸に溶解させた。得られる混合物を70
℃に加熱し、続いて49.5mlの85％H3PO4を添加し、反応
混合物を１時間加熱して還流させた。次に、混合物を室
温まで冷却して、氷水上に注ぎ、Na2CO3を用いてpH11-1
2まで塩基性化し、酢酸エチル（３×500ml）で抽出し
た。合わせた酢酸エチル抽出物を、水，ブラインで洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、過し、真空濃縮すると暗か
っ色−黒色油が残った。この粗生成物をシリカゲルカラ
ム（CH2Cl2で溶離し、続いて90％CH2Cl2−10％CH3OHで
溶離した）上で精製して、総量で7.2グラム（72.8％）
のかっ色の結晶性固体を得た；融点62-67℃、MS:M+＝21
5、IR（KBr）5.9（ｓ）ｃ＝０、NMR（CDCl3）デルタ:3.
6（s,2H）、6.7-7.4（m,7H）。
上記の手順に従って、製造例Ａの生成物から下記の１−
（ヘテロアリール）インドールが製造される。
（ヘテロアリール）インドールが製造される。
製造例Ｃ 適当な置換インドールおよびR1Br反応体から出発して、
製造例Ａの手順に従って、下記の化合物が製造される。
製造例Ａの手順に従って、下記の化合物が製造される。
製造例Ｄ 製造例Ｃの化合物は、製造例Ｂの手順によって、下に示
す式を有する相当するオキシンドール類に変換される：
す式を有する相当するオキシンドール類に変換される：
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/04 ２０９ 7602−4Ｃ 409/14 ２０９ 7602−4Ｃ 417/04 ２０９ 9051−4Ｃ 417/14 ２０９ 9051−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、 R1は、チエニル基、フリル基または２−チアゾリル基で
あり； R2は、チエニル基、フリル基または （ここで、Ｘは、水素、フッ素、塩素、１ないし４個の
炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素原子
を有するアルコキシ基、１ないし４個の炭素原子を有す
るアルキルチオ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル
基であり； Ｙは、水素、フッ素または塩素である） であり； そしてR3およびR4は各々、同じであっても異なっていて
もよくて、水素、フッ素、塩素、臭素、１ないし４個の
炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素原子
を有するアルコキシ基、１ないし４個の炭素原子を有す
るアルキルチオ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル
基である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩基塩。 - 【請求項２】R1がチエニル基である、特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 - 【請求項３】R1が２−チエニル基または３−チエニル基
であり、R2が （式中、ＸおよびＹは、特許請求の範囲第１項のように
定義される） である、特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化
合物。 - 【請求項４】Ｘが、H,F,Cl,S（C1-C4）アルキル基また
はCF3であり;Yが、H,FまたはClであり；そしてR3および
R4が各々水素である、特許請求の範囲第３項に記載の化
合物。 - 【請求項５】R1がフリル基である、特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 - 【請求項６】R1が３−フリル基であり、R2が （式中、ＸおよびＹは、特許請求の範囲第１項のように
定義される） である、特許請求の範囲第１および５項のいずれかに記
載の化合物。 - 【請求項７】ＸおよびＹが各々、H,FまたはClであり；
そしてR3およびR4が各々水素である、特許請求の範囲第
３および６項のいずれかに記載の化合物。
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| JP (1) | JPH0692400B2 (ja) |
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| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| US4695571A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents |
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
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| US4752609A (en) * | 1985-06-20 | 1988-06-21 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
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