PT92800B - Processo para a preparacao de 1-heteroaril-3-acil-2-oxindoles uteis como anti-inflamatorios - Google Patents

Processo para a preparacao de 1-heteroaril-3-acil-2-oxindoles uteis como anti-inflamatorios Download PDF

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Description

presente invento refere-se a novos agentes anti-inflamatórios não estercidais. Mais especialmente, refere-se a determinados 1—heteroaril—3—acil—2—oxindoles que são inibidores patentes da ciclooxigenase (CO) e da 1ipcoxigenase (LO) s que são importantes como agentes anti-inflamatórios para os mamíferos.
A patente Norte Americana 4.556.672, publicada em 3 de Dezembro de 1985, descreve uma série de 3-ac.i 1-2-oxindole-l-carboxamidas, nas quais o grupo acilo,, — C(=Q)R, deriva de uma grande variedade de ácidos carbaxílicos, incluindo aqueles em que R é fenilo, fenilo substituído, tienilo, furilo ou outros grupos beterocíc1icos. Os compostos são úteis como agentes analgésicos e anti-inflamatórios. Os compostos afins em que o grupo 1-carboxamida é substituído por aquilo.
furilo ou tienilo são descritos fenilo, fenilo substituído, na patente Norte Americana
4.569.942, publicada em íl de Fevereiro de 1986, como tendo a mesma utilidade. São patentes os 3-aci 1 -2-ctxindoles em definido anteriormente.
também divulgados em cada uma que o grupo acilo como
Ds 1,3-diaci1-2-oxindoles anti-inflamatórios e sicos, em que o grupo í-acilo é um grupe 3—acilo é conforme divulgado nas patentes- atrás mencionadas, são descritos na patente Norte Americana 4.690.943, publicada em 1 de Setembro de 1987.
ana1qé1canoilo e o grupo
D e t. e r m i η o u -se q u 1es de fórmula (I)
- heteroa,- i 1 -3-ac i 1 -2-oxindo-
Vrem que:
são inibidores potentes
X é hidrogénio, flúor, cloro, alquilo oom 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 4 átomos ds carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, nitro cu trifluorometilo;
Y é hidrogénio, flúor ou cloro;
··”» e cada um de R'-' e R ' , os quais podem ser iguais ou diferentes, é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo com 1 a. 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou trifluorometilo, os encimas de CO e LC, e por isso importantes coroo agentes anti—inflamatórios para o tratamento de doenças inflamatórias num .mamífero. Eles são especialmente úteis para o tratamento da artrite reumatóide em mamíferos.
Um grupa preferido de compostos são aqueles em f er ou fenilo substituído.
)entro deste grupo de compostos, preferem-se aqueles em que um ou ambos de X. e Y são hidrogénio, flúor, cloro ou trifluorometilo. Especialmente preferidos neste grupo são aqueles compostos em que cada um de X e Y é hidrogénio, ou em que x e o-cioro e Y e a-cloro, e H I o um grupo 3—heteroariiqus
Um r em que utro grupo pr F.·* á +í enilo :
. 1 O=. =,T : e r i d o furilo„ :d»Tí
Preferidos der grupo encontram-se aqui que f7 é Lim grupo 3-heteroarilo.
111 íus h:
eíTi
Incluídas neste invento encontram-se as composições farmacêuticas, uteis como agentes anti-inflamatórios num mamífero, a. qual compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade para tratamento de uma doença anti-inflamatória de um composto de fórmula (I).
Além disso, o presente
-en tc :ompreende um métodí de tratamento de uma. doença anti-inf lamatória num mamífero, o qual consiste na administração ao referido mamífero de uma quantidade para tratamento de uma doença anti-inflamatória de um composto de fórmula (I).
Os compostos deste invento são facilmente preparáveis a partir dos reagentes apropriadas através do seguinte processo:
st —Α—
Α primeira etapa de toda o processa é efectuada por reacção do indole (ou de um índole apropriadamente substituído) com o R^Br desejado num solvente adequado na presença, de uma. base e de uma quantidade catalítica de brometo de cobre. A N-metil-2— pirro 1 id inona. é perfeitamente adequada, como solvente. Podem-se utilizar outros solventes apróticos tais como dimetileu 1fóxido, dimeti 1 formamida ou dieti1formamida. A reaccao é conduzida a uma. temperatura elevada, por exempla entre cerca de 50°C e 200-’C, desejavelmente sob uma. atmosfera de azoto. A escolha, da ba.se não é crítica, mas pode ser qualquer uma entre uma série de bases orgânicas e inorgânicas. Representativos destas bases são os hidretos, carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos; trietilamina, piridina, N-meti lmorfol ina , 4-(N, N-dimeti lamino'/-piridina e N-metilpiperidina.
Os ingredientes anteriormente referidos são todos normalmente colocados num recipiente de reacção, são agitados e aquecidos até a temperatura. desejada até a reacção terminar
Embora o indoie, R^Br, e os reagentes de base pos dos em proporções estequiométricas, é cireferível •r excesso de cerca de 5—10% de cada um do R Br e da acelerar a reacção. Pode-se utilizar um excesso por exemplo até ΙΟΘλ, mas geralmente isso é evi =a m —- — r utiliza utilizar—se um base, a fim de elevado de R Br, económicas. □ brometo de cobre é empregue numa varia entre cerca de 0,01 e 0,03 moles por mole do □ produto é recolhido por métodos conhecidos. 0 indoie necessários ou são compostos conhecidos ou temente prepradcs ds acordo com processos conhecid q u a n t i d a. d e q u e reaqente R^Br. s reagentes de são converiienA segunda, etapa, a conversão do 1-substituído indoie (b) no oxindole correspondente Cc), é realizada por reacção do indoie (b) com N-clorossuccinimida (NCS) num solvente inerte á reacçSo è temperatura ambiente. Normalmente, utili excesso de 5—10X de NCS. Períodos de reacção entre 1 e dependendo do reagente (a) de indoie,, são suficientes reacçSo terminar. □ solvente inerte è reacção (i.e., um reaja com os reagentes ou produtos) pode ser qualquer uma série de solventes, tais como éter dietílíco, tetaidrofurano, hidrocarbcnetos aromáticos, (benzeno, xileno), clorofórmio, acetonitrilo e suas misturas.
za-se um 5 horas, p3 F~ 3 3 que não um entre dioxano, tolueno,
Depois de ter terminado, a reacç sob pressão reduzida e o derivado 3—cloro ácido acético glacial e é aquecida até uma 30°C. Adicionou-se então ácido fosfórico ( submetida a refluxo durante 1-24 horas, foi em água gelada. 0 pH da mistura aquosa, é depois aquela é extraída com acetato de eti oxindole. O tratamento do extracto e ouri oxindole é efectuada por métodos correntes.
ão NCS é concentrada indoie é recolhido em temperatura entre 50 e 85/1) à reacçSo que foi arrefecida e deitada ajustado para 11-12 e lo para se recolher o ficação co produto de âfsà
A introdução da metade de carboxamida na posição-3 da oxindole (c) é convenienteeiente efectuada por reacção de (c) com um derivado activado do ácido carboxílico apropriado de fórmula.
K —COOH uUiit s>ulvente ds alcanol inferior ’·. po :anol) presença de um metal de sal alcalino do solvente de alcanol inferior (por exemplo stóxido) de acordo com processos conhecidos. Os derivados característicos dos ácidos compreendem haletos ácidos,, por exemplo cloretos ácidos; anidridos ácidos simétricos.
R-C(=0)-0~C(=3>-Ftí anitíri a, ;i uriu s com um at carboxí (=0>-0-CC=0>-R , em
IluO ds baixu 5 que R é um grupo de alqui •y X.
e anidridos carboxí1icos-carbónicos mistos, R--C(=0)-0-C(=0)-OR , em que R^ é um grupo de alquilo inferior. Hormalraente, emprega-se um pequeno excesso do derivado do ácido de fórmula R--C(=0)-OH, e o sal de alcóxído está normalmente presente numa quantidade desde um a dois equivalentes molares, com base no
O referido derivado do ácido de fórmula R^-C(=0)-OH. A reacção entre o derivado do ácido de fórmula R'“-C(=0)-0H e o composto de fórmula (c) é normalmente iniciada a uma temperatura que pode variar entre ô° e 25 *C, e a seguir é também normal aquecer a mistura de reacção até uma temperatura dentro da qama que vai desde 50o até 13€’C’C, e de prefer?ncia a cerca de S0°C, para terminar a reacção. Sob estas· circunstâncias, são comuns tempos de reacção desde algumas horas, por exemplo duas horas, até alguns dias, por exemplo dois dias. A mistura de reacção é então arrefecida, diluída com um excesso de agua s é acidificada. 0 produto de fórmula (I) pode ser então recolhido por filtração ou pelo processo corrente de extracção do solvente»
Su mo i eLU ί «:
impedido, Ff .nfericr volumoso como t-butilo5
Uma característica comum das carfcoxamida.s· de oxindole deste invento é a sua natureza. ácida. Por isso,, os sais farma— ceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) estão incluídos neste invento. Os catiSes preferidos destes sais _ς-_
CLJíTipreendeíTi Cb ÍS<a = ds -3 mói ι 1LJ ,, sódio s pu tâ'=S ί O . Ub 5b li far/Tia.— ceuticaraente aceitáveis dos compostos aqui descritos são preparadas por processos convencionais, por exemplo por adição do ácido a uma solução aquosa que contém unta quantidade equivalente da base farmaceuticamente aceitável, i.e., uma base que contém um dos catiSes anteriormente preferidos, sequida por concentrarão da. mistura, resultante para. se obter o produto desejado. As bases podem ser seleccionadas a partir de hidróxidos, óxidos ou carbonatos .
São também considerados como parte do presente invento os pro-medicamentos dos compostos de fórmula (I) aqui descritos. Estes pro-medicamentos, que apresentam menores efeitos secundárias gastrointestinais, são produzidos in si tu a partir do composto original
Ds pro-medicamentos representativos dos compostos de fórmula (I) éteres de fórmula (II) ésteres de enol e os respectivos em que e R J é zoilo, noílo, alcoxicarbonil
(II) cada um de R , R' alcanoilo, cic1oalqui1carboni1o , fenilalcanoílo, clorobenjncxicarbon ilo, 1 —a1co xia1qui1 o, lqu:
sulfonilo ou dialqui 1 fosf onatí
1-al'-ox iuurbon i 1 oia 1 qui 1 o , alquilo, a 1 qui 1 su 1 f on i 1 o , metilfen.il — carbont da fórmu1a (II), < liqacão dupla inhas ondulantes jun
LU ct U cd.
tC;T:Cl de pretendem
significar as formas :-, ant;
ε misturas gas
G s c o m ρ o s t o s d e f 6 r m u 1 a _ 4 _i -T 4 1 ·—< — . - i _ 1 _ _l _ i: lu uu ·_· o?.w. j.-t u;l j.i íu x E* jS quantidade equimolar de trieti reacção (por exemplo, clcrofórmi cloreto ácido, cIoroformato, sal lação necessário a Ο'-C. A rsa temperatura ambiente e, ao fim de do por processos conhecidos.
(II) são preparados por trata— fórmula (1) apropriada e uma lamina num solvente inerte á o) com um ligeiro excesso do de οχάηio ou aqente de alqu.i — cção é deixada aquecer até à
2-3 horas, o produto é recolhiUm segundo processo para a preparação dos compostos de fórmula (II) consiste em pôr em contacto, num solvente anidro inerte a reacção tal como acetona, o 3-aci1—2-oxindole apropriado de fórmula (I), um excesso molar triplo do a1fa-c1oroa1qui1carbonato necessário, um excesso molar de cinco vezes de iodeto de sódio e um excesso molar duplo de carbonato de potássio anidro e em aquecer esta mistura, ds reacção ao refluxo durante 16 horas.
A mistura de reacção é extraído num solvente imiscível em ou clorofórmio. P. concentração do proporciona o material em bruto, recristalização e/ou cromatografia iluída em água e o produto é água, tal como éter dietílico solvente que contém o produto que pode ser purificado por ind
Conforme foi referido anteriormente, as carboxamidas de o presente invento a os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são agentes anti—inflamatórios úteis no al inchaços s inflamações que são sintomáticos da artrite re e de doenças afins, as quais responder! ao tratamento com anti-inflamatórios. Buer como agentes terapêuticos indi misturas de agentes teranêuticos, elas po quer como ί ν i o d e umatáide a q e n t e s viduais, dem ser — 11 — administradas isoladaroente, roas norroalroente são adroinistradas corri um veículo farmacSutico seleccionados com base na via ds administração pretendida e na prática. f arroac eu tica corrente. F’or exemplo, elas podem ser administradas oralmente sob a forma de comprimidos ou amido, açúc a r cápsulas que contenham excipientes tais como de leite ou determinados tipos de argila, etc. Elas podem ser administradas oralmente sob a forma de elixires ou suspensões orais com os ingredientes activos combinados com emu1sionantes e/ou agentes de susoensão. Elas podem ser injecta— •~±-=t'±n ou. seus □srivâ forma de soluções das parentericamente e, para este fim,, apropriados, podem ser preparadas sob a aquosas esterilizadas. Estas soluções aquosas devem ser tamponadas adequadamente, se necessário, e devem conter outros solutos tais como salina ou glucose para se tornarem isotónicas. A relação de peso do veículo farmaceuticamente aceitável para o composto pode variar entre 1:4 e 20:1.
A dosagem necessária para reduzir a. inflamação ou o inchaço em indivíduos artríticos será, determinada pela natureza e extensão dos sintomas. Norroalroente, serão convenientes inicialmente doses pequenas, com um aumento gradual da mesma, até· se atingir o nível óptimo. Verifica-se normalmente que, quando a composição é administrada oralmente, são necessárias maiores quantidades de ingrediente activo para, produzir a mesma acção que a produzida por uma quantidade administrada parsntericaraenta. Em geral , desde cerca de 1# a. cerca de 300 mg de inqrediente activo por quilograma ae peso corporal, administrados oralmente numa unidade de dose individual ou em unidades múltiplas, reduzem eficazraente a inflamação e o inchaço. A administração parentérica necessita de doses desde cerca de 5 a cerca de 200 mq do ingrediente activo para, se obter a mesma acção.
da actividade anti-inflamatória dos compostos é da pata da ratazana provocado pela carragenin por C. fi. Winter et al . , Proo. Soo. Exp. Biol. 544 (1962).
•'Wt ação e comparação o ensaio do edema ., que é descrita vol. III, página
Para além de serem úteis como rios, os compostos do presente invento tratamento da asma, bronquite e psoriase utilizadas como -agentes analgésicos.
agentes an ti —inf 1 am.ató— podem ser utilizados no eles podem também ser
Os seguintes exemplos são apresentados unicamente a título ilustrativo. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram medidos a 60 MHz para. soluçSes em deuteroclorofórmio (CDC1-J e as posições de pico são expressas em partes por milhão (ppm) campo baixo a partir de tetrameti1 si 1 ano ou 2,2-dimeti 1-2-si I a.pen tano-5-sul f onato . LJtilicam-se as seguintes abreviaturas para as -formas dos picos: s, singleto; d, dupleto: t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; b, amplo.
exemplo 1
-· (2~T i a z ο 1 i I ) —5— (2—f u r o i 1 ) —2p ” i n d o 1 e
A uma solução de mM) em dimeti1formamida (S nopiridina (O,347 g, 2,2 sq minutos. Então, adicionoude 2-furoilo <0,31 ml, 3,04 ml) e a mistura foi agitada temperatura ambiente duran sobre cerca, de 100 ml tíe resultante foi recolhido po
1—(2—tiazo1iI)—2—οχindoie (0,6 g, 2,7 ml) a 0«C adicionou-se 4—dimeti1ami.) e a mistura foi agitada durante 5 se oota a gota uma solução de cloreto mM, 1,1 eq.) em dineti1formamida (2 durante 15 minutos a 0':'C e depois à te 2 horas» A reacção foi deitada gelo/HCl 2N e o precipitado amarelo r filtração» foi lavado com água e foi seco ao ar
A recriste1ização a partir tolueno—hexano (1:1)
produziu ®,5tíP q (64a) do produto do titulo sob a forma ds agulhas amarelas; p.f. 156-157°C.
De uma maneira semelhante, prepararam-se os sequintes
2-tiazolilo 2-tienilo 166-9
3-tienilo 2-furi10 132-3
3-tieni10 2—tieni10 13G—2 (dec.)
EXEMPLO
Seguindo—se o processo do Exemplo i , os compostos listados a seguir são preparados a partir dos reagentes apropriados :
C-R
Fr
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
5-C1
5-C1
6-F
4-0CH.
Η hl
Η
Η
Η
Η
5-15-ΝΟ.-.
4- 0CH
5- 0CH 5-CFt
Η
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2-tiazo1i1o 2.6-( CH-, ) ,-tC, •j· xi to
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2-tiazolilo 2,4-Cl^C^H^
2-tiazolilo 4-FC6n4
2-tiazolilo 3-tienilo
2-tiazolilo 2—furi1 o
2-tiazolilo 4-C1C6H4
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3-tienilo 4-CIC,H„ to •‘t
3-tienilo 4-FC6 H4
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3-tienilo 4-· C^OJC.^
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2.4- Cah3
4-C1C,H, ô CAH5 CAH5 CAH5
4—FC,H„
A *t
4-C1C,H& *t
4-FC, Η.., a *-t
2,4~F.-.Cz r-L _m η p
- --'-aJç
2- tien i1 a
3- furi 1 o CAH5
2-FC,H4
4-ClC6H4 tf9*·*».
5-F ó~F 2 - f u r i 1 o C,Hc
H 6-Cl 2 — f u r i 1 o 4- -CIC^H
5-0CH-. c-F 2—furi lo 4 —FCJ-I
._C» lu
H ---i-r o - -'^Πρ 2—f u r i 1 c , 4 ρ Γ: ' 2''6'
H A—CF-, 2-furi 1 o 4C f-UCJ-S
4—Nd, 7-C1 2-furi 1 o CJ-U O U
5—Br A-CH-, 2-furi1o 4- •CIC, H O
Ϊ-'Ί
FrF-*EFhFAuAO A
I -X Si i 1 X
Unta mistura de índole (16 q, 0,130 M), 3-bromotiafeno (24,75 g, 0,14c M), carbonato de potássio (20,1 g, 0,146 M) e brometo de cobre (0,34 g, 0,003 M) em 160 ml de N—meti 1--2—pirrolidinona foi agitada e aquecida até 1B0°C (sob uma atmosfera de azoto) durante 42 horas. fio fim deste período de tempo, a em 300 ml de água e foi extraída
350 ml). Os extractos combinados de com água e salmoura, foram secos sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e concentrados in vacuo para produzir um óleo castanho-preto escuro. 0 produto da reacção em bruto foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel com hexano/CH Cl 3:1 como eluente. Produção = 9,14 q de um mistura de reacção foi deitada com acetato de etilo (2 líquido amarelo que mostr ;er homoqsn:
íor cromatoqrafía de f”·' amada fina
EM: M fi.nálise calculada para. Uir,HQNS
En con trado:
C, 72,32; H, 4,55; N, 7,237. C, 72,06; H, 4,71; N, 7,477..
06; Η, 4,71;
Qs seguintes i-<heteroaril)índoles são preparados de maneira semelhante a partir do reagente de bromoheteroarilo apropriado:
Οσ
R1
2-tisnilí
199
3-furi 1 o (a) ( 1 00 >
2-tiazolilo'b>
0 í 100)
Rf(CH7Ci^) = 0,67 (b)
Utilizou-se um excesso de 100'Z de brometo de Rf do produto em CH^,Clr. = 0,45.
2-tiazoli1 o
F‘REF’ARAC&U b — ΐ 3-7i en i1) o x i ndo1e ί ·. í-ifí i j. 1 / ii idol tr' < '?', i 4 o , y , 0459 F1) em 350 ml de cloreto de metileno seco sob uma atmosfera de azoto adicionaram—se o,44 g (0,0432 M) de N—c1orossuccinimida (NCS) à
temperatura ambiente. A ambiente durante 2 horas e resíduo espumoso resultante ml de ácido acético glacial até 7®°C, tendo—ss seguida aquecimento da mistura de reacção foi agitada à temperatura d e ρ o i s foi cοη c en t r a d a in vacuo. D foi dissolvido iinediatamente em 190
A mistura resultante foi aquecida a adi cão de 49,5 ml de H-.P0. e o o á reacção até ao refluxo durante uma
hora. A mistura foi então arrefecida até á temperatura ambiente, foi deitada em água gelada, foi basifiçada para pH 11-12 com Na^CD, e foi extraída com acetato de etilo (3 x 500 ml ) . 0sextractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água e salmoura, foram secos (MgSO^), foram filtrados e concentrados in vacuo para se obter um óleo castanho-preto escuro. A purificação do produto em bruto sobre uma. coluna de sílica gel (eluição com CH^Cl^,, seguida por eluição com CH^ a 90%-ΟΗ_,ΟΗ a 10%) produziu um total de 7,2 gramas (72,3%) de um sólido cristalino castanho; p.f. 62-67‘:'C. EM: M+ = 215. IV(MEr) 5,9 Cs) c=0. EMN(CDCl^)delta: 3,6 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 7H).
Os segintes 1 — (heteroari1)indo1es são preparados de acordo com o processo anterior a partir dos produtos da Preparação A.
/v(a) 1 (b)
ΙΛ
LtíiiiiO
3-f>.
tiazolilt
c.ri;
rf í 100 )
216 ; 7fl '
H-RMN (CDCl _) del ta x 7,3-6,6 (m, 7H 5 , 3,55 Ss, 2HS
CCF <C!<OH/CFf,Ci„ a 37.) : R^ = 0,35 ^H-RMNSCDC1dei ta:
7,0-7,6 Sm, 6H), 3,6 (s, 2H)
PREPARAÇÃO C
Partindo-se do índole substituído apropriado e dos reagentes R Br, prepararam—se os seguintes cofnpOstos de acordo com o processo da Preparação h:
5-F
Η
1--C1 5-C1 »~C1
Η
Λ''*'
5-CH
Η
Ó-Br
4-0CH.
4-SCH.
5-ND,
4-0CH.
4- 0 5~CH_,
5- Cl
5-F
4— CH_,.
5- OCH.
5-OCH.
Hl
5- F
6- F
5-0 cr
-,
5- CH,
6- Br 4-SCH,
7-F
H
H
H
7-0
H
H
7-CoHc
Z. -}
H
H
H
H é-OCH,
5-ND^
7-C1 é-Cl
6—F
7—CH,
6-C1
6-F
7-i-C4H?
H
H
H
H
H
_ 1 η.
3-tieni1 d 3·—tieni 1 o 3-tiení 1 o 3—tieni1α 3-tienilo 3-tieni lo 3-ti eni 1 o 3-tieni1 o 3-tieni1 o 3-ti eni 1 o 3-t.i eni 1 o 3-tieni1 o 3-tienilo 3-ti eni lo 3-t ieni 1 o 3-tienilo 3-ti eni lo 3-tien i 1 o 3-ti eni lo 3-tieni lo 3-tieni lo '·-ti eni 1 o3-ti eni 1 o 3-tieni 1 o :-tieni lo -tienilo —tieni1 o — tieni1 o -tienilo -tienilo -tieni1 o
4-0CI-L,
5-CH-,
5-F
5~0CH_.
5- CF-, 5-F
Ó-Cl
4-SCH^
A-CF-, é—Br
4- 3CH_
6- NO^
4- CI
7- CH-, H
5- Br
5- CFU 5-OCH, 5—OCH,
5-F
5-C1
A—CF_,
4— CH,
5— NO, 5-OCH, 5—OCH,
5-CH,
5-Cl
6-i-C,H-7
4- NO, 5-OCH,
5— br
ò — OuH, L1 ΰ ΙΊ i I
7~L· 1 2-tieni1
z. _ p 4 r-.r-, τ 1 -L- U 1 C J 1 1 X
ó-r 2-tieni1
H 2— tien i 1
H 3-f uri lo
H 3-furi 10
H 3—7uri lo
H 3-furi 10
H 3— f u r i10
H 3-furi 10
H 3-furi 10
Ó-Cl 3-furi lo
H 3—furi10
3-furi lo
7-CH, 3-furi 10
Ó-CH, 3—furilo
ó-DCH, 3-furi lo
6-Cl 3-furi 10
H 2-furi 10
H 2-furi 10
H 2-furi 10
H 2-furi lo
H 2-furi 10
Ó-Cl 2-furi lo
-OC,H^ 2-f ur ilr.
X_ vJ
7-C1 2-furi 10
! -Ui 2-furilo
H 2-furi 1 o
' -1 2-furi10
L· C
2-furiaα
7-CH, 2-furilo
o—r
6-F 5-Cl
5-Br
H ò-CF,
5-CH-,
-NO, r-i-C-,Η
4- OCFU
5- OCFU 5-CH-,
5-OCFU 4—5CH-, 5-04
4- N0o
5- C1
H
H
7-C^H^
H
H
H
H
7-DCH-,
6-OCf-K
6-CH-, 6—F
H
6- Cl
7- C1
7-C1
2-tiscaiila 2-tiazoliIc 2-tiazolilo 2-tiscaiila 2-tiazolilo 2—tiazo1ilo 2-tiazolilo 2— tia.zo 1 i lo 2—tiazolilo 2—tiazolilo 2-1 i a z o 1i 1 o 2-tiazoli lo 2— tiazolilo 2-tiazoli1 o 2-tiazolilo 2-tiazol i lc·

Claims (7)

  1. PREPARAÇÃO D
    Ds compostos da Preparação C são convertidos oxindoles correspondentes com a fórmula seguinte por meio processo da Preparação B:
    nos do
    ΛΡ-Α-- ou. de um seu sal farmaceuticamente aceitável , na qual é tienilo, furilo ou 2-tiazolilo;
    R — é tienilo, furilo ou em que X é hidrogénio, flúor, cloro, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com la 4 átomos de carbono, nitro ou trifluorometilo;
    Y é hidrogénio, flúor ou cloro;
    ,-3 ^4 e >_ada um de r; e R , que podem ser semelhantes ou diferentes, é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou trifluorometilo; caracterizado por Cumpreenoer a reacçáo de um composto te fórmula (c) ι · '· 4 na qual R , R“ e R são como definidos anteriormente, com um
    -í o 2 composto de fórmula R*”COC1 , em que R^ é como definido anterior mente;
    e, facultativamente, a conversão do referido composto de fórmula I num seu sal de base farmaceuticamente aceitável por reacção do mesmo com uma base produtora de um sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R* € tien i <=.íío reivindicação 1, como definidos n em que é tienilo e R e r; são como definidos na reivindicação 1, com o referido composto
    Z-η de fórmula R—C0C1, em que R*“ é como definido na reivindicação 1.
    reacção de um composto de fórmula <c .,4
    CL f j ía
    Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I,, em que R^ é z-tienilo ou
  3. 3-tienilo, R-- e R são como definidos na reivindicação 1
    Υ em que X e Y são como definidos na reivindi
    de um composto de f órmula (c) , em que R é 2 c,3 _ r-,4 θ Γ\ tí r\ tí tí. O L. C5í71Cf definidos na reivindicas composto de fór iTíC I tí RXCOC1, em qus R“ é com.
    men te.
    ec; ao i ? por reacção tienilo ou 3-tienilo □ 1, C □ ·”! ! D referido
    anteríor
  4. 4ê - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, çq caracterizada por se preparar um composto de fórmula I, em que R,J_ é como definido na. reivindicação 3, è H, F, Cl, alquilo (C^—C^) ou CF_», Y é H, F ou Cl, e cada um de R'’ e R è hidrogénio, por reacção de um composto da referida fórmula (c), em
  5. 5 4 cada um de R* ε R é hidrogénio, com o referido composto que de fórmula R^CDCl , em que FF é como definido na reivindicação 3, X ê H, F, Cl, S alquilo (C^-C^) ou CF_» e Y é H, F ou Cl.
    rizado por furilo, por reaccão de ,1
    Processo da acordo com a reivindicação 1 preparar um composto de fórmula I, em que R um composto da carac te1 referida fórmula (c que R é furilo, com. um composto da referida fórmula R^C-DCl , que R^ é como definido na reivindicação 1.
    em em c ar 3l te π o <7, d u por ee preparar um compo=· tu *7 71 é 3-furilo, R'-’ e F
    Processo de acordo com a reivindicação 1 ou : fórmula I, em que s na reivindicação 1 e P^
    -26em que de um c e R4 são em que R
    4 1 ? por reau,2o 1 X · ·> r-. ·-> F: é 3 - . li r i á o e κ com um composto da ido anteriormente.
    f ór mu 1 a R_ tScO ,
    7ê - Processo d caçSes 1 a 6, caracterí fórmula (I), em que R1 e 6, cada um de X e Y έ H, reacçSo de um c omposto da
    definido na reivindicaçí
    Processo de acordo com qualquer uma das reivindirado por se preparar um R*· são como definidos na F ou Cl e cada um de R composto de reivindicação e R é H, por £·, ij.
  6. 6 e cada um de R e R é H, com um composto da referida fórmula R^COCl, em que R^ é como definido na reivindicação 6 e cada um de X e Y é HF ou. CI .
    Se - Processo para, a preparação de um composto de f órmu 1 a.
    na qual cada, um de (II) como definido na reivindicacicloalqui1carbonilo, feni1alcanoi1o, c1orobenzoi1o, metoxib bonilalcanoilo, alcox
    271 u , f w í i ι u, 1±'í ι u 11 ο , ο ι: i e q -a a 1 c ο ϊ ; i l_ a r bonilo, fenoxicarbonilo, 1-alcoxiai- quilo, 1-alcoxicarboniloxialquiΙα, alquilo, alquilsulfonilo, metilfenilsulfonilo ou dialqui1fosfonato; caracterizado por compreender a. reacçSo de um composto da referida fórmula (I), como definida, na reivindicação 1, com um cloreto ácido, cloroformato, sal de oxónio ou agente de alquilação.
    zr -
  7. 9â - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido composto de fórmula (I) ser feito reagir com um a. 1 f a—c 1 oroa 1 qui 1 carbonato, iodeto de sódio e carbonato de potássio.
    - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido composto de fórmula. (c) ser obtido por reacção de um composto de fórmula
    15 Λ na qual R , R e R ' são como N—clorossuccinamida.
    definidos ns reivindicação 1, com
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