HU215112B - Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215112B
HU215112B HU891086A HU108689A HU215112B HU 215112 B HU215112 B HU 215112B HU 891086 A HU891086 A HU 891086A HU 108689 A HU108689 A HU 108689A HU 215112 B HU215112 B HU 215112B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
thienyl
furyl
acyl
compound
Prior art date
Application number
HU891086A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT62292A (en
Inventor
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HUT62292A publication Critical patent/HUT62292A/hu
Publication of HU215112B publication Critical patent/HU215112B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új nem szteroid gyulladásgátló hatású vegyületek előállítására. Közelebbről meghatározva a találmány tárgyát egyes l-heteroaril-3-acil2-oxindolok képezik, amelyek hatásos ciklooxigenáz (CO) és lipoxigenáz (LO) bénítok és emlősöknél értékes gyulladásgátló szerekként alkalmazhatók.
Az 1985. december 3-án nyilvánosságra hozott 4,556,672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3-acil-2-oxindol-l-karboxamidok sorát ismerteti, amelyekben a -C(=O)R acilcsoport különféle szerves karbonsavakból származik, beleértve azokat, ahol R jelentése fenil-, szubsztituált fenil-, tienil-, furilcsoport vagy más heterociklusos csoport. E vegyületek fájdalomcsillapító és gyulladásgátló anyagokként használhatók. Az 1986. február 11-én nyilvánosságra hozott 4,569,942 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hasonló hatású rokon vegyületeket írnak le, amelyekben az 1-karboxamidcsoportot alkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, furil- vagy tienilcsoport helyettesíti. A fenti szabadalmi leírásokban 3-acil-2-oxindolszármazékokat is ismertetnek, ahol az acilcsoport a fentebb megadott jelentésű.
Fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő 1,3diacil-2-oxindolszármazékokat - ahol az 1-acilcsoport alkanoilcsoportot jelent, és a 3-acilcsoport a fenti szabadalmi leírásokban megadott jelentésű - az 1987. szeptember 1-jén nyilvánosságra hozott 4,690,943 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetnek.
Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletü l-heteroaril-3-acil-2-oxindolszármazékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóik - ahol R1 tienil-, furil- vagy 1-tiazolil-csoportot, és R2 tienil-, furilcsoportot jelent, hatásosan bénítják a CO és LO enzimet, és emlősök gyulladásos betegségeinek kezelésére alkalmas értékes gyulladáscsökkentő szerek. Különösen alkalmasak reumatoid arthritis kezelésére.
Előnyben részesítjük az (I) általános képletü vegyületek azon csoportját, ahol R2 tienil- vagy furilcsoportot jelent. Közülük előnyben részesítjük azokat, amelyekben R2 2-tienil- vagy 2-furilcsoportot és R1 3-tienil-, furilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek alkalmas reagensekből kiindulva könnyen előállíthatók az 1 reakcióvázlat szerint.
A teljes folyamat első lépését úgy hajtjuk végre, hogy (a) képletü indolt a kívánt R'Br általános képletü vegyülettel reagáltatunk alkalmas oldószerben, bázis és katalitikus mennyiségű réz(I)-bromid jelenlétében. Különösen előnyös oldószer az N-metil-2-pirrolidinon. Más aprotikus oldószerek, mint dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy dietil-formamid is alkalmazhatók. A reakciót melegítés közben például mintegy 50-200 °C között hajtjuk végre, célszerűen nitrogénatmoszféra alatt. A bázis megválasztása nem kritikus, számos szervetlen és szerves bázis használható, mint például alkálifém-hidridek, -karbonátok vagy hidroxidok; trietil-amin, piridin, N-metilmorfolin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin és N-metilpiperidin.
A fenti reagenseket általában lombikba töltjük, keverjük és a kívánt hőmérsékleten melegítjük a reakció lezajlásáig. Noha az indol, az R'Br általános képletü vegyület és a bázis sztöchiometrikus arányban alkalmazható, előnyösen az R'Br általános képletü vegyületet és a bázist mintegy 5-10% feleslegben használjuk a reakció meggyorsítása céljából. Az R'Br általános képletü vegyület nagy feleslegben, például akár 100% feleslegben használható, de ezt gazdaságossági okokból többnyire kerüljük. A réz(I)-bromidot mintegy 0,01-0,03 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól R'Br általános képletü reagensre vonatkoztatva. A terméket ismert eljárásokkal izoláljuk. A szükséges indol reagensek ismert vegyületek, vagy ismert módon könnyen előállíthatók.
A második lépés, azaz a (b) általános képletü 1-szubsztituált indol megfelelő (c) általános képletü oxindollá való átalakítását úgy hajtjuk végre, hogy a (b) általános képletü indolt N-klór-szukcinimiddel (NCS) reagáltatjuk közömbös oldószerben, környezeti hőmérsékleten. Az NCS-t általában 5-10% feleslegben alkalmazzuk. 1-5 órai reakcióidő alatt a reakció általában végbemegy. A reakcióhoz közömbös oldószerként (amely a reagensekkel vagy termékekkel nem reagál) számos oldószer használható, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol), kloroform, acetonitril és ezek keverékei.
Az NCS-reakció végbemenetele után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a 3-klór-indolszármazékot jégecetben feloldjuk és mintegy 50-80 °C-on melegítjük. Utána a reakciókeverékhez foszforsavat (85%) adunk, 1-24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és jég/víz keverékre öntjük. A vizes keverék pH-ját 11-12-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk az oxindol kinyerése céljából. A kivonat feldolgozását és az oxindol termék tisztítását standard eljárásokkal hajtjuk végre.
A (c) általános képletü oxindol 3-helyzetébe az acilcsoportot általában úgy vezetjük be, hogy a (c) általános képletü vegyületet az R2-COOH általános képletü megfelelő karbonsav reakcióképes származékával reagáltatjuk rövid szénláncú alkanol oldószerben (például etanolban), a rövid szénláncú alkanol oldószer alkálifémsójának (például nátrium-etoxid) jelenlétében, ismert eljárásokat alkalmazva. Jellemző savszármazékok közé tartoznak a savhalogenidek, például savkloridok; R2-C(=O)-O-C(=O)-R2 általános képletü szimmetrikus savanhídrídek; térbelíleg gátolt rövid szénláncú karbonsavból származó, R2-C(=O)-O-C(=O)-R5 általános képletü vegyes anhidridek, ahol R5 terjedelmes rövid szénláncú alkilcsoportot, mint terc-butilcsoportot jelent; R2-C(=0)-0 -C(=0)-0-R6 általános képletü vegyes (karbonsav-szénsav) anhidridek, ahol R6 rövid szénláncú alkilcsoportot jelent. Az R2-C(=O)-OH általános képletü savszármazékot általában kis feleslegben alkalmazzuk és az alkálifém-alkoxid általában 1-2 mólekvivalens mennyiségben van jelen az R2-C(=O)-OH általános képletü savszármazékra vonatkoztatva. Az R2-C(=O)_OH általános képletü savszármazék és a (c) általános képletü vegyület reagáltatását 0°-25 °C-on
HU 215 112B kezdjük el, de azután a reakciókeveréket általában 50 °C-130 °C-on, előnyösen mintegy 80 °C-on melegítjük a reakció végbemenésének biztosítása céljából. Ilyen körülmények között szokásosan néhány óra (például 2 óra) és 2 nap közötti reakcióidőt alkalmazunk. A reakciókeveréket azután lehűtjük, fölös mennyiségű vízzel hígítjuk és megsavanyítjuk. Az (I) általános képletű terméket végül szűréssel vagy oldószeres kivonással izoláljuk.
A találmány szerinti oxindolkarboxamidok közös sajátossága a savas jelleg. Ezért a találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sói is. E sók előnyös kationja lehet az ammónium-, nátrium- és káliumion. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit szokványos eljárásokkal állítjuk elő, így például a savat a fenti előnyös kationok valamelyikét tartalmazó, ekvivalens mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható bázishoz adjuk, majd a kapott keverék bepárlása után a kívánt termékhez jutunk. A bázisokat hidroxidok, oxidok vagy karbonátok közül választjuk ki.
Az (I) általános képletű vegyületek jellemző profarmakonjai a (Π) általános képletű enol-észterek és -éterek, ahol R1 és R2 jelentése a fenti; és R5 alkanoil-, cikloalkil-karbonil-, fenil-alkanoil-, klór-benzoil-, metoxi-benzil-, fenil-, tenoil-, omega-alkoxi-karbonilalkanoil-, alkoxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-, 1-alkoxialkil-, 1-alkoxi-karbonil-oxi-alkil-, alkil-, alkil-szulfonil-, metil-fenil-szulfonil- vagy dialkil-foszfonát-csoportot jelent.
A (II) általános képletben a 3-helyzetű exociklusos kettőskötés szénatomján levő hullámvonal a (II) általános képletű vegyületek szün- és antiformáira, a szün- és antiformák keverékére kíván utalni.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű 3-acil-2oxindolt és ekvimolekuláris mennyiségű trietil-amint közömbös oldószerben (például kloroformban) a szükséges savklorid, klór-formiát, oxóniumsó vagy alkilezőszer csekély feleslegével kezeljük 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2-3 óra múlva a terméket ismert eljárások segítségével izoláljuk.
A (II) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas másik eljárás szerint a megfelelő (I) általános képletű 3-acil-2-oxindolt vízmentes közömbös oldószerben, mint acetonban 3-szoros moláris feleslegű alfa-klór-alkil-karbonáttal, 5-szőrös moláris feleslegű nátrium-jodiddal és 2-szeres moláris feleslegű vízmentes kálium-karbonáttal reagáltatjuk és a reakciókeveréket visszafolyatás közben 16 órán át forraljuk.
A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel vagy kloroformmal vonjuk ki. A terméket tartalmazó oldatot bepárolva nyersterméket kapunk, amely átkristályosítással és/vagy kromatográfiával tisztítható.
Mint említettük, a találmány szerinti oxindolkarboxamidok és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóik emlősöknél hasznos gyulladásgátló szereknek bizonyultak. E vegyületek értékes anyagok reumatoid arthritis és rokon betegségek gyulladásgátló kezelésre reagáló tüneteinek, mint duzzadás és gyulladás enyhítésére. Akár egyedi terápiás szerként, akár terápiás szerek keverékének formájában az alkalmazás módja és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat alapján kiválasztott gyógyszerészeti hordozóval elkeverve alkalmazzuk őket. így például orálisan adhatók tabletták vagy kapszulák alakjában, amelyek töltőanyagként keményítőt, tejcukrot vagy bizonyos fajta anyagokat és hasonlókat tartalmaznak. Orálisan alkalmazhatók továbbá elixírek vagy orális szuszpenziók alakjában, a hatóanyagokat emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel egyesítve. Parenterálisan is befecskendezhetők, amihez a vegyületeket vagy megfelelő származékaikat steril vizes oldatokká alakítjuk. E vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferezzük és egyéb oldott anyagokkal, mint sóval vagy glukózzal izotóniássá tesszük őket. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és a hatóanyag tömegaránya 1:4 - 20:1 lehet.
Arthritises betegeknél a gyulladás vagy duzzadás csökkentéséhez szükséges adagolást a tünetek természete és mértéke határozza meg. Általában kezdetben kis dózisokra van szükség, majd az adagokat fokozatosan emeljük az optimális szint eléréséig. Általában azt találjuk, hogy a készítmény orális alkalmazásakor nagyobb mennyiségű hatóanyag szükséges a kisebb parenterális dózisokkal elérhető azonos hatás előidézése céljából. Általában mintegy 10-300 mg/kg hatóanyag csökkenti hatásosan a gyulladást és duzzadást, egyszeri vagy ismételt orális dózisegységek alkalmazásakor. Parenterális adagolásnál mintegy 5-200 mg hatóanyag szükséges ugyanazon végpont eléréséhez.
Vegyületek gyulladásgátló aktivitásának kimutatására és összehasonlítására szolgáló standard eljárás a karragenin-indukált patkányláb-teszt [Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. 3, 544 (1962)].
Gyulladásgátló szerként történő hasznosíthatóságuk mellett a találmány szerinti vegyületek asztma, bronchitis és pszoriázis kezelésére alkalmasak; fájdalomcsillapítókként is használhatók.
A következő példák célja a találmány bemutatása. A mágneses magrezonancia spektrumok (NMR) felvételéhez deuterokloroformmal (CDC13) készült oldatokat használtunk 60 Mhz-en, és a csúcsok helyzetét milliomodrészben (ppm) fejeztük ki, figyelembe véve a tetrametil-szilán vagy a nátrium-2,2-dimetil-2-szilopentán-5-szulfonát vonatkozási anyagok abszorpciós vonalától való kémiai eltolódásokat. A csúcsalakzatokra használt rövidítések: s, szinglett; d, dublett; t, triplett; q, kvadruplett; m, multiplett; b, széles.
1. példa l-(2-Tiazolil)-3-(2-furoil)-2-oxindol l-(2-Tiazolil)-2-oxindol (0,6 g, 2,7 mmol) dimetilformamiddal (8 ml) készült oldatához 0 °C-on 4dimetil-amino-piridint (0,847 g, 2,2 mólekvivalens) adunk és 5 percen át keverjük. Ezután az oldathoz dimetil-formamidban (2 ml) oldott 2-furoil-kloridot (0,31 ml, 3,04 mmol, 1,1 mólekvivalens) csepegtetünk, 15 percen át 0 °C-on keverjük, majd a keverést szoba3
HU215 112 Β hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet mintegy 100 ml jég/2n HCI keverékre öntjük, a kivált sárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Toluol/hexán (1:1) elegyből átkristályosítva 0,585 g (64%) címben megadott vegyületet kapunk sárga tűk alakjában; olvadáspont 156-157 °C.
Hasonló módon megfelelő reagenseket használva állítjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket:
R1 R2 O.p. (»C)
2-tiazolil 2-tienil 168-169
3-tienil 2-furil 132-133
3-tienil 2-tienil 130-132 (bomlás)
A) preparálás l-(3-Tienil)-indol
Indol (16 g, 0,136 mól), 3-bróm-tiofén (24,75 g, 0,146 mól), kálium-karbonát (20,1 g, 0,146 mól) és rézbromid (0,84 g, 3 mmol) keverékét 160 ml N-metil-2pirrolidinonban nitrogénatmoszféra alatt 42 órán át keverjük és 180 °C-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 800 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk (kétszer 350 ml). Az egyesített etil-acetátos kivonatokat vízzel, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A sötétbarna olajos nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk hexán/diklór-metán (3:1) eluenst használva. A kitermelés 9,14 g sárga folyadék, amely vékonyréteg-kromatográfiával homogénnek bizonyul. MS: M+=199
Elemanalízis a C|2H9NS képlet alapján:
számított: C, 72,32, H, 4,55, N, 7,23;
talált: C, 72,06, H,4,71, N,7,47%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő l-(heteroaril)-indol-származékokat a megfelelő bróm-heteroarilreagensből kiindulva:
(b) általános képletű vegyület
R1 MS:
M+
2-tienil 199
3-furil (·) 183 (100)
2-tiazolil <b' 200 (100)
(a) Rf (CH2C12)=O,67 (b) A 2-tiazolil-bromidot 100% fölöslegben alkalmazzuk.
CH2Cl2-ben a termék Rf-értéke=0,45.
B) preparálás l-(3-Tienil)-oxindol l-(3-Tienil)-indol (9,14 g, 45,9 mmol) 350 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 6,44 g (48,2 mmol)
N-klór-szukcinimidet (NCS) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A habos maradékot azonnal feloldjuk 190 ml jégecetben. A keveréket 70 °C-on melegítjük, majd 49,5 ml 85% foszforsavat adunk hozzá, és a reakciókeveréket 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, jeges vízre öntjük, nátrium-karbonáttal pH 11—12-ig meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk (háromszor 500 ml). Az egyesített etil-acetátos kivonatokat vízzel, sóoldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt bamásfekete olajos nyersterméket szilikagéloszlopon tisztítjuk (eluens: CH2C12, majd 90% CH2C12-1O% CH3OH). Összesen 7,2 g (72,8%) barna kristályos, szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 62-67 °C. MS: M+=215. IR (KBr) 5,9 μ (s) c=O. NMR (CDClj) delta: 3,6 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 7H).
A fenti eljárással az A) preparálás szerint kapott termékekből a következő 1 -(heteroaril)-indolokat állítjuk elő:
(c) általános képlet
Rí MS: M+
2-tienil 215
3-furil <»> 199 (100)
2-tiazolil <b> 216 (78)
(a) Ή-NMR (CDC13) delta: 7,8-6,6 (m, 7H), 3,55 (s,
2H).
(b) Vékonyréteg-kromatográfia, TLC (3% CH3OHCH2C12): Rf=O,35
Ή-NMR (CDC13) delta: 7,0-7,6 (m, 6H), 3,6 (s, 2H).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sói előállítására, ahol
    R' tienil-, furil- vagy 2-tiazolil-csoportot, és R2 tienil-, furilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (c) általános képletű vegyületet, ahol R' a fenti, R2COC1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 a fenti, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R* jelentése tienilcsoport, és
    R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R' jelentése 3-tienil-csoport, és
    R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    HU 215 112B
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése furilcsoport, és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiin- 5 dulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése 3-furil-csoport, és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
HU891086A 1989-01-10 1989-01-10 Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására HU215112B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/000079 WO1990008145A1 (en) 1989-01-10 1989-01-10 Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT62292A HUT62292A (en) 1993-04-28
HU215112B true HU215112B (hu) 1998-12-28

Family

ID=22214772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891086A HU215112B (hu) 1989-01-10 1989-01-10 Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0378358B1 (hu)
JP (1) JPH0692400B2 (hu)
KR (1) KR920006785B1 (hu)
AT (1) ATE96793T1 (hu)
AU (1) AU616336B2 (hu)
CA (1) CA2007655C (hu)
DE (1) DE69004272T2 (hu)
DK (1) DK0378358T3 (hu)
ES (1) ES2060007T3 (hu)
FI (1) FI92827C (hu)
HU (1) HU215112B (hu)
IE (1) IE62143B1 (hu)
IL (1) IL92962A (hu)
NO (1) NO179103C (hu)
NZ (1) NZ232039A (hu)
PT (1) PT92800B (hu)
WO (1) WO1990008145A1 (hu)
ZA (1) ZA90139B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2886541A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-24 Sanofi Oxindole derivatives, preparation thereof and therapeutic use in the treatment of AMPK-related diseases
CN108456205B (zh) * 2018-05-21 2021-06-04 深圳市众康动保科技有限公司 一种3,3二取代羟基吲哚化合物的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053613A (en) * 1975-09-17 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,3,thiazolinyl and 1,3 thiazinyl substituted indolinones
DE3568776D1 (en) * 1984-02-07 1989-04-20 Pfizer 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
IN163263B (hu) * 1984-02-07 1988-08-27 Pfizer
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4695571A (en) * 1984-08-24 1987-09-22 Pfizer Inc. Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4686224A (en) * 1984-10-31 1987-08-11 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0378358B1 (en) 1993-11-03
FI92827C (fi) 1995-01-10
JPH0692400B2 (ja) 1994-11-16
IE900075L (en) 1990-07-10
AU616336B2 (en) 1991-10-24
ZA90139B (en) 1991-08-28
NZ232039A (en) 1991-07-26
IL92962A (en) 1995-01-24
NO912694L (no) 1991-07-09
CA2007655A1 (en) 1991-07-12
DE69004272D1 (de) 1993-12-09
HUT62292A (en) 1993-04-28
ATE96793T1 (de) 1993-11-15
KR900011762A (ko) 1990-08-02
PT92800A (pt) 1990-07-31
FI913324A0 (fi) 1991-07-09
CA2007655C (en) 1996-10-22
FI92827B (fi) 1994-09-30
AU4781690A (en) 1990-07-19
PT92800B (pt) 1995-12-29
NO912694D0 (no) 1991-07-09
DE69004272T2 (de) 1994-02-24
ES2060007T3 (es) 1994-11-16
IE62143B1 (en) 1994-12-14
NO179103C (no) 1996-08-07
EP0378358A1 (en) 1990-07-18
NO179103B (no) 1996-04-29
WO1990008145A1 (en) 1990-07-26
DK0378358T3 (da) 1993-12-06
KR920006785B1 (ko) 1992-08-17
JPH02270868A (ja) 1990-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000513750A (ja) ヒドラジン誘導体
HRP980572A2 (en) D-proline derivatives
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
US5116854A (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
AU625664B2 (en) 3,4-Dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
US20100256385A1 (en) Prostaglandin e receptor antagonists
FI70572C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrrolidinderivat samt vid deras framstaellning anvaendbara foereningar
HU215112B (hu) Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
US4515946A (en) 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives
RU2049776C1 (ru) Производное хинона или его фармакологически приемлемые соли
US5061713A (en) Analgesic oxazolopyridine compounds
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
JP3878128B2 (ja) チエノピロリジノン
WO1997010214A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant
EP0378357B1 (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryloxindole-3-carboxamides
JPH01313460A (ja) Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
US4126685A (en) 6-Aryl-pyrrolo[1,2,9]imidazole derivatives which possess anti-hypertensive activity
BE896159A (fr) 1h-pyrazolo (1,5,-a) pyrimidines substituees et leur preparation
FR2722196A1 (fr) Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee