JP3878128B2 - チエノピロリジノン - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、硫黄含有二環式ヘテロアリール族に関する。さらに詳細には、本発明は、置換チエノ〔２，３−ｂ〕ピロリジン−５−オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬品に関する。本発明は、さらに、前記化合物の合成に有用な中間体およびそうした化合物の合成法に関する。特に、新規なチエノピロリジノンは、細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の生産を阻害または調節することができる。本発明の化合物は、細胞の増殖を阻害することもできる。これらの化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗炎症薬として有用であり、特に、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患の治療ならびに癌治療に有用である。本発明は、そうした化合物を含有する医薬組成物、および前述の疾患を処置および／または制御するための方法にも関する。
【０００２】
一の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
【０００４】
（式中、
Ｒ1は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、残りは炭素である５員または６員の単環式芳香族環を表わし、この環にはベンゾ縮合環されていてもよく、そしてこの単環式またはベンゾ環縮合芳香族環は、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール−低級アルキル、場合により置換されたアリール−低級アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ8または−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ7Ｒ8から選択される１個以上の基で、場合により、独立して置換されており、ここで、
Ｒ7は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基によって、場合により一置換されている）を表わし、そして
Ｒ8は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、ヒドロキシル、低級アルコキシル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基もしくはヒドロキシ−低級アルコキシルによって、場合により一置換されている）を表わすか、あるいは
Ｒ7およびＲ8が、両方とも窒素に結合している時は、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシルもしくはヒドロキシ−低級アルキルによって置換されている、５員または６員の複素環を表わし；
ｎは、０〜３であり；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、水素、−ＣＯＲ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＨＯＲ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯ2Ｒ5によって、場合により独立して置換されている）、または低級アルケニル（この低級アルケニルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯ2Ｒ5によって、場合により独立して置換されている）を表わし、ここで、
Ｒ4は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基によって、場合により一置換されている）を表わし；
Ｒ5は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または、低級アルキル（この低級アルキルは、−ＣＯＮＨ2、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールオキシ、ヒドロキシル、低級アルコキシル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシ−低級アルコキシルもしくは−ＮＲ′Ｒ″によって、場合により独立して置換されている）を表わし、ここで、Ｒ′は、水素、または低級アルキル（この低級アルキルは、、場合により置換されたアリールによって、場合により置換されている）であり、Ｒ″は、−ＣＯＣＨ3、低級アルキルか、または場合により置換されたアリールであり；
Ｒ6は、水素またはヘテロシクリル基を表わし；あるいは
Ｒ4およびＲ5が、両方とも窒素に結合している場合、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシルもしくはヒドロキシ−低級アルキルによって、１個以上の炭素原子および／またはＮ原子において独立して置換されている、５員または６員の複素環を表わす）
で示されるチエノピロリジノン、および薬学的に許容され得るそれらの塩に関する。
【０００５】
本発明の化合物は、置換基の性質によって、１個以上の不斉炭素原子を有することができる。本発明は、すべてのそうした形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）、ならびにエナンチオマー混合物（ラセミ体）、ジアステレオ異性体混合物、およびこうした混合物両方の混合物を含む、それらの混合物に及ぶ。
【０００６】
本明細書中で用いられる場合、用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどの、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。
【０００７】
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、先に定義したような低級アルキル基を意味し、低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどである。
【０００８】
用語「低級アルケニル」は、ＥまたはＺいずれかの立体化学の二重結合１個を含有する、先に定義したような低級アルキル基、例えば、エテニル、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、２−エテニルブチルなどを意味する。
【０００９】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個の飽和の環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
【００１０】
用語「場合により置換されたアリール」は、非置換であるか、あるいは場合により、ハロゲン、低級アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＯＯＲ′（式中、Ｒ′は、Ｈ、低級アルキルである）、ニトロ、アミノ、スルファモイル、フェニル、または低級アルコキシルもしくはヒドロキシルによって、場合により一置換された低級アルキルから選択される置換基１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で（特にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノもしくはスルファモイルで）、置換されたフェニルまたは場合により部分的に飽和したナフチル基を意味する。用語「部分的に飽和したナフチル」は、１個または２個のＨ2分子が付加したナフチル基を意味する。部分的に飽和したナフチル基の例は、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルである。
【００１１】
用語「アリールオキシ」は、基：Ｒa−Ｏ−（式中、Ｒaは、先に定義したような、場合により置換されたアリールである）を意味する。
【００１２】
用語「場合により置換されたヘテロアリール」は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個以上、好ましくは１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、環原子が５個または６個の芳香族基を意味し、この芳香族基には、場合により、ベンゾ縮合環されている。ヘテロアリールは、場合により、１個以上、好ましくは１個または２個の環原子において、ハロゲン、低級アルコキシルもしくはヒドロキシルによって場合により置換された低級アルキル、低級アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＯＯＲ′（式中、Ｒ′は、Ｈ、低級アルキルである）、ニトロ、アミノ、スルファモイル、または場合により置換されたアリールによって（特に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはスルファモイルによって）独立して置換されている。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルであり、ベンゾ縮合環の場合は、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルである。置換ヘテロアリール基の例は、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−２−ピロリル、３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エトキシカルボニル−３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−４−エトキシカルボニルメチル−ピロール−５−イルまたは２−エトキシカルボニル−３，４−ジメチル−ピロール−５−イルであり、ベンゾ縮合環の場合には、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルまたは６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。
【００１３】
用語「ヘテロシクリル基」または「複素環」は、別に定義されていない場合には、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2およびＯから選択されるヘテロ原子／基であり、残りはＣである、環原子３〜７個、好ましくは５個または６個の飽和または部分飽和環状基を意味し、これは、炭素または窒素環原子を介して結合する。用語「部分飽和環状基」は、その飽和形態から１個または２個のＨ2分子が除去された環状の基を意味する。ヘテロシクリル基の例は、アジリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロ−１，１−ジオキソ−３−チエニルである。
【００１４】
単独で、または「ハロアルキル」の場合のように組み合わせて用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１５】
用語「ハロアルキル」は、１個以上、好ましくは１個または２個の水素が、１個以上のハロゲン原子によって置換されている、低級アルキル基、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＦ3を意味する。
【００１６】
用語「ヒドロキシ−低級アルキル」は、水素原子がヒドロキシル基によって置換されている、先に定義したような低級アルキル基を意味する。こうした基の例は、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルまたは５−ヒドロキシペンチルである。
【００１７】
用語「ヒドロキシ−低級アルコキシル−」は、水素がヒドロキシルによって置換された先に定義したような低級アルコキシル基を意味する。こうした基の例は、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである。
【００１８】
酸性である式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウム）、水酸化アンモニウムなどの塩基によって、薬学的に許容され得る塩を生成する。塩基性である式（Ｉ）の化合物は、酸によって、薬学的に許容され得る塩を生成する。こうした塩の場合、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩ばかりでなく、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩も考慮される。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様において、Ｒ1における単環式芳香族環は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環、特に、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員環である。さらに好ましくは、この単環式の環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チエニルまたはフラニルからなる群から選択され、ベンゾ縮合環の場合には、ベンゾイミダゾリルまたはインドリルから選択される。最も好ましくは、Ｒ1の単環式またはベンゾ縮合環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびインドリル、特に、ピロリルおよびピラゾリルである。Ｒ1のうち、特に好ましい単環式の環は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−ピロリルおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、ベンゾ縮合環の場合には、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−２−イル、好ましくはピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００２０】
前述のＲ1の好ましい、さらに好ましい、最も好ましいおよび特に好ましい実施態様において、単環式またはベンゾ縮合環は、好ましくは非置換であるか、または１個以上、好ましくは１個または二つの位置で、低級アルキル、低級アルコキシル、場合により置換されたアリールもしくは（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ8（式中、ｎおよびＲ8は、上で定義したとおりである）で、独立して置換されている。
【００２１】
これらの好ましい実施態様のうち、Ｒ1が（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ8で置換されている場合、ｎは、好ましくは０〜２であり、Ｒ8は、好ましくは低級アルキル、特にエチルである。
【００２２】
Ｒ1における最も好ましい単環式またはベンゾ縮合環は、低級アルキル、特にメチル；低級アルコキシル、特にメトキシ；場合により置換されたアリール、特にフェニル、２−ニトロフェニルもしくは４−メトキシフェニルであり；カルボエトキシ、カルボエトキシメチルまたはカルボエトキシエチルによって置換されている。
【００２３】
特に好ましいＲ1基は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、２−ピロリル、１−メチル−２−ピロリル、３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルもしくは３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（２−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エトキシカルボニル−３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−４−エトキシカルボニルメチル−ピロール−５−イルまたは２−エトキシカルボニル−３，４−ジメチル−ピロール−５−イルであり、２−ピロリルおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イルが最も好ましい。
【００２４】
前記のＲ1の態様のうちの好ましい実施態様において、Ｒ3は、水素、場合によりヒドロキシルによって置換された低級アルキル−ＣＯＲ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＨＯＲ6、シアノ、−ＣＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、または、場合により−ＣＯ2Ｒ5によって置換された低級アルケニルであり、さらに好ましくは、Ｒ3は、水素、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＨＯＲ6−ＣＯ2Ｒ5またはシアノである。
【００２５】
好ましいおよびさらに好ましい実施態様のうち、Ｒ3が、−ＣＯＮＲ4Ｒ5または−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5の場合、Ｒ4は、好ましくは水素、または低級アルキル、特にメチルであり、好ましくは水素であり、Ｒ5は、上で定義したとおりであり、さらに好ましくは、Ｒ5は、水素、シクロアルキル（例えば、シクロオクチル）、場合により置換されたアリール（例えば、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）、ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−３−チエニル）、低級アルキル（例えば、メチル、プロピル、２，２−ジメチル−１−メチル−プロピル、２−メチル−プロピル）〔この低級アルキルは、場合により独立して１個以上の−ＣＯＮＨ2（例えば、２−カルバモイルエチル）、場合により置換されたアリール（例えば、ベンジル、２−フェニルブチル、４−スルファモイルベンジル）、場合により置換されたアリールオキシ（例えば、２−フェノキシ−エチル）、ヒドロキシル（例えば、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）、低級アルコキシ（例えば、２−メトキシエチル）、場合により置換されたヘテロアリール（例えば、フラン−２−イル−メチル、２−チオフェン−２−イル−エチル、２−インドール−３−イルエチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−２−イルメチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）、ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル）、ヒドロキシ−低級アルコキシル（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）によってか、または−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′は、水素、または低級アルキル（この低級アルキルは、場合により置換されたアリールによって、場合により置換されている）であり、Ｒ″は、−ＣＯＣＨ3、低級アルキルか、または場合により置換されたアリールである（例えば、２−（Ｎ−（３−メチルフェニル）エチルアミノ）エチルまたは２−アセチルアミノ−エチルである））によって置換されている〕である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ5における低級アルキルは、上記の基の１種によって、一または二置換、特に一置換されたものである。二置換である場合、低級アルキルは、好ましくは、場合により置換されたアリールによって（例えば、１，２−ジフェニル−エチル）、または場合により置換されたアリールおよびヒドロキシ−低級アルキルによって（例えば、２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−フェニルエチル）、二置換される。
【００２７】
Ｒ3が、−ＣＯＮＨＯＲ6である場合、Ｒ6は、好ましくは水素である。
【００２８】
Ｒ3が、−ＣＯＲ4である場合、Ｒ4は、好ましくは低級アルキル、特にメチルである。
【００２９】
Ｒ3が、−ＣＯ2Ｒ5である場合、Ｒ5は、好ましくは水素または低級アルキル、特にメチルまたはｔ−ブチルである。
【００３０】
Ｒ3が、−ＣＯ2Ｒ5によって、場合により置換された低級アルケニルである場合、Ｒ5は、好ましくは低級アルキル、特にメチルまたはエチルである。
【００３１】
最も好ましくは、Ｒ3は、水素、シアノまたは−ＣＯＮＨ2である。
【００３２】
この好ましいＲ3の実施態様のうちの他の実施態様においてＲ4およびＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒に、５員または６員の複素環を表わす場合、複素環は、場合により、１個もしくは２個の炭素原子および／または窒素原子の位置で、独立して置換されている。複素環は、好ましくはモルホリノまたはピロリジニルである。具体的な置換基は、メチルまたはヒドロキシメチルである。特に好ましい複素環は、モルホリノであり、好ましい置換複素環は、２（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニルである。
【００３３】
Ｒ6における好ましい複素環置換基は、テトラヒドロピラン−２−イルである。
【００３４】
本発明の化合物のさらなる実施態様は、Ｒ1が、１−Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｒ3が、水素、シアノまたは−ＣＯＮＲ4Ｒ5である場合である。
【００３５】
本発明の特に好ましい化合物は、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（２−ピロリル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド、または
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル
である。
【００３６】
他の好ましい化合物は、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、または
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
である。
【００３７】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法に関する。本発明によって提供される本方法によると、本明細書中における前記の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、一般式（II）：
【００３８】
【化７】
【００３９】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、前記のとおりである）
の化合物を、一般式（III）
【００４０】
【化８】
【００４１】
（式中、Ｒ1は、前記のとおりである）
のアルデヒドと反応させて、式（Ｉ）：
【００４２】
【化９】
【００４３】
の化合物を得る工程、および所望であれば、該化合物を薬学的に許容され得る塩に転換させる工程を含む方法によって製造される。
【００４４】
化合物（II）と（III）の反応は、好ましくは、２−プロパノールなどの低級アルカノール中にピペリジンなどの塩基が存在する状態で、０℃と溶媒の還流温度の間の温度、好ましくは約７５℃で行われる。
【００４５】
式（III）の出発原料は既知の化合物であるか、既知の化合物と類似した方法で合成することができる既知の化合物の類似体である。特に、式（III）の化合物の多くは、例えば、Sigma-Aldrich Company Ltd.、Lancaster Synthesis Ltd.またはMaybridge Chemical Company Ltd.から購入することができる（例えば、ピロール−２−カルボキシアルデヒド、Aldrichカタログ番号Ｐ７、３４０−４）。あるいは、式（III）の出発原料は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子を１個以上含有する適切に置換された５員または６員の単環式芳香族環へのホルミル基の導入に、Vilsmeierら、Chem. Ber., 60, 119, 1927、およびKonvarら、Tetrahedron Lett., 28, 955, 1987における方法を採用することによって合成することができる。３−メトキシピロール−２−カルボキシアルデヒド（実施例１３、６４、６５、６６および６７において用いられる）などの３−置換ピロール−２−カルボキシアルデヒドは、Campbell, S. E.ら、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 15, 2195-2202, 1997に記載されている対応の４−置換ピリジン−Ｎ−オキシドの光分解性環縮小によって合成することもできる。
【００４６】
式（Ｉ）の酸性化合物は、塩基で処理することによって薬学的に許容され得る塩に転換させることができ、式（Ｉ）の塩基性化合物は、酸で処理することによって薬学的に許容され得る塩に転換させることができる。こうした処理は、慣用の方法で行うことができる。
【００４７】
本発明の化合物を製造するための反応スキームは、以下のとおりである。Ｒ2およびＲ3が、Ｈであり、Ｒ1が、前記で定義したような基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１：
【００４８】
【化１０】
【００４９】
に従って合成することができる。
【００５０】
スキーム１について、第一工程では、式（IV）の化合物をハロゲン化脂肪族炭化水素、特にクロロホルム中で、ニトロ化用混合物、好ましくはトリフルオロ酢酸無水物／硝酸アンモニウムと反応させる。適切には、この反応は、約０℃〜約３０℃で行う。
【００５１】
次の工程は、式（VI）のアミンを得るための、式（Ｖ）の化合物の還元を含む。この還元は、ジオキサン水溶液溶媒中、約９０℃〜約１１５℃、好ましくは約１１０℃で、還元鉄粉末、硫酸鉄・七水和物を用いて行う。
【００５２】
式（VI）のアミンと、ルイス酸、好ましくはトリメチルアルミニウムとの反応によって、式（VII）の環化アミドが生じる。環化は、反応条件下で不活性である溶媒中で、例えば、テトラヒドロフランまたは好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン中で、約−７８℃〜約３０℃、好ましくは約０℃〜ほぼ室温で行う。
【００５３】
次の工程は、式（VIII）の化合物を得るための式（VII）の化合物と式（III）のアルデヒドとの反応を含む。この縮合は、２−プロパノールのような低級アルカノール中、５０℃〜１００℃の間の温度で、有機塩基、好ましくはピペリジンを用いて行う。
【００５４】
Ｒ1が前記のとおりであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が前記のとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２：
【００５５】
【化１１】
【００５６】
に従って合成することができる。
【００５７】
スキーム２について、第一工程では、式（IX）の化合物をクロロ酢酸エチルと反応させて、式（Ｘ）の化合物を得る。この反応は、反応条件下で不活性である溶媒中で、好ましくは環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、約−７８℃〜約３０℃、好ましくは約−５０℃〜ほぼ室温で、不活性雰囲気下で通常どおりに行う。
【００５８】
次の工程は、式（XI）のアミンを得るための式（Ｘ）の化合物の還元を含む。この還元は、ジオキサン水溶液溶媒中、約９０℃〜約１１５℃、好ましくは約１１０℃で、還元鉄粉末および硫酸鉄・七水和物を用いて行う。
【００５９】
式（XI）のアミンと、ルイス酸、好ましくはトリメチルアルミニウムとの反応によって、式（XII）の環化アミドが生じる。この環化は、反応条件下で不活性である溶媒中で、例えば、テトラヒドロフランまたは好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン中で、約−７８℃〜約３０℃、好ましくは約０℃〜ほぼ室温で行う。
【００６０】
次の工程は、式（XIII）の化合物を得るための、式（XII）の化合物と式（III）のアルデヒドとの反応を含む。この縮合は、２−プロパノールなどの低級アルカノール中、５０℃〜１００℃の間の温度で、有機塩基、好ましくはピペリジンを用いて行う。
【００６１】
式（IX）の出発原料は、既知化合物であるか、既知化合物と類似した方法で合成することができる既知化合物の類似体である。特に、式（IX）の化合物は、例えば、Sigma-Aldrich Company Ltd.、Lancaster Synthesis Ltd.またはMaybridge Chemical Company Ltd.から購入することができ（例えば、実施例１９で用いられる５−ニトロチオフェンカルボキシアミド、Maybridgeカタログ番号ＲＦ ０１６０４）、または場合により置換されたチオフェン環のニトロ化に、Crivelloら、JOC, 1981, 46(15), 3056に提供されている方法を採用することによって合成する。
【００６２】
合成中に反応性官能基を保護することが必要であるか、または望ましい場合があることは、当業者には明らかであろう。さらに詳細には、スキーム２における式（IX）の化合物の式（Ｘ）の化合物への転換の間、Ｒ3がホルミルを表わす（すなわち、Ｒ3がＣＯＲ4を表わし、Ｒ4が水素を表わす）場合には、ホルミル基は、保護された形態でなければならない。適切な保護は、例えば、ヒドロキシルアミンとの反応によって合成される対応するオキシムである。保護基のその後の除去は、酸触媒を用いてホルムアルデヒド水溶液との反応によって行うことができる。スキーム２における、式（XI）の化合物の式（XII）の化合物への転換において、Ｒ3がカルボン酸を表わす（すなわち、Ｒ3がＣＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ5が水素を表わす）場合には、そのカルボン酸は、保護された形態でなければならない。適切な保護は、例えば、ｔ−ブチルエステルのようなエステルであり、これは、その後、トリフルオロ酢酸との反応によって除去することができる。
【００６３】
スキーム１および２において詳述した一般的合成方法に加えて、これらの方法と官能基相互転換を併用して、式（Ｉ）の化合物に到達することができることも明らかであろう。例えば、Ｒ1またはＲ3中に存在するカルボン酸は、それ自体公知の方法によってアミドへ転換させることができる。そしてまた、カルボン酸は、対応するカルボン酸エステルから合成することができる。他の例では、標準的な方法、例えば、ウィッティヒ反応によって、ホルミル基を置換アルケニル基に転換させることができる。これらの官能基相互転換は、スキーム１または２における式（Ｉ）の化合物または中間体について行うことができる。実施例２３、２４、６６、７１、７２、７３、７４、７５および７６は、行うことができる官能基化学反応の一部を、さらに詳細に説明している。
【００６４】
本発明の他の態様は、一般式：
【００６５】
【化１２】
【００６６】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、前記で定義したとおりである）
の化合物である。
【００６７】
先に述べたように、本発明によって提供されるチエノピロリジノンは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の細胞生産阻害剤として、および増殖抑制薬として有用である。これらの活性は、以下に記載するような手順を用いることによって実証することができる。
【００６８】
ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α生産を阻害する、本発明の化合物の能力を実証するために、以下のアッセイを用いることができる。このアッセイは、Blifieldら、Transplantation, 51: 498-503 (1991)に記載されている方法の変法を用いる。
【００６９】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導
ＴＨＰ−１細胞を細胞５ｘ１０5個／mLの濃度で、無血清培地ＬＧＭ−３（Clonetics,Bio Whittaker, UK, Cat. No. CC-3211）に懸濁させ、その後、９６ウエルのプレートにプレーティングした（各ウエル内に０．２mLアリコート）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、その後、最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるようにその培地で希釈した。試験溶液の２５μLアリコートまたはＤＭＳＯを含む培地のみ２５μL（対照）を各ウエルに添加して、最終ＤＭＳＯ濃度を０．１％とした。細胞を３０分間、３７℃でインキュベートした。ＬＰＳ（Sigma Chemical Company, UK）を２μg／mLの最終濃度でウエルに添加し、細胞をさらに４時間インキュベートした。インキュベーション時間終了時に、培地の上澄を回収し、以下に記載するような商業用ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡアッセイを用いて、存在するＴＮＦ−αの量を測定した。
【００７０】
（ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ：Quantikine（商標）ヒトＴＮＦ−α（R&D Systems Europe Ltd., UK）（Cat. No. DTA50 in 2000）
このアッセイは、以下の変更をもって、製造業者のインストラクションに従って行った。アッセイプレートを２００ｇで遠心分離し、２００μLのサンプルを各ウエルに添加した。ＴＮＦ−α標準物質を作製し、ＬＧＭ−３培地中で希釈した。その後、ＥＬＩＳＡプレート内のサンプルを３７℃で２時間の代わりに、４℃で一夜インキュベートした。各条件についてのＴＮＦ−α産生を計算し、ＤＭＳＯ対照に対するパーセンテージとして表わして、ＩＣ50の計算を可能にした。
【００７１】
上記に用いた略語を、以下のとおり説明する：
ＬＰＳ＝リポ多糖類
ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子
ＬＧＭ−３＝リンパ球増殖培地３
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着検定法
【００７２】
以下の表は、本発明の化合物についての前記のアッセイによって得られたＩＣ50値を説明するものである：
【００７３】
【表１】
【００７４】
本発明の化合物の増殖阻害活性は、例えば、以下のアッセイを用いることによって測定することができる。
【００７５】
エストロゲン受容体陰性上皮乳癌腫系統（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）は、American Type Cell Culture Collection（ATCC; Rockville, MD, USA, ATCC NO. HTB-129）から購入し、ＡＴＣＣによって推奨された培地中で増殖させることができる。これらの細胞の増殖に対する試験化合物の影響を分析するために、細胞を９６ウエルの組織培養プレート内に１ウエルあたり細胞２０００個でプレーティングし、５％のＣＯ2とともに３７℃でインキュベートする。翌日、試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０mMの保存溶液を生じる。各化合物は、１２０μMの最終濃度を生じるために充分な量の、無菌培地で１mMに希釈する。その後、１．２％のＤＭＳＯを含む培地中で、化合物を逐次希釈する。希釈化合物の最終体積の四分の一を９６ウエルプレートに移す。試験化合物を二回ずつ検定する。各ウエル内のＤＭＳＯの最終濃度が０．３％になるように、ＤＭＳＯを「対照細胞」の列に添加する。細胞を添加していないウエルは、「ブランク」としての役割を果たす。阻害剤を添加していないウエルは、「無阻害剤対照」としての役割を果たす。プレートをインキュベータに戻し、試験化合物の添加の５日後に以下に記載するように分析する。
【００７６】
３（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（チアゾリルブルー；ＭＴＴ）を各ウエルに添加して、１mg／mLの最終濃度とする。その後、プレートを３７℃で３時間インキュベートする。ＭＴＴ含有培地を吸引する前に、プレートを、１，０００rpmで５分間、遠心分離する。その後、ＭＴＴ含有培地を除去し、１００％エタノール１００μLを各ウエルに添加して、生成するホルマザン代謝産物を溶解する。溶解を確実に完了させるために、プレートを１５分間、室温で振盪する。６５０nmの参照波長を用い、５７０nmの波長で、マイクロタイタプレートリーダー（Molecular Dynamics）にて吸光度を読み取る。すべてのウエルからブランク（無細胞）ウエルの吸光度を差し引き、次に、１．００から対照の平均の分率を差し引くことによって、阻害率を計算する。阻害濃度（ＩＣ50）は、濃度に対する阻害率の対数のプロットの線形回帰によって決定する。
【００７７】
結腸癌腫系統ＳＷ４８０もＡＴＣＣ（ATCC NO.CCL-228）から入手し、以下の変更をもって前記で示した同じプロトコルに従って試験することができる。細胞系統ＳＷ４８０は、１ウエルにつき細胞１，０００個でプレーティングし、試験化合物の添加の４日後に分析する。
【００７８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、治療に活性な化合物としての使用、特に、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌の治療における使用、または抗炎症薬としての使用に適する。
【００７９】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および治療上不活性な担体材料を含有する薬物、特に、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌または炎症性疾患の制御または予防用の薬物に関する。さらなる態様は、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌または炎症性疾患の制御または予防用の薬物を製造するための本発明の化合物の使用である。詳細には、本化合物は、特に、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの変形性関節疾患に関連する炎症性疾患の処置に有用である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の細胞生産の阻害剤である。ＴＮＦ−αは、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の病因に関係するプロ炎症サイトカインである。多様なサイトカインがＲＡの病因において重要であるが、ＴＮＦ−αは、中心的な役割を果たしているようにと考えられている（Fox, David A., Arch. Intern. Med., Vol 160(4), 437-444, 2000）。変形性関節症（ＯＡ）の病理学的過程の特定の原因物質は、特定されていないが、臨床段階における偶発性炎症は、よく報告されており、これが疾病の進行に関わると考えられる。ＴＮＦ−αは、ＯＡ過程中に合成される主要なプロ炎症サイトカインである（Martel-Pelletier, J.ら、Frontiers in Bioscience, Vol4, d694-703, 1999; Blackburn, Warren D. Jr., American Journal of Medicine, Vol 100(no. 2 part A), 24S-30S, 1996; Sipe, J. Dら、Mediators of Inflammation, Vol 3(4), 243-256, 1994）。ＴＮＦ−αの異常発現は、アルツハイマー病（Mattson, Mark P.ら、Brain Research Reviews, 23, 47-61, 1997）および心不全の病態生理にも関係している（Feldman, Arthur M.ら、Journal of the American College of Cardiology, 35(3), 537-544, 2000）。
【００８１】
本発明の化合物は、細胞増殖の阻害剤でもある。癌は、無調節細胞増殖を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌の治療に有用である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、薬物として、例えば、医薬品の形態で用いることができる。医薬品は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で、経口投与することができる。しかし、これらは、例えば坐薬の形態で直腸内に、または特に、例えば注射溶液の形態で、非経口的に投与することもできる。
【００８３】
医薬品を製造するために、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、治療上不活性な無機または有機担体と配合することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル用の担体などとして用いることができる。軟質ゼラチンカプセルに適する担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかしながら軟質ゼラチンカプセルの場合、有効成分の性質によって、一般には、担体は必要ない。溶液およびシロップの製造に適する担体は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転換糖、グルコースなどである。注射溶液の製造に適する担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。天然油および硬化油、蝋、脂肪、半液体ポリオールなどは、坐薬の製造に適する。
【００８４】
医薬品は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧緩衝剤を調節するための塩、コーティング剤または酸化防止剤も含有することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得るそれらの塩および治療上許容される担体を含有する薬物、ならびにそうした薬物の製造方法も、本発明の目的である。本方法には、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を、治療上不活性な担体材料と混合し、その混合物を製剤の投薬形態とすることが含まれる。
【００８６】
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩は、疾病の制御または予防、特に、変形性関節疾患、特に慢性関節リウマチなどの炎症性疾患の制御または予防に、心臓血管疾患の処置に、侵襲性腫瘍などの癌の処置に、または神経変性疾患の処置に用いることができる。用量は、広範に変化させることができて、勿論、各々の具体的な場合における個々の要求に合わせられる。一般に、成人に対して投薬する場合、約０．１mg／kg〜約５０mg／kg、好ましくは約０．５mg／kg〜約５mg／kgの日用量が適切であるはずであるが、適切と判断される時にはこの上限を超えてもよい。日用量は、単回量として、または分割量で投与することができる。
【００８７】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。生成物の構造は、ＮＭＲ分光法および質量分光法によって確認した。
【００８８】
実施例１
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（３０mg、０．２２mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノール溶液（２mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（４０mg、０．４３mmol）を一度に添加し、混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（１０mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン２４mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２１７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００８９】
出発原料は、以下のように合成した。
ｉ） ２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチルの合成
方法Ａ：チオフェン−３−酢酸エチル（１０ｇ、６４．１mmol）を０℃でクロロホルム（９０mL）とトリフルオロ酢酸無水物（４０mL）に溶解した。硝酸アンモニウム（５．２ｇ、６４．１mmol）を添加して、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、２時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（６０mL）、そして次に水（５０mL）で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機画分を飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、赤色／褐色液体を得、これを、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル８．２ｇを、赤色／褐色粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２１６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９０】
方法Ｂ：カリウムｔ−ブトキシド（６５２mg、５．８１mmol）をテトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解し、その溶液を−５０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（４mL）に、２−ニトロチオフェン（２５０mg、１．９４mmol）（Avocado）とクロロ酢酸エチル（０．２２mL、１．９４mmol）（Aldrich）の溶液を、５分間かけて滴下した。反応混合物を−５０℃で１時間撹拌し、その後、酢酸（０．５mL）で反応を停止させ、その後、水（２０mL）で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル２６１mgを、赤色／褐色粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２１６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９１】
ii）２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル（４ｇ、１８．６mmol）をジオキサン水溶液（４０mL、ジオキサン／水 ４：１）に溶解し、還元鉄粉末（３．５ｇ、６２．７mmol）および硫酸鉄・七水和物（４００mg、１．４４mmol）で処理した。反応混合物を加熱し、２時間還流させて、その後、セライト濾過助剤によって濾過して、ジエチルエーテルで充分に洗浄した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、蒸発させ、赤色／黒色液を得て、その後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−アミノチオフェン−３−酢酸エチル３．１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ １８６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９２】
iii）２−アミノチオフェン−３−酢酸エチル（１００mg、０．５４mmol）を無水テトラヒドロフラン（５mL）に溶解し、−７８℃でトリメチルアルミニウム（ｎ−ヘプタン中２Ｍ、０．５９mmol）を用いて処理した。反応混合物を４時間かけてゆっくりと室温に温め、０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。その溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン４５mgを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ １４０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９３】
４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（実施例１に記載したように合成したもの）および適切な複素環アルデヒドから出発して、実施例１に記載したものと同様の方法で、表１に示す化合物も合成した。
【００９４】
【表２】
【００９５】
実施例１９
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０mg、０．１７mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（１６mg、０．１８mmol）を一度に添加し、混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（１０mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド１５mgを、黄色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２６０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９６】
出発原料は、以下のように合成した：
方法Ｃ：
ｉ）カリウムｔ−ブトキシド（１．９６ｇ、１７．４mmol）をテトラヒドロフラン（４５mL）に溶解し、その溶液を−５０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（１２mL）に、５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアミド（１ｇ、１．９４mmol）とクロロ酢酸エチル（０．５mL、５．８１mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を−５０℃で１６時間撹拌し、その後、酢酸（３mL）で反応停止させ、次いで、水（２０mL）で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させて、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、５−カルバモイル−２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル６１０mgを、黄色／褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２５９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９７】
ii）５−カルバモイル−２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル（６００mg、２．３３mmol）をジオキサン水溶液（７mL、ジオキサン／水 ４：１）に溶解し、還元鉄粉末（１．５５ｇ、２７．７７mmol）および硫酸鉄・七水和物（２００mg、０．６８mmol）で処理した。反応混合物を１時間還流し、その後、セライト濾過助剤を通して濾過して、酢酸エチルで充分に洗浄した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて赤色／黒色の粘稠油状物とし、その後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、５１０mgの２−アミノ−５−カルバモイルチオフェン−３−酢酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２２９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９８】
iii）２−アミノ−５−カルバモイルチオフェン−３−酢酸エチル（５００mg、２．１９mmol）を無水ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、０℃でトリメチルアルミニウム（ヘプタン中、２Ｍ３．５mL、７．２２mmol）を用いて処理した。反応混合物を３時間かけてゆっくりと室温まで温め、０℃に冷却して、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２１０mgを、淡灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ １８３〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９９】
方法Ｃで概説した手順を、市販品でもある実施例２０で用いる出発原料（５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル）の合成に用いた。実施例２１および２２で用いる出発原料は、市場で入手できる５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸からそれ自体知られている方法で合成することができる。その後、それぞれの出発原料の合成に方法Ｃを用いた。
【０１００】
実施例２０
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル（３２mg、０．２mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（３７mg、０．３９mmol）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（６mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル１０mgを、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２４２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０１】
実施例２１
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３２mg、０．２mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．３９mmol、３７mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（６mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル１０mgを、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３１７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０２】
実施例２２
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メチル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メチル（３２mg、０．２mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（３７mg、０．３９mmol）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（６mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メチル１０mgを、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２７５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０３】
実施例２３
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１５０mg、０．４７mmol）をジクロロメタン（８mL）に溶解し、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（０．７５mL）で処理し、室温に温めながら２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルを加えてすり砕き、トリチュレートして、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸７０mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２６０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０４】
実施例２４
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−Ｎ−プロピル−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８mg、０．１３mmol）、プロピルアミン（１１μL、０．１３mmol）、塩酸１−（３−ジメトキシアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２５mg、０．１３mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（２３μL、０．１３mmol）とジメチルホルムアミド（１mL）の溶液を室温で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を水／イソプロピルアルコールを加えてすり砕き、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−Ｎ−プロピル−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド１４mgを、橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３０２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０５】
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸および適切なアミンから出発して、実施例２４に記載したものと同様の方法で、表２に示す化合物も合成した。
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
実施例６５
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（９１５mg、３．８mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノール溶液（１０mL）に溶解した。３−メトキシピロール−２−カルボキシアルデヒド（３．８mmol、４８０mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（１５mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル５３０mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３４７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０８】
実施例６６
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（０．５ｇ、１．４５mmol）をジクロロメタン（８mL）に溶解し、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（２mL）で処理し、室温に温めながら３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、ジエチルエーテルを加えてすり砕き、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸３００mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２９１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０９】
実施例６７
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０mg、０．１７mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．１９mmol、２３mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２２mgを、赤色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２４７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１０】
実施例６８
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０mg、０．１７mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２mL）に溶解した。４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０．１８mmol、１５mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２２mgを、黄色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２７５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１１】
実施例６９
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０mg、０．１７mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２mL）に溶解した。３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．１８mmol、３１mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２６mgを、黄色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３３７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１２】
実施例７０
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（２５mg、０．１４mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２mL）に溶解した。３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．１５mmol、２８mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２７mgを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３６７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１３】
実施例７１
（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）アミド
ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（２５０mg、０．９５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１mmol、１５０mg）、１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アミン（１．２５mmol、１４６mg）、塩酸１−（３−ジメトキシアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１mmol、２０８mg）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１mmol、１９０mg）の溶液を、室温で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、水／イソプロピルアルコールを加えてすり砕き、（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アミド９０mgを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３６０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１４】
実施例７２
（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）アミド（６５mg、０．１８mmol）をメタノール（２mL）に溶解した。４−トルエンスルホン酸（０．０９mmol、１５mg）を一度に添加し、その溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ヒドロキシアミド１０mgを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２７６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１５】
実施例７３
（Ｚ）−２−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３００mg、１mmol）をトルエン（２５mL）に溶解した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５mmol、１Ｍトルエン溶液１．５mL）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（１mL）を添加し、その後、酢酸エチルで希釈して、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させて、（Ｚ）−２−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン７０mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２４７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１６】
実施例７４
（Ｚ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３００mg、１mmol）をジクロロメタン（４０mL）に溶解した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２mmol、ジクロロメタン中１Ｍ溶液２mL）を滴下して、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和ブライン溶液および水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、蒸発乾固させ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、（Ｚ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン１０mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２３１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１７】
実施例７５
（Ｚ）−３−〔５−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステル
３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステル（３０mg、０．１３mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．１５mmol、１４mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（４mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−３−〔５−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステル１０mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３１５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１８】
出発原料は、以下のように合成した。
３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステルの合成
ｉ）エタノール／水（１５０mL、２：１）中の５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１０ｇ、６４mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（９．４ｇ、１３０mmol）および水酸化ナトリウム（４．３４ｇ、１０７mmol）を含む混合物を加熱して２時間還流させ、その後、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、蒸発乾固させて、５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドオキシム８．８ｇを、淡褐色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．５４（１Ｈ，ｄ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、１３．１４（１Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
ii）カリウムｔ−ブトキシド（９６０mg、８．６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解し、その溶液を−３０℃に冷却した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中、５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドオキシム（４００mg、２．８６mmol）およびクロロ酢酸エチル（３５６mg、２．８６mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、その後、２Ｍ ＨＣｌ（５０mL）で反応停止させて、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（１：２）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフに付して、エチル−５−〔（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−ニトロ−３−チオフェンアセタート２００mgを、淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２２７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２０】
iii）ホルムアルデヒド水溶液（３７％、３０mL）中のエチル−５−〔（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−ニトロ−３−チオフェンアセタート（１ｇ、４．４３mmol）と濃硫酸（０．１mL）の混合物を３０分間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、その後、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、蒸発乾固させ、その後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、エチル−５−ニトロチオフェン−４−アセタート−２−カルボキシアルデヒド５００mgを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ）、４．２５（２Ｈ，ｑ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、９．９６（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
ｉｖ）エチル−５−ニトロチオフェン−４−アセテート−２−カルボキシアルデヒド（３５０mg、１．４４mmol）をジクロロメタンに溶解して、（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５２２mg、１．５mmol）で処理し、加熱して１時間還流させた。反応混合物を蒸発乾固させ、その後、溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、エチル−４−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−５−ニトロ−２−チオフェンアクリラート２５０mgを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３１４〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２２】
ｖ）エチル−４−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−５−ニトロ−２−チオフェンアクリラート（２３０mg、０．７４mmol）をジオキサン水溶液（６mL、ジオキサン／水 ５：１）に溶解し、還元鉄粉末（０．４ｇ、７．２mmol）および硫酸鉄・七水和物（５０mg、０．１８mmol）で処理した。反応混合物を１時間還流させ、その後、セライトを通して濾過して、ジエチルエーテルで充分に洗浄した。その後、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、３−（５−アミノ−４−エトキシカルボニルメチル−チオフェン−２−イル）アクリル酸エチルエステル１５０mgを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２８４〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２３】
ｖｉ）エチル−４−〔（エトキシカルボニル)メチル〕−５−アミノ−２−チオフェンアクリラート（１５０mg、０．５３mmol）をジクロロメタン（２０mg）に溶解し、室温でトリメチルアルミニウム（ヘプタン中、２Ｍ １mL、２mmol）を用いて処理して、１時間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈して、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機相を蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル）アクリル酸エチルエステル３５mgを、黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２３８〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２４】
実施例７６
（Ｚ）−２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（１６mg、０．０８mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．１６mmol、１７mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（３mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン７mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２５９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２５】
出発原料は、以下のように合成した。
４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（７０mg、０．５mmol）を三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（４mL）に溶解し、室温で塩化アセチル（１．５mmol、０．１１mL）を用いて処理した。その後、反応混合物を加熱して３時間還流させ、水で反応停止させて、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン２０mgを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ １８２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２６】
実施例７７
以下の成分を含有する錠剤を、慣用の方法で生産することができた。
【０１２７】
実施例７８
以下の成分を含有するカプセルを、慣用の方法で生産することができた。
本発明は、硫黄含有二環式ヘテロアリール族に関する。さらに詳細には、本発明は、置換チエノ〔２，３−ｂ〕ピロリジン−５−オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬品に関する。本発明は、さらに、前記化合物の合成に有用な中間体およびそうした化合物の合成法に関する。特に、新規なチエノピロリジノンは、細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の生産を阻害または調節することができる。本発明の化合物は、細胞の増殖を阻害することもできる。これらの化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗炎症薬として有用であり、特に、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患の治療ならびに癌治療に有用である。本発明は、そうした化合物を含有する医薬組成物、および前述の疾患を処置および／または制御するための方法にも関する。
【０００２】
一の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
（式中、
Ｒ1は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、残りは炭素である５員または６員の単環式芳香族環を表わし、この環にはベンゾ縮合環されていてもよく、そしてこの単環式またはベンゾ環縮合芳香族環は、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール−低級アルキル、場合により置換されたアリール−低級アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ8または−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ7Ｒ8から選択される１個以上の基で、場合により、独立して置換されており、ここで、
Ｒ7は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基によって、場合により一置換されている）を表わし、そして
Ｒ8は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、ヒドロキシル、低級アルコキシル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基もしくはヒドロキシ−低級アルコキシルによって、場合により一置換されている）を表わすか、あるいは
Ｒ7およびＲ8が、両方とも窒素に結合している時は、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシルもしくはヒドロキシ−低級アルキルによって置換されている、５員または６員の複素環を表わし；
ｎは、０〜３であり；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、水素、−ＣＯＲ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＨＯＲ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯ2Ｒ5によって、場合により独立して置換されている）、または低級アルケニル（この低級アルケニルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯ2Ｒ5によって、場合により独立して置換されている）を表わし、ここで、
Ｒ4は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基によって、場合により一置換されている）を表わし；
Ｒ5は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または、低級アルキル（この低級アルキルは、−ＣＯＮＨ2、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールオキシ、ヒドロキシル、低級アルコキシル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシ−低級アルコキシルもしくは−ＮＲ′Ｒ″によって、場合により独立して置換されている）を表わし、ここで、Ｒ′は、水素、または低級アルキル（この低級アルキルは、、場合により置換されたアリールによって、場合により置換されている）であり、Ｒ″は、−ＣＯＣＨ3、低級アルキルか、または場合により置換されたアリールであり；
Ｒ6は、水素またはヘテロシクリル基を表わし；あるいは
Ｒ4およびＲ5が、両方とも窒素に結合している場合、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシルもしくはヒドロキシ−低級アルキルによって、１個以上の炭素原子および／またはＮ原子において独立して置換されている、５員または６員の複素環を表わす）
で示されるチエノピロリジノン、および薬学的に許容され得るそれらの塩に関する。
【０００５】
本発明の化合物は、置換基の性質によって、１個以上の不斉炭素原子を有することができる。本発明は、すべてのそうした形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）、ならびにエナンチオマー混合物（ラセミ体）、ジアステレオ異性体混合物、およびこうした混合物両方の混合物を含む、それらの混合物に及ぶ。
【０００６】
本明細書中で用いられる場合、用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどの、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。
【０００７】
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、先に定義したような低級アルキル基を意味し、低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどである。
【０００８】
用語「低級アルケニル」は、ＥまたはＺいずれかの立体化学の二重結合１個を含有する、先に定義したような低級アルキル基、例えば、エテニル、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、２−エテニルブチルなどを意味する。
【０００９】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個の飽和の環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
【００１０】
用語「場合により置換されたアリール」は、非置換であるか、あるいは場合により、ハロゲン、低級アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＯＯＲ′（式中、Ｒ′は、Ｈ、低級アルキルである）、ニトロ、アミノ、スルファモイル、フェニル、または低級アルコキシルもしくはヒドロキシルによって、場合により一置換された低級アルキルから選択される置換基１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で（特にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノもしくはスルファモイルで）、置換されたフェニルまたは場合により部分的に飽和したナフチル基を意味する。用語「部分的に飽和したナフチル」は、１個または２個のＨ2分子が付加したナフチル基を意味する。部分的に飽和したナフチル基の例は、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルである。
【００１１】
用語「アリールオキシ」は、基：Ｒa−Ｏ−（式中、Ｒaは、先に定義したような、場合により置換されたアリールである）を意味する。
【００１２】
用語「場合により置換されたヘテロアリール」は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個以上、好ましくは１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、環原子が５個または６個の芳香族基を意味し、この芳香族基には、場合により、ベンゾ縮合環されている。ヘテロアリールは、場合により、１個以上、好ましくは１個または２個の環原子において、ハロゲン、低級アルコキシルもしくはヒドロキシルによって場合により置換された低級アルキル、低級アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＯＯＲ′（式中、Ｒ′は、Ｈ、低級アルキルである）、ニトロ、アミノ、スルファモイル、または場合により置換されたアリールによって（特に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはスルファモイルによって）独立して置換されている。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルであり、ベンゾ縮合環の場合は、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルである。置換ヘテロアリール基の例は、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−２−ピロリル、３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エトキシカルボニル−３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−４−エトキシカルボニルメチル−ピロール−５−イルまたは２−エトキシカルボニル−３，４−ジメチル−ピロール−５−イルであり、ベンゾ縮合環の場合には、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルまたは６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。
【００１３】
用語「ヘテロシクリル基」または「複素環」は、別に定義されていない場合には、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、Ｓ、ＳＯ2およびＯから選択されるヘテロ原子／基であり、残りはＣである、環原子３〜７個、好ましくは５個または６個の飽和または部分飽和環状基を意味し、これは、炭素または窒素環原子を介して結合する。用語「部分飽和環状基」は、その飽和形態から１個または２個のＨ2分子が除去された環状の基を意味する。ヘテロシクリル基の例は、アジリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロ−１，１−ジオキソ−３−チエニルである。
【００１４】
単独で、または「ハロアルキル」の場合のように組み合わせて用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１５】
用語「ハロアルキル」は、１個以上、好ましくは１個または２個の水素が、１個以上のハロゲン原子によって置換されている、低級アルキル基、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＦ3を意味する。
【００１６】
用語「ヒドロキシ−低級アルキル」は、水素原子がヒドロキシル基によって置換されている、先に定義したような低級アルキル基を意味する。こうした基の例は、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルまたは５−ヒドロキシペンチルである。
【００１７】
用語「ヒドロキシ−低級アルコキシル−」は、水素がヒドロキシルによって置換された先に定義したような低級アルコキシル基を意味する。こうした基の例は、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである。
【００１８】
酸性である式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウム）、水酸化アンモニウムなどの塩基によって、薬学的に許容され得る塩を生成する。塩基性である式（Ｉ）の化合物は、酸によって、薬学的に許容され得る塩を生成する。こうした塩の場合、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩ばかりでなく、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩も考慮される。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様において、Ｒ1における単環式芳香族環は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環、特に、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員環である。さらに好ましくは、この単環式の環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チエニルまたはフラニルからなる群から選択され、ベンゾ縮合環の場合には、ベンゾイミダゾリルまたはインドリルから選択される。最も好ましくは、Ｒ1の単環式またはベンゾ縮合環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびインドリル、特に、ピロリルおよびピラゾリルである。Ｒ1のうち、特に好ましい単環式の環は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−ピロリルおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、ベンゾ縮合環の場合には、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−２−イル、好ましくはピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００２０】
前述のＲ1の好ましい、さらに好ましい、最も好ましいおよび特に好ましい実施態様において、単環式またはベンゾ縮合環は、好ましくは非置換であるか、または１個以上、好ましくは１個または二つの位置で、低級アルキル、低級アルコキシル、場合により置換されたアリールもしくは（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ8（式中、ｎおよびＲ8は、上で定義したとおりである）で、独立して置換されている。
【００２１】
これらの好ましい実施態様のうち、Ｒ1が（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ8で置換されている場合、ｎは、好ましくは０〜２であり、Ｒ8は、好ましくは低級アルキル、特にエチルである。
【００２２】
Ｒ1における最も好ましい単環式またはベンゾ縮合環は、低級アルキル、特にメチル；低級アルコキシル、特にメトキシ；場合により置換されたアリール、特にフェニル、２−ニトロフェニルもしくは４−メトキシフェニルであり；カルボエトキシ、カルボエトキシメチルまたはカルボエトキシエチルによって置換されている。
【００２３】
特に好ましいＲ1基は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、２−ピロリル、１−メチル−２−ピロリル、３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルもしくは３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（２−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エトキシカルボニル−３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−４−エトキシカルボニルメチル−ピロール−５−イルまたは２−エトキシカルボニル−３，４−ジメチル−ピロール−５−イルであり、２−ピロリルおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イルが最も好ましい。
【００２４】
前記のＲ1の態様のうちの好ましい実施態様において、Ｒ3は、水素、場合によりヒドロキシルによって置換された低級アルキル−ＣＯＲ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＨＯＲ6、シアノ、−ＣＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、または、場合により−ＣＯ2Ｒ5によって置換された低級アルケニルであり、さらに好ましくは、Ｒ3は、水素、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＨＯＲ6−ＣＯ2Ｒ5またはシアノである。
【００２５】
好ましいおよびさらに好ましい実施態様のうち、Ｒ3が、−ＣＯＮＲ4Ｒ5または−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5の場合、Ｒ4は、好ましくは水素、または低級アルキル、特にメチルであり、好ましくは水素であり、Ｒ5は、上で定義したとおりであり、さらに好ましくは、Ｒ5は、水素、シクロアルキル（例えば、シクロオクチル）、場合により置換されたアリール（例えば、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）、ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−３−チエニル）、低級アルキル（例えば、メチル、プロピル、２，２−ジメチル−１−メチル−プロピル、２−メチル−プロピル）〔この低級アルキルは、場合により独立して１個以上の−ＣＯＮＨ2（例えば、２−カルバモイルエチル）、場合により置換されたアリール（例えば、ベンジル、２−フェニルブチル、４−スルファモイルベンジル）、場合により置換されたアリールオキシ（例えば、２−フェノキシ−エチル）、ヒドロキシル（例えば、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）、低級アルコキシ（例えば、２−メトキシエチル）、場合により置換されたヘテロアリール（例えば、フラン−２−イル−メチル、２−チオフェン−２−イル−エチル、２−インドール−３−イルエチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−２−イルメチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）、ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル）、ヒドロキシ−低級アルコキシル（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）によってか、または−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′は、水素、または低級アルキル（この低級アルキルは、場合により置換されたアリールによって、場合により置換されている）であり、Ｒ″は、−ＣＯＣＨ3、低級アルキルか、または場合により置換されたアリールである（例えば、２−（Ｎ−（３−メチルフェニル）エチルアミノ）エチルまたは２−アセチルアミノ−エチルである））によって置換されている〕である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ5における低級アルキルは、上記の基の１種によって、一または二置換、特に一置換されたものである。二置換である場合、低級アルキルは、好ましくは、場合により置換されたアリールによって（例えば、１，２−ジフェニル−エチル）、または場合により置換されたアリールおよびヒドロキシ−低級アルキルによって（例えば、２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−フェニルエチル）、二置換される。
【００２７】
Ｒ3が、−ＣＯＮＨＯＲ6である場合、Ｒ6は、好ましくは水素である。
【００２８】
Ｒ3が、−ＣＯＲ4である場合、Ｒ4は、好ましくは低級アルキル、特にメチルである。
【００２９】
Ｒ3が、−ＣＯ2Ｒ5である場合、Ｒ5は、好ましくは水素または低級アルキル、特にメチルまたはｔ−ブチルである。
【００３０】
Ｒ3が、−ＣＯ2Ｒ5によって、場合により置換された低級アルケニルである場合、Ｒ5は、好ましくは低級アルキル、特にメチルまたはエチルである。
【００３１】
最も好ましくは、Ｒ3は、水素、シアノまたは−ＣＯＮＨ2である。
【００３２】
この好ましいＲ3の実施態様のうちの他の実施態様においてＲ4およびＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒に、５員または６員の複素環を表わす場合、複素環は、場合により、１個もしくは２個の炭素原子および／または窒素原子の位置で、独立して置換されている。複素環は、好ましくはモルホリノまたはピロリジニルである。具体的な置換基は、メチルまたはヒドロキシメチルである。特に好ましい複素環は、モルホリノであり、好ましい置換複素環は、２（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニルである。
【００３３】
Ｒ6における好ましい複素環置換基は、テトラヒドロピラン−２−イルである。
【００３４】
本発明の化合物のさらなる実施態様は、Ｒ1が、１−Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｒ3が、水素、シアノまたは−ＣＯＮＲ4Ｒ5である場合である。
【００３５】
本発明の特に好ましい化合物は、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（２−ピロリル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド、または
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル
である。
【００３６】
他の好ましい化合物は、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、または
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
である。
【００３７】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法に関する。本発明によって提供される本方法によると、本明細書中における前記の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、一般式（II）：
【００３８】
【化７】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、前記のとおりである）
の化合物を、一般式（III）
【００４０】
【化８】
（式中、Ｒ1は、前記のとおりである）
のアルデヒドと反応させて、式（Ｉ）：
【００４２】
【化９】
の化合物を得る工程、および所望であれば、該化合物を薬学的に許容され得る塩に転換させる工程を含む方法によって製造される。
【００４４】
化合物（II）と（III）の反応は、好ましくは、２−プロパノールなどの低級アルカノール中にピペリジンなどの塩基が存在する状態で、０℃と溶媒の還流温度の間の温度、好ましくは約７５℃で行われる。
【００４５】
式（III）の出発原料は既知の化合物であるか、既知の化合物と類似した方法で合成することができる既知の化合物の類似体である。特に、式（III）の化合物の多くは、例えば、Sigma-Aldrich Company Ltd.、Lancaster Synthesis Ltd.またはMaybridge Chemical Company Ltd.から購入することができる（例えば、ピロール−２−カルボキシアルデヒド、Aldrichカタログ番号Ｐ７、３４０−４）。あるいは、式（III）の出発原料は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子を１個以上含有する適切に置換された５員または６員の単環式芳香族環へのホルミル基の導入に、Vilsmeierら、Chem. Ber., 60, 119, 1927、およびKonvarら、Tetrahedron Lett., 28, 955, 1987における方法を採用することによって合成することができる。３−メトキシピロール−２−カルボキシアルデヒド（実施例１３、６４、６５、６６および６７において用いられる）などの３−置換ピロール−２−カルボキシアルデヒドは、Campbell, S. E.ら、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 15, 2195-2202, 1997に記載されている対応の４−置換ピリジン−Ｎ−オキシドの光分解性環縮小によって合成することもできる。
【００４６】
式（Ｉ）の酸性化合物は、塩基で処理することによって薬学的に許容され得る塩に転換させることができ、式（Ｉ）の塩基性化合物は、酸で処理することによって薬学的に許容され得る塩に転換させることができる。こうした処理は、慣用の方法で行うことができる。
【００４７】
本発明の化合物を製造するための反応スキームは、以下のとおりである。Ｒ2およびＲ3が、Ｈであり、Ｒ1が、前記で定義したような基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１：
【００４８】
【化１０】
に従って合成することができる。
【００５０】
スキーム１について、第一工程では、式（IV）の化合物をハロゲン化脂肪族炭化水素、特にクロロホルム中で、ニトロ化用混合物、好ましくはトリフルオロ酢酸無水物／硝酸アンモニウムと反応させる。適切には、この反応は、約０℃〜約３０℃で行う。
【００５１】
次の工程は、式（VI）のアミンを得るための、式（Ｖ）の化合物の還元を含む。この還元は、ジオキサン水溶液溶媒中、約９０℃〜約１１５℃、好ましくは約１１０℃で、還元鉄粉末、硫酸鉄・七水和物を用いて行う。
【００５２】
式（VI）のアミンと、ルイス酸、好ましくはトリメチルアルミニウムとの反応によって、式（VII）の環化アミドが生じる。環化は、反応条件下で不活性である溶媒中で、例えば、テトラヒドロフランまたは好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン中で、約−７８℃〜約３０℃、好ましくは約０℃〜ほぼ室温で行う。
【００５３】
次の工程は、式（VIII）の化合物を得るための式（VII）の化合物と式（III）のアルデヒドとの反応を含む。この縮合は、２−プロパノールのような低級アルカノール中、５０℃〜１００℃の間の温度で、有機塩基、好ましくはピペリジンを用いて行う。
【００５４】
Ｒ1が前記のとおりであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が前記のとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２：
【００５５】
【化１１】
に従って合成することができる。
【００５７】
スキーム２について、第一工程では、式（IX）の化合物をクロロ酢酸エチルと反応させて、式（Ｘ）の化合物を得る。この反応は、反応条件下で不活性である溶媒中で、好ましくは環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、約−７８℃〜約３０℃、好ましくは約−５０℃〜ほぼ室温で、不活性雰囲気下で通常どおりに行う。
【００５８】
次の工程は、式（XI）のアミンを得るための式（Ｘ）の化合物の還元を含む。この還元は、ジオキサン水溶液溶媒中、約９０℃〜約１１５℃、好ましくは約１１０℃で、還元鉄粉末および硫酸鉄・七水和物を用いて行う。
【００５９】
式（XI）のアミンと、ルイス酸、好ましくはトリメチルアルミニウムとの反応によって、式（XII）の環化アミドが生じる。この環化は、反応条件下で不活性である溶媒中で、例えば、テトラヒドロフランまたは好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン中で、約−７８℃〜約３０℃、好ましくは約０℃〜ほぼ室温で行う。
【００６０】
次の工程は、式（XIII）の化合物を得るための、式（XII）の化合物と式（III）のアルデヒドとの反応を含む。この縮合は、２−プロパノールなどの低級アルカノール中、５０℃〜１００℃の間の温度で、有機塩基、好ましくはピペリジンを用いて行う。
【００６１】
式（IX）の出発原料は、既知化合物であるか、既知化合物と類似した方法で合成することができる既知化合物の類似体である。特に、式（IX）の化合物は、例えば、Sigma-Aldrich Company Ltd.、Lancaster Synthesis Ltd.またはMaybridge Chemical Company Ltd.から購入することができ（例えば、実施例１９で用いられる５−ニトロチオフェンカルボキシアミド、Maybridgeカタログ番号ＲＦ ０１６０４）、または場合により置換されたチオフェン環のニトロ化に、Crivelloら、JOC, 1981, 46(15), 3056に提供されている方法を採用することによって合成する。
【００６２】
合成中に反応性官能基を保護することが必要であるか、または望ましい場合があることは、当業者には明らかであろう。さらに詳細には、スキーム２における式（IX）の化合物の式（Ｘ）の化合物への転換の間、Ｒ3がホルミルを表わす（すなわち、Ｒ3がＣＯＲ4を表わし、Ｒ4が水素を表わす）場合には、ホルミル基は、保護された形態でなければならない。適切な保護は、例えば、ヒドロキシルアミンとの反応によって合成される対応するオキシムである。保護基のその後の除去は、酸触媒を用いてホルムアルデヒド水溶液との反応によって行うことができる。スキーム２における、式（XI）の化合物の式（XII）の化合物への転換において、Ｒ3がカルボン酸を表わす（すなわち、Ｒ3がＣＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ5が水素を表わす）場合には、そのカルボン酸は、保護された形態でなければならない。適切な保護は、例えば、ｔ−ブチルエステルのようなエステルであり、これは、その後、トリフルオロ酢酸との反応によって除去することができる。
【００６３】
スキーム１および２において詳述した一般的合成方法に加えて、これらの方法と官能基相互転換を併用して、式（Ｉ）の化合物に到達することができることも明らかであろう。例えば、Ｒ1またはＲ3中に存在するカルボン酸は、それ自体公知の方法によってアミドへ転換させることができる。そしてまた、カルボン酸は、対応するカルボン酸エステルから合成することができる。他の例では、標準的な方法、例えば、ウィッティヒ反応によって、ホルミル基を置換アルケニル基に転換させることができる。これらの官能基相互転換は、スキーム１または２における式（Ｉ）の化合物または中間体について行うことができる。実施例２３、２４、６６、７１、７２、７３、７４、７５および７６は、行うことができる官能基化学反応の一部を、さらに詳細に説明している。
【００６４】
本発明の他の態様は、一般式：
【００６５】
【化１２】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、前記で定義したとおりである）
の化合物である。
【００６７】
先に述べたように、本発明によって提供されるチエノピロリジノンは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の細胞生産阻害剤として、および増殖抑制薬として有用である。これらの活性は、以下に記載するような手順を用いることによって実証することができる。
【００６８】
ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α生産を阻害する、本発明の化合物の能力を実証するために、以下のアッセイを用いることができる。このアッセイは、Blifieldら、Transplantation, 51: 498-503 (1991)に記載されている方法の変法を用いる。
【００６９】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導
ＴＨＰ−１細胞を細胞５ｘ１０5個／mLの濃度で、無血清培地ＬＧＭ−３（Clonetics,Bio Whittaker, UK, Cat. No. CC-3211）に懸濁させ、その後、９６ウエルのプレートにプレーティングした（各ウエル内に０．２mLアリコート）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、その後、最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるようにその培地で希釈した。試験溶液の２５μLアリコートまたはＤＭＳＯを含む培地のみ２５μL（対照）を各ウエルに添加して、最終ＤＭＳＯ濃度を０．１％とした。細胞を３０分間、３７℃でインキュベートした。ＬＰＳ（Sigma Chemical Company, UK）を２μg／mLの最終濃度でウエルに添加し、細胞をさらに４時間インキュベートした。インキュベーション時間終了時に、培地の上澄を回収し、以下に記載するような商業用ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡアッセイを用いて、存在するＴＮＦ−αの量を測定した。
【００７０】
（ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ：Quantikine（商標）ヒトＴＮＦ−α（R&D Systems Europe Ltd., UK）（Cat. No. DTA50 in 2000）
このアッセイは、以下の変更をもって、製造業者のインストラクションに従って行った。アッセイプレートを２００ｇで遠心分離し、２００μLのサンプルを各ウエルに添加した。ＴＮＦ−α標準物質を作製し、ＬＧＭ−３培地中で希釈した。その後、ＥＬＩＳＡプレート内のサンプルを３７℃で２時間の代わりに、４℃で一夜インキュベートした。各条件についてのＴＮＦ−α産生を計算し、ＤＭＳＯ対照に対するパーセンテージとして表わして、ＩＣ50の計算を可能にした。
【００７１】
上記に用いた略語を、以下のとおり説明する：
ＬＰＳ＝リポ多糖類
ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子
ＬＧＭ−３＝リンパ球増殖培地３
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着検定法
【００７２】
以下の表は、本発明の化合物についての前記のアッセイによって得られたＩＣ50値を説明するものである：
【００７３】
【表１】
本発明の化合物の増殖阻害活性は、例えば、以下のアッセイを用いることによって測定することができる。
【００７５】
エストロゲン受容体陰性上皮乳癌腫系統（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）は、American Type Cell Culture Collection（ATCC; Rockville, MD, USA, ATCC NO. HTB-129）から購入し、ＡＴＣＣによって推奨された培地中で増殖させることができる。これらの細胞の増殖に対する試験化合物の影響を分析するために、細胞を９６ウエルの組織培養プレート内に１ウエルあたり細胞２０００個でプレーティングし、５％のＣＯ2とともに３７℃でインキュベートする。翌日、試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０mMの保存溶液を生じる。各化合物は、１２０μMの最終濃度を生じるために充分な量の、無菌培地で１mMに希釈する。その後、１．２％のＤＭＳＯを含む培地中で、化合物を逐次希釈する。希釈化合物の最終体積の四分の一を９６ウエルプレートに移す。試験化合物を二回ずつ検定する。各ウエル内のＤＭＳＯの最終濃度が０．３％になるように、ＤＭＳＯを「対照細胞」の列に添加する。細胞を添加していないウエルは、「ブランク」としての役割を果たす。阻害剤を添加していないウエルは、「無阻害剤対照」としての役割を果たす。プレートをインキュベータに戻し、試験化合物の添加の５日後に以下に記載するように分析する。
【００７６】
３（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（チアゾリルブルー；ＭＴＴ）を各ウエルに添加して、１mg／mLの最終濃度とする。その後、プレートを３７℃で３時間インキュベートする。ＭＴＴ含有培地を吸引する前に、プレートを、１，０００rpmで５分間、遠心分離する。その後、ＭＴＴ含有培地を除去し、１００％エタノール１００μLを各ウエルに添加して、生成するホルマザン代謝産物を溶解する。溶解を確実に完了させるために、プレートを１５分間、室温で振盪する。６５０nmの参照波長を用い、５７０nmの波長で、マイクロタイタプレートリーダー（Molecular Dynamics）にて吸光度を読み取る。すべてのウエルからブランク（無細胞）ウエルの吸光度を差し引き、次に、１．００から対照の平均の分率を差し引くことによって、阻害率を計算する。阻害濃度（ＩＣ50）は、濃度に対する阻害率の対数のプロットの線形回帰によって決定する。
【００７７】
結腸癌腫系統ＳＷ４８０もＡＴＣＣ（ATCC NO.CCL-228）から入手し、以下の変更をもって前記で示した同じプロトコルに従って試験することができる。細胞系統ＳＷ４８０は、１ウエルにつき細胞１，０００個でプレーティングし、試験化合物の添加の４日後に分析する。
【００７８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、治療に活性な化合物としての使用、特に、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌の治療における使用、または抗炎症薬としての使用に適する。
【００７９】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および治療上不活性な担体材料を含有する薬物、特に、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌または炎症性疾患の制御または予防用の薬物に関する。さらなる態様は、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌または炎症性疾患の制御または予防用の薬物を製造するための本発明の化合物の使用である。詳細には、本化合物は、特に、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの変形性関節疾患に関連する炎症性疾患の処置に有用である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の細胞生産の阻害剤である。ＴＮＦ−αは、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の病因に関係するプロ炎症サイトカインである。多様なサイトカインがＲＡの病因において重要であるが、ＴＮＦ−αは、中心的な役割を果たしているようにと考えられている（Fox, David A., Arch. Intern. Med., Vol 160(4), 437-444, 2000）。変形性関節症（ＯＡ）の病理学的過程の特定の原因物質は、特定されていないが、臨床段階における偶発性炎症は、よく報告されており、これが疾病の進行に関わると考えられる。ＴＮＦ−αは、ＯＡ過程中に合成される主要なプロ炎症サイトカインである（Martel-Pelletier, J.ら、Frontiers in Bioscience, Vol4, d694-703, 1999; Blackburn, Warren D. Jr., American Journal of Medicine, Vol 100(no. 2 part A), 24S-30S, 1996; Sipe, J. Dら、Mediators of Inflammation, Vol 3(4), 243-256, 1994）。ＴＮＦ−αの異常発現は、アルツハイマー病（Mattson, Mark P.ら、Brain Research Reviews, 23, 47-61, 1997）および心不全の病態生理にも関係している（Feldman, Arthur M.ら、Journal of the American College of Cardiology, 35(3), 537-544, 2000）。
【００８１】
本発明の化合物は、細胞増殖の阻害剤でもある。癌は、無調節細胞増殖を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌の治療に有用である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、薬物として、例えば、医薬品の形態で用いることができる。医薬品は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で、経口投与することができる。しかし、これらは、例えば坐薬の形態で直腸内に、または特に、例えば注射溶液の形態で、非経口的に投与することもできる。
【００８３】
医薬品を製造するために、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、治療上不活性な無機または有機担体と配合することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル用の担体などとして用いることができる。軟質ゼラチンカプセルに適する担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかしながら軟質ゼラチンカプセルの場合、有効成分の性質によって、一般には、担体は必要ない。溶液およびシロップの製造に適する担体は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転換糖、グルコースなどである。注射溶液の製造に適する担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。天然油および硬化油、蝋、脂肪、半液体ポリオールなどは、坐薬の製造に適する。
【００８４】
医薬品は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧緩衝剤を調節するための塩、コーティング剤または酸化防止剤も含有することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得るそれらの塩および治療上許容される担体を含有する薬物、ならびにそうした薬物の製造方法も、本発明の目的である。本方法には、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を、治療上不活性な担体材料と混合し、その混合物を製剤の投薬形態とすることが含まれる。
【００８６】
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩は、疾病の制御または予防、特に、変形性関節疾患、特に慢性関節リウマチなどの炎症性疾患の制御または予防に、心臓血管疾患の処置に、侵襲性腫瘍などの癌の処置に、または神経変性疾患の処置に用いることができる。用量は、広範に変化させることができて、勿論、各々の具体的な場合における個々の要求に合わせられる。一般に、成人に対して投薬する場合、約０．１mg／kg〜約５０mg／kg、好ましくは約０．５mg／kg〜約５mg／kgの日用量が適切であるはずであるが、適切と判断される時にはこの上限を超えてもよい。日用量は、単回量として、または分割量で投与することができる。
【００８７】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。生成物の構造は、ＮＭＲ分光法および質量分光法によって確認した。
【００８８】
実施例１
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（３０mg、０．２２mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノール溶液（２mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（４０mg、０．４３mmol）を一度に添加し、混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（１０mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン２４mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２１７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００８９】
出発原料は、以下のように合成した。
ｉ） ２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチルの合成
方法Ａ：チオフェン−３−酢酸エチル（１０ｇ、６４．１mmol）を０℃でクロロホルム（９０mL）とトリフルオロ酢酸無水物（４０mL）に溶解した。硝酸アンモニウム（５．２ｇ、６４．１mmol）を添加して、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、２時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（６０mL）、そして次に水（５０mL）で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機画分を飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、赤色／褐色液体を得、これを、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル８．２ｇを、赤色／褐色粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２１６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９０】
方法Ｂ：カリウムｔ−ブトキシド（６５２mg、５．８１mmol）をテトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解し、その溶液を−５０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（４mL）に、２−ニトロチオフェン（２５０mg、１．９４mmol）（Avocado）とクロロ酢酸エチル（０．２２mL、１．９４mmol）（Aldrich）の溶液を、５分間かけて滴下した。反応混合物を−５０℃で１時間撹拌し、その後、酢酸（０．５mL）で反応を停止させ、その後、水（２０mL）で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル２６１mgを、赤色／褐色粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２１６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９１】
ii）２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル（４ｇ、１８．６mmol）をジオキサン水溶液（４０mL、ジオキサン／水 ４：１）に溶解し、還元鉄粉末（３．５ｇ、６２．７mmol）および硫酸鉄・七水和物（４００mg、１．４４mmol）で処理した。反応混合物を加熱し、２時間還流させて、その後、セライト濾過助剤によって濾過して、ジエチルエーテルで充分に洗浄した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、蒸発させ、赤色／黒色液を得て、その後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−アミノチオフェン−３−酢酸エチル３．１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ １８６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９２】
iii）２−アミノチオフェン−３−酢酸エチル（１００mg、０．５４mmol）を無水テトラヒドロフラン（５mL）に溶解し、−７８℃でトリメチルアルミニウム（ｎ−ヘプタン中２Ｍ、０．５９mmol）を用いて処理した。反応混合物を４時間かけてゆっくりと室温に温め、０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。その溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン４５mgを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ １４０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９３】
４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（実施例１に記載したように合成したもの）および適切な複素環アルデヒドから出発して、実施例１に記載したものと同様の方法で、表１に示す化合物も合成した。
【００９４】
【表２】
実施例１９
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０mg、０．１７mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（１６mg、０．１８mmol）を一度に添加し、混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（１０mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド１５mgを、黄色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２６０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９６】
出発原料は、以下のように合成した：
方法Ｃ：
ｉ）カリウムｔ−ブトキシド（１．９６ｇ、１７．４mmol）をテトラヒドロフラン（４５mL）に溶解し、その溶液を−５０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（１２mL）に、５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアミド（１ｇ、１．９４mmol）とクロロ酢酸エチル（０．５mL、５．８１mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を−５０℃で１６時間撹拌し、その後、酢酸（３mL）で反応停止させ、次いで、水（２０mL）で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させて、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、５−カルバモイル−２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル６１０mgを、黄色／褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２５９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９７】
ii）５−カルバモイル−２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル（６００mg、２．３３mmol）をジオキサン水溶液（７mL、ジオキサン／水 ４：１）に溶解し、還元鉄粉末（１．５５ｇ、２７．７７mmol）および硫酸鉄・七水和物（２００mg、０．６８mmol）で処理した。反応混合物を１時間還流し、その後、セライト濾過助剤を通して濾過して、酢酸エチルで充分に洗浄した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて赤色／黒色の粘稠油状物とし、その後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、５１０mgの２−アミノ−５−カルバモイルチオフェン−３−酢酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２２９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９８】
iii）２−アミノ−５−カルバモイルチオフェン−３−酢酸エチル（５００mg、２．１９mmol）を無水ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、０℃でトリメチルアルミニウム（ヘプタン中、２Ｍ３．５mL、７．２２mmol）を用いて処理した。反応混合物を３時間かけてゆっくりと室温まで温め、０℃に冷却して、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２１０mgを、淡灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ １８３〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９９】
方法Ｃで概説した手順を、市販品でもある実施例２０で用いる出発原料（５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル）の合成に用いた。実施例２１および２２で用いる出発原料は、市場で入手できる５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸からそれ自体知られている方法で合成することができる。その後、それぞれの出発原料の合成に方法Ｃを用いた。
【０１００】
実施例２０
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル（３２mg、０．２mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（３７mg、０．３９mmol）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（６mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル１０mgを、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２４２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０１】
実施例２１
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３２mg、０．２mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．３９mmol、３７mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（６mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル１０mgを、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３１７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０２】
実施例２２
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メチル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メチル（３２mg、０．２mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（３７mg、０．３９mmol）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（６mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メチル１０mgを、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２７５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０３】
実施例２３
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１５０mg、０．４７mmol）をジクロロメタン（８mL）に溶解し、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（０．７５mL）で処理し、室温に温めながら２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルを加えてすり砕き、トリチュレートして、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸７０mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２６０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０４】
実施例２４
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−Ｎ−プロピル−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８mg、０．１３mmol）、プロピルアミン（１１μL、０．１３mmol）、塩酸１−（３−ジメトキシアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２５mg、０．１３mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（２３μL、０．１３mmol）とジメチルホルムアミド（１mL）の溶液を室温で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を水／イソプロピルアルコールを加えてすり砕き、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−Ｎ−プロピル−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド１４mgを、橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３０２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０５】
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸および適切なアミンから出発して、実施例２４に記載したものと同様の方法で、表２に示す化合物も合成した。
【０１０６】
【表３】
実施例６５
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（９１５mg、３．８mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノール溶液（１０mL）に溶解した。３−メトキシピロール−２−カルボキシアルデヒド（３．８mmol、４８０mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（１５mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル５３０mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３４７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０８】
実施例６６
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（０．５ｇ、１．４５mmol）をジクロロメタン（８mL）に溶解し、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（２mL）で処理し、室温に温めながら３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、ジエチルエーテルを加えてすり砕き、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸３００mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２９１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０９】
実施例６７
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０mg、０．１７mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．１９mmol、２３mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２２mgを、赤色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２４７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１０】
実施例６８
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０mg、０．１７mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２mL）に溶解した。４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０．１８mmol、１５mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２２mgを、黄色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２７５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１１】
実施例６９
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０mg、０．１７mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２mL）に溶解した。３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．１８mmol、３１mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２６mgを、黄色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３３７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１２】
実施例７０
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（２５mg、０．１４mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２mL）に溶解した。３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．１５mmol、２８mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２７mgを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３６７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１３】
実施例７１
（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）アミド
ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（２５０mg、０．９５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１mmol、１５０mg）、１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アミン（１．２５mmol、１４６mg）、塩酸１−（３−ジメトキシアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１mmol、２０８mg）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１mmol、１９０mg）の溶液を、室温で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、水／イソプロピルアルコールを加えてすり砕き、（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アミド９０mgを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３６０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１４】
実施例７２
（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）アミド（６５mg、０．１８mmol）をメタノール（２mL）に溶解した。４−トルエンスルホン酸（０．０９mmol、１５mg）を一度に添加し、その溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ヒドロキシアミド１０mgを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２７６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１５】
実施例７３
（Ｚ）−２−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３００mg、１mmol）をトルエン（２５mL）に溶解した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５mmol、１Ｍトルエン溶液１．５mL）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（１mL）を添加し、その後、酢酸エチルで希釈して、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させて、（Ｚ）−２−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン７０mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２４７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１６】
実施例７４
（Ｚ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３００mg、１mmol）をジクロロメタン（４０mL）に溶解した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２mmol、ジクロロメタン中１Ｍ溶液２mL）を滴下して、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和ブライン溶液および水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、蒸発乾固させ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、（Ｚ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン１０mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２３１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１７】
実施例７５
（Ｚ）−３−〔５−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステル
３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステル（３０mg、０．１３mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．１５mmol、１４mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（４mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−３−〔５−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステル１０mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３１５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１８】
出発原料は、以下のように合成した。
３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステルの合成
ｉ）エタノール／水（１５０mL、２：１）中の５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１０ｇ、６４mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（９．４ｇ、１３０mmol）および水酸化ナトリウム（４．３４ｇ、１０７mmol）を含む混合物を加熱して２時間還流させ、その後、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、蒸発乾固させて、５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドオキシム８．８ｇを、淡褐色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．５４（１Ｈ，ｄ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、１３．１４（１Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
ii）カリウムｔ−ブトキシド（９６０mg、８．６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解し、その溶液を−３０℃に冷却した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中、５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドオキシム（４００mg、２．８６mmol）およびクロロ酢酸エチル（３５６mg、２．８６mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、その後、２Ｍ ＨＣｌ（５０mL）で反応停止させて、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（１：２）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフに付して、エチル−５−〔（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−ニトロ−３−チオフェンアセタート２００mgを、淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２２７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２０】
iii）ホルムアルデヒド水溶液（３７％、３０mL）中のエチル−５−〔（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−ニトロ−３−チオフェンアセタート（１ｇ、４．４３mmol）と濃硫酸（０．１mL）の混合物を３０分間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、その後、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、蒸発乾固させ、その後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、エチル−５−ニトロチオフェン−４−アセタート−２−カルボキシアルデヒド５００mgを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ）、４．２５（２Ｈ，ｑ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、９．９６（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
ｉｖ）エチル−５−ニトロチオフェン−４−アセテート−２−カルボキシアルデヒド（３５０mg、１．４４mmol）をジクロロメタンに溶解して、（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５２２mg、１．５mmol）で処理し、加熱して１時間還流させた。反応混合物を蒸発乾固させ、その後、溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、エチル−４−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−５−ニトロ−２−チオフェンアクリラート２５０mgを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ３１４〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２２】
ｖ）エチル−４−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−５−ニトロ−２−チオフェンアクリラート（２３０mg、０．７４mmol）をジオキサン水溶液（６mL、ジオキサン／水 ５：１）に溶解し、還元鉄粉末（０．４ｇ、７．２mmol）および硫酸鉄・七水和物（５０mg、０．１８mmol）で処理した。反応混合物を１時間還流させ、その後、セライトを通して濾過して、ジエチルエーテルで充分に洗浄した。その後、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、３−（５−アミノ−４−エトキシカルボニルメチル−チオフェン−２−イル）アクリル酸エチルエステル１５０mgを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２８４〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２３】
ｖｉ）エチル−４−〔（エトキシカルボニル)メチル〕−５−アミノ−２−チオフェンアクリラート（１５０mg、０．５３mmol）をジクロロメタン（２０mg）に溶解し、室温でトリメチルアルミニウム（ヘプタン中、２Ｍ １mL、２mmol）を用いて処理して、１時間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈して、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機相を蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル）アクリル酸エチルエステル３５mgを、黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２３８〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２４】
実施例７６
（Ｚ）−２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（１６mg、０．０８mmol）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１mL）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．１６mmol、１７mg）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（３mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン７mgを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２５９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２５】
出発原料は、以下のように合成した。
４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（７０mg、０．５mmol）を三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（４mL）に溶解し、室温で塩化アセチル（１．５mmol、０．１１mL）を用いて処理した。その後、反応混合物を加熱して３時間還流させ、水で反応停止させて、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン２０mgを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ １８２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２６】
実施例７７
以下の成分を含有する錠剤を、慣用の方法で生産することができた。
実施例７８
以下の成分を含有するカプセルを、慣用の方法で生産することができた。
Claims (22)
- 一般式（Ｉ）：
Ｒ1は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、残りは炭素である、５員または６員の単環式芳香族環を表わし、この環はベンゾ縮合環であってもよく、そしてこの単環式またはベンゾ縮合芳香族環は、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール−低級アルキル、場合により置換されたアリール−低級アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ8または−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ7Ｒ8から選択される１個以上の基で、場合により独立して置換されており、ここで、
Ｒ7は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基によって場合により一置換されている）を表わし、そして
Ｒ8は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、ヒドロキシル、低級アルコキシル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基もしくはヒドロキシ−低級アルコキシルによって、場合により一置換されている）を表わすか、あるいは
Ｒ7およびＲ8が、両方とも窒素に結合している場合は、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシもしくはヒドロキシ−低級アルキルによって置換されている、５員または６員の複素環を表わし；
ｎは、０〜３であり；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、水素、−ＣＯＲ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＨＯＲ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯ2Ｒ5によって場合により独立して置換されている）、または低級アルケニル（この低級アルケニルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯ2Ｒ5によって、場合により独立して置換されている）を表わし、ここで、
Ｒ4は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基によって、場合により一置換されている）を表わし；
Ｒ5は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、−ＣＯＮＨ2、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールオキシ、ヒドロキシル、低級アルコキシル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシ−低級アルコキシルもしくは−ＮＲ′Ｒ″によって、場合により独立して置換されている）を表わし、ここで、Ｒ′は、水素、または低級アルキル（この低級アルキルは、場合により置換されたアリールによって場合により置換されている）であり、Ｒ″は、−ＣＯＣＨ3、低級アルキルか、または場合により置換されたアリールであり；
Ｒ6は、水素またはヘテロシクリル基を表わし；あるいは
Ｒ4およびＲ5が、両方とも窒素に結合している場合、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシもしくはヒドロキシ−低級アルキルによって、１個以上の炭素原子および／またはＮ原子において独立して置換されている、５員または６員の複素環を表わす）
の化合物、または薬学的に許容され得るそれらの塩。 - Ｒ1における単環式芳香族環が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チエニルまたはフラニルからなる群より選択され、そしてベンゾ縮合環の場合には、ベンゾイミダゾリルまたはインドリルより選択される、請求項１記載の化合物。
- Ｒ1における単環式芳香族環が、ピロリルである、請求項１または２記載の化合物。
- Ｒ1における単環式芳香族環が、ピラゾリルである、請求項１〜３記載の化合物。
- Ｒ1における単環式またはベンゾ縮合環が、非置換であるか、または１個以上の位置で、低級アルキル、低級アルコキシル、場合により置換されたアリールもしくは−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ8で独立して置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ1における単環式またはベンゾ縮合芳香族環が、非置換であるか、またはメチル、フェニル、２−ニトロフェニル、ｐ−メトキシ−フェニル、メトキシ、カルボエトキシ、カルボエトキシメチルもしくはカルボエトキシエチルによって置換されている、請求項５記載の化合物。
- Ｒ1が、２−ピロリルまたは１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ3が、水素、−ＣＯＲ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＨＯＲ6、シアノ、−ＣＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、低級アルキル（この低級アルキルは、ヒドロキシルによって場合により置換されている）、または低級アルケニル（この低級アルケニルは、−ＣＯ2Ｒ5によって場合により置換されている）である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ3が、水素、−ＣＯＮＨ2またはシアノである、請求項８記載の化合物。
- （Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オンである、請求項１記載の化合物。
- （Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オンである、請求項１記載の化合物。
- （Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミドである、請求項１記載の化合物。
- （Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリルである、請求項１記載の化合物。
- （Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン；
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン；または
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
から選択される、請求項１記載の化合物。 - 一般式（II）：
の化合物。 - 神経変性疾患、心臓血管疾患の処置に、または抗炎症薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩。
- 神経変性疾患、心臓血管疾患または炎症性疾患の制御または予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩。
- 一般式（II）：
の化合物を、一般式（III）：
のアルデヒドと反応させて、一般式（Ｉ）：
- 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容され得るｆそれらの塩、および治療上不活性な担体材料を含有する薬物。
- 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、および治療上不活性な担体材料を含有する、神経変性疾患、心臓血管疾患もしくは炎症性疾患を制御または予防するための薬物。
- 神経変性疾患、心臓血管疾患または炎症性疾患の制御または予防用の薬物を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
- 請求項１８の方法によって合成されるあらゆる場合の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容され得るそれらの塩。
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