KR100519831B1 - 티에노피롤리디논 - Google Patents

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KR100519831B1
KR100519831B1 KR10-2003-7000084A KR20037000084A KR100519831B1 KR 100519831 B1 KR100519831 B1 KR 100519831B1 KR 20037000084 A KR20037000084 A KR 20037000084A KR 100519831 B1 KR100519831 B1 KR 100519831B1
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길아드리안리암
해리스윌리엄
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 티에노[2,3-b]피롤리딘-5-온을 제공한다. 상기 화합물은 종양 회저 인자(TNF-α)의 세포 생성의 억제제로서 및 항증식제로서 유용하며, 따라서 신경-퇴화성 질병, 심혈관 질병, 암 또는 염증성 질병의 치료에 유용성이 있다.
화학식 I
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 명세서에 주어진 값을 갖는다.

Description

티에노피롤리디논{THIENOPYRROLIDINONES}
본 발명은 이환식 황 함유 헤테로아릴에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 치환된 티에노[2,3-b]피롤리딘-5-온 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 이러한 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 신규한 티에노피롤리디논은 세포로부터의 종양 회저 인자(TNF-α)의 생성을 억제하거나 조절할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 세포의 증식을 억제할 수 있다. 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 항염증제로서 유용하고, 특히 류머티스성 관절염, 알츠하이머병과 같은 신경-퇴화성 질병, 심혈관 질병 및 암 요법에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 질병의 치료 및/또는 억제 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 티에노피롤리디논 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 나머지 원자는 탄소인 5원 또는 6원 단환식 방향족 고리를 나타내는 것으로, 상기 고리는 벤즈-융합될 수 있고, 상기 단환식 또는 벤즈-융합된 방향족 고리는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴-저급 알킬, 임의적으로 치환된 아릴-저급 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -C(O)R7, -(CH2)nCO2R8 또는 -(CH2 )nCONR7R8로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고,
상기 R7은 수소, 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 저급 알킬(이는 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릴로 임의적으로 1치환됨)을 나타내고,
R8은 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 저급 알킬(이는 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 하이드록시, 저급 알콕시, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 하이드록시-저급알콕시로 임의적으로 1치환됨)이거나, 또는
R7 및 R8이 둘 다 질소에 부착되는 경우, R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, S 및 O로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시-저급 알킬로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 나타내고;
n은 0 내지 3이고;
R2는 H이고;
R3은 수소, -COR4, -CONR4R5, -CONHOR6, 시아노, 할로겐, -CO2R5, -SO2NR4R5, -OR4, 저급 알킬(이는 독립적으로 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, -CONR4R5 또는 -CO2R5 로 임의적으로 치환됨), 또는 저급 알케닐(이는 독립적으로 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, -CONR4R5 또는 -CO2 R5로 임의적으로 치환됨)을 나타내고, 여기서,
R4는 수소, 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 저급 알킬(이는 독립적으로 -CONH2, 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴옥시, 하이드록시, 저급 알콕시, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시-저급알콕시 또는 NR'R"(여기서, R'은 수소 또는 임의적으로 치환된 아릴로 임의적으로 치환된 저급 알킬이고, R"은 -COCH3, 저급 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴임)로 임의적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 저급 알킬(이는 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릴로 임의적으로 1치환됨)을 나타내고;
R6은 수소 또는 헤테로사이클릴을 나타내거나; 또는
R4 및 R5가 둘 다 질소에 부착될 경우, R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께, N, S 및 O로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 독립적으로 하나 이상의 탄소 및/또는 N-원자에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시-저급 알킬로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로고리를 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 치환체의 성질에 따라, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 형태(거울상이성질체, 부분입체이성질체) 및 거울상이성질체 혼합물(라세미체), 부분입체이성질체 혼합물 및 상기 두 혼합물의 혼합물을 포함하는 그의 혼합물로 확장된다.
본원에서, "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec.부틸, tert.부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 의미한다.
"저급 알콕시"란 용어는 산소 원자를 통해 결합된 상기 정의된 저급 알킬기를 의미하며, 그 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 등이다.
"저급 알케닐"이란 용어는 E 또는 Z 입체화학의 하나의 이중 결합을 함유하는 상기 정의된 저급 알킬기를 의미하며, 예를 들어 에테닐, 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 2-에테닐-부틸 등이다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 8의 포화 환식 탄화수소 기를 의미하며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다.
"임의적으로 치환된 아릴"이란 용어는 미치환되거나 할로겐, 저급 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, -COOR'(여기서, R'은 H, 저급 알킬임), 니트로, 아미노, 설파모일, 페닐, 또는 저급 알콕시 또는 하이드록시로 임의적으로 1치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체로, 특히 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 아미노 또는 설파모일로 치환된 페닐 또는 임의적으로 부분 포화된 나프틸기를 의미한다. "부분적으로 포화된 나프틸"이란 용어는 1 또는 2개의 H2 분자가 그에 첨가된 나프틸 기를 의미한다. 부분 포화된 나프틸 기의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸이다.
"아릴옥시"란 용어는 Ra-O- 기를 의미하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 아릴이다.
"임의적으로 치환된 헤테로아릴"이란 용어는 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 5 또는 6개의 고리 원자의 방향족 기를 의미하며, 상기 방향족 기는 임의적으로 벤즈-융합된다. 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 원자에서 할로겐, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, -COOR'(여기서, R'은 H, 저급 알킬임), 니트로, 아미노, 설파모일 또는 임의적으로 치환된 아릴로 임의적으로 치환되고; 특히 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 아미노 또는 설파모일로 치환된다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 및, 벤즈-융합된 경우, 인돌릴, 벤조푸라닐, 또는 벤즈이미다졸릴이다. 치환된 헤테로아릴 기의 예는 5-메틸-3H-이미다졸-4-일, 1-메틸-2-피롤릴, 3-메톡시-1H-피롤-2-일, 3-페닐-1H-피라졸-4-일, 3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-(2-니트로-페닐)-2H-피라졸-3-일, 2-에톡시카보닐-3-(2-에톡시카보닐-에틸)-4-에톡시카보닐메틸-피롤-5-일 또는 2-에톡시카보닐-3,4-디메틸-피롤-5-일 및, 벤즈-융합된 경우, 5-메톡시-1H-인돌-3-일, 6-메틸-1H-인돌-2-일, 6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일 또는 6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로고리"란 용어는, 달리 정의되지 않은 한, 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, S, SO2 및 O로부터 선택된 헤테로원자/기이고 나머지가 C이며 탄소 또는 질소 고리 원자를 통해 연결되는 3 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화된 환식 기를 의미한다. "부분 불포화된 환식 기"란 용어는 그의 포화된 형태로부터 1 또는 2개의 H2 분자가 제거된 환식 기를 의미한다. 헤테로사이클릴 기의 예는 아지리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 테트라하이드로-피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로-1,1-디옥소-3-티에닐이다.
단독으로 사용되거나 "할로알킬"과 함께 사용되는 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"할로알킬"이란 용어는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 예를 들어 -CH2Cl, -CF3, -CH2CCl 3, -CH2CF3을 의미한다.
"하이드록시-저급 알킬"이란 용어는 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예는 하이드록시메틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸 또는 5-하이드록시-펜틸이다.
"하이드록시-저급 알콕시-"란 용어는 수소가 하이드록시로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 2-(2-하이드록시-에톡시)에틸이다.
산성인 화학식 I의 화합물은 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리 토금속 하이드록사이드(예: 수산화칼슘 및 수산화마그네슘), 수산화암모늄 등과 같은 염기와 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 염기성인 화학식 I의 화합물은 산과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 이러한 염의 고려되는 예로는 할로겐화 수소산(예: 염산 및 브롬화 수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염 뿐만 아니라 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기 산과의 염이 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서, R1의 단환식 방향족 고리는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리, 특히 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리이다. 더욱 바람직하게는, 단환식 고리는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐 또는 푸라닐 및, 벤즈-융합된 경우, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R1의 단환식 또는 벤즈-융합된 고리는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 인돌릴, 특히 피롤릴 및 피라졸릴이다. R1의 특히 바람직한 단환식 고리는 1-H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 2-피롤릴 및 1H-피라졸-4-일 및, 벤즈-융합된 경우, 1-H-인돌-3-일 또는 1H-인돌-2-일이고, 바람직하게는 피롤-2-일 및 1H-피라졸-4-일이다.
전술된 R1의 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 및 특히 바람직한 실시양태에서, 단환식 또는 벤즈-융합된 고리는 바람직하게는 미치환되거나 독립적으로 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의적으로 치환된 아릴 또는 (CH2)nCO2R8(여기서, n 및 R8 은 상기 정의한 바와 같음)로 치환된다.
상기 바람직한 실시양태중에서, R1이 (CH2)nCO2R8로 치환되는 경우, n은 바람직하게는 0 내지 2이고, R8은 바람직하게는 저급 알킬, 특히 에틸이다.
가장 바람직하게는 R1의 단환식 또는 벤즈-융합된 고리는 저급 알킬, 특히 메틸; 저급 알콕시, 특히 메톡시; 임의적으로 치환된 아릴, 특히 페닐, 2-니트로페닐, 또는 4-메톡시페닐; 카베톡시, 카베톡시메틸 또는 카베톡시에틸로 치환된다.
특히 바람직한 R1 기는 1-H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-3H-이미다졸-4-일, 1-H-인돌-3-일, 5-메톡시-1H-인돌-3-일, 1H-인돌-2-일, 6-메틸-1H-인돌-2-일, 2-피롤릴, 1-메틸-2-피롤릴, 3-메톡시-1H-피롤-2-일, 1H-피라졸-4-일, 3-페닐-1H-피라졸-4-일, 3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일 또는 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-(2-니트로-페닐)-2H-피라졸-3-일, 2-에톡시카보닐-3-(2-에톡시카보닐-에틸)-4-에톡시카보닐메틸-피롤-5-일 또는 2-에톡시카보닐-3,4-디메틸-피롤-5-일이고, 2-피롤릴 및 1H-피라졸-4-일이 가장 바람직하다.
상기 R1 실시양태의 바람직한 실시양태에서, R3은 수소; 하이드록시, -COR4, -CONR4R5, -CONHOR6, 시아노, -CO2R5, -SO2 NR4R5로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 또는 -CO2R5로 임의적으로 치환된 저급 알케닐이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, -CONR4R5, -CONHOR6, -CO2R5 또는 시아노이다.
상기 바람직한 및 더욱 바람직한 실시양태에서, R3이 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5인 경우, R5는 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸, 바람직하게는 수소이고, R4는 상기 정의된 바와 같고, 더욱 바람직하게는 R4는 수소, 사이클로알킬(예: 사이클로옥틸), 임의적으로 치환된 아릴(예: 페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸), 헤테로사이클릴(예: 테트라하이드로-1,1-디옥소-3-티에닐), 저급 알킬(예: 메틸, 프로필, 2,2-디메틸-1-메틸-프로필, 2-메틸-프로필)(이는 독립적으로 -CONH2(예: 2-카바모일-에틸), 임의적으로 치환된 아릴(예: 벤질, 2-페닐-부틸, 4-설파모일벤질), 임의적으로 치환된 아릴옥시(예: 2-페녹시-에틸), 하이드록시(예: 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시에틸, 5-하이드록시-펜틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸), 저급 알콕시(예: 2-메톡시-에틸), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(예: 푸란-2-일-메틸, 2-티오펜-2-일-에틸, 2-인돌-3-일-에틸, 피리딘-4-일메틸, 2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-2-일메틸, 1H-벤즈이미다졸-2-일메틸, 6-클로로-H-벤즈이미다졸-2-일메틸, 2-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸, 6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸, 6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸), 헤테로사이클릴(예: 테트라하이드로푸란-2-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸), 하이드록시-저급알콕시(예: 2-(2-하이드록시-에톡시)에틸), 또는 -NR'R"(여기서, R'은 수소 또는 임의적으로 치환된 아릴로 임의적으로 치환된 저급 알킬이고, R"은 -COCH3, 저급 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴(예: 2-(N-(3-메틸페닐))-에틸아미노)에틸 또는 2-아세틸아미노-에틸)임)로부터의 하나 이상으로 임의적으로 치환됨)이다.
바람직하게는 R4의 저급 알킬은 상기 기중 하나에 의해 1치환 또는 2치환, 특히 1치환된다. 2치환되는 경우, 저급 알킬은 바람직하게는 임의적으로 치환된 아릴(예: 1,2-디페닐-에틸)로, 또는 임의적으로 치환된 아릴 및 하이드록시-저급 알킬(예: 2-하이드록시-1(R)-페닐에틸)로 2치환된다.
R3이 -CONHOR6인 경우, R6은 바람직하게는 수소이다.
R3이 -COR4인 경우, R4는 바람직하게는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
R3이 CO2R5인 경우, R5는 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 tert-부틸이다.
R3이 CO2R5로 임의적으로 치환된 저급 알케닐인 경우, R5는 바람직하게는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
가장 바람직하게는, R3은 수소, 시아노 또는 -CONH2이다.
R4 및 R5가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로고리를 나타내는 본 바람직한 R3 실시양태의 다른 실시양태에서, 헤테로고리는 독립적으로 1 또는 2개의 탄소 및/또는 N-원자에서 임의적으로 치환된다. 헤테로고리는 바람직하게는 모르폴리노 또는 피롤리디닐이다. 특정한 치환체는 메틸 또는 하이드록시메틸이다. 특히 바람직한 헤테로고리는 모르폴리노이고 바람직한 치환된 헤테로고리는 2(R)-(하이드록시메틸)-1-피롤리디닐이다.
R6의 바람직한 헤테로사이클릴 치환체는 테트라하이드로-피란-2-일이다.
본 발명의 화합물의 또다른 실시양태는 R1이 1-H-피롤-2-일이고 R3이 수소, 시아노 또는 -CONR4R5인 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
(Z)-4,6-디하이드로-4-[(2-피롤릴)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온,
(Z)-4,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온,
(Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]-피롤-2-카복사미드, 또는
(Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]-피롤-2-카보니트릴이다.
다른 바람직한 화합물은
(Z)-4,6-디하이드로-4-[(3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온;
(Z)-4,6-디하이드로-4-[(3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌]티에노[2,3-b]l피롤-5-온; 또는
(Z)-4,6-디하이드로-4-[[3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸렌]-티에노[2,3-b]피롤-5-온이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공되는 상기 방법에 따르면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 알데히드와 결합시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 요구되는 경우 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
R1-CHO
화학식 I
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 II 및 III 사이의 반응은 바람직하게는 2-프로판올과 같은 저급 알칸올중의 피페리딘과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 75℃의 온도에서 수행된다.
화학식 III의 출발 물질은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물과 유사한 방식으로 제조될 수 있는 공지 화합물의 유사체이다. 특히, 화학식 III의 많은 화합물은, 예를 들어 시그마-알드리치 캄파니 리미티드(Sigma-Aldrich Company Ltd.), 랭커스터 신씨시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.) 또는 메이브리지 케미컬 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Company Ltd.)로부터 상업적으로 구입가능하다(예: 피롤-2-카복살데히드, 알드리치 카탈로그 번호 P7, 340-4). 다르게는, 화학식 III의 출발 물질은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 적절하게 치환된 5원 또는 6원 단환식 고리에 포밀 기를 도입시키기 위해 문헌[Vilsmeier et al., Chem. Ber., 60, 119, 1927, 및 Konvar et al., Tetrahedron Lett., 28, 955, 1987]의 방법을 적용함에 의해 제조될 수 있다. 3-치환된 피롤-2-카복살데히드, 예컨대 3-메톡시피롤-2-카복살데히드(실시예 13, 64, 65, 66 및 67에서 사용됨)도 또한 문헌[Campbell, S. E. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 15, 2195-2202, 1997]에 기술된 바와 같이 상응하는 4-치환된 피리딘-N-옥사이드의 광분해성 고리-축소에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 산성 화합물은 염기로 처리하여 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있고 화학식 I의 염기성 화합물은 산으로 처리하여 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 상기 처리는 통상적인 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 반응식은 다음과 같다. 화학식 I에서 R2 및 R3이 H이고 R1이 상기 정의된 바와 같은 기인 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1을 참조하면, 제 1 단계에서 화학식 IV의 화합물을 할로겐화된 지방족 탄화수소, 특히 클로로포름중에서 질산화 혼합물, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 무수물/질산암모늄과 반응시킨다. 적합하게, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃에서 수행된다.
다음 단계는 화학식 V의 화합물을 환원시켜 화학식 VI의 아민을 수득하는 것을 포함한다. 이 환원은 수성 디옥산 용매중에서 환원된 철 분말, 황산철 7수화물을 사용하여 약 90℃ 내지 약 115℃, 바람직하게는 약 110℃에서 수행된다.
화학식 VI의 아민을 루이스산, 바람직하게는 트리메틸알루미늄과 반응시키면 화학식 VII의 고리화된 아미드가 수득된다. 고리화는 반응 조건하에서 불활성인 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 바람직하게는 할로겐화된 지방족 탄화수소, 특히 디클로로메탄중에서 약 -78℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 실온에서 수행된다.
다음 단계는 화학식 VII의 화합물을 화학식 III의 알데히드와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 이 축합은 유기 염기, 바람직하게는 피페리딘과 함께, 2-프로판올과 같은 저급 알칸올중에서 50℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
화학식 I에서 R1이 상기와 같고, R2가 H이고 R3이 상기와 같은 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2를 참조하면, 제 1 단계에서 화학식 IX의 화합물이 에틸 클로로아세테이트와 반응하여 화학식 X의 화합물이 수득된다. 이 반응은 불활성 분위기하에서 반응 조건하에서 불활성인 용매, 바람직하게는 환식 에테르, 특히 테트라하이드로푸란중에서 약 -78℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 -50℃ 내지 약 실온에서 편리하게 수행된다.
다음 단계는 화학식 X의 화합물을 환원시켜 화학식 XI의 아민을 수득하는 것을 포함한다. 이 환원은 환원된 철 분말 및 황산철 7수화물을 사용하여 수성 디옥산 용매중에서 약 90℃ 내지 약 115℃, 바람직하게는 약 110℃에서 수행된다.
화학식 XI의 아민을 루이스산, 바람직하게는 트리메틸알루미늄과 반응시키면 화학식 XII의 고리화된 아미드가 수득된다. 고리화는 반응 조건하에서 불활성인 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 바람직하게는 할로겐화된 지방족 탄화수소, 특히 디클로로메탄중에서 약 -78℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 실온에서 수행된다.
다음 단계는 화학식 XII의 화합물을 화학식 III의 알데히드와 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 이 축합은 유기 염기, 바람직하게는 피페리딘과 함께, 2-프로판올과 같은 저급 알칸올중에서 50℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
화학식 IX의 출발 물질은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물과 유사한 방식으로 제조될 수 있는 공지된 화합물의 유사체이다. 특히, 화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 시그마-알드리치 캄파니 리미티드, 랭커스터 신씨시스 리미티드 또는 메이브리지 케미컬 캄파니 리미티드(예: 실시예 19에서 사용되는 5-니트로티오펜 카복사미드, 메이브리지 카탈로그 번호 RF 01604)로부터 상업적으로 구입가능하거나, 임의적으로 치환된 티오펜 고리의 질산화를 위해 문헌[Crivello et al., JOC, 1981, 46(15), 3056]에 제공된 방법을 적용함에 의해 제조된다.
합성 동안에 반응성 작용기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련자에게는 명백할 것이다. 더욱 특히, 반응식 2에서 화학식 IX의 화합물의 화학식 X의 화합물로의 전환 동안에, R3이 포밀을 나타내는 경우(즉, R3이 COR4를 나타내고 R4가 수소를 나타내는 경우), 포밀기는 보호된 형태여야 한다. 적합한 보호는, 예를 들어 하이드록실아민과의 반응에 의해 제조된 상응하는 옥심이다. 이후의 보호기의 제거는 산 촉매를 사용한 수성 포름알데히드와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 반응식 2에서 화학식 XI의 화합물의 화학식 XII의 화합물로의 전환에서, R3이 카복실산을 나타내는 경우(즉, R3이 CO2R5를 나타내고 R5가 수소를 나타내는 경우), 카복실산은 보호된 형태여야 한다. 적합한 보호는, 예를 들어 tert-부틸 에스테르와 같은 에스테르로서이며, 이는 이후 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 제거될 수 있다.
반응식 1 및 2에 상세하게 설명된 일반 합성 이외에, 상기 방법은 작용기 상호전환과 조합되어 화학식 I의 화합물에 접근할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 예를 들어, R1 또는 R3에 존재하는 카복실산은 공지된 방법에 의해 아미드로 전환될 수 있다. 차례로, 카복실산은 상응하는 카복실릭 에스테르로부터 제조될 수 있다. 다른 예에서, 포밀 기는 표준 방법, 예를 들어 비티그(Wittig) 화학에 의해 치환된 알케닐 기로 전환될 수 있다. 상기 작용기 상호전환은 화학식 I의 화합물 또는 반응식 1 또는 2의 중간체 상에서 수행될 수 있다. 실시예 23, 24, 66, 71, 72, 73, 74, 75 및 76은 수행될 수 있는 작용기 화학의 일부를 더욱 상세하게 예시한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 II의 화합물이다:
화학식 II
상기 식에서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 티에노피롤리디논은 종양 회저 인자(TNF-α)의 세포 생성의 억제제로서 및 항증식제로서 유용하다. 상기 활성은 본원에 기술되는 절차를 이용하여 논증될 수 있다.
하기 검정은 본 발명의 화합물의 THP-1 세포의 LPS 유도된 TNF-α 생성을 억제하는 능력을 논증하기 위해 사용할 수 있다. 이 검정은 문헌[Blifield et al., Transplantation, 51:498-503 (1991)]에 기술된 방법의 변형을 사용한다.
(a) TNF 생합성의 유도:
THP-1 세포를 무혈청 배양 매질 LGM-3(Clonetics, Bio Whittaker, UK, Cat. No. CC-3211)중에 5×105 세포/ml의 농도로 현탁시킨 후 96웰-플레이트 상에 플레이팅(plating)하였다(각 웰당 0.2ml 분량). 시험 화합물을 DMSO중에 용해시킨 후 배양 매질로 희석하여 최종 DMSO 농도가 1%가 되도록 하였다. 25㎕ 분량의 시험 용액 또는 DMSO를 갖는 매질만(대조군)을 각 웰에 가하여 최종 DMSO 농도가 0.1%가 되도록 하였다. 세포를 30분 동안 37℃에서 항온처리하였다. LPS(Sigma Chemical Company, UK)를 웰에 가하여 최종 농도가 2㎍/ml가 되게 하고, 세포를 추가로 4시간 동안 항온처리하였다. 항온 처리 기간의 말기에, 배양물 상청액을 수거하고 존재하는 TNF-α의 양을 다음에 기술되는 바와 갈이 상업적인 TNF-α ELISA 검정을 이용하여 측정하였다.
(b) ELISA 검정: QuantikineTM 인간 TNF-α(R&D Systems Europe Ltd., UK) (Cat. No. DTA50 in 2000)
제조자의 지시에 따라 하기 변경과 함께 검정을 수행하였다. 검정 플레이트를 200 g에서 원심분리하고 200㎕ 샘플을 각 웰에 가하였다. TNF-α 표준을 제조하고 LGM-3 배양 매질에 희석시켰다. 이어서 ELISA 플레이트 내의 샘플을 37℃에서 2시간 동안 항온처리하는 대신 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 각 조건에 대한 TNF-α 생성량을 계산하고 DMSO 대조군 대 가능한 IC50 계산치의 백분율로 나타내었다.
위에서 사용된 약어를 다음과 같이 설명한다:
LPS=리포폴리사카라이드
TNF=종양 회저 인자
LGM-3=림프구 성장 매질 3
DMSO=디메틸 설폭사이드
ELISA=효소 연결된 면역흡수 검정
하기 표는 본 발명의 화합물에 대해 상기 검정에 따라 수득된 IC50값을 예시한다.
실시예 번호 명칭 IC50(μM)
1 (Z)-4,6-디하이드로-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-티에노[2,3-b]피롤-5-온 5.08
9 (Z)-4,6-디하이드로-4-[(3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온 1.1
13 (Z)-4,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온 1.59
20 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카보니트릴 3.69
본 발명의 화합물의 항-증식 활성은, 예를 들어 하기 검정을 사용하여 측정될 수 있다:
에스트로겐 수용체 음성 상피 유방 암종 선(MDA-MB-435)은 아메리칸 타이프 셀 컬처 컬렉션(ATCC; Rockville, MD, USA, ATCC No. HTB-129)으로부터 구입할 수 있으며 ATCC에 의해 요구되는 매질중에서 성장한다. 시험 화합물의 상기 세포의 성장에 대한 효과를 분석하기 위해, 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 내에 2000 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃에서 5% CO2와 함께 항온처리하였다. 다음날에, 시험 화합물을 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 10mM 스톡 용액을 수득하였다. 각 화합물을 충분한 양의 멸균 매질로 희석시켜 1mM가 되도록 하여 120μM의 최종 농도를 수득하였다. 이어서 화합물을 연속적으로 1.2% DMSO로 매질중에서 희석시킨다. 희석된 화합물의 최종 부피의 1/4을 96-웰 플레이트로 옮겼다. 시험 화합물을 2회 검정하였다. DMSO를 "대조 세포"의 열에 가하여 각 웰의 DMSO의 최종 농도가 0.3%가 되도록 하였다. 세포가 가해지지 않은 웰은 "블랭크"로서 역할한다. 억제제가 가해지지 않은 웰은 "무억제제 대조군"의 역할을 한다. 플레이트를 항온처리기에 돌려보내고, 시험 화합물을 가한지 5일 후에 전술한 바와 같이 분석한다.
3(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드(티아졸릴 블루; MTT)를 각 웰에 가하여 1mg/ml의 최종 농도를 수득하였다. 이어서 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 1000rpm에서 5분 동안 원심분리한 후 MTT-함유 매질을 흡인하였다. 이어서 MTT-함유 매질을 제거하고 100% 에탄올 100㎕를 각 웰에 가하여 생성된 포르마잔 대사산물을 용해시켰다. 완전한 용해를 보장하기 위해, 플레이트를 실온에서 15분 동안 진탕시켰다. 미세역가 플레이트 판독기(Molecular Dynamics)에서 650nm를 참조하여 570nm의 파장에서 흡수성을 읽었다. %억제도는 블랭크(세포 없음) 웰의 흡수성을 모든 웰로부터 제한 후, 대조군의 평균의 부분(division)을 1.00으로부터 제함으로써 계산한다. 억제 농도(IC50)는 농도의 대수 대 %억제도의 그래프의 선형 회귀로부터 결정한다.
결장 암종선 SW480은 또한 ATCC(ATCC No. CCL-228)로부터 수득하여 다음과 같은 변경을 갖는 동일한 절차에 따라 시험할 수 있다: 세포선 SW480을 1000 세포/웰로 플레이팅하고 시험 화합물을 가한지 4일 후에 분석한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 치료적 활성 화합물로서 사용하기 적합하고, 특히 신경-퇴화성 질병, 심혈관 질병, 암의 치료용으로 또는 항-염증제로서 사용하기 적합하다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체 물질을 함유하는 약제, 특히 신경-퇴화성 질병, 심혈관 질병, 암 또는 염증성 질병의 억제 또는 예방을 위한 약제에 관한 것이다. 추가적인 양태는 신경-퇴화성 질병, 심혈관 질병, 암 또는 염증성 질병의 억제 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다. 특히, 상기 화합물은 염증성 질병의 치료에 유용하고, 특히 류머티스성 관절염 및 골관절염과 같은 퇴행성 관절 질병과 관련하여 유용하다.
화학식 I의 화합물은 종양 회저 인자(TNF-α)의 세포 생성의 억제제이다. TNF-α는 류머티스성 관절염(RA)의 병인에 관련된 부염증성 사이토카인이다. 다양한 사이토카인이 RA의 병인에 중요하지만, TNF-α는 중추적 역할을 하는 것으로 보인다(문헌[Fox, David A., Arch. Intern. Med., Vol 160(4), 437-444, 2000]). 골관절염(OA)의 병리학적 경과의 특정 원인제가 확인되지는 않았지만, 임상적 단계에서 삽화적 염증은 잘 문서화되어 있으며 질병 진행에 관련이 있는 것으로 생각된다. TNF-α는 OA 과정 동안 합성된 주된 부염증성 사이토카인이다(문헌[Martel-Pelletier, J. et al., Frontiers in Bioscience, Vol 4, d694-703, 1999; Blackburn, Warren D. Jr., American Journal of Medicine, Vol 100(no. 2 part A), 24S-30S, 1996; Sipe, J. D. et al., Mediators of Inflammation, Vol 3(4), 243-256, 1994] 참조). TNF-α의 비정상적 발현은 또한 알츠하이머병(문헌[Mattson, Mark P. et al., Brain Research Reviews, 23, 47-61, 1997] 참조) 및 심장 부전의 병태생리학(문헌[Feldman, Arthur M. et al., Journal of the American College of Cardiology, 35(3), 537-544, 2000] 참조)에 관련이 있었다.
또한, 본 발명의 화합물은 세포 증식의 억제제이다. 암은 조절되지 않은 세포 증식으로 특징지어진다. 따라서 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 이들은 또한 직장을 통해, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 장관외적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조를 위해, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적 불활성 무기 또는 유기 담체와 배합할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체는, 예를 들어 야채유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 일반적으로 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다. 주사 용액의 제조를 위한 적합한 담체는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 야채유 등이다. 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 등은 좌약의 제조를 위해 적합한 담체이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압 완충액의 조절을 위한 염, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제 뿐만 아니라 상기 약제의 제조방법이 또한 본 발명의 목적이다. 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적 불활성 담체 물질과 혼합하고 혼합물을 본초학적 투여 형태로 만드는 것을 포함한다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 질병의 억제 또는 예방, 특히 퇴행성 관절 질병, 특히 류머티스성 관절염과 같은 염증성 질병의 억제 또는 예방; 심혈관 장애의 치료; 침해성 종양과 같은 암의 치료, 또는 신경-퇴화성 질병의 치료에 사용될 수 있다. 투여량은 광범위하게 변할 수 있으며 물론 각각의 특정한 경우에 개별 요구에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 성인에게 투여하는 경우, 1일 투여량이 약 0.1mg/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 0.5mg/kg 내지 약 5mg/kg인 것이 적절하지만, 편리한 경우 상한은 초과될 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 생성물의 구조는 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인하였다.
실시예 1
(Z)-4,6-디하이드로-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온
4,6-디하이드로티에노[2,3-b]피롤-5-온(30mg, 0.22mmol)을 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(2ml)에 용해시켰다. 피롤-2-카복살데히드(40mg, 0.43mmol)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(10ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 (Z)-4,6-디하이드로-4-[(1H-2-피롤-2-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온 24mg을 적색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 217[M+H].
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
i) 에틸 2-니트로티오펜-3-아세테이트의 제조
방법 A: 에틸 티오펜-3-아세테이트(10g, 64.1mmol)를 0℃에서 클로로포름(90ml) 및 트리플루오로아세트산 무수물(40ml)에 용해시켰다. 질산 암모늄(5.2g, 64.1mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 2시간 동안 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음-욕에서 냉각하고 디클로로메탄(60ml)으로 희석한 후 물(50ml)로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고 조합된 유기 단편을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 적색/갈색 액체를 수득하고 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 에틸 2-니트로티오펜-3-아세테이트 8.2g을 적색/갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/e 216 [M+H].
방법 B: 칼륨 3급-부톡사이드(652mg, 5.81mmol)를 테트라하이드로푸란 (150ml)에 용해시키고 용액을 -50℃로 냉각하였다. 2-니트로티오펜(250mg, 1.94mmol)(Avocado) 및 에틸 클로로아세테이트(0.22ml, 1.94mmol)(Aldrich)의 용액을 건조 테트라하이드로푸란(4ml)중에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반한 후 아세트산(0.5ml)으로 급랭시킨 다음, 물(20ml)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기 단편을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 에틸 2-니트로티오펜-3-아세테이트 261mg을 적색/갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/e 216 [M+H].
ii) 에틸 2-니트로티오펜-3-아세테이트(4g, 18.6mmol) 수성 디옥산(40ml, 4:1 디옥산/물)에 용해시키고 환원된 철 분말(3.5g, 62.7mmol) 및 황산철 7수화물(400mg, 1.44mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한 후 셀라이트 필터-에이드를 통해 여과시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 적색/흑색 액체가 되도록 한 후 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 에틸 2-아미노티오펜-3-아세테이트 3.1g을 수득하였다. MS(ES): m/e 186 [M+H].
iii) 에틸 2-아미노티오펜-3-아세테이트(100mg, 0.54mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(5ml)에 용해시키고 -78℃에서 트리메틸알루미늄(n-헵탄중 2M, 0.59mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 서서히 4시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 0℃로 냉각하고 포화 염화암모늄 수용액으로 급랭시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 4,6-디하이드로티에노[2,3-b]피롤-5-온 45mg을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 140 [M+H].
또한, 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로, 4,6-디하이드로티에노[2,3-b]피롤-5-온(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조) 및 적절한 헤테로환식 알데히드를 출발물질로 사용하여, 하기 표 1에 표시된 화합물을 제조하였다.
실시예 19
(Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드
5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드(30mg, 0.17mmol)를 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(2ml)에 용해시켰다. 피롤-2-카복살데히드(16mg, 0.18mmol)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(10ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드 15mg을 황색/갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 260 [M+H].
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
방법 C:
i) 칼륨 3급-부톡사이드(1.96g, 17.4mmol)를 테트라하이드로푸란(45ml)에 용해시키고 용액을 -50℃로 냉각하였다. 건조 테트라하이드로푸란(12ml)중에서 5-니트로티오펜-2-카복사미드(1g, 1.94mmol) 및 에틸 클로로아세테이트(0.5ml, 5.81mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 16시간 동안 교반한 후 아세트산(3ml)으로 급랭시킨 다음, 물(20ml)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기 단편을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 에틸 5-카바모일-2-니트로티오펜-3-아세테이트 610mg을 황색/갈색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/e 259 [M+H].
ii) 에틸 5-카바모일-2-니트로티오펜-3-아세테이트(600mg, 2.33mmol)를 수성 디옥산(7ml, 4:1 디옥산/물)에 용해시키고 환원된 철 분말(1.55g, 27.77mmol) 및 황산철 7수화물(200mg, 0.68mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후 셀라이트 필터-에이드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 적색/흑색 점성 오일이 되도록 한 후 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:2)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 에틸 2-아미노-5-카바모일티오펜-3-아세테이트 510mg을 수득하였다. MS(ES): m/e 229 [M+H].
iii) 에틸 2-아미노-5-카바모일티오펜-3-아세테이트(500mg, 2.19mmol)를 건조 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고 트리메틸-알루미늄(헵탄중 2M, 3.5ml, 7.22mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시키고, 0℃로 냉각하고 포화 염화암모늄 수용액으로 급랭시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드 210mg을 연한 회색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 183 [M+H].
방법 C에 개괄된 절차를 실시예 20에 사용되었으며 또한 상업적으로 구입가능한 출발 물질(5-니트로티오펜-2-카보니트릴)의 합성에 사용하였다. 실시예 21 및 22에 사용된 출발 물질은 상업적으로 구입가능한 5-니트로티오펜-2-카복실산으로부터 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 이어서 방법 C를 사용하여 각각의 출발 물질을 제조하였다.
실시예 20
(Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카보니트릴
5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카보니트릴(32mg, 0.2mmol)을 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(1ml)에 용해시켰다. 피롤-2-카복살데히드(37mg, 0.39mmol)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(6ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(IH-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카보니트릴 10mg을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 242 [M+H].
실시예 21
tert-부틸 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트
tert-부틸 5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트(32mg, 0.2mmol)를 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(1ml)에 용해시켰다. 피롤-2-카복살데히드(0.39mmol, 37mg)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(6ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 tert-부틸 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일) 메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트 10mg을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 317 [M+H].
실시예 22
메틸 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트
메틸 5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트(32mg, 0.2mmol)를 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(1ml)에 용해시켰다. 피롤-2-카복살데히드(37mg, 0.39mmol)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(6ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 메틸 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트 10mg을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 275 [M+H].
실시예 23
(Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산
tert-부틸 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌)]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트(150mg, 0.47mmol)를 디클로로메탄(8ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산(0.75ml)으로 처리하고 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 디에틸 에테르로 저작하여 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산 70mg을 적색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 260 [M+H].
실시예 24
(Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-N-프로필-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드
디메틸포름아미드(1ml)중의 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산(30mg, 0.12mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸(18mg, 0.13mmol), 프로필아민(11 ㎕, 0.13mmol), 1-(3-디메톡시아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(25mg, 0.13mmol) 및 디이소프로필에틸아민(23 ㎕, 0.13mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 염산, 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 물/이소프로필 알콜로 저작하여 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-N-프로필-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드 14mg을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 302 [M+H].
또한, 실시예 24에 기술된 바와 유사한 방식으로, (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산 및 적절한 아민을 출발물질로 사용하여 표 2에 표시된 화합물을 수득하였다.
실시예 65
tert-부틸 (Z)-5,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일) 메틸렌]-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트
tert-부틸 5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트(915mg, 3.8mmol)를 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(10ml)에 용해시켰다. 3-메톡시피롤-2-카복살데히드(3.8mmol, 480mg)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(15ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 tert-부틸 (Z)-5,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트 530mg을 적색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 347 [M+H].
실시예 66
(Z)-5,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산
tert-부틸 (Z)-5,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트(0.5g, 1.45mmol)를 디클로로메탄(8ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산(2ml)으로 처리하고 3시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 디에틸 에테르로 저작하여 (Z)-5,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산 300mg을 적색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 291 [M+H].
실시예 67
(Z)-5,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드
5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드(30mg, 0.17mmol)를 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(2ml)에 용해시켰다. 피롤-2-카복살데히드(0.19mmol, 23mg)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(2ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 (Z)-5,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-옥소-4H-티에 [2,3-b]피롤-2-카복사미드 22mg을 적색/갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 247 [M+H].
실시예 68
(Z)-5,6-디하이드로-4-[(5-메틸-3H-이미다졸-4-일)메틸렌]-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드
5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드(30mg, 0.17mmol)를 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(2ml)에 용해시켰다. 4-메틸-5-이미다졸 카복살데히드(0.18mmol, 15mg)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(2ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 (Z)-5,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드 22mg을 황색/갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 275 [M+H].
실시예 69
(Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드
5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드(30mg, 0.17mmol)를 2-프로판올(2ml)중의 1% 피페리딘의 용액에 용해시켰다. 3-페닐-1H-피라졸-4-카복살데히드(0.18mmol, 31mg)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(2ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(3-페닐-1H-피라졸-4-일) 메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드 26mg을 황색/갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 337 [M+H].
실시예 70
(Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[[3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드
5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드(25mg, 0.14mmol)를 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(2ml)에 용해시켰다. 3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카복살데히드(0.15mmol, 28mg)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(2ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[[3-(4-메톡시페닐) -1H-피라졸-4-일]메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드 27mg을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 367 [M+H].
실시예 71
(Z)-5-옥소-4-[1H-피롤-2-일메틸렌]-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드
디메틸포름아미드(4ml)중의 (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산(250mg, 0.95mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.1mmol, 150mg), 1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시) 아민(1.25mmol, 146mg), 1-(3-디메톡시아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.1mmol, 208mg) 및 디이소프로필에틸아민(1.1mmol, 190mg)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 염산, 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 물/이소프로필 알콜로 저작하여 (Z)-5-옥소-4-[1H-피롤-2-일메틸렌]-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드 90mg을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 360 [M+H].
실시예 72
(Z)-5-옥소-4-[1H-피롤-2-일메틸렌]-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산 하이드록사미드
(Z)-5-옥소-4-[1H-피롤-2-일메틸렌]-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드(65mg, 0.18mmol)를 메탄올(2ml)에 용해시켰다. 4-톨루엔 설폰산(0.09mmol, 15mg)을 1부분으로 가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디에틸 에테르로 저작하여 (Z)-5-옥소-4-[1H-피롤-2-일메틸렌]-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실산 하이드록사미드 10mg을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 276 [M+H].
실시예 73
(Z)-2-하이드록시메틸-4-(1H-피롤-2-일메틸렌)-4,6-디하이드로-티에노[2,3-b]피롤-5-온
tert-부틸 5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트(300mg, 1mmol)를 톨루엔 (25ml)에 용해시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.5mmol, 톨루엔중의 1M 용액 1.5ml)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올(1ml)을 가한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 염산, 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 (Z)-2-하이드록시메틸-4-(1H-피롤-2-일메틸렌)-4,6-디하이드로-티에노[2,3-b]피롤-5-온 70mg을 적색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 247 [M+H].
실시예 74
(Z)-2-메틸-4-(1H-피롤-2-일메틸렌)-4,6-디하이드로-티에노[2,3-b]피롤-5-온
tert-부틸 5,6-디하이드로-5-옥소-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복실레이트(300mg, 1mmol)를 디클로로메탄(40ml)에 용해시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(2mmol, 디클로로메탄중의 1M 용액 2ml)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨, 포화 염수 용액 및 물로 세척하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시키고 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 (Z)-2-메틸-4-(1H-피롤-2-일메틸렌)-4,6-디하이드로-티에노[2,3-b]피롤-5-온 10mg을 적색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 231 [M+H].
실시예 75
(Z)-3-[5-옥소-4-(1H-피롤-2-일메틸렌)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르
3-(5-옥소-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르 (30mg, 0.13mmol)를 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(1ml)에 용해시켰다. 피롤-2-카복살데히드(0.15mmol, 14mg)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(4ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 (Z)-3-[5-옥소-4-(1H-피롤-2-일메틸렌)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르 10mg을 적색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 315 [M+H].
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
3-(5-옥소-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르의 제조
i) 에탄올/물(150ml, 2:1)중의 5-니트로티오펜-2-카복살데히드(10g, 64mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.4g, 130mmol) 및 수산화나트륨(4.34g, 107mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 5-니트로-2-티오펜-카복살데히드 옥심 8.8g을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.54 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.16 (1H, d), 13.14 (1H, s).
ii) 칼륨 3급-부톡사이드(960mg, 8.6mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고 용액을 -30℃로 냉각하였다. 건조 N,N,-디메틸포름아미드(5ml)중에서 5-니트로-2-티오펜카복살데히드 옥심(400mg, 2.86mmol) 및 에틸 클로로아세테이트(356mg, 2.86mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반한 후 2M HCl(50ml)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산/디에틸 에테르(1:2)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 에틸-5-[(하이드록시이미노)메틸]-2-니트로-3-티오펜아세테이트 200mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 227 [M+H].
iii) 수성 포름알데히드(37%, 30ml) 및 진한 황산 (0.1ml)중의 에틸-5-[(하이드록시이미노)메틸]-2-니트로-3-티오펜아세테이트(1g, 4.43mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시킨 후 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 에틸-5-니트로티오펜-4-아세테이트-2-카복살데히드 500mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t), 4.25 (2H, q), 7.71 (1H, s), 9.96 (1H, s).
iv) 에틸-5-니트로티오펜-4-아세테이트-2-카복살데히드(350mg, 1.44mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고, (카보메톡시메틸렌)-트리페닐포스포란(522mg, 1.5mmol)으로 처리하고 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후 실리카 겔 상에서 헥산/디에틸 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 에틸-4-[(에톡시카보닐) 메틸]-5-니트로-2-티오펜아크릴레이트 250mg을 수득하였다. MS(ES): m/e 314 [M+H].
v) 에틸-4-[(에톡시카보닐)메틸]-5-니트로-2-티오펜아크릴레이트(230mg, 0.74mmol)를 수성 디옥산 (6ml, 5:1 디옥산/물)에 용해시키고 환원된 철 분말(0.4g, 7.2mmol) 및 황산철 7수화물(50mg, 0.18mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후 셀라이트를 통해 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서 조합된 유기물을 포화 탄산수소나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 3-(5-아미노-4-에톡시카보닐메틸-티오펜-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르 150mg을 수득하였다. MS(ES): m/e 284 [M+H].
vi) 에틸-4-[(에톡시카보닐)메틸]-5-아미노-2-티오펜아크릴레이트(150mg, 0.53mmol)를 디클로로메탄 (20ml)에 용해시키고, 실온에서 트리메틸알루미늄(헵탄중 2M, 1ml, 2mmol)으로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수 용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 상을 증발 건조시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 3-(5-옥소-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르 35mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 238 [M+H].
실시예 76
(Z)-2-아세틸-4,6-디하이드로-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온
2-아세틸-4,6-디하이드로-4-티에노[2,3-b]피롤-5-온(16mg, 0.08mmol)을 2-프로판올중의 1% 피페리딘의 용액(1ml)에 용해시켰다. 피롤-2-카복살데히드(0.16mmol, 17mg)를 1부분으로 가하고 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물(3ml)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 (Z)-2-아세틸-4,6-디하이드로-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온 7mg을 적색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 259 [M+H].
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
4,6-디하이드로-5H-티에노[2,3-b]피롤-5-온(70mg, 0.5mmol)를 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트(4ml)에 용해시키고 아세틸 클로라이드(1.5mmol, 0.11ml)로 실온에서 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열하고, 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 2M HCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 2-아세틸-4,6-디하이드로-4-티에노[2,3-b]피롤-5-온 20mg을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/e 182 [M+H].
실시예 77
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제당
티에노피롤리디논 유도체 10.0mg
락토즈 135.0mg
미세정질 셀룰로즈 50.0mg
활석 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
총 중량 200.0mg
실시예 78
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐당
티에노피롤리디논 유도체 10.0mg
락토즈 155.0mg
예비젤라틴화된 전분 30.0mg
활석 5.0mg
캡슐 충전 중량 200.0mg

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 -(CH2)nCO2R8(여기서, R8은 C1-7 알킬이고, n은 0 내지 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 인돌릴이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소, 시아노, 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-7 알킬, -CO2R5로 치환되거나 치환되지 않은 C1-7 알케닐, -CONR4R5 또는 -CO2R5이고;
    R4는 수소, C3-8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 C1-7 알킬이고, 이 때 C1-7 알킬은 -CONH2, C3-8 사이클로알킬, 설파모일로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 페녹시, 하이드록시, C1-7 알콕시, 피롤리디닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 모르폴리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 하이드록시-C1-7 알콕시 또는 NR'R"(여기서, R'은 수소 또는 C1-7 알킬이고, R"은 -COCH3, C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5는 수소 또는 C1-7 알킬이거나; 또는
    R4 및 R5가 둘 다 질소에 부착되는 경우, R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 피롤리디닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 피롤릴인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1이 피라졸릴인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 -(CH2)nCO2R8로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 메틸, 페닐, 2-니트로페닐, p-메톡시-페닐, 메톡시, 카베톡시, 카베톡시메틸 또는 카베톡시에틸로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 2-피롤릴 또는 1H-피라졸-4-일인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, 시아노, 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-7 알킬, -CO2R5로 치환되거나 치환되지 않은 C1-7 알케닐, -CONR4R5 또는 -CO2R5인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3이 수소, -CONH2 또는 시아노인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    (Z)-4,6-디하이드로-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    (Z)-4,6-디하이드로-4-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카복사미드인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    (Z)-5,6-디하이드로-5-옥소-4-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-4H-티에노[2,3-b]피롤-2-카보니트릴인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    (Z)-4,6-디하이드로-4-[(3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온;
    (Z)-4,6-디하이드로-4-[(3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온; 및
    (Z)-4,6-디하이드로-4-[[3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸렌]티에노[2,3-b]피롤-5-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  15. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 화합물로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    류머티스성 관절염, 골관절염, 알츠하이머병, 심장 부전, 암 또는 염증성 질병의 억제 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 알데히드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    화학식 III
    R1-CHO
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 삭제
  20. 류머티스성 관절염, 골관절염, 알츠하이머병, 심장 부전, 암 또는 염증성 질병의 억제 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체 물질을 함유하는 약제.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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