KR19980701780A - 치환된 비사이클릭 헥사하이드로벤즈[e]이소인돌 알파-1-아드레날린성 길항제 - Google Patents

치환된 비사이클릭 헥사하이드로벤즈[e]이소인돌 알파-1-아드레날린성 길항제 Download PDF

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로버트 제이 알텐바치
파티마 쥐 바샤
윌리암 에이 캐롤
아이렌 드리진
2세 제임스 에프 커윈
수잔 에이 레볼드
에드먼드 엘 리
존 케이 프라트
케빈 비 시피
카린 알 티에트제
다이안 엠 야마모토
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웨인스탁 스티븐 에프
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 α-1 아드레날린 길항제이고 BPH를 치료하는데 유용하다. 또한 본 발명은 α-1길항제 조성물 및 α-1 수용체를 길항작용시키는 방법 및 BPH를 치료하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
W가 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템이다.

Description

치환된 비사이클릭 헥사하이드로벤즈[e]이소인돌 알파-1-아드레날린성 길항제
[관련된 출원의 전후관계]
상기 출원은 1995년 1월 27일에 출원한 공동 계류중인 특허원 제08/379,823호의 부분 연속 출원이다.
아드레날린성 뉴런은 심장, 혈관 및 평활근 조직의 신경지배에 중요한 역할을 한다. 아드레날린성 신경내에 아드레노수용체와 작용할 수 있는 화합물은 혈관 수축, 혈관 확장 및 증가되거나 감소된 심장 박동율(변시성), 수축성(변력성) 및 대사활성을 포함하여 다양한 생리학적 반응을 개시할 수 있다. 과거에, 다양한 아드레날린성 화합물은 이들 및 또 다른 생리학적 반응에 영향을 미치는데 사용되어 왔다. 하지만 많은 아드레날린성 화합물은 아드레날린성 수용체 부위와 목적하는 반응을 수행할 수 있게 하는데 중요한 특이성을 가지고 있지 못하였다. 이는 이들 아드레날린성 화합물이 시스템의 또 다른 가능한, 다소 덜 목적하는 바람직한 반응과 구분되는 목적하는 생리학적 반응을 수득하기 위해, 아드레날린성 뉴런내 수용체 유형을 구분하기 위한 고도의 특이성을 나타내지 않는다.
양성 전립선 과형성(BPH)은 중년 및 노년층의 남성에게서 일어나는 증상이고 노화와 연관된 전립선의 간질 및 상피 성분의 양성 과대성장으로 인한 것이다. BPH의 증상은 잦은 소변, 야변증, 약한 요류 및 소변의 망설임 또는 지연을 포함한다. BPH의 만성적 결과는 방광 평활근의 비대증, 대상부전의 방광 및 증가된 요로 감염을 포함할 수 있다.
전형적으로, 50대 중반의 양성 BPH는 상기 나이의 남성에게 있어서, 가장 일반적인 요로 문제의 원인이다. 명백하게 BPH는 40대 이전의 남성에게는 드물지만 나이 60의 남성의 약 50%는 BPH의 조직학적 징후를 나타낸다. 만연된 BPH는 80세에 이를때까지 계속 증가하고 남성의 약 80%가 BPH의 병리학적 징후를 갖는다.
전립선 과형성이 고령인 남성에게서 공통으로 발견된다 할지라도 비뇨 증상은 전립선의 단순한 해부학적 비대와 소변의 흐름이 원활하지 못한 환자의 임상적 증상인 전립증을 구분하게 하는 필수적인 특징이다. 일반적으로 고령의 남성은 전립증의 증상을 보여주지 않으면서 증대된 전립선을 갖는다. 하지만 환자의 관점에서 비뇨 증상의 발병 및 진행이 단순히 비대선 전립선이 존재한다는 것보다 중요하다.
1970년 전립선 캅셀 및 방광목의 평활근내에 다수의 알파-아드레날린성 수용체의 발견[참조: M. Caine, et al., Brit. J. Urol., 47:193-202(1975)]은 BPH와 연관하여 방광 출구 장애에 대해 일정하고 다양한 성분 모두가 있다는 결론에 이르게 되었다. 일정한 성분이 노화됨에 따라 전립선의 진행성 과형성으로부터 유래하고 요도를 협소하게 함으로써 소변 장애 증상을 일으킨다. 상기 무의식적인 문제에 더하여 교감 신경계에 의해 통제되고 스트레스, 감기 및 교감신경흥분서어 약제와 같은 인자에 의해 영향받는 다양한 정도의 평활근 수축을 일으킨다. 상기 다양한 성분이 전립선 비대증을 앓는 환자에게서 관찰되는 빠르게 변화하는 증상을 설명한다.
BPH에 대한 현지 가장 효과적인 치료는 전립선의 요도 절제 수술 방법(TURP)이다. 이는 폐쇄 조직을 제거하기 때문에[C. Chapple, Br. Med. Journal 304:1198-1199 (1992)] BPH의 일정하고 변화하는 성분에 대한 치료이다. 하지만 상기 수술치료는 치사율(1%) 및 역효과(실근 2 내지 4%, 감염 5 내지 10% 및 무기력 5 내지 10%)와 연관되어 있다. 따라서 침해성이 없는 대체 방법이 매우 요망된다.
비뇨 실금이, 프라조신을 사용한 항고혈압 치료 동안에 여성에게서 발병된다는 우연한 임상적 관찰 및 카인의 실험결과가 하부의 요로 질환에 특이적인 α-1 아드레노수용체 차단의 잠재적인 역할을 인지하는데 기여하였다[참조: T. Thien, K. P. Delacre, F. M. J. Debruyne, R.A.P. Koene, Br. Med. Journal, 622-623 (1978)]. 계속되는 몇몇 그룹에 의한 연구는 전립선 간질 부위내의 α-2 아드레노 수용체와 연관된 α-1 아드레노수용체를 입증함으로써 BPH의 비수술적 치료에 있어서 특이적 α-1 아드레노수용체 차단제의 용도에 대해 분자 수준에 추정할 수 있게 되었다[참조: C. R. Chapple, M. L. Aubry, S. James, M. Greengrass, G. Burnstck, R. T. Turner-Warwick, Br. J.Urol. 63:487-496(1989)]. α-1 아드레노 수용체 차단제를 사용한지 2 내지 4주간의 짧은 치료 기간은 환자의 증상 평점에 있어서의 주관적인 개선과 함께 평균 및 최대 소변 유속비(14 내지 96%)에 있어서의 객관적인 개선을 보여주었다[참조: R.A. Janknegt, C.R. Chapple, Eur. Urol. 24:319-326(1993)]. 테라조신, 인도라민, 프라조신 및 독사조신을 사용한 보다 오랜 기간의 연구는 유사하게도 소변 유속비 및 주관적인 증상 평점에 있어서 상당히 개산되는 것으로 입증되었다[참조: R.A.Janknegt, op. cit., H.Lepor, G.Knapp Maloney, J. Urol. 145:263A(1991), W.Chow, D.Hahn, D. Sandhu, Br.J.Urol. 65:36-38(1990), C.R. Chapple, T.J.Chrismas, E.J.G. Miloy, Urol. Int. 45:47-55(1990)]. 하지만 이들 제제는 유사하게 투여량을 제한하는 부작용(예: 저혈압, 현기증, 및 근육피곤증)을 가지고 있다. 따라서 저하된 부작용을 가지는 비특이적 α-1 길항제가 필요하다.
발명의 요약
원리적인 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.
상기식에서,
n은 2 내지 6이고,
R1 및 R2은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 할로, 카복시, 및 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
W는으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 치환되지 않은 페닐 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환된 페닐이며,
R4은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
U는 탄소원자에 결합하여 (a)4개의 탄소원자, 2개의 이중 결합 및 -N(R5)-O- 및 -S-(여기서, R5은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 헤테로원자 및 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 환 치환체를 가지는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (b) 3개의 탄소원자, 2개의 이중 결합 및 2개의 질소원자, 하나의 산소원자 및 하나의 질소원자, 및 하나의 황원자 및 하나의 질소원자로 이루어진 그룹중에서 선택된 2개의 헤테로원자 및 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 환 치환체를 가지는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (c) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 벤젠환; 및 (d) 1 내지 3개의 이중결합 및 하나 2개의 질소원자 및 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 환 치환체를 가지는 치환되지 않거나 치환된 6원 환으로 구성되는 그룹중에서 선택된 환을 형성한다.
한가지 양태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 제공한다.
상기식에서,
R1, R2, n, R3 및 U는 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물을 제공한다.
상기식에서,
R1, R2, n, R4 및 U는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물[여기서, W는
(이때, X는 -N(R5)-, -O-, 및 -S-(여기서 R5은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고 R3은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다]을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물[여기서, W는
(여기서, X는 -N(R5)-, -O-, 및 -S-(여기서 R5은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고 R4은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물[여기서, W는
(여기서, X는 -N(R5)-, -O-, 및 -S-(여기서 R5은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R3은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다]을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물[여기서, W는
(여기서, X는 -N(R5)-, -O-, 및 -S-(여기서 R5은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R4은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다]을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물[여기서, W는
(여기서, m은 1, 2 및 3에서 선택되고 m이 2 또는 3인 경우에 각각의 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고 m이 2인 경우에 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시이고 R3은 상기 정의한 바와 같다)이다]을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물[여기서, W는
(여기서, m은 1, 2 및 3에서 선택되고 m이 2 또는 3인 경우에 각각의 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고 m이 2인 경우에 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시이고 R4은 상기 정의한 바와 같다)이다]을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 1의 화합물[여기서, W는
및
(여기서, p는 1 및 2에서 선택되고 p가 2인 경우에 각각의 R9은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고 R3은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다]을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물[여기서, W는
및
(여기서, p는 1 및 2에서 선택되고 p가 2인 경우에 각각의 R9은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고 R4은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다]을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물[여기서, W는
(여기서, R10은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고 R4은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다]을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물[여기서, W는
(여기서, R10은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 구성되는 그룹중에서 선택되고 R3은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다]을 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 1의 화합물[여기서, W는
(여기서, R1, R2, n, m, R4, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]을 제공한다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 화학식 1의 화합물[여기서, R1 및 R2 중 하나는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이고 또 다른 하나는 수소이며 n은 2 내지 4의 정수에서 선택되고 W는
(여기서, R1, R2, n, m, R4, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]이다.
또한 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 청구항 1의 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물의 α-1 수용체를 치료학적 유효량의 청구항 1의 화합물로 길항시키는 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물의 BPH를 치료학적 유효량의 청구항 1의 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 알파-1(α-1)아드레노수용체 길항제인 신규한 유기 화합물 및 조성물, 이들 화합물의 제조방법, 이들 방법에 사용되는 합성 중간체 및 알파-1- 아드레노수용체 및 양성 전립선 비대증이라 불리우는 양성 전립선 과형성(BPH)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
내용 없음.
상기 명세서 및 첨부된 청구항 전반에 걸쳐서 사용되는 바와 같이 하기의 용어가 특정 의미를 갖는다.
본 원에서 사용되는 용어 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2, 2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2, 2-디메틸프로필, n-헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다.
본 원에서 사용되는 용어 알콕시는 이전에 정의한 바와 같이 산소 원자를 통하여 모분자 잔기에 결합한 알킬그룹을 의미한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 원에서 사용되는 용어 알콕시카보닐은 이전에 정의된 바와 같이 카보닐 그룹을 통하여 모분자 잔기에 결합한 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 원에서 사용된 바와 같이 용어 에틸렌디옥시는 벤젠환상에 2개의 인접한 위치에 결합하는 경우에 6원 환을 형성하는 -O-CH2-CH2-O-를 언급한다.
본 원에서 사용되는 용어 메틸렌디옥시는 벤젠환상에 2개의 인접한 위치에 결합하는 경우에 5원 환을 형성하는 -O-CH2-O-를 언급한다.
약제학적으로 허용되는 염은 완전한 의학적 판단 범위내에서 심한 독성 즉, 자극, 알레르기반응 등을 일으킴 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉할 수 있는 용도에 적합하고 합당한 이득/위험 비율에 적합한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 문헌에 공지되어 있다. 예를 들어, 에스.엠.베르크 등은 문헌[참조: J. Pharm. Sciences, 66:1-19(1997)]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기술하고 있다. 본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산에서 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염은 동일계내에서 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 제조될 수 있거나 또는 적합한 유기산과 자유 염기 작용기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 염은 하기의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포프설페이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 퓨마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오드, 2-하이드록시 에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 페르설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트. 또한 염기성 질소 함유 그룹은 저급알킬 할라이드, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브롬 및 요오드, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 라우릴, 미스트릴 및 스테아릴 클로라이드와 같은 장쇄 할라이드, 브롬 및 요오드, 벤질 및 페네틸 브롬과 같은 아랄킬 할라이드와 같은 제제와 함께 4급화 될 수 있다. 수용성 또는 지용성 또는 분산 산물이 이로써 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 황산, 인산과 같은 무기산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염기성 부가염은 동일계내에서 화학식 1의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 제조될 수 있거나 카복실산 작용기를 수산화물, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 카보네이트 또는 비카보네이트와 같은 수산화물, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 카보네이트 또는 비카보네이트와 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 1급, 2급 또는 3급 유기아민과 반응시킴으로서 따로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 알카리 및 알카리 토금속, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄염 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4급 암모늄을 기초로 한 양이온 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아민 양이온을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 또 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 여러 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고 있다. 특정 입체화학의 출발 물질은 상업적으로 유용하거나 또는 하기에 상세히 설명된 방법에 의해 제조되고 유기 화학 분야에서 널리 공지된 기술에 의해 용해될 수 있다.
본 발명의 범위내에 속하는 화합물의 대표적인 예는 하기의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
3-[2-(시스-9-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-[1H, 3H]-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-9-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-메틸티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-메틸티에노-[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-티에노[3, 4-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-8-메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]-이소인돌-1-일)에틸]-7-클로로-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-5-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-플루오로-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-니트로-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7, 8-트리메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-8-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 8-디메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-피리도[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-피리도[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-5-클로로-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-피리도[3, 4-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-플루오로-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-피리도[4, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸-1H-피라졸[3, 4-d]피리미딘-4, 6(5H, 7H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2, 4(3H, 7H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-페닐티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-페닐티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시-퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[2-(시스-6-하이드록시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-퀴나졸린-2(1H)-온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-에틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시-퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-티에노[2, 3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-퀴나졸린-2(1H)-온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-퀴나졸린-4(3H)-온;
2-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-1, 3-디온;
2-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-2, 4-프테리딘디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-(3, 4-디메톡시페닐)-티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸-티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-클로로티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-옥사졸로[5, 4-d]피리미딘-5, 7(4H, 6H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-아미노-옥사졸로[5, 4-d]피리미딘-5(6H)-온;
1-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-3, 9-디메틸-[1H]-퓨린-2, 6-디온;
1-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-3, 7-디메틸-[7H]-이미다조[4, 5-d]피리미딘-2, 6-디온;
3-[4-(시스-9-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)부틸]-6, 7-디메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-메틸설포닐아미노-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-에틸렌디옥시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-하이드록시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
2-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-4-아미노-6, 7-디메톡시-퀴나졸린;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-클로로-7-메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-7-클로로-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-디메틸아미노카보닐-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-시아노-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-9-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-[1H, 3H]-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-8-메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-클로로-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7, 8-트리메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시-퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-에틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(트랜스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카바밀퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-(N, N'-디메틸)카바밀퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 8-디클로로-7-메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-클로로-6-메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-5, 6-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-카보메톡시티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-카보메톡시티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-5-카보에톡시-1H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-7-페닐티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-7-에틸티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-7-메틸티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-7-이소프로필티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메틸퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-카복시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보이소프로폭시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-아세트아미도퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-메탄설파닐퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-(2-메틸페닐)티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-(2-메톡시페닐)티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸-피리도[4, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-2, 4-프테리딘디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-피리미디노[4, 5-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸-7-메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-(2-메톡시에틸)-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 디하이드로클로라이드;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸피리도[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)부틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보이소프로폭시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보프로폭시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-니트로퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-메톡시-8-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-에톡시-8-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온; 및
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온.
바람직한 화합물은 화학식 1의 화합물[여기서, R1 및 R2 중의 하나는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이고 또 다른 하나는 수소이며, n은 2 내지 4의 정수에서 선택되고 W는
(여기서, m은 1, 2 및 3에서 선택되고, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택되고 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고 m이 2인경인 경우에 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시이고 R4는 상기 정의한 바와 같이 하기의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 부터 선택된다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로부터 선택된다:
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-8-메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-클로로-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 8-디메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-에틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시-퀴나졸린-4(H)-온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸-7-메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-(2-메톡시에틸)-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸피리도[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)부틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보이소프로폭시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보프로폭시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-니트로퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-메톡시-8-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-에톡시-8-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-에톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 및
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-에틸-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온.
본 발명의 대표적인 화합물은 이의 수용체로부터 프라조신을 대체하는 효능에 대해 평가된다.
시험관내 결합 분석
알파-1 수용체 아유형을 논의하기 위해 IUPAC 위원회는 분자상 클론을 정의하기 위해 소문자를 사용하고 약제학적으로 한정된 수용체를 정의하기 위해 대문자를 사용하였다. 더욱이, 알파-1(αla, αlb, αld)에 대해 새롭게 추천된 명명법이 사용되어 왔다.
본 발명의 대표적인 화합물은 방사리간드로서 [3H]-프라조신을 사용하여 시험관내 α-아드레노수용체 결합 친화도 및 LTK 세포 α-1내에서 발현되는 3개의 클론된 α-1 아드레노수용체[예: α-1a(소), α-1b(햄스터) 및 α-1d(랫트)]는 결합 친화도에 대해 평가한다. 추가로, 약리학적으로 정의된 α-1A 아드레노수용체(랫트 하악골 분비선)에 대한 결합 친화도가 측정된다.
α-1 수용체[예: α-1a(소), α-1b(햄스터) 및 α-1d(랫트)]를 암호화하는 cDNA 클론을 TULCO(Triangle Universities Licensing Consortium, Research Triangle Park, NC)로부터 수득하고 진핵 발현 벡터 SnaB30에 삽입한다. 상기 벡터에서, 수용체 유전자의 발현은 SV40 어얼리 프로모터의 전사 통제하에 있다. 양성 약제 선택은 네오마이신-저항성 유전자에 의해 제공된다. 마우스 섬유아세포(LTK)는 α1 발현 플라즈미드로 형질감염되고 10% 태아 소 혈청 및 30uM의 G418을 함유한 둘베코의 변형된 이글스 배지(DMEM)에서 배양시킨다. 안정한 G418-저항성모 계열이 성장하고 수용체 단백질의 성공적인 발현은 라이오 리간드 결합 기술을 사용하여 조사된다. 모 계열로부터 유래된 안정한 단일 세포 클론을 수용체 결합 분석에서 스크리닝하여 고 수용체 농도를 가지는 클론을 확인한다. 클론된 계열의 롤러 용기를 사용한 배양은 계속되는 수용체 결합 특징 연구를 위한 세포막을 제공하는데 사용된다. 인간의 에리스로포이에틴 유전자를 발현하는 SnaB30 벡터를 함유하는 세포계는 음성 대조구로서 사용된다.
수용체 결합 검정을 위하여, 6백만개의 세포를 소형(450cm2) 코닝 조직 배양 로울러 용기내로 접종하는 대규모의 막 제조물이 사용된다. 태아 소 혈청 10% 및 G 418 300μM을 함유하는 DMEM 200㎖를 각 로울러 용기에 첨가한다. 공기 95%/CO2 5% 기체 혼합물(멸균)을 봉하기 전에 각 로울러 용기에 주입한다. 그 다음 용기를 37℃에서 5일 동안 로울러 랙(Rack)에서 배양한다. 세포를 배양한지 3일 후 새로운 배지를 재공급한다.
배양한지 5일 째 되는 날에, 증식 배지는 로울러 용기에서 성장한 세포로부터 제거되고 세포를 PBS(Sigma, 120mM NaCl, 2.7mM KCl, 10mM Na2HPO4-NaH2PO4, ph=7.4)로 2회 세척한다. 세포는 트리스 EDTA 용액(10mM Tris, 100mM NaCl, 1mM EDTA, pH=7.4)에서 37℃에서 15분 동안 배양하여 로울러 용기로부터 분리된다. 각 로울러 용기로부터 세포 현탁액을 중량 측정한 원심 분리기 튜브에 따라 내어 빙상에서 보존한다. 각 세포 현탁액의 일정액을 통상 세포수 측정을 위해 취한다. 세포를 2 내지 4℃에서 5분 동안 3000XG에서 원심분리한다. 현탁액을 따라내고 펠렛의 무게를 측정하여 세포의 습식 중량을 측정한다. 세포를 40 vol 트리스 NCl 5mM, EDTA(pH 7.7)에서 세척하고 10분 동안 40,000XG에서 원심분리한다. 세포를 40vol 트리스-HCl 50mM, EDTA 5mM(pH=7.4)에서 균질화시키고 40mL/튜브로 회석시킨다. 균등액을 40, 000XG에서 10분 동안 원심분리한다. 현탁액을 따라내고 펠렛을 트리스-HCl 50mM(pH=7.4)에서 재균질화하고 이전처럼 원심분리한다. 현탁액을 따라내고 균등액을 트리스-HCl 50mM의 (그램 습식 중량당) 6.25용량으로 재현탁시키고, 풀(pool)된 균등액의 일정액을 액체 N2에서 동결시키고 검정 시간까지 -70℃에서 저장한다. 쥐 하악선의 α-1A 수용체가 사용되고 문헌[참조 : Michel, A. D., Loury, D. M. and Whiting, R. L., Brit. J. Pharmacol. 98: 83-889(1989)]에 기술된 바와 같이 제조된다.
α-1 수용체에 대한 결합 검정은 그린그래스(Greengrass) 및 브렘너(Bremner)에 의해 기술된 바와 같이[참조: Eur. J. Parmacol 55: 323-326(1979)] 필수적으로 수행된다. 요약하면, 플라스틱 바이오블럭TM(BioblocksTM)(DBM Scientific, Valencia, CA)을 50Mm 트리스 HCL 완충용액(검정시 pH=7.7), [3H]프라조신 450μL(최종 농도 0.2nM, 75-85Ci/mmol, Dupont-NEN Corp., Boston, MA) 및 물(총 결합에 대하여 또는 10μM 펜톨라민(최종농도, 비특정 결합에 대하여)에서, 추가적인 96용량으로 희석시킨(복제된 수용체에 대해서는, 하악선에 대하여 12부피] 막 균등액 500μL로 25℃에서 50분 동안 배양한다. 후속적인 평형, 결합 방사 리간드를 브란델(Brandel) 또는 팩커드(Packard) 세포 수집기를 사용하여 (0.5% 폴리에틸렌이민에 침수된) GF/B 필터에서 분리시킨다. 방사능성을 표준 액체 섬광 (scintillation) 기술로 측정한다. 데이터를 선행 기술된 바와 같이[참조: Hancock, A. A., Kyncl, J. J., Martin, Y. C. and DeBernardis, J. F., J. Recepter Res. 8: 23-46(1988)] 측정한다.
페닐에프린-유도 수축에 대한 길항력을 결정하기 위해 이전에 기술한 바와 같이 시험관내에서 개 전립선 스트립을 사용한다[참조: Hieble, J. P. Boyce, A. J. and Caine, M., Fed. Proc., 45:2609-2614 (1986)].
결과를 표 1 에 나타낸다. 결과는 본 발명의 화합물이 α-1 아드레날린 수용체에 결합되어 있음을 나타내고 α-1 수용체에 대해 다양한 정도의 특이성을 나타낸다.
[표 1a]
α-1 아드레날린 수용체로의 결합에 대한 시험관내 데이터
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
α-1 아드레날린 수용체에서의 기능적 길항작용
약리학적으로 한정된 α-1 아드레날린 수용체를 밝히는 기능 검정은 주가로 화합물의 특징을 나타내는데 사용된다. 개(canine) 전립선 평활근의 페닐렌프린(PE) 유도된 수축의 억제는 α-1A 아드레날린 수용체 활성과 관련될 수 있다. 대표적인 쥐 비장의 PE 유도된 수축의 억제는 α-1B 아드레날린 수용체 길항제 작용이고 쥐 맥관 수송의 PE 유도된 수축의 억제는 α-1A 아드레날린 수용체 길항제와 관련된다[참조: R. P. Burt, C. R. Chapple and I. Marshall, Br. J. Pharmacol. 107: P324(1992)]. 이들 모델 각각에 대하여, 길항제 투여 반응 곡선을 시험 약품의 증가하는 농도에 대하여 반복해서 작성하여 실드 플롯(Schild plot)[log(시험 약품의 물량)에 대한 log(EC50-1)]을 작성하여 pA2를 측정한다. 프라조신, 테라조신 및 독사조신에 대한 데이터는 대략 대수적으로 비장 평활근에 대해 보다 강력한 효과를 나타낸다.
개 전립선 스트립을 선행 기술된 대로[참조: Hieble, J. P., Boyce, A. J. and Caine, M., Fed. Proc., 45 : 2609-2614(1986)] 시험관내에서 사용하여 페닐렌프린 유도된 수축에 대한 길항제 효능을 측정한다.
결과는 표 2a와 2b에 나타난다. 결과는 본 발명의 화합물이 α-1 수용체의 기능적 길항제를 나타낸다는 것을 지시한다.
[표 2a]
α-1아드레날린 수용체에서의 기능성 길항작용에 대한 시험관내 데이터
[표 2b1]
α-1아드레날린 수용체에서의 기능성 길항작용에 대한 시험관내 데이터
[표 2b2]
개의 요도압(IUP)의 생체내 측정
장년 요도압(intrarethal pressure, IUP) 모델은 요도 톤에서의 전립선 평활근 수축의 효과를 측정하는 허용된 모델이다. 개는 또한 요도 골간을 포함하는 폐쇄된 전립선을 갖고 따라서 사람과 해부상 연관성을 제공한다.
24개월 되고 중량이 12 내지 15Kg인 비글 개(Marshall Farms)를 나트륨 티오 펜탈 15mg/kg i.v(PentothalTM, Abbott)로 예비 마취시킨 다음, 사용된 통상적인 마취제(이소플루란)을 주사한다. 7F 스완-갠즈 벌룬 캐세터(Swan-Ganz Ballon catheter, Multiflex-list no. 41224-01, Abbott)에 수용성 젤리를 바르고, 요도 구멍으로 삽입하여 풍선끝이 방광 내부에 위치할때까지 수컷 개에서는 약 40cm(암컷에서는 그보다 현저하게 덜하다)전진시킨다. 그 다음, 풍선을 실내 공기 1mL로 팽창시켜 서서히 후진된 카데터가 방광 경부에서 느껴지는 최초 저항부를 바로 지나간다. 개가 이러힌 배치 후 희생 후 희생된 예비 실험을 통하여 이러한 기술이 수컷에서의 전립선 요도 또는 암컷에서의 상응하는 위치 내에서 일관성 있게 풍선을 위치시키는 것으로 확인하였다. 요도의 풍선 포트는 요도압(IUP)의 측정을 위해서 계산된 데이터 획득 시스템(Modular Instruments, Inc., Malvern, PA)에 접속된 굴드스타탐 P23Dd 변압기(Gould Statham P23Dd pressure transducer)에 연결된다.
그 다음 개를 시험 작용물질의 β-아드레날린 수용체 작용물질 효과를 차단하는 프로파놀올로 처리한다. 에피네프린(EPI)의 요도내 승압 효과의 투여 반응 곡선을 시험 길항제의 각각 3회 이하의 증가하는 투여량 전후에 수득한다(i.v.). 다음 작용물질 투여 반응을 개시하기 전에 평형을 위해 각 작용물질 투여후 15분 동안 방치한다. 제공된 작용물질 투여로 인한 IPU에서의 증가는 다음 투여하기 전에 기준선으로 되돌아오도록 한다. 계산된 길항제 해리 상수(in vivo pseudo pA2)를 실드 분석[참조: Bruce, et al., Drug Development Research (1995)]으로 측정한다.
결과를 표 3에 나타낸다. 결과는 본 발명의 화합물이 IUP에서의 EPI 유도된 증가를 억제한다는 것을 나타낸다.
[표 3]
개의 IUP에서의 EPI 유도된 증가의 억제
특발성 고혈압 쥐(SHR) 모델
SHR 모델은 역사적으로 α-1 아드레날린 수용체 길항제의 고혈압 작용에 대한 예고자로 사용되었다. 특발성 고혈압 쥐 수컷을 마취시키고 대퇴부 동맥과 정맥은 각각 평균 동맥압(MAP) 및 약품 투여의 측정을 위해 카테터 삽입한다. 정맥 카테터를 굴드 스타탐 p231ID 변환기에 연결시키고 압력 파동 형태를 기록한다. MAP(mmHg)와 삼박수(HR, beats/min)를 BUXCO 심장 혈관 분석기를 사용하여 온라인으로 측정한다. 30분 예비 투여 조절 기간후, 각 쥐를 제공하고 시험 길항제 i. v. 의 투여 및 MAP와 HR을 추가적으로 2.5시간 동안 모니터한다. 후 투여(T60AUC) 60분 이하의 고혈압 반응 곡선하의 영역을 조절 동맥압 데이터세트로부터 퍼센트 변화의 부등사변형 법칙 동화(trapezoidal tule inregration)를 사용하여 측정한다.
결과를 표 4 에 나타낸다. 결과는 본 발명의 화합물이 약한 저혈압성임을 나타낸다.
[표 4]
특발성 고혈압 랫트(SHR) 분석
약제학적 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 비독성 약제학적으로 허용되는 캐리어와 배합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 특히 고체 또는 액체 형태로의 경구 투여, 비경구적 주사 또는 직장 투여를 위하여 배합될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 다른 동물에게 경구, 직장내, 비경구내, 복강내, 국소적(분말, 연고 또는 적제로써), 협측 또는 구강이나 코에 스프레이로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 비경구 투여의 개념은 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 말한다.
비경구 주사에 대한 본 발명의 약제학적 조성물은 사용 직전의 멸균 주사액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 산제뿐만 아니라 약제학적으로 허용된 멸균 수성 또는 비수성 용제, 분산제, 현탁제 또는 에멀젼을 포함한다. 적합한 수용성 및 비수용성 캐리어, 희석제, 용제 또는 전색제의 예는 물, 에탄올, (글리세롤 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은) 폴리올 및 이의 적합한 혼합물, (올리브유와 같은) 식물성 오일 및 에틸 올리에이트와 같은 주사 가능 유기 에스테르를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질을 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용으로써 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 미생물의 활동의 억제는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산을 포함함으로써 보장될 수 있다. 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것 역시 바람직하다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 약품의 포함으로 발생할 수도 있다.
몇 가지 경우에서, 약제의 작용을 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약제의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도와 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁제를 사용하여 달성될 수 도 있다. 따라서 약제의 흡수율은 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 결정되는 분해 속도에 의존한다. 또다른 방법으로, 약제학적으로 투여된 약제 형태의 지연된 흡수는 용해 또는 부유하는 오일 전색제로 달성된다.
주사 가능 저장부 형성은 폴리액티드-폴피글리콜리드와 같은 생분해 중합체에 약제의 마이크로캅셀화 매트릭스를 형성하여 제조된다. 약제 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 분질에 따라, 약제 방출률이 조절될 수 있다. 다른 생분해 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 저장부 주사 가능 배합물은 또한 체조직과 양립할 수 있는 리포좀 또는 미생물에서 약제를 포함시켜 제조된다.
주사 가능 배합물은 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제, 및 과립제를 포함한다. 상기 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 비활성인 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체(예 : 나트륨 시트레이트 또는 인산 이칼슘) 및/또는 a) 충전제 또는 증량제(예 :전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실리산), b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아, c) 글리세롤과 같은 희석제, d) 붕해제(예 : 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 규산염 및 탄산 나트륨), e) 용액 지연제( 예 : 파라핀), f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 습윤제(예 : 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), h) 흡착제( 예 : 카올린 및 벤토니트 점토) 및 I) 윤활제( 예 :탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물)과 혼합된다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에 투여 형태는 또한 완충제를 포함한다.
또한 유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈 또는 밀크 슈거 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충진 젤라틴 캅셀제내에서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 제피 및 쉘(예 : 장용성 제피제) 및 약제학적 제형 기술에 널리 공지된 또 다른 제피제를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 혼탁화제를 포함할 수 있고 또한 이들은 단독으로 조성물의 활성 성분을 우선적으로 장내 몇몇 부위에서 경우에 따라 지연된 방식으로 방출시킬 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
또한 활성 화합물은 경우에 따라 상기 언급한 하나이상의 부형제와 함께 마이크로-캅셀화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 유제, 용제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 화합물 뿐만 아니라 액상 투여 형태는 물 또는 또 다른 용매, 가용하제 및 유화제[예 : 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1, 3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 씨눈, 올리브, 캐스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물]와 같은 당해 기술분야에 일반적으로 사용되는 비활성 희석제를 포함한다.
비활성 희석제 뿐만 아니라, 또하나 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향제 및 향료제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 뿐만 아니라 현탁제는 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토니트, 한천-한천 및 트라가칸쓰 및 이의 혼합물과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
바람직하게 직장 투여용 조성물은 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장내에서 용해되어 활성 화합물을 방출시킬 수 있는, 적합한 비자극 부형제 또는 담체(예 : 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스)와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
또한 본 발명의 화합물은 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에서 공지된 바와 같이 일반적으로 리포좀은 인지질 또는 또 다른 지지 물질로부터 유래된다. 리포좀은 액장 매질에서 분산되는 단일 또는 다중 라멜라 수화된 액상 결정에 의해 형성된다. 몇몇 비독성이고 생리학적으로 허용되며 대사될 수 있으며 리포좀을 형성할 수 있는 지질이 사용된다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물에 추가로 안정화제, 방부제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성된 인지질 및 포스패티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성하기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조 : Prescott, Ed., Method in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y.(1976), p. 33 et seq].
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 산제, 분무제, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 살균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 방부제, 완충제 또는 요구될 수 있는 촉진제와 함께 혼합된다. 안구용 제제, 안구용 연고, 산제 및 용제가 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 사료된다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 활성 성분의 실질적인 투여 농도는 특정 환자에 대해 목적하는 치료 반응, 조성물 및 투여 방식을 성취하는데 효과적인 활성 화합물을 수득하기 위해 다양해질 수 있다. 선택된 투여 농도는 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료될 증상의 심각성 및 치료될 환자의 상태 및 병력에 따라 다양하다.
하지만 당해 기술분야에서는 목적하는 치료 효과를 성취하는데 요구되는 것 보다 낮은 농도의 투여량으로 화합물을 투여하여 목적하는 효과가 달성될 때까가 점차적으로 투여량을 증가시키는 것이 요구된다.
일반적으로 하루에 체중(kg)당 활성 화합물의 약 0.01 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 활성 화합물의 약 0.05 내지 5mg을 경구적으로 포유동물 환자에게 투여한다. 경우에 따라 하루 유효 투여량은 투여를 목적으로 다수 투여량(예 : 하루 2 내지 4회 투여)으로 분할시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 단독의 활성 약제학적 제제로서 투여될 수 있는 반면에 또한 이들은 5-α 리덕타제와 배합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 공동 투여할 목적으로 특히 바람직한 5-α 리덕타제 억제제는 일반명이 피나스테리드인 화합물이다.
본 발명의 화합물의 방법은 반응식 1 내지 6에 나타낸다. 하기의 반응식에서 R1 및 R2은 독립적으로 수소, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 할로, 카복시, 또는 알콕시카보닐이다.
반응식 1는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 설명한다. 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제4,618,683호에 기술된 방법에 의해 제조된 화합물 1을 약한 염기성 조건(예 : 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민등)하에서 클로로아세토니트릴과 반응시켜 시아노메틸 화합물 2를 수득한다. 니트릴을 비활성 용매(예 : THF, 에테르, 등)에 용해시키고 환원제(예 : 리튬 알루미늄 하이드리드, 디보란 또는 촉매성 수소화등)로 처리하여 에틸렌 디아민 화합물 3를 수득한다. 디아민을 포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 방향족 아민으로부터 제조된 방향족 화합물 U의 이소시아네이트 4와 반응시켜 피리미딘 디온 5를 수득한다.
이와는 달리 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 본 원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5, 049, 564호에 기술된 방법에 의해 제조된 디에스테르 6을 비활성 용매(예 : THF 또는 에테르등)에 용해시키고 디에스테를를 환원제(예 : 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디보란등)으로 환원시켜 디올 7을 수득한다. 디올을 적당한 시약과 반응시켜 이탈 그룹(예 : 메실레이트 또는 토실레이트등)을 형성하여 화합물 8을 수득한다. 화합물 8을 적당한 디아민(H2N-(CH2)n-NH2) 또는 신톤과 함께 가열시켜 피롤리돈 아민 9를 수득한다. 화합물 9를 반응식 I에서 기술된 방법으로 동화시켜 최종 화합물 10을 수득한다.
본 발명의 화합물을 반응식 3에서 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 4a를 본원에 참조로서 도입된 문헌[참조 : Eur. J. Med. Chem. 28:499(1993)]에 기술된 방법에 의해 할로알킬 이소시아네이트(예 : 2-클로로에틸이소시아네이트)와 반응시켜 할로알킬 우레아 11을 수득한다. 반응식 I에서 기술된 화합물 1을 화합물 11과 반응시켜 최종 산물 5를 수득한다.
키랄 시스 중간체의 제조는 반응식 4에 나타낸다. 디하이드로나프틸렌-1-카복실산 12를 에스테르화(예를 들어, 미량의 황산과 함께 디아조메탄 또는 알콜을 사용)하여 화합물 13을 수득한다. DMF 및 아세트산중에 α, β-불포화 에스테르를 리튬 시아니드로 처리하여 시아노 화합물 14를 수득한다. 니트릴 에스테르를 가수분해(예 : 에탄올/물중에 KOH를 사용)하여 디카복실산 15를 수득한다. 환류하에 무수 아세트산으로 디액시드를 처리하여 사이클릭 무수물 16a 및 16b를 수득한다. 무수물을 광학적으로 활성인 (S)-(-)-α-메틸벤질아민과 반응시켜 결정화하여 분리될 수 있는 이미드의 혼합물로서 (3aR, 9bR)-화합물 18 및 (3aS, 9bS)-화합물 17 모두를 수득한다. 화합물 17 및 18을 환원(예 : 디보란)시켜 상응하는 N-치환된 피롤리딘 화합물 19 및 20을 수득한다. 촉매성 수소화는 키랄 중간체 21 및 22를 수득한다. 이들 피롤리딘을 반응식 1 및 3 에 기술된 방법으로 추가로 동화시켜 최종 산물을 수득한다.
바람직한 양태는 반응식 5에서 나타낸다. 화합물 23(여기서, R은 카복시 보호 그룹이다)을 2-클로로에틸 이소시아네이트를 반응시켜 우레아 24를 수득한다.
화합물 24를 디이소프로필에틸아민과 같은 비친핵성 염기의 존재하에 DMSO와 같은 용매중에 화합물 25와 반응시켜 페환 커플링된 산물 27을 수득한다.
또 다른 바람직한 양태는 반응식 6에 나타낸다. 방향족 카복시-보호된 아민 28을 트리포스겐과 반응시켜 이소시아네이트 29를 수득한다. 이소시아네이트를 반응식 1 또는 2에서 기술한 방법에 의해 제조된 아민 30과 반응시켜 1단계로 폐환 커플링하여 화합물 31을 수득한다.
상술한 내용은 하기의 실시예를 참조로 하여 보다 이해될 수 있고 설명을 위해 제공되며 본 발명의 요지의 범위를 제한하지 않는 것으로 사료된다.
하기의 약어가 사용된다:BH3-DSM(보란 디메틸설피드 복합체), DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸설폭사이드), Et3N(트리에틸아민), Et2O(디에틸 에테르), EtOAc(에틸 아세테이트), EtOH(에탄올), KOtBu(칼륨 3급-부톡시드), LDA(리튬 디이소프로필아민), MeOH(메탄올), NaOEt(나트륨 에톡사이드), iPrOH(이소프로필 알콜) 및 THF(테트라하이드로푸란).
[실시예 1]
2-[2-(시스-9-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-[1H, 3H]-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H) -디온 하이드로클로리아드
[실시예 1A]
시스-6-메톡시-(2-시아노메틸)-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]벤즈[e]이소인돌
본 원에 참조로서 인용된 미국 특허 제4,618,683호에 기술된 방법에 의해 제조된 시스-6-메톡시-2, 3, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]벤즈[e]이소인돌(2.39g, 10mmol) 및 클로로아세로니트릴(0.67ml, 10.6mmol)을 10ml의 아세토니트릴 및 5ml의 에틸디 이소프로필아민중에 혼합하고 1시간 동안 70℃에서 가열시킨다. 반응물을 5% NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2X)로 추출한다. 유기 추출물을 물(2X) 및 염수(1X)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키며 증류시켜 2.2g의 표제 화합물을 회색 고체(90%)로서 수득한다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ1.60(m, 2H), 1.80(m, 1H), 2.58(m, 3H), 2.77(m, 1H), 3.23(m, 2H), 3.48(1, 1H), 3.64(s, 2H), 3.81(s, 3H), 6.70(d, 1H), 6.74(d, 1h), 7.12(t, 1H).
[실시예 1B]
시스-6-메톡시(2-(아미노에틸))-2, 3, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]벤즈[e]이소인돌
LiAlH4(2.40g, 62mmol)를 THF(100ml)중에 현탁시키고 0℃로 냉각한다. 실시예 1A(2.20g, 9.0mmol)에서 수득한 화합물을 THF(10ml)중에 용해시키고 상기 LiAAlH4 현탁액으로 적가한다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고 물(2.2ml), 15% NaOH(2.2ml), 및 H2O(6.6ml)를 첨가하여 켄칭하고 셀리트로 여과시킨 다음 뜨거운 THF로 세척하며 용매를 증류시켜 표제 화합물 (2.15g, 93%)을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ1.50(m, 3H), 1.72(m, 1H), 2.19(m, 2H), 2.52(m, 3H), 2.70(m, 1H), 2.80(t, 1H), 3.21(dd, 1H), 3.28(t, 1H), 3.40(m, 1H), 3.80(s, 3H), 6.67(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.11(t, 1H).
[실시예 1C]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1일)에틸]-[1H, 3H]-퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
2-카보에톡시-페닐이소시아네이트(0.20g, 1.0mmol)을 환류하에 톨루엔중에 2-카보에톡시아닐린 및 트리포스겐과 반응시켜 제조한 다음 용매를 진공 제거한다. 이소시아네이트 및 실시예 1B(0.24g, 1.0mmol)에서 수득한 화합물을 40ml의 톨루엔 중에서 혼합하고 3시간 동안 환류하에서 가열시킨다. 이어서 산물을 5% NaHCO3 및 뜨거운 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고 유기상을 건조(K2CO3)시키며 증류시킨다. 수득한 산물을 이의 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 에탄올-에테르중에서 재결정하여 0.12g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ7.92(d, 1H), 7.65(t. 1H), 7.12-7.27(m, 2H), 7.08(t, 1H), 6.72(dd, 2H), 4.02(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.12-3.3(m, 3H), 2.52-2.65(m, 3H), 2.38-2.48(m, 2H), 2.1-2.3(m, 2H), 1.57-1.68(m, 1H), 1.37-1.5(m, 1H).
C23H25N3O3·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.95; H, 6.33;N, 9.42
실측치: C, 61.94;H, 6.10;N, 9.18
[실시예 2]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 아민 및 트리포스겐으로부터 제조된 2-카보메톡시-4-메틸-티오펜-3-이소시아네이트(0.22g, 1.1mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.24g, 1.0mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.12g을 수득한다. 융점: 255-257℃
유리 염기의 δ ¹H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.46-1.58(m, 1H), 1.69-1.81(m, 1H), 2.20-2.35(m,2H), 2.28(d, 3H), 2.48-2.60(m,2H), 2.64-2.90(m, 3H), 3.36-3.50(m, 3H), 3.81(s, 3H), 4.21(t.2H), 6.67(d, 1H), 6,74(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.31(d, 1H), MS(DCI/NH3)m/e 412 (M+H)+.
C22H25N3O3S·HCl·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.82; H, 5.96;N, 9.19
실측치: C, 58.01;H, 5.95;N, 9.08
[실시예 3]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
문헌[참조: Gewald, Chem. Ber. 98:3571(1965)]의 방법에 의해 제조된 2-아미노-3-카보에톡시티오펜을 문헌[참조: Romeo, et al. in Eur. J. Med. Chem., 28:499-504(1993)]에 기술된 방법에 의해 2-클로로에틸-이소시아네이트로 처리한다. 수득한 우레아(0.67g, 2.4mmol) 및 본 원에 참조로서 도입된 미국 특허 제 4,618,683호에 기술된 방법에 의해 제조된 시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌(0.45g, 2.2mmol) 및 DMSO(1ml)중에 0.45ml의 디이소프로필아민을 1.5시간 동안 100℃에서 가열시킨다. 반응물을 물에서 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 진공 농축하여 환류하에 0.5시간 동안 에탄올(2ml)중에서 0.25ml의 1.0M KOtBu로 처리하는 우레아 에스테르 중간체를 수득한다. 95:5의 에틸 아세테이트-에탄올로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후에 이의 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물(0.30g, 54%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 192 내지 194℃.
¹H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ53-1.63(m, 1H), 1.75-1.82(m. 1H), 2.38-2.55(m, 1H), 2.60-2.68(m, 1H), 2.68-2.78(m, 1H), 2.91-3.05(m, 1H), 3.33-3.54((m, 3H), 3.71-3.86(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.93-4.24(m, 4H), 6.75(d, 1H), 6.83(d, 1H), 7.11-7.20(m, 3H). MS(DCI/NH3)m/e 398 (M+H)+.
C21H23N3O3S·HCl·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.53; H, 5.63;N, 9.58
실측치: C, 57.48;H, 5.68;N, 9.43
[실시예 4]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
2-아미노-3-카보에톡시-4-메틸티오펜을 실시예 3에서 기술한 방법으로 2-클로로에틸이소시아네이트로 처리한다. 수득한 우레아(0.35g, 1.2mmol) 및 시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌 (0.23g, 1.1mmol)을 실시예 3에서 기술한 방법으로 처리하고 백색고체로서 표제 화합물(0.11g, 41%)을 수득한다. 융점: 179 내지 181℃.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ1.40-1.48(m, 1H), 1.60-1.67(m. 1H), 2.12-2.19(m, 1H), 2.24(dd, 1H), 2.34(s, 3H), 2.41-2.49((m, 2H), 2.52-2.63(m, 3H), 3.13(t, 1H), 3.23-3.30(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.94(t, 2H), 6.64(s, 1H), 6.72(d, 1H), 6.74(d, 1H), 7.08(t, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 412 (M+H)+.
C22H23N3O3S·HCl·2 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.59; H, 6.25;N, 8.68
실측치: C, 54.30;H, 5.64;N, 8.47
[실시예 5]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
3-아미노-2-카보에톡시티오펜을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 0.33당량 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.12g, 1.15mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.24g, 1.0mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.12g, 28%)을 수득한다. 융점: 190 내지 192℃.
¹H NMR(300MHz, CDCl3)δ1.55-1.68(m, 1H), 1.85-1.98(m. 1H), 2.53-2.65(m, 1H), 2.70-2.83(m, 2H), 2.83-2.96(m, 2H), 3.39-3.50((m, 2H), 3.67(q, 1H), 3.82(s, 3H)4.08-4.30(m, 2H), 4.37(t, 2H), 6.74(t, 2H), 6.84(d, 1H), 7.15(t, 1H), 7.62(d, 1H), 8.17(bs, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 398 (M+H)+.
C21H23N3O3S·HCl·0.75 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.37; H, 5.74;N, 9.39
실측치: C, 56.32;H, 5.86;N, 8.90
[실시예 6]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
문헌[참조: Gewald, Chem. Ber. 98:3571(1965)]의 방법에 의해 제조된 2-아미노-3-카보에톡시-4-페닐티오펜을 문헌[참조: Romeo, et al. in Eur. J. Med. Chem., 28:499-504(1993)]에 기술된 방법에 의해 2-클로로에틸이소시아네이트로 처리한다. 수득한 우레아(0.59g, 1.65mmol) 및 시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-벤즈[e]이소인돌(0.31g, 1.5mmol) 을 실시예 3에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.15g, 42%)를 수득한다. 융점: 176 내지 178℃.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.49-1.58(m, 1H),1.79-1.86(m. 1H), 2.39-2.47(m, 1H), 2.54-2.62(m, 1H), 2.65-2.783m, 1H), 2.76-2.93(m, 1H), 3.12-3.52(m, 4H), 3.55-3.65(m, 1H), 3.71-3.83(m, 1H), 3.75(s, 3H), 4.05-4.14(m, 2H), 6.72(d, 1H), 6.79(d, 1H). 7.12(t, 1H), 7.32-7.39(m,3H),7.41 (dd, 2H), MS(DCI/NH3)m/e 474 (M+H)+.
C27H27N3O3S·HCl· H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.41; H, 5.73;N, 7.96
실측치: C, 61.80;H, 5.83;N, 7.81
[실시예 7]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
문헌[참조: Gewald, Chem. Ber. 98:3571(1965)]의 방법에 의해 제조된 2-아미노-3-카보에톡시-4-페닐티오펜을 문헌[참조: Romeo, et al. in Eur. J. Med. Chem., 28:499-504(1993)]에 기술된 방법에 의해 2-클로로에틸이소시아네이트로 처리한다. 수득한 우레아(0.42g, 11.45mmol) 및 시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-벤즈[e]이소인돌(0.22g, 1.1mmol)을 실시예 3에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.11g, 42%)를 수득한다. 융점: 248 내지 250℃(분해).
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ1.53-1.64(m, 1H), 1.74-1.83(m. 1H), 2.38-2.52(m, 1H), 2.62-2.78(m, 2H), 2.94-3.06(m, 1H),3.28-3.34(m, 1H), 3.40-3.54((m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.79-4.03(m, 1H), 4.08-4.26(m, 3H), 6.75(bs, 1H), 6.83(d, 1H), 7.16(t, 1H). 7.32(t, 1H), 7.42(t, 2H), 7.61(s, 1H), 7.67(d, 2H). MS(DCI/NH3) m/e 474 (M+H)+.
C27H27N3O3S·HCl·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.48; H, 5.63;N, 8.10
실측치: C, 62.39;H, 5.58;N, 8.04
[실시예 8]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
문헌[참조: Barker, et al., J. Org. Chem., 18:138(1953)]의 방법에 의해 제조된 3-아미노-4-카보에톡시티오펜을 0.33당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.29g, 1.6mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.30g, 1.2mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하고 표제 화합물(0.15g, 45%)를 백색 고체로서 수득한다. 융점: 205 내지 210℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.54-1.88(m, 1H), 1.82-1.94(m. 1H), 2.52-2.65(m, 1H), 2.71-2.86(m, 4H), 3.25-3.38(m, 2H),3.66-3.79(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.98-4.18(m, 2H), 4.29(t, 2H), 6.55(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.77(d, 1H), 7.13(t, 1H). 8.10(d, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 398 (M+H)+.
C21H23N3O3S·HCl·1.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.72; H, 5.90;N, 9.12
실측치: C, 54.89;H, 5;N, 8.73
[실시예 9]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
2-메톡시-6-카보에톡시아닐린을 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.30g, 1.1mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.25g, 1.0mmol)을 실시예 1에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.15g, 33%)를 백색 고체로서 수득한다. 융점: 233 내지 235℃(분해).
¹H NMR (300 MHz, CDCl3의 유리 염기)δ7.68(dd, 1H), 7.08-7.2(m. 3H), 6.75(t, 2H), 4.42(m, 2H), 4.1-4.28(m, 2H),3.98(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.68(q, 1H), 3.41(m, 2H), 2.7-2.98(m, 4H), 2.51-2.63(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H), 1.52-1.68(m, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 422 (M+H)+.
C24H27N3O3·HCl·1.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.94; H, 5.83;N, 8.74
실측치: C, 60.06;H, 5.74;N, 8.73
[실시예 10]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
2-카복시에톡시-4,5-디메톡시아닐린을 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.5g, 2.2mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물 (0.49g, 2.0mmol)을 실시예 1에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.60g, 66%)을 백색 고체로서 수득한다.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.3 (d. 1H), 7.18(t. 1H), 6.7-6.9(m, 3H), 4.1-4.3(m, 3H), 3.9-4.1(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.7(S, 3H), 3.4-3.58(m, 4H), 2.92-3.6(m, 2H), 2.6-2.85(m, 2H), 1.73-1.88(m, 1H), 1.52-1.68(m, 1H). MS(DCI/NH3)m/e452(M+H)+.
C25H29N3O5·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.53; H, 6.20;N, 8.61
실측치: C, 61.29;H, 6.28;N, 8.45
[실시예 11]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
2-카복시에톡시-5-클로로아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.33당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.26g, 1.25mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.25g, 1.0mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.12g, 25%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 250℃ 초과(분해).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 7.95(t, 1H), 7.28(m, 2H), 7.18(t, 1H), 6,84(m, 1H), 6.75(t, 1H), 3.95-4.3(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.42-3.58(m, 4H), 2.92-3.1(m, 2H),2.6-2.85(m, 2H), 1.7-1.86(m, 1H), 1.52-1.68(m, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 426 (M+H)+.
C23H24N3O3Cl·HCl·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.17; H, 5.51;N, 9.00
실측치: C, 59.20;H, 5.52;N, 8.95
[실시예 12]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
2-카복시에톡시-5-메틸아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.33당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.28g, 1.4mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.25g, 1.1mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.16g, 28%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 178 내지 180℃
¹H NMR (300 MHz, CDCl3)의 유리염기 δ7.38(t, 1H), 7.17(t, 1H), 6.92(dd, 2H), 6.72(dd, 2H), 4.12-4.42(m, 4H), 3.82(s, J=3.68, q Hz, 1H), 3.48-3.58(m, 2H),2.93-3.06(m, 2H), 2.7-2.85(m, 2H), 2.73(s, 3H),2.51-2.65(m, 1H), 1.87-2.0(m, 1H), 1.53-1.7(m, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 406 (M+H)+.
C24H27N3O3·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.67; H, 6.57;N, 9.14
실측치: C, 62.72;H, 6.17;N, 9.08
[실시예 13]
3-[2-(3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 13A]
5-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스테르
5-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-카복실산(100g, 490mmol)을 800ml의 메탄올 및 20ml의 96% H2SO4중에 용해시키고 18시간 동안 환류시키면서 가열시킨다. 반응물을 냉각시키고 감압하에 100ml의 용량으로 증류시키며 빙상에서 켄칭한다. 액상 혼합물을 디에틸 에테르(3x100ml)를 사용하여 추출하고 유기상을 물. 5% 액상 NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키며 증류시켜 무색오일로서 표제 화합물101g(94%)를 수득한다.
¹H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.36(m, 2H), 2.78(t, 3H), 3.83(s, 6H), 6.82(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.19(t, 1H), 7.40(t, 1H).
[실시예 13B]
5-메톡시-2-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스테르
DMF 및 아세트산(27.7g, 483mmol)중에 1100mmol의 0.5M LiCN(550mmol) 용액을 제조한다. 실시예 13A에서 수득한 산물(101g, 0.460mmol)을 100ml의 DMF중에 용액시키고 15분이상 상기 용액에 첨가한다. 반응물을 3.5시간 동안 25℃에서 교반시키고 빙수/H2O(5000ml)상에 붓는다. 액상 혼합물을 에테르(3x500ml)를 사용하여 추출하고 유기 추출물을 H2O 및 염수를 사용하여 세척하고 MgSO4로 건조시키며 증류 건조하여 목적하는 산물의 혼합물로서 연황색 오일 103.4g(92%)을 수득한다.
¹H NMR (300 MHz,CDCl3)δ2.00-2.38(m, 2H), 2.50-3.10(m, 2H), 3.30-3.52(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.07(m, 1H), 6.77(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.27(m, 1H).
[실시예 13C]
5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,2-디카복실산
실시예 13B에서 수득한 니트릴 에스테를(103g, 422mmol)을 700mmol0의 에탄올 및 700ml의 45% KOH 용액중에 용해시키고 반응물을 10시간 동안 가열하여 환류시킨다. 냉각된 용액을 1.5kg의 빙수로 희석하고 농염산 용액을 사용하며 pH 1로 산성화한다. 수득한 산물을 여과하여 수거하고 H2O(3x200ml)로 세척하며 진공 건조켜 백색 고체로서 표제 화합물 65.3(62%)을 수득한다. 융점 200-201℃.
¹H NMR (300 MHz,CD3OD)δ1.85(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.85(m, 1H), 3.10(m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.05(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.92(d, 1H), 7.11(t, 1H).
[실시예 13D]
5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,2-디카복실산 무수물
실시예 13C에서 수득한 화합물(65.3g, 260mmol)을 어세트산 무수물(400ml)중에 용해시키고 4시간 동안 가열시켜 환류시킨다. 용매를 증류시키고 수득한 고체를 1:1 헥산:디에틸 에테르를 사용하여 연마시키며 이어서 수거하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 48.9g(81%)을 수득한다. 융점 138 내지 140℃
¹H NMR (300 MHz,CDCl3)δ1.97(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.32(d, 1H), 6.83(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.27(t, 1H).
[실시예 13E]
(3aR, 및 (3aS,
실시예 13D에서 수득한 화합물(48.8g, 210mmol)을 크실렌(200ml)중의 (S)-(-)-α-메틸벤질 아민(28.1g, 0.230mmol)과 혼합하고 반응물을 물을 제거하면서 가열시켜 이론량의 물을 제거할때까지 환류한다(딘 스타크 트랩). 반응물을 냉각하고 에틸 아세테이트(300ml)를 사용하여 희석한다. 수득한 용액을 5% HCl 용액, 5% NaHCO3 및 염수를 사용하여 세척하며 MgSO4로 건조시키고 증류 건조시킨다. 수득한 오일 고체를 디에틸 에테르로 연마하고 수득한 결정 표제 화합물(28.14g, 81%)을 수거하여 (3aR, 9bR) 산물을 수득한다. 융점 148 내지 150℃
¹H NMR (300 MHz,CDCl3)δ1.75(d, 3H), 1.80(m, 1H), 2.20(m, 2H), 2.89(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.95(d, 1H), 5.49(q, 1H), 6.79(d, 1H), 7.17-7.45(m, 1H).
모액으로부터 냉각하여 제2산물(16g, 48%)을 수거하고 (3aS, 9bS) 산물을 수득한다. 융점: 101 내지 103℃
¹H NMR (300 MHz,CDCl3)δ1.78(d, 3H), 1.85(m, 1H), 2.20(m, 2H), 2.88(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.98(d, 1H), 5.48(q, 1H), 6.78(d, 1H), 7.17-7.42(m, 7H).
[실시예 13E]
(3aR, 9bR)-6-메톡시-(S)-α-메틸벤질)-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌 하이드로클로라이드
실시예 13E에서 수득한(3aR, 9bR)화합물(28.0g, 83.5mmol)을 THF(100ml)중에 용해시키고 5분이상 THF 중의 1.0M BH3 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하여 가열시키고 25℃로 냉각한다. 메탄올(100ml)을 주의깊게 첨가하고 H2 증발을 정지시킨후에 용매를 감압하에서 증류시킨다. 수득한 오일을 HCl로 포화된 2:1의 메탄올:이소프로필 알콜중에 용해시키고 수득한 용액을 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 진공 제거하고 수득한 고체를 1:1의 에탄올:디에틸 에테르를 사용하여 연마시키며 표제 화합물(25.8g, 90%)을 여과하여 수거한다. 융점 229 내지 231℃
¹H NMR (300 MHz, CDCl3)의 유리 염기 δ1.38(d, 3H), 1.49(m, 1H), 1.57(m, 1H), 2.07(dd, 1H), 2.15(m, 1H), 2.40-2.72(m, 3H), 2.97(dd, 1H), 3.21(q, 1H), 3.49(m, 2H), 3.81(s, 3H), 6.68(d, 1H), 6.77(d, 1H), 7.11(t, 1H), 7.19-7.38(m, 5H).
[실시예 13G]
(3aR, 9bR)-6-6-메톡시-(S)-α-메틸벤질)-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-헥사하이드로 벤즈[e]이소인돌 하이드로클로라이드
실시예 13F에서 수득한 화합물(25.7g, 74.7mmol)을 메탄올(700ml)중에 용해시키고 10% Pd/C(5.9g)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 수소 4기압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증류시켜 백색 고체로서 표제 화합물 15.9g(89%)을 수득한다. 융점: 223 내지 225 ℃
¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.60(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.93(m, 1H), 3.09(dd, 1H), 3.13(dd, 1H), 3.53(m, 1H), 3.58(dd, 1H), 3.67(dd, 1H), 3.80(s, 3H), 6.78(d, 1H), 6.81(d, 1H), 7.16(t, 1H). [α]D20=-22.0°(c=1.39, MeOH, 유리염기).
[실시예 13H]
3-[2-(3aR, 9bR)-시스-6-메톡시--2,3,3a,4,5,9b-[1H]-헥사하이드로 벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
문헌(참조: Gewald, Chemissche Berichte, 98:3571(1965)의 방법에 의해 제조된 2-아미노-3-카보에톡시티오펜을 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem, 28:499 (1993)]에 기술된 방법에 의해 2-클로로에틸-이소시아네이트로 처리한다. 수득한 우레아(1.65g, 6.0mmol) 및 실시예 13G에서의 산물(1.10g, 5.4mmol)을 실시예 3에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.91g(39%)을 수득한다. 융점: 179 내지 182℃(분해).
¹H NMR (300 MHz,CDCl3)δ1.52-1.66(m, 1H), 1.80-1.92(m, 1H), 2.49-2.65(m, 3H), 2.69-2.83(m, 2H), 3.18-3.38(m, 2H), 3.59-3.70(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.96-4.10(m, 2H), 4.30(bt, 2H), 6.49(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.13(t, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 398 (M+H)+.
C21H23N3O3S·HCl·1.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.72; H, 5.90;N, 9.12
실측치: C, 55.03;H, 6.03;N, 8.83
[실시예 13l]
(3aR, 9bR)-2-시아노메틸-6-메톡시2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌
실시예 13G에서 수득한 화합물(2.39g, 10.0mmol)을 물중에 용해시키고 NaOH 수용액을 사용하여 pH 12로 염기성화하며 3x CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 K2CO3를 사용하여 건조시키고 1.69g의 자유 염기(9.64mmol)를 수득한다. CH3CN(10ml) 및 디이소프로필에틸아민(5ml)중에 용해시킨 자유염기에 0.67ml의 클로로아세토니트릴(10.6mmol)을 첨가한다. 반응물을 1시간 동안 70℃에서 가열시키고 5% NaHCO3중에 켄칭하고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고 유기 추출물을 물(2x) 및 염수(1x)를 사용하여 세척하고 Na2SO4로 건조시키며 회색 고체로서 표제 화합물 2.20g(90.5%
)을 수득한다.
¹H NMR (300 MHz,CDCl3)δ1.60(m, 2H), 1.80(m, 1H), 2.58(m, 3H), 2.77(m, 1H), 3.23(m, 2H), 3.48(q, 1H), 3.64(s, 2H), 3.81(s, 3H), 6.70(d, 1H), 6.74(d, 1H), 7.12(t, 1H).
[실시예 13J]
(3aR, 9bR)-2-아미노메틸-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌
LiAIH4(0.82g, 21.5mmol)을 THF(30ml)중에 현탁시키고 0℃로 냉각한다. 실시예 13I에서 수득한 화합물(0.80g, 3.30mmol)을 THF(5ml)중에 용해시키고 상기 LiAH4 현탁액에 적가한다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키며 물(0.8ml), 15% NaOH(0.8ml ) 및 물(2.4ml)을 첨가하여 켄칭시키고 셀리트에 여과하며 뜨거운 THF를 사용하여 세척하고 용매를 증류시켜 무색 오일로서 표제 화합물(0.75g, 93%)을 수득한다.
¹H NMR (300 MHz,CDCl3)δ1.50(m, 3H), 1.72(m, 1H), 2.19(m, 2H), 2.52(m, 3H), 2.70(m, 1H), 2.80(t, 1H), 3.21(dd, 1H), 3.28(t, 1H), 3.40(m, 1H), 3.80(s, 3H), 6.67(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.11(t, 1H).
[실시예 14]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
2.5-비스-카보메톡시아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.60g, 2.4mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.46g, 1.9mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.38g, 37%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 230 내지 233℃(분해).
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ8.08(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.18(t, 1H), 6.82(d, 1H), 6.75(d, 1H), 4.18-4.3(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.4-3.6(m, 4H), 2.85-3.1(m, 2H), 2.55-2.85(m, 4H), 1.7-1.83(m, 1H),1.52-1.65(m, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 450 (M+H)+.
C25H27N3O5·HCl·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.66; H, 5.91;N, 8.49
실측치: C, 60.91;H, 5.79;N, 8.39
[실시예 15]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
2-카보에톡시-4-플루오로아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.46g, 2.2mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.46g, 55%)을 실시예1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.44g, 55%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 208 내지 210℃(분해).
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ7.55-7.7(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.17(t, 1H), 6.71-6.88(m, 2H), 3.95-4.33(m, 3H), 3.87(s, 3H), 3.68-3.75(m, 1H), 3.4-3.58(m, 4H), 2.92-3.08(m, 1H), 2.58-2.85(m, 2H), 2.32-2.48(m, 1H), 1.7-1.87(m, 1H), 1.5-1.7(m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 410 (M+H)+.
C23H24N3O3F·HCl·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치:C, 60.72;H, 5.76;N, 9.24
실측치:C, 60.35;H, 5.75;N, 9.04
[실시예 16]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일]에틸]-6-니트로-퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
2-카보에톡시-4-니트로아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.23당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.48g, 2.1mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.46g, 1.9mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.18g, 25%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 250℃초과.
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d6)δ 8.62(d, 1H), 8.48(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.08(t, 1H), 6.72(d, 2H), 4.03(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.18-3.25(m, 4H), 2.4-2.7(m, 4H), 2.22-2.32(m, 2H), 1.37-1.53(m, 1H), 1.6-1.7(m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 410 (M+H)+.
C23H24N4O5·HCl·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치:C, 57.86; H, 5.38;N, 11.73
실측치:C, 57.87;H, 5.35;N, 11.50
[실시예 17]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일]에틸]-6-메톡시-퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
2-카복시에톡시-5-메틸아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.33g, 1.5mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.32g, 1.3mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.129g, 25%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 159 내지 161℃.
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d6)δ7.35(m, 2H), 7.18(m, 2H), 6.7-6.88(m, 2H), 3.9-4.18(m, 3H), 3.8(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.6-3.8(m, 1H), 3.4-3.6(m, 4H), 2.95-3.1(m, 2H), 2.6-2.85(m, 2H), 1.7-1.9(m, 1H), 1.55-1.68(m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 422 (M+H)+.
C24H27N3O4·HCl· H2O에 대한 원소 분석:
계산치:C, 60.56; H, 6.35;N, 8.83
실측치:C, 60.54;H, 6.33;N, 8.55
[실시예 18]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
2,3,4-트리메톡시-6-카보메톡시아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.50g, 2.0mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.46g, 1.9mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.22g, 25%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 205 내지 207℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 7.12-7.25(m, 2H), 6.71-6.88(m, 2H), 3.95-4.3(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.42-3.57(m, 4H), 2.93-3.08(m, 1H), 2.62-2.83(m, 2H), 2.34-2.48(m, 1H), 1.72-1.87(m, 1H), 1.52-1.68(m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 482 (M+H)+.
C26H31N3O6·HCl·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치:C, 59.577 H, 6.27;N, 8.04
실측치:C, 59.69;H, 6.30;N, 7.96
[실시예 19]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일]에틸]-8-메틸-퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
2-카복시에톡시-5-메틸아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.40g, 2.0mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.46g, 1.6mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.12g, 18%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 250 내지 252℃ (분해).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6)의 유리 염기 δ 7.8(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 6.72(dd, 2H), 4.02(t, 2H), 3.72(t, 3H), 3.12-3.3(m, 3H), 2.52-2.7(m, 4H), 2.38-2.49(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.1-2.25(m, 2H), 1.58-1.7(m, 1H), 1.37-1.5(m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 406 (M+H)+.
C24H27N3O3·HCl·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 64.57 H, 6.43;N, 9.41
실측치: C, 64.63;H, 6.36;N, 9.42
[실시예 20]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
2-카복시에톡시-4,6-메틸아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.45g, 2.1mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.46g, 1.6mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.22g, 30%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 273 내지 274℃ (분해).¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.18(t, 1H), 6.7-6.9(m, 2H), 4.2-4.3(m, 2H), 4.08-4.2(m, 1H), 3.8-4.1(m, 1H), 3.8(s, 1H), 3.4-3.58(m, 4H), 2.88-3.1(m, 2H), 2.6-2.83(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.3(s, 3H), 1.72-1.85(m, 1H), 1.48-1.68(m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 420 (M+H)+.
C25H29N3O3·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 65.85 H, 6.63;N, 9.22
실측치: C, 65.60;H, 6.59;N, 9.03
[실시예 21]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
3-아미노니코틴산 및 에탄올(0.74ml, 5.3mmol)에 대한 문헌[참조: J. Chem. Soc., 1045(1956)]에 기술된 방법을 사용하여 2-아미노니콘틴산으로부터 제조되는 2-아미노-3-에톡시키보닐피리딘(0.46g, 2.8mmol)을 질소하에 무수 CH2Cl2중에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 포스겐(톨루엔중에 1.5ml의 1.93M 용액, 2.8mmol)을 첨가하며 반응물을 45분 동안 -78℃에서 교반시킨 다음 1.5시간 동안 25℃에서 교반시킨다. 실시예 1B에서 수득한 CH2Cl2중의 화합물을 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1M NaOH와 CH2Cl2사이에서 분배시킨다. CH2Cl2층을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하고 THF(30ml)중에 용해시킨다. 상기 용액에 THF중의 6ml의 1M 칼륨 3급-부톡사이드를 첨가한다. 반응물을 25℃에서 1시간동안 교반시킴에 이어서 농축하고 NH3로 포화된 CH2Cl2중의 5% 에탄올을 사용하여 10% 농도까지 증가시키면서 용출하는 크로마토그래피를 수행한다. 산물(0.45g, 40%)을 에탄올/Et2O으로부터 재결정화되는 이의 HCl로 전환시킨다. 융점: 234 내지 236℃.
¹H NMR (300 MHz CDCl3)의 유리 염기δ 1.47-1.61(m, 1H), 1.72-1.86(m, 1H), 2.27(q, 2H), 2.49-2.61(m, 1H), 2.64-2.77(m, 2H), 2.84-2.95(m, 1H), 3.05-3.16(m, 1H), 3.53(q, 1H), 3.76(t, 2H), 3.80(s, 3H), 4.17-4.35(m, 2H), 6.67(d, 1H), 6.77(d, 1H),6.90-6.96(m, 1H), 7.09(t, 1H), 8.05(dt, 1H), 8.48(dd, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 393 (M+H)+.
C22H24N4O3·HCl·0.75 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.73 H, 6.04;N, 12.66
실측치: C, 59.57;H, 5.96;N, 12.39
[실시예 22]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 21에서 기술한 방법에 이어서 문헌[참조: J. Chem. Soc., 1045 (1956)]에 기술된 방법에 의해 제조된 3-아미노-2-에톡시카보닐피리딘(0.30g, 1.8mmol), Et3N(0.48ml, 3.4mmol), 포스겐(0.93ml, 톨루엔중의 1.93M, 1.8mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.40g, 1.6mmol)은 HCl 염으로 전환되는 목적하는 산물 0.51g(80%)을 제공한다. 융점: 195 내지 198℃.
¹H NMR (300 MHz CDCl3)의 유리 염기δ 1.47-1.62(m, 1H), 1.74-1.87(m, 1H), 2.47(t, 2H), 2.50-2.76(m, 3H), 2.97-3.07(m, 1H), 3.13-3.25(m, 1H), 3.46(q, 1H), 3.70-3.83(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.24-4.43(m, 2H), 6.65(d, 1H), 6.77(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 8.25(d, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 393 (M+H)+.
C22H24N4O3·HCl·0.75 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.53 H, 6.14;N, 12.41
실측치: C, 58.50;H, 5.83;N, 12.32
[실시예 23]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일]에틸]-5-클로로-퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
2-카복시에톡시-3-클로로아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.44g, 2.1mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.40g, 1.6mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.12g, 18%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 250 초과 (분해).
¹H NMR (300 MHz CDCl3)의 유리 염기δ 7.35(m, 2H), 7.18(m, 2H), 7.0(d, 2H), 6.73(dd, 2H), 4.1-4.42(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.68(q, 1H), 3.4-3.57(m, 2H), 2.87-3.0(m, 2H), 2.7-2.84(m, 2H), 2.52-2.65(m, 1H), 1.87-1.98(m, 1H), 1.55-1.7(m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 426 (M+H)+.
C23H24N3Cl·HCl·2 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.43 H, 5.86;N, 8.43
실측치: C, 55.73;H, 5.60;N, 8.31
[실시예 24]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 21에서 기술한 방법에 따라 문헌[참조: J. Chem. Soc., 1045 (1956)]에 기술된 방법에 의해 퀴놀린이미드 대신 피리딘 에디카복스이미드를 사용하여 제조된 3-아미노-4-에톡시카보닐피리딘(0.58g, 3.5mmol), Et3N(1.5ml, 10.5mmol), 포스겐(1.8ml, 톨루엔중의 1.93M, 3.5mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.60g, 2.4mmol)은 HCl염으로 전환되는, 목적하는 산물 0.68g(71%)을 제공한다. 융점: 228 내지 230℃.
¹H NMR (300 MHz CD3OD)의 유리 염기δ1.45-1.49(m, 1H), 1.66-1.78(m, 1H), 2.22(t, 1H), 2.33(dt, 1H), 2.50-2.68(m, 3H), 2.77-2.86(m, 2H), 3.24-3.51(m, 3H), 3.77(s, 3H), 4.20(t, 2H), 6.71(dd, 2H), 7.07(t, 1H), 7.91(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.55(s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 393 (M+H)+.
C22H24N4O3·2 HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.78 H, 5.63;N, 12.04
실측치: C, 56.31;H, 5.63; N, 11.82
[실시예 25]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
2-카복시에톡시-3-클로로아닐린을 실시예 1C에서 기술한 방법에 의해 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.46g, 2.1mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.46g, 1.9mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.49g, 60%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 236 내지 238℃.
¹H NMR (300 MHz CDCl3)of the free base δ7.95(q, 1H), 7.1(t, 1H), 6.72-6.8(m, 2H), 6.67(d, 1H), 6.55(dd, 1H), 4.15-4.35(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.43-3.75(m, 2H), 2.78-3.15(m, 2H), 2.5-2.8(m, 3H), 2.3-2.47(m, 2H), 1.48-1.87(m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 410 (M+H)+.
C23H24N3O3F·HCl·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.00 H, 5.62;N, 9.29
실측치: C, 61.33;H, 5.71;N, 9.33
[실시예 26]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일]에틸]-1-메틸-퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
N-메틸-2-카복에톡시아닐린(5.0g, 28mmol)을 18시간 동안 톨루엔중에서 환류하면서 2-클로로에틸이소시아네이트(2.86ml, 28mmol)로 처리한다. 반응물을 25℃로 냉각하고 결정 산물을 여과수거하여 중간체인 1-메틸-3-(2-클로로에틸)-퀴나졸린-2-4-디온을 수득한다. 중간체인 퀴나졸린디온(0.53g, 2.2mmol) 및 시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-벤즈[e]이소인돌(0.38g, 1.87mmol)을 아세토니트릴(3ml)중에 혼합하고 디이소프로필에틸아민(0.8ml)을 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시킨다. 수득한 산물을 이의 HCl 염으로 전환시키고 아세톤: 에테르중에서 재결정하여 표제 화합물(0.30g, 40%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 215 내지 217℃(분해).
¹H NMR (300 MHz CDCl3) 의 유리 염기 δ8.2(dd, 1H), 7.7(dt, 1H), 7.1-7.32(m, 3H), 6.75(t, 2H), 4.48(m, 2H), 4.1-4.3(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.6(s, 3H), 3.35-3.5(m, 2H), 2.87-3(m, 2H), 2.72-2.87(m, 2H), 2.52-2.65(m, 1H), 1.88-2.0(m, 1H), 1.55-1.7(m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 406 (M+H)+.
C24H27N3O3·HCl· H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.67 H, 6.57;N, 9.14
실측치: C, 62.52;H, 6.51; N, 9.03
[실시예 27]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 21에서 기술한 방법에 따라서 문헌[참조: J. Org. Chem. 14:97 (1949)]에 기술된 방법에 의해 제조된 4-아미노-3-에톡시카보닐피리딘(0.57g, 3.4mmol), 에탄올(0.85ml, 6.1mmol), 포스겐(1.5ml, 톨루엔중의 1.93M, 2.9mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.60g, 2.4mmol)은 HCl 염으로 전환되는 목적하는 산물 0.69g(72%)을 제공한다. 융점: 229 내지 233℃.
¹H NMR (300 MHz CDCl3)의 유리 염기δ1.49-1.62(m, 1H), 1.75-1.87(m, 1H), 2.38(t, 2H), 2.50-2.77(m, 3H), 2.88-2.98(m, 1H), 3.09-3.20(m, 1H), 3.47(q, 1H), 3.69(bt, 2H), 3.80(s, 3H), 4.15-4.37(m, 2H), 6.63(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.78(d, 1H), 7.10(t, 1H), 8.47(d, 1H), 8.98(s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 393 (M+H)+.
C22H24N4O3·2 HCl·1.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치:C, 53.66H, 5.94;N, 11.38
실측치:C, 53.83;H, 6.07;N, 11.31
[실시예 28]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a7H)-디온 하이드로클로라이드
에틸-5-아미노-1-메틸피라졸-4-카복실레이트(0.40g, 2.4mmol)를CH2Cl2(10ml
) 및 트리에틸아민(0.68ml, 4.89mmol) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각한다. 용액에 톨루엔중의 1.93M 포스겐(1.23ml, 2.4mmol)을 첨가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨후에 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.53g, 2.2ml)을 첨가한다. 2시간 후에 비대칭인 중간체 우레아를 추출한다. 에탄올(10ml)중의 중간체 산물(0.70g)을 THF 중의 1.0M KOtBu로 처리하고 반응물을 45분 동안 75℃에서 가열시킨다. 반응물을 1.0N HCl로 켄칭하여 이의 HCl 염으로서 표제 화합물을 수득한다. 메탄올:에테르중에서 재결정하여 백색 고체 0.420g(45%)을 수득한다. 융점: 250℃ 초과(분해).
¹H NMR (300 MHz CD3OD)δ1.67(m, 1H), 1.92(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.83(m, 3H), 3.30(m, 3H), 3.52(t, 2H), 3.68(br s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.32(t, 2H), 6.79(d, 1H), 6.82(d, 1H), 7.18(t, 1H), 7.85(s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 396 (M+H)+.
C21H26CLN5O3·0.75 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.63 H, 6.22;N, 15.72
실측치: C, 56.77;H, 5.86; N, 15.84
[실시예 29]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
문헌[참조: Gewald, et al., Chem. Ber., 98:94(1966)의 방법에 의해 제조된 2-아미노-3-카보에톡시-5-메틸티오펜을 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem, 28:499 (1993)]에 기술된 방법에 의해 2-클로로에틸이소시아네이트로 처리한다. 수득한 우레아(0.78g, 2.7mmol) 및 시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌(0.49g, 2.42mmol)을 실시예 3에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.140g(15%)을 수득한다. 융점: 250℃ 초과 (분해).
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ1.60(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.50(m, 1H), 2.70(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.42(m, 3H), 3.79(s, 3H), 4.11(m, 1H), 4.18(m, 3H), 6.76(br d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.90(s, 1H), 7.18(t, 1H), 12.25(br s, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 398 (M+H)+.
C22H26ClN3O3S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.98; H, 5.85;N, 9.38
실측치: C, 58.58;H, 5.84;N, 9.08
[실시예 30]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a7H)-디온 푸마레이트
문헌[참조: J. Prakt. Chem., 314:303 (1972)]의 방법에 따라 제조된 2-아미노-3,4-비스(에톡시카보닐)피롤을 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem. 28:499 (1993)]에 기술된 방법으로 2-클로로에틸이소시아네이트와 반응시킨다. 수득한 우레아를 실시예 3에서 기술한 방법에 의해 시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌과 반응시킨다. 우레아 에스테르 중간체(400mg, 0.80mmol)를 5% KOH(50ml)로 처리하고 1시간 동안 110℃에서 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨후에 대부분의 KOH를 농염산으로 중성화함에 이어서 잔사를 NaHCO3를 사용하여 소비시키고 pH 12에서 산물을 침전시킨다. 산물을 CH2Cl12를 사용하여 추출하고 유기물을 Na2SO4로 건조시키며 셀리트를 통하여 여과시키고 용매를 증류하여 196mg의 자유 염기를 수득한다. 고체를 메탄올중에 용해시키고 푸마르산(60mg)의 메탄올성 용액으로 처리하여 푸마레이트 염으로서 표제 화합물 160mg(39%)을 수득한다.
¹H NMR (300 MHz,CD3OD) δ1.62(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.58(ddd, 1H), 2.78(m, 1H), 2.82(dt, 1H), 3.18(m, 2H), 3.40(t, 2H), 3.62(dd, 1H), 3.81(s, 3H), 3.86(dd, 1H), 4.01(dd, 1H), 4.33(t, 2H), 6.42(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.65(s, 2H), 6.77(d, 1H0, 6.81(d, 1H), 7.15(t, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 381 (M+H)+.
C25H28N4O7 ·0.75 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.87; H, 5.83;N, 10.85
실측치: C, 58.93;H, 5.73;N, 11.07
[실시예 31]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 메탄설포네이트
문헌[참조: Kirsch, et al., J. Heterocyclic Chem., 19:443 (1982)]의 방법에 제조된 2-카보에톡시-3-아미노-4-페닐티오펜을 실시예 1C에서 기술한 방법에 따라 0.33당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.90g, 3.3mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.55g, 2.2mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법에 따라 처리하여 염형성 단계에서 메탄설폰산을 치환하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.39g, 38%)을 수득한다. 융점: 268 내지 271℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.6(m, 2H), 1.8(m, 2H), 2.65(m, 3H),3.0(m, 2H), 3.35-3.55(m, 3H), 3.75(s, 3H), 4.0-4.25(m, 2H), 6.75(m, 1H), 6.85(m, 1H), 7.18(t, 1H), 7.45(m, 3H), 8.15(m, 2H), 10.35(s, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 474 (M+H)+.
C27H31N3O6S2 ·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.57; H, 5.53;N, 7.32
실측치: C, 58.62;H, 5.53;N, 6.99
[실시예 32]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
문헌[참조: Synthesis, 275 (1984)]에 기술된 방법에 의해 제조된 2-카복시에톡시-3-아미노-5-페닐티오펜을 실시예 1C에서 기술한 방법을 따라 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 시아네이트(0.54g, 2.1mmol) 및 실시예 1B에서 수득한 화합물(0.40g, 1.6mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 표제 화합물(0.39g, 38%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 229.5 내지 231℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.6(m, 2H), 1.8(m, 2H), 2.65(m, 3H),3.0(m, 2H), 3.35-3.55(m, 3H), 3.75(s, 3H), 4.0-4.25(m, 2H), 6.8(m, 2H), 7.18(t, 1H), 7.3(d, 1H), 7.5(m, 3H), 7.8(m, 2H), 10.35(s, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 474 (M+H)+.
C27H28ClN3O6S ·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.48; H, 5.63;N, 8.10
실측치: C, 62.29;H, 5.43;N, 8.10
[실시예 33]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a
문헌[참조: Gupton J. T., Miller J.F., Bryant R.D. Maloney P.R, Foster B.S., Tetrahedron, 43(8): 1747-1752 (1987)]에 기술된 방법을 사용하여 에틸 6-아미노-3,4-디메톡시벤조산으로부터 제조된 에틸 2-(N,N-디메틸-N'-포름아미디닐)-3,4-디메톡시벤조에이트(1.68g, 6.0mmol) 및 1,4-디옥산(20ml) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.05g, 0.2mmol)중에 실시예 1C에서 수득한 화합물(0.59g, 2.4mmol)을 4시간 동안 환류시키고 이어서 조오일로 농축한다. 메탄올로 연마하여 자유 염기(0.66g, 63%)로서 산물을 수득한다. 일정분(0.32g)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 에탄올중에 HCl(g)로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.37g)을 수득한다. 융점: 180 내지 185℃(에탄올/Et2O에서 재결정화된 샘플)
¹H NMR (300 MHz, D2O) δ8.25(s, 1H), 7.38(br s, 1H), 7.25(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.94-6.89(d, 1H), 6.91-6.86(s, 1H), 4.72(s, 3H), 4.44(t, J=6.5 Hz, 2H) 3.97(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.70(br s, 3H), 3.24-3.10(br s, 1H), 2.85-2.74(m, 2H), 2,61-2.53(m, 1H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.66-1.62(m, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 436 (M+H)+.
C25H29N3O4 ·0.7 HCl·0.4 EtOH에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.09; H, 6.22;N, 7.60
실측치: C, 56.04;H, 6.35;N, 7.72
[실시예 34]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a
문헌[참조: Gupton J. T., Miller J.F., Bryant R.D. Maloney P.R, Foster B.S., Tetrahedron, 43(8): 1747-1752 (1987)]에 따라 메틸 2-(N,N-디메틸-N'-포름아미디닐)벤조산을 제조한다. 메틸 2-(N,N-디메틸-N'-포름아미디닐)벤조산(1.7g, 8.1mmol) 및 실시예 1C에서 제조한 화합물(0.5g, 2.0mmol)을 3시간 동안 1,4-디옥산(25ml) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.04g, 0.2mmol)의 용액중에 환류시킨다. 반응 혼합물을 헥산으로 연마시킨 조오일로 농축하여 조고체를 수득한다. 고체를 여과하여 수거하고 EtOAc로 세척하여 백색 고체를 수득한다. 자유 염기를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 HCl의 에테르성 용액으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.40g, 45%)을 수득한다. 융점: 200℃초과 (에탄올/Et2O에서 재결정화된 샘플).
¹H NMR (300 MHz, D2O) δ8.38(s, 1H), 8.23(br d, 1H), 7.94(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.76-7.73(d, 1H), 7.67(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.26(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.95-6.90(d, 1H), 6.93-6.88(d, 1H), 4.66-4.56(m, 3H), 4.48(t, J=7.5 Hz 2H), 3.84(s, 3H), 3.72-3.60(m, 3H) 3.18(br s, 1H), 2.82(br s, 2H), 2.62-2.53(m, 1H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.65(br s, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 876 (M+H)+.
C23H27Cl2N3O2 ·0.3 HCl·0.2 EtOH에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.98; H, 6.13;N, 8.96
실측치: C, 59.88;H, 6.17;N, 8.95
[실시예 35]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로브로라이드
-78℃로 냉각된 3ml의 메틸렌 클로라이드중에 실시예 3에서 수득한 화합물의 현탁액(100mg, 0.23mol, 1.0당량)에 메틸렌 클로라이드중에 0.46ml의 1M BBr3(0.46mmol, 2.0당량)를 첨가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반시킨다. 오일 현탁액을 -78℃로 냉각하고 20ml의 무수 메탄올로 켄칭한다. 반응 용액을 이어서 메탄올-메틸렌중에서 결정화시킨 탠고체로 증류시키고 백색 분말로서 표제 화합물(95mg, 93%)을 수득한다. 융점: 200℃로 초과.
¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ1.60(1H, m), 1.90(1H, m),2.57(1H, m), 2.80(2H, m)3.30(1H, m), 3.35(1H, m), 3.55(2H, t, J=6.0 Hz), 3.62(1H, m), 3.90(2H, m), 4.35(2H, t, J=6.0 Hz), 4.95(1H, m), 6.65(2H, m), 7.0(1H, t, J=7.5 Hz), 7.06(1H, d, J=7.5Hz), 7.25(1H, d, J=7.5Hz).
MS(DCI/NH3) m/e 384 (M+H)+. IR(KBr): 3400, 2720, 2650, 1720, 1640 cm-1.
C20H22N3O3SBr에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.73; H, 4.78; N, 9.05
실측치: C, 51.39;H, 4.76; N, 8.78
[실시예 36]
2-[2-(3aR, 9aR)-시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일]에틸]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
[실시예 36A]
2-[2-(3aR, 9aR)-시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일]에틸]아미노메틸-아닐린
문헌[참조: Langley D.R., Thurston.D.E, J.Org. Chem. 52(1): 91-97(1087)]에 기술된 방법을 사용하여 2-니트로벤질 브롬 및 실시예 13J에서 수득한 화합물을 메탄올중에서 주석 클로라이드 이수화물과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 36B]
3-[2-(3aR, 9aR)-시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일]에틸]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
4ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 실시예 36A에서 수득한 화합물(136mg, 0.387mmol)의 용액을 냉각시키고 2ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 75.3mg(0.464mmol)의 N,N'-카보닐디이미다졸의 용액을 교반하면서 신속하게 첨가한다. 냉각 욕조를 제거하고 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류하여 조 산물을 수득한다. CHCl3중에 3% 메탄올을 사용하여 용출시키는 실시카젤상에서 크로마토그래피하여 자유 염기로서 산물을 수득한다. 자유 염기를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 Et2O중에서 HCl(g)으로 처리하여 표제 화합물(45mg)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 145 내지 147℃(에탄올/Et2O에서 재결정화된 샘플).
¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.30(m, 1H), 1.55-1.70(m, 3H), 2.20(m, 2H), 2.52-2.65(m, 4H), 2.72(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.35(s, 2H), 3.42(m, 1H), 3,82(s, 3H), 6.70(m, 4H), 7.20(m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H)+.
C23H28N3O2Cl·0.9 HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.83; H, 6.52; N, 9.41
실측치: C, 61.91;H, 6.46; N, 9.29
[실시예 37]
3-[2-(3aR, 9aR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 21에서 기술한 방법에 따라 문헌[참조: J. Indian Chem. Soc., 64(6), 373-5(1987)]에 기술된 방법과 유사하게 제조된 6-아미노-1,3-벤조디옥솔-5-카복실산 에틸 에스테르(0.15g, 2.4mmol) 및 포스겐(톨루엔중에 1.3ml의 1.93M, 2.4mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.50g, 2.0mmol)을 반응시켜 이의 HCl 염으로서 목적하는 산물 0.82g(93%)를 수득한다. 융점: 257 내지 258℃.
¹HNMR (300 MHz, CDCL3)의 유리 염기 δ1.46-1.61(m, 1H), 1.71-1.86(m, 1H), 2.22-2.36(m, 2H), 2.50-2.75(m, 3H), 2.80-2.92(m, 1H), 3.03-3.13(m, 1H), 3.40-3.52(m, 1H), 3.63-3.76(m, 2H), 3.81(s, 3H), 4.15-4.35(m, 2H), 6.00(s, 2H), 6.23(s, 1H), 6.65(d, 1H), 6.76(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.23(s, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 436 (M+H)+.
C24H25N3O5· HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.08; H, 5.55; N, 8.90
실측치: C, 60.81;H, 5.51; N, 8.78
[실시예 38]
3-[2-(3aR, 9aR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 21에서 기술한 방법에 따라 본 원에 참조로서 도입된 미국 특허 제 4,011,323호에 기술된 방법과 유사하게 제조된 7-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산-6-카복실산 에틸 에스테르(0.55g, 2.4mmol), Et3N(0.74ml, 5.3mmol), 포스겐(톨루엔중에 1.3ml의 1.93M, 2.4mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.50g, 2.0mmol)을 반응시켜 이의 HCl 염으로서 목적하는 산물 0.91g(99%)를 수득한다. 융점: 212 내지 214℃
¹HNMR (300 MHz, CDCl3)의 유리 염기 δ1.48-1.65(m, 1H), 1.72-1.87(m, 1H), 2.20-2.33(m, 2H), 2.52-2.71(m, 3H), 2.86-3.00(m, 1H), 3.08-3.21(m, 1H), 3.42-3.57(m, 1H), 3.73-3.90(m, 2H), 3.81(s, 3H), 4.16-4.42(m, 6H), 6.18(s, 1H), 6.66(d, 1H), 6.79(d, 1H), 7.09(t, 1H), 7.28(s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 450 (M+H)+.
C25H27N3O5· HCl·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.66; H, 5.91; N, 8.49
실측치: C, 60.69;H, 5.73; N, 8.37
[실시예 39]
3-[2-(3aR, 9aR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 13J에서 수득한 화합물(2.44g, 0.6g)을 실시예 10에서와 같이 2-아미노-4,5-디메톡시-벤조에이트에서 유래된 0.7g의 이소시아네이트와 반응시켜 표제 화합물 0.6g(54%)을 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.36(s, 1H), 7.18(t, 1H), 6.81(s, 1H), 6.85(d, 1H), 6.75(d, 1H), 4.2-4.32(m, 3H), 3.9-4.1(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.65(m, 1H), 3.42(m, 3H), 2.92-3.6(m, 2H), 2.6-2.85(m, 2H), 1.73-1.88(m, 1H), 1.52-1.68(m, 1H).
C25H29N3O5· HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.34; H, 6.37; N, 8.30
실측치: C, 59.73;H, 6.20; N, 8.23
[실시예 40]
3-[2-(3aR, 9aR)-시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
실시예 13J에서 수득한 화합물(203mg, 1mmol) 및 0.3g(1.05mmol)의 6,7-디메톡시-1-메틸-퀴나졸린-2,4-디온을 실시예 26에서 기술한 바와 같이 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.235g(64%)을 수득한다. 융점: 188℃ 내지 190℃.
¹HNMR (300 MHz, CDCl3) of the free base δ7.61(s, 1H), 7.1(t, 1H), 6.78(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.58(s, 1H), 4.25(t, 2H), 4.021(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.6(s, 3H), 3.42(m, 3H), 2.48-2.87(m, 5H), 2.28(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.52(m, 1H),
C25H29N3O5· HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.05; H, 6.59; N, 8.08
실측치: C, 59.51;H, 6.36; N, 7.93
[실시예 41]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
[실시예 41A]
5-아미노-4-카보에톡시-2-메톡시티오펜
질소하에 0℃에서 THF(10ml)중의 메탄올(404uL, 10mmol)에 2.5Mn-BuLi(4.0ml, 10mmol)을 첨가한다. 20분 동안 교반시킨후에 CS2(600uL, 100mmol)를 첨가하고 4시간 동안 교반시킨다. 반응물을 이어서 0℃로 냉각한 다음 MeI(620ul, 10mmol)를 첨가하여 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반시키고 이어서 실온에서 교반시킨다. 분리된 플라스크에서 -78℃, THF 중에서 아세토 니트릴 (520ul, 10mmol)을 LDA 용액(10mmol)의 용액에 적가하여 아세토니트릴 음이온을 제조함에 이어서 상기 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 아세토니트릴 음이온에 상기 제조된 크산트에이트의 용액을 첨가한다. 반응물을 -78℃에 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 -78℃로 냉각하고 에틸 브로모아세테이트(1.1mL, 10mmol)를 사용하여 처리하고 가온하여 환류시키고 1.0M 리튬 비스트리메틸실릴아미드(1ml)를 사용하여 처리하고 1.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응을 냉각시킨후에 포화된 NaHCO3 용액과 메틸렌 클로라이드간에 분배시킨다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하며 진공농축하고 4:1 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물 343mg(17% 수율)을 수득한다.
[실시예 41B]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a하이드로클로라이드
실시예 41A에서 수득한 화합물(303mg)을 동일하게 이소시아네이트 형성을 위한 표준 방법에 따라 실시예 13J(0.375g, 1.52mmol)에서 수득한 화합물과 함께 반응시켜 자유염기로서 푸마레이트염 149mg(18%)으로 전환되는 산물 240mg(38%)을 수득한다. 융점: 217℃.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.45(1H, m), 1.65(1H, m), 2,23(1H, m), 2.32(1H, m,), 2.44(2H, m), 2.58(1H, m), 2.66(2H, m), 3.30(3H, m), 3.75(3H, s), 3.95(2H, t), 3.99(3H, s), 6.10(1H, s), 6.59(2H, s), 6.72(1H, d), 6.75(1H, d), 7.09(1H, t), 11.76(1H, br s).
C26H29N3O8S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.45; H, 5.38; N, 7.73
실측치: C, 57.17;H, 5.23; N, 7.63
[실시예 41B]
3-[2-(3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a디하이드로클로라이드
문헌[참조: Gupton J. T., Miller J.F., Bryant R.D. Maloney P.R, Foster B.S., Tetrahedron, 43(8): 1747-1752 (1987)]에 따라 에틸 6-아미노-3,4-디메톡시벤조에이트로부터 제조된 에틸2-(N,N-디메틸-N'-포름아미디닐)3,4-디메톡시벤조에이트(5.67g, 20.3mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(2.0g, 8.1mmol)을 1,4-디옥산(30ml) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.15g, 0.8mmol)의 용액중에서 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 메탄올로부터 재결정화된 조오일로 농축하여 자유 염기로서 산물을 수득한다. 자유 염기를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 Et2O중에서 HCl로 처리하여 표제 화합물(3.59g, 87%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 180 내지 185℃ (에탄올/Et2O에서 재결정화된 샘플).
¹HNMR (300 MHz, D2O) δ8.31(s, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.24(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.94-6.89(d, 1H), 6.91-6.87(d, 1H), 4.72(s, 3H), 4.45(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.70(br s, 3H), 3.22-3.10(br s, 1H), 2.85-2.74(m, 2H), 2.62-2.51(m, 1H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.66-1.62(m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 436 (M+H)+. [α]D=+27.4°(c=0.53, CH3OH).
C25H29N3O4·0.1 HCl·0.8 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.03; H, 6.26; N, 7.98
실측치: C, 57.10;H, 6.25; N, 7.93
[실시예 43]
3-[2-(3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a디하이드로클로라이드
문헌[참조: Gupton J. T., Miller J.F., Bryant R.D. Maloney P.R, Foster B.S., Tetrahedron, 43(8): 1747-1752 (1987)]에 기술된 방법에 따라 3-(2-아미노)-카복시에틸티오펜으로부터 3-[(N,N-디메틸-N'-포름아미디닐)]카복시에틸티오펜을 제조한다. 3-[(N,N-디메틸-N'-포름아미디닐)]-카복시에틸티오펜(0.92g, 4.1mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.40g, 1.6mmol)을 1,4-디옥산(6.0ml) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.03g, 0.2mmol)용액중에서 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 에탄올로 용출시키는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제함으로써 오일로서 자유 염기를 수득한다. 자유 염기를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 Et2O중에서 HCl로 처리하여 표제 화합물(0.16g, 22%)을 고체로서 수득한다. 융점 171 내지 175℃(메탄올/Et2O에서 재결정화된 샘플).
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.50(br s, 1H), 7.64-7.62(d, 1H), 7.44-7.42(d, 1H), 7.16(t, J=9.5 Hz), 6.84-6.81(d, 1H), 6.78-6.76(d, 1H), 4.45-4.30(br s, 2H), 4.13(br s, 1H), 4.00(br s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.70-3.45(m, 3H), 3.01(br s, 1H), 2.72-2.67(m, 2H), 2.50-2.38(m, 2H), 1.76(br s, 1H), 1.60(br s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 882 (M+H)+. [α]D=+19.1°(c=0.35, CH3OH).
C21H23N3O2S·0.1 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.28; H, 6.56; N, 9.21
실측치: C, 55.33;H, 5.72; N, 9.02
[실시예 44]
3-[2-(3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
2-[2((3aR, 9aR)-시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]아미노메틸 아닐린을 문헌[참조: Langley D.R. and Thurston. D.E,J. Chem. 52(1), 91-97(1987)]의 방법에 따라 메탄올중의 2-니트로벤질 보롬 및 만니톨중에서 주석 클로라이드 이수소화물을 사용하여 실시예 13J에서 수득한 화합물로부터 제조한다.
4ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 상기 제조된 화합물(136mg, 0.837mmol)을 빙욕조에서 냉각시키고 2ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 75.3mg(0.464mmol)의 N,N'-카보닐디이미다졸의 용액을 교반하면서 신속하게 첨가한다. 냉각 욕조를 제거하고 3시간 동안 교반을 계속한다. CHCl3중에서 3% 메탄올을 사용하여 용출시키는 실리카 젤상에서 크로마토그래피하여 자유 염기로서 산물을 수득한다. 자유 염기를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에탄올중에 용해된 HCl(g)의 용액으로 처리하며 백색 고체로서 표제 화합물(45mg)을 수득한다. 융점: 145 내지 147℃.
¹HNMR (300 MHz, CD3OD) δ1.30(m, 1H), 1.55-1.70(m, 3H), 2.20(m, 2H), 2.52-2.65(m, 4H), 2.72(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.35(s, 2H), 3.42(m, 1H), 3.82(s, 3H), 6.70(m, 4H), 7.20(m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H)+.
C23H27N3O2·0.90 HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.83; H, 6.52; N, 9.41
실측치: C, 61.91;H, 6.46; N, 9.29
[실시예 45]
3-[2-(시스-6-메톡시-2,3,3a디하이드로클로라이드
메탄올(25ml)중에서 실시예 34에서 수득한 화합물(0.15g, 0.3mmol)을 실온에 서 17시간 동안 15% Pd/C 촉매(무수, 0.02g)을 사용하여 실온에서 4기압의 수소대기에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과물을 농축시킨다. 수득한 잔사를 물중에 용해시키고 탄산 칼륨과 함께 pH 13으로 염기성화하고 Et2O 및 EtOAc로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하며 10:90의 EtOH-EtOAc를 사용하여 용출시키는 섬광 칼럼 크로마토그래피후에 백색 고체로서 자유 염기를 수득한다. 자유 염기를 에탄올중에 용해된 HCl(g)의 용액으로 처리한 메틸렌 클로라이드중에 용해시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.05g, 37%)을 수득한다. 융점: 130℃(분해).
¹HNMR (300 MHz, CD3OD) δ7.81(dd, J=1.5 Hz, 1H), 7.79-7.78(dd, J=1.3 Hz, 1H), 7.3-7.31(m, 1H), 7.16(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.86-6.77(m, 4H), 4.69(s, 2H), 4.29-4.13(m, 2H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.64-3.45(m, 4H), 3.14-3.03(m, 2H), 2.87-2.78(m, 2H), 2.58-2.56(m, 1H), 1.94-1.89(m, 1H), 1.69-1.65(m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H)+.
C23H27N3O2·0.1 HCl·0.8 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.97; H, 6.60; N, 8.97
실측치: C, 59.06;H, 6.65; N, 8.59
[실시예 46]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카바밀퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 46A]
2-아미노-4-카바밀벤조산
문헌[참조: Chan and Bruice, J. Am. Chem. Soc., 99:6721(1997)]의 방법에 따라 제조된 2-아미노-4-시아노벤조산(3.01g, 18.3mmol)을 97%의 H2SO4 60ml 중에 용해시키고 12시간 동안 45℃에서 가열시킨다. 혼합물을 빙수에 첨가하고 pH를 3으로 조정하기위해 포화된 Na2CO3를 첨가한다. 혼합물을 이어서 여과하고 황색 고체를 동결건조시켜 표제 화합물(2.94g, 89%)을 수득한다. 융점: 276 내지 278℃.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.72(br s, 3H), 7.90(br s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.37(br s, 1H), 7.21(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 6.75(br s, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 181 (M+H)+.
[실시예 46B]
메틸 2-아미노-4-카바밀벤조에이트
실시예 46A의 산물(1.44g, 8mmol)을 25ml의 DMF 및 Me2SO4(0.757ml, 8mmol)중에 용해시키고 Et3N(1.23ml, 8.8mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 염수에 부으며 5x EtOAc를 사용하여 추출한다. 추출물을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키며 용매를 증류시킨다. 잔사를 EtOAc와 함께 SiO2상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.48g, 31%)을 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.91(br s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.39(br s, 1H), 7.24(d, 1H), 6.93(dd, 1H), 6.75(br s, 2H), 3.80(s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 195 (M+H)+.
[실시예 46C]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카바밀퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 46B의 산물을 실시예 1C에서 기술한 방법에 따라 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.40g, 1.83mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.43g, 1.74mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 18:1:1의 EtOAc/HCOOH/물을 용출제로서 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 자유 염기를 수득한다. 따라서 수득한 포름산염을 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물(0.12g, 15%)을 수득한다. 융점: 300℃ 초과
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.75(d, 1H), 10.51(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.00(t, 1H), 7.67(m, 3H), 7.18(t, 1H), 6.71-6.86(m, 2H), 4.26(m, 2H), 4.12(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.50(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.55-2.83(m, 3H), 1.79(m, 2H), 1.60(m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+.
C24H27ClN4O4·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.81; H, 5.56; N, 11.04
실측치: C, 56.42;H, 5.32; N, 10.79
[실시예 47]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 47A]
메틸2-아미노-4-(N,N'-디메틸)카바밀벤조에이트
메틸2-아미노-4-카바밀벤조에이트(0.94g, 4.84mmol)을 DMSO(15ml)중의 KOH(2.17g, 38.7mmol)의 현탁액에 첨가한다. 요오드메탄(1.05ml, 16.9mmol)를 첨가하고 반응물을 5분 동안 교반시키고 물(150ml)중에 붓는다. 용액을 3×CH2Cl2를 사용하여 추출하고 추출물을 2x 물로 세척하며 MgSO4로 건조시키고 증류시킨다. 잔사를 용출제로서 4% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.66g, 67%)를 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.72(d, 1H), 6.78(br s, 2H), 6.74(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 3.80(s, 3H), 2.96(br s, 3H), 2.87(br s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 223 (M+H)+.
[실시예 47B]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
메틸 2-아미노-4-(N,N'-디메틸)카바밀벤조에이트를 실시예 1C에서 기술한 방법을 사용하여 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.49g, 1.95mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.44g, 1.8mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법을 사용하여 처리하고 용출제로서 18:1:1의 EtOAc/HCOOH/물을 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피하는 표제 화합물의 자유 염기를 수득한다. 따라서 수득한 포름산을 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물(0.13g, 14%)를 수득한다. 융점: 300℃ 초과.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.81(d, 1H), 11.25(s, 1H), 7.96(dd, 1H), 7.12-7.25(m, 3H), 6.72-6.86(m, 2H), 4.26(m, 2H), 4.12(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.48(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.96(m, 1H), 2.87(s, 3H), 2.50-2.80(m, 3H), 1.79(m, 2H), 1.62(m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+.
C26H31ClN4O4·0.9 HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.73; H, 6.10; N, 10.28
실측치: C, 58.82;H, 6.17; N, 10.33
[실시예 48]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 48A]
메틸2-아미노-3,5-디클로로-4-메톡시벤조에이트
Hess, et al(미국 특허 제 4,287,341호)의 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조에이트의 혼합물을 염소화하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 72 내지 73℃.
¹HNMR (300 MHz, CDCl3) δ3.86(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.33(bs, 2H), 7.86(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+.
[실시예 48B]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 48A에서의 산물(498mg, 2.0mmol)을 실시예 1C에서 기술한바와 같이 트리포스겐으로 처리하여 상응하는 이소시아네이트로 전환시킨다. 수득한 이소시아네이트(2.0mmol) 및 실시예 13J에서의 산물(492mg, 2.0mmol)을 16시간 동안 30ml의 톨루엔중에서 환류시키고 농축한다. 잔사를 EtOAc로 연마시키고 여과하여 자유 염기를 수득하고 메탄올성 HCl로 처리하여 주석 고체(41%)로서 표제 화합물을 수득한다. 융점: 229 내지 233℃.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.54-1.68(m, 1H), 1.70-1.85(m, 1H), 2.43-2.53(m, 1H), 2.55-2.82(m, 3H), 2.93-3.10(m, 1H), 3.40-3.55(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.97-4.15(m, 2H), 4.19-4.28(m, 2H), 6.73(d, 1H), 6.83(d, 1H), 7.17(t, 1H), 7.98(s, 1H), 10.86(s, 1H), 11.32(s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 490 (M+H)+.
C24H26Cl3N3O4· H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.91; H, 5.18; N, 7.71
실측치: C, 52.82;H, 4.81; N, 8.59
[실시예 49]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 49A]
메틸 2-아미노-4-클로로-5-메톡시벤조에이트
70ml의 메탄올중에 문헌[참조: Denny, et al., J. Med. Chem. 34:217-222 (1991)]에 따라 제조된 2-아미노-4-클로로-5-메톡시벤조산(3.0g, 15.0mmol)용액을 과량의 트리메틸실릴 디아조메탄으로 처리한다. 용액을 농축하고 잔사를 실리카 (9;1의 헥산/EtOAc)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(46%)를 수득한다. 융점: 63 내지 64℃.
¹HNMR (300 MHz, CDCl3) δ3.83(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.48(bs, 2H), 6.75(s, 1H), 7.39(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+.
[실시예 49B]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
49A에서의 산물(387mg, 1.8mmol)을 실시예 1C에서 기술한바와 같이 0.33 당량의 트리포스겐으로 처리하여 상응하는 이소시아네이트로 전환시킨다. 수득한 이소시아네이트(2.0mmol) 및 실시예 13J에서의 산물(440mg, 1.8mmol)을 16시간 동안 30ml의 톨루엔중에서 환류시키고 농축한다. 잔사를 EtOAc로 연마시키고 여과하여 자유염기를 수득하고 메탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물(550mg, 62%)을 수득한다. 융점: 252 내지 256℃.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.52-1.68(m, 1H), 1.70-1.85(m, 1H), 2.43-2.53(m, 1H), 2.55-2.82(m, 3H), 2.93-3.08(m, 1H), 3.40-3.55(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.94-4.15(m, 2H), 4.19-4.32(m, 2H), 6.73-6.88(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.50(s, 1H), 10.48(s, 1H),
11.60(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)+.
C24H26Cl2N3O4· 0.3 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.91; H, 5.59; N, 8.44
실측치: C, 57.89;H, 5.58; N, 8.31
[실시예 50]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 50]
메틸 2-포름아미드-4-메톡시 벤조에이트
아세트산 무수물(7.15g, 70mmol) 및 포름산이 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열시키고 10ml의 THF중에 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조에이트(2.5g, 13.8mmol)(미국 특허 제4,287,341호)의 용액에 첨가한다. 용액을 4시간 동안 교반시키고 농축시켜 정량수율로 표제 화합물을 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, CDCl3) δ3.88(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.64(dd, J=9,3 Hz 1H), 7.97(d, J=9 Hz, 1H), 8.36(d, J=3Hz, 1H), 8.52(d, J=2H, 1H), 11.18(bs, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+NH4)+.
[실시예 50B]
메틸 2-아미노메틸-4-메톡시 벤조에이트
0℃에서 25ml의 THF 중에 실시예 50A에서의 산물(2.85g, 13.6mmol)을 BH3SMe2(32mmol)를 사용하여 처리한다. 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반시키고 주의깊게 메탄올로 처리한다. 수득한 용액을 농축하고 잔사를 THF중의 TEMDA로 처리한다. 상기 용액을 EtOAc 및 10% 중탄산 나트륨사이에서 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키며 농축한다. 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피(9:1 헥산/EtOAc)섬광 크로마토그래피하여 55%의 수율로 표제 화합물을 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, CDCl3) δ2.89(d, J=5 Hz, 3H), 3.82(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.09(d, J=3 Hz, 1H), 6.17(dd, J=9,3Hz, 1H), 7.73(bs, 1H), 7.83(d, J=9Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+.
[실시예 50C]
1-메틸-7-메톡시 벤조사진-2,4(1H)-디온
질소, -78℃에서 40ml의 디클로로메탄중에 실시예 50B에서의 산물(390mg, 2.0mmol) 및 Et3N(400mg, 4.5mmol)에 1.93M의 포스겐(4.0mmol)을 적가한다. 용액을 16시간 동안 25℃에서 교반시키고 염수를 사용하여 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드층을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 정량 수율로 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.48(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.85(d, J=3 Hx, 1H), 6.92(dd, J=9,3 Hz,1H), 7.93(d, J=9 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 225 (M+NH4)+.
[실시예 50D]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 50C에서의 산물(410mg, 1.98mmol) 및 실시예 13J에서의 산물을 16시간 동안 30ml의 톨루엔중에서 환류시키고 냉각시키며 농축하여 중간체인 벤즈아미드를 수득한다. 질소 -78℃에서 20ml의 톨루엔중에서 조 벤즈아미드(547mg, 1.34mmol) 및 트리에틸아민(400mg, 4.5mmol)에 1.93M의 포스겐(1.5mmol)을 적가한다. 용액을 25℃로 가온하고 16시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카 젤(18:1:1 EtOAc/물/포름산)상에서 섬광 크로마토그래피한다. 메탄올성 HCl로 처리하여 15%의 수율로 목적하는 산물을 수득한다. 융점: 248 내지 249℃.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.52-1.68(m, 1H), 1.70-1.85(m, 1H), 2.33-2.53(m, 1H), 2.55-2.85(m, 2H), 2.95-3.08(m, 1H), 3.40-3.60(m, 4H), 3.52(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.94-4.15(m, 2H), 4.19-4.35(m, 2H), 6.71-6.93(m, 4H), 7.17(t, 1H), 7.98(d, 1H), 10.74(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 436 (M+H)+.
C25H30ClN3O4· H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.38; H, 6.58; N, 8.58
실측치: C, 61.77;H, 6.41; N, 8.53
[실시예 51]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 51A]
메틸 2-클로로-5-포름아미드-3-메톡시벤조에이트
실시예 50C에서 기술한 바와 같이 포름아미드를 정량 수율로 메틸 2-아미노-4-메톡시-5-클로로벤조에이트(미국 특허 제4,287,341호)로부터 제조한다.
¹HNMR (300 MHz, CDCl3) δ3.92(s, 3H), 4.00(s, 3H), 8.05(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.53(d, J=2 Hz, 1H), 11.17(bs, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 261 (M+NH4)+.
[실시예 51B]
메틸 2-아미노메틸-5-클로로-4-메톡시-벤조에이트
실시예 50B에서 이전에 기술한 바와 같이 실시예 51A에서의 산물을 보란 환원시킴에 이어서 섬광 크로마토그래피(9:1 헥산/EtOAc)하여 700mg의 표제 화합물(52%0를 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, CDCl3) δ2.92(d, J=6 Hz, 3H), 3.82(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.90(s, 1H), 7.81(bs, 1H), 7.88(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+H)+.
[실시예 51C]
1-메틸-6-클로로-7-메톡시 벤조사진-2,4(1H)-디온
실시예 51B에서의 산물을 실시예 50C에서 기술한바와 같이 처리하여 500mg(정량수율)의 표제 화합물을 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.51(s, 3H), 4.08(s, 3H), 6.97(s, 1H), 7.95(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+NH4)+.
[실시예 51D]
N-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a벤즈아미드
실시예 51C에서의 산물(410mg, 1.98mmol) 및 실시예 13J에서의 산물을 16시간 동안 30ml의 톨루엔중에서 환류시키고 농축하여 중간체인 벤즈아미드를 수득하고 실리카겔(18:1:1 EtOAc/물/포름산)상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물(760mg, 86%)을 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.50(m, 1H), 1.60-1.72(m, 1H), 2.12 2.29(m, 2H), 2.40-2.52(m, 1H), 2.52-2.66(m, 3H), 2.81(d, J=6 Hz, 3H), 3.20(m, 1H), 3.30(m, 5H), 3.73(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.22(s, 1H), 6.72(d, J=9 Hz, 1H), 6.73(d, J=9 Hz, 1H), 7.08(dd, J=9,9 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 8.10-8.26(m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 444 (M+H)+.
[실시예 51E]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
질소, -78℃에서 20ml의 톨루엔중의 실시예 51D에서의 산물(760mg, 1.7mmol) 및 트리에틸아민(500mg, 5.0mmol)에 1.93M 포스겐(2.0mmol)을 적가한다. 용액을 25℃로 가온하고 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔(18:1:1 EtOAc/물/포름산)상에서 섬광 크로마토그래피한다. 메탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물(480mg, 53%)을 수득한다. 융점 181 내지 186℃.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.52-1.68(m, 1H), 1.70-1.85(m, 1H), 2.33-2.53(m, 1H), 2.55-2.85(m, 3H), 2.95-3.08(m, 1H), 3.40-3.55(m, 3H), 3.58(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.94-4.15(m, 2H), 4.07(s, 3H), 4.19-4.35(m, 2H), 6.73(d, 1H), 6.84(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.17(t, 1H), 7.98(s, 1H), 10.74(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 470 (M+H)+.
C25H29Cl2N3O4· 1.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.77; H, 6.00; N, 7.94
실측치: C, 56.74;H, 5.78; N, 7.67
[실시예 52]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 52A]
메틸 2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4,5-디메톡시 벤조에이트
메틸-2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(2.1g, 10mmol), 메톡시아세트알데하이드(11mmol), NaCNBH3(15mmol) 및 아세트산(10mmol)을 20ml의 메탄올중에 혼합하고 72시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀리트를 통하여 여과시키고 농축하여 잔사를 물과 EtOAc사이에서 분배시킨다. EtOAc층을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물(46%)을 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, CDCl3) δ3.40(dt, J=6.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.65(t, J=6 Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.21(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.80(t, J=1 Hz 1H); MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+.
[실시예 52B]
1-(2-메톡시에틸)-6,7-디메톡시 벤조사진-2,4(1H)-디온
실시예 52A에서의 산물을 실시예 50C에서 기술한 바와 같이 처리하여 표제 화합물(96%)을 수득한다.
¹HNMR (300 MHz, CDCl3) δ3.35(s, 3H), 3.76(t, J=6 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.23(t, J=6 Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 7.45(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+NH4)+.
[실시예 52C]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2,3,3a3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 52B에서의 산물(520mg, 1.85mmol) 및 실시예 13J에서의 산물을 16시간 동안 30ml의 톨루엔중에서 환류시키고 냉각시키며 농축하여 중간체인 벤즈아미드를 수득한다. 질소, -78℃에서 20ml의 톨루엔중의 조 벤즈아미드(560mg, 1.16mmol) 및 트리에틸아민(300mg, 3.9mmol)에 1.93M 포스겐(1.4mmol)을 적가한다. 용액을 25℃로 가온하고 16시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔(18:1:1 EtOAc/물/포름산)상에서 섬광 크로마토그래피한다. 메탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물(200mg, 29%)을 수득한다. 융점 150 내지 155℃.
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.52-1.68(m, 1H), 1.70-1.85(m,1H), 2.33-2.58(m, 1H), 2.62-2.86(m, 3H), 2.95-3.08(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.42-3.55(m, 3H), 3.57-3.70(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.94-4.20(m, 2H), 4.20-4.40(m, 4H), 6.73(d, 1H), 6.84(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.17(t, 1H), 7.42(s, 1H), 10.52(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 510 (M+H)+.
C28H36CIN3O6·1.0HCl·1.0 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 56.00; H, 6.55; N, 7.00
실측치 : C, 56.02; H, 6.20; N, 6.94
[실시예 53]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-5, 6-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 53A]
메틸-2-아미노-5, 6-메틸렌디옥시 벤조에이트
(트리에틸실릴)디아조메탄(헥산중에 6ml의 2M 용액)을 문헌[참조 : J. Org. Chem., 4549(1989)]에서 기술한 바와 같이 제조된 5-N-(3급-부톡시카보닐)아미노-1, 3-벤조디옥솔-4-카복실산(1.56g, 9.1mmol) 용액에 첨가한다. 1시간 동안 교반 시킨후에 반응물을 농축하고 크로마토그래피(10:1 헥산:EtOAc)한다. 수득한 메틸 에스테르를 CH2Cl2 중에 용해시키고 TFA로 처리하며 30분 동안 교반시킨다. 반응물을 농축하고 CH2Cl2 및 NaHCO3 용액사이에서 분배시킨다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 여과하며 농축하고 SiO2상(5:1 헥스:EtOAC)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(700mg, 55%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ3.91(s, 3H), 5.37(bs, 2H), 5.97(s, 2H), 6.12(d, 1H), 6.80(d, 1H);MS(DCI/NH3) m/z196 (M+H)+.
[실시예 53B]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-5, 6-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
메틸 2-아미노-5, 6-메틸렌디옥시 벤조에이트(375mg, 1.92mmol) 및 트리에틸아민(0.70ml, 5.0mmol)을 질소 대기하에서 무수 CH2CL2 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 포스겐(톨루엔중에 1.2ml의 1.93M 용액)을 첨가하고 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반시키고 1.5시간 동안 25℃에서 교반시킨다. 실시예 13J 에서의 산물(10ml의 CH2Cl2)을 첨가하고 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응물을 CH2Cl2 및 포화된 NaHCO3 사이에서 분배시킨다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 농축시킨다. 잔사를 THF(100ml)에 용해시키고 Kot-Bu(THF중에 5ml의 1M 용액) 를 첨가한다. 1시간 동안 25℃에서 교반시킨 후에 반응물을 농축하고 CH2Cl2 및 NaHCO3 용액 사이에서 분배시킨다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 여과하며 농축하고 SiO2(NH3로 포화된 CH2Cl2 중에서 1% EtOH)상에서 크로마토그래피하여 HCl 염으로 전화되는 표제 화합물(900mg, 85%)의 자유염기를 수득한다. 융점: 204 내지 208℃
1H NMR(300MHz, CDCl3(유리염기))δ1.48-1.62(m, 1H), 1.73-1.86(m, 1H), 2.23-2.36(m, 2H), 2.51-2.71(m, 3H), 2.87-2.98(m, 1H), 3.10-3.22(m, 1H), 3.51(q, 1H), 3.74-3.85(m, 2H), 3.81(s, 3H), 4.11-4.36(m, 2H), 6.10(s, 2H), 6.19(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.10(t, 1H), 11.34(bs, 1H);MS(DCI/NH3) m/z496 (M+H)+.
C24H26ClN3O5에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 61.08; H, 5.55; N, 8.90
실측치 : C, 60.33; H, 5.73; N, 8.61
[실시예 54]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 54A]
메틸-2-아미노-3, 4-메틸렌디옥시 벤조에이트
문헌[참조: J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 259(1991)]에 기술된 바와 같이 제조된 4-아미노-1, 3-벤조디옥솔(1.31g, 9.6mmol), 하이드록실아민 설페이트(8.2g, 50mmol), 농염산 HCl(1ml) 및 물(10ml)의 교반된 혼합물에 물중의 클로랄수화물(1.8g, 10.9mmol)황산, 나트륨(9.1g, 64mmol)의 슬러리를 첨가한다. 1.5시간 동안 60℃에서 교반시킨 후에 반응물을 밤새 25℃에서 유지한다. 갈색 고체를 여과하여 수거하고 물로 세척한다. 진공 건조시킨 후에 메탄설폰산(30ml)에 용해시키고 용액을 30분동안 45℃에서 가열시킨다. 반응물을 0℃로 냉각하고 250g의 빙수상에 붓는다. 암갈색 고체를 여과하여 수거한다. 고체를 물(14ml)중에 NaOH(2g 고체)용액에 용해시킨다. 과산화 수소 용액(30%, 8ml)을 30분 이상 첨가시킨다. 반응물에 1M HCl을 첨가하여 pH7로 중성화한다. 4-아미노-1, 3-벤조디옥솔-5-카복실산을 여과하여 수거한다. (트리에틸실릴)디아조메탄(헥산중에 20ml의 2M 용액)을 CH2Cl2(25ml) 및 메탄올(2ml)중에 산의 용액에 첨가한다. 1시간 동안 교반시킨 후에 반응물을 농축하고 SiO2(헥산 EtOAc)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(475mg, 25%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ3.85(s, 3H), 5.51(bs, 2H), 6.01(s, 2H), 6.28(d, 1H), 7.53(d, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+.
[실시예 54B]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 53B에서 기술한 방법에 따라 실시예 54A에서의 산물(475mg, 2.44mmol), Et3N(0.74ml, 5.3mmol), 포스겐(톨루엔중에 1.3ml의 1.93M 용액) 및 실시예 13J에서의 산물(0.50g, 2.0mmol)은 염산염으로 전환되는 표제 화합물(0.77g, 87%)의 자유염기를 제공한다. 융점 248 내지 251℃
1H NMR(300MHz, CDCl3(유리염기))δ1.45-1.58(m, 1H), 1.72-1.83(m, 1H), 2.17-2.27(m, 2H), 2.47-2.76(m, 3H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.03-3.14(m, 1H), 3.42-3.54(m, 1H), 3.68-3.82(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.15-4.35(m, 2H), 6.08(dd, 2H), 6.48(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.52(d, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 436 (M+H)+.
C24H26ClN3O5에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 61.08; H, 5.55; N, 8.90
실측치 : C, 60.80; H, 5.70; N, 8.68
[실시예 55]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
문헌[참조: Synthesis 763(1988)]에 기술된 바와 같이 제조된 2-하이드록시-4, 5-메틸렌디옥시 벤조산(0.67g, 3.6mmol)을 30분 동안 25ml의 톨루엔중의 2ml의 티오닐 클로라이드와 함께 교반시킨다. 용매를 증류시킨후에 잔사를 톨루엔과 함께 끓인다. 수득한 산 클로라이드를 CH2Cl2(20ml)중에 용해시키고 실시예 13J의 산물(0.75g, 3.1mmol) 및 Et3N(0.64ml, 4.6mmol) 용액에 서서히 첨가한다. 25℃에서 3시간 동안 교반시킨 후에 반웅물을 CH2Cl2 및 포화된 NaHCO3 용액 사이에서 분배시킨다. 층을 분리하고 수용액층을 CH2Cl2를 사용하여 추출한다. 혼합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 농축하고 SiO2상에서 크로마토그래피(38:1:1 EtOAc:HCOOH:H2O)한다. 자유염기로서 중간체 아미드 1.0g(66%)를 NaHCO3/CH2Cl2 후 처리후에 수득한다. 아미드(850mg, 2.1mmol)를 CH2Cl2(20ml)중에 용해시키고 1, 1-카보닐디이미다졸(0.36g, 2.2mmol)을 첨가한다. 2시간 동안 교반시킨 후에 반응물을 농축하고 크로마토그래피(18:1:1 EtOAc:HCOOH:H2O)한다. NaHCO3/CH2Cl2를 사용하여 후처리한 후 표제 화합물의 자유 염기(650mg, 72%)를 수득하고 HCl 염으로 전환시킨다. 융점 : 253 내지 255℃
1H NMR(300MHz, CDCl3(유리염기))δ1.45-1.58(m, 1H), 1.68-1.79(m, 1H), 2.20-2.31(m, 2H), 2.46-2.59(m, 2H), 2.63-2.86(m, 3H), 3.29-3.44(m, 3H), 3.81(s, 3H), 4.15(t, 2H), 6.11(s, 2H), 6.67(d, 1H), 6.69(s, 1H), 6.75(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.36(s, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 437 (M+H)+.
C24H25ClN2O6에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 60.95 ; H, 5.33 ; N, 5.92
실측치 : C, 60.79 ; H, 5.14 ; N, 5.80
[실시예 56]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 디하이드로클로라이드
에틸 2-(N, N'-디메틸-N'-포름아미디닐)-4, 5-디메톡시 벤조에이트를 문헌[참조 : Gupton, J.T., Miller, J.F., Bryant, R.D., Maloney, P.R., Foster, B.S. TeTrahedron, 1987, 43(8), 1747]의 방법을 사용하여 공지된 에틸 2-아미노-4, 5-디메톡시 벤조에이트로부터 제조한다. 에틸 2-(N, N'-디메틸-N'-포름아미디닐)-4, 5-디메톡시 벤조에이트(2.5g, 8.9mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.57g, 2.3mmol)을 실시예 43에서와 같이 혼합하여 표제 화합물(0.67g, 57%)을 고체로서 수득한다. 융점: 181 내지 185℃(EtOH/CH2Cl2/Et2O).
1H NMR(300MHz, D2O)δ8.26(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.25(t, J=7.9Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.95-6.93(d, 1H), 6.90-6.87(d, 1H), 4.81-4.70(m, 3H), 4.45(t, J=9.0Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.72-3.68(m, 3H), 2.90-2.75(m, 3H), 2.63-2.54(m, 1H), 1.97-1.85(m, 1H), 1.67-1.60(m, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 437 (M+H)+.
C25H31Cl2N3O4·O6 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 57.83 ; H, 6.25 ; N, 8.09
실측치 : C, 57.85 ; H, 6.25 ; N, 7.93
[실시예 57]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 디하이드로클로라이드
문헌[참조: Gupton, J.T., Miller, J.F., Bryant, R.D., Maloney, P.R., Foster, B.S. TeTrahedron, 1987, 43(8), 1747]의 방법을 사용하여 공지된 2-아미노-3, 4-디메틸 벤조산[참조: Rewcastle, G.W.;Atwell, G.J.; Zhuang, L.; Baguley, B.C.;Denny, W.A.J. Med. Chem. 1991, 34(1), 217)]으로부터 메틸-2-(N, N'-디메틸-N'-포름아미디닐)-3, 4-디메틸 벤조에이트를 제조한다. 메틸-2-(N, N'-디메틸-N'-포름아미디닐)-3, 4-디메틸 벤조에이트(0.5g, 2.4mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.4g, 2.0mmol)을 실시예 43에서와 같이 혼합하여 표제 화합물(0.53g, 56%)을 고체로서 수득한다. 융점: 195 내지 200℃(EtOH/Et2O)
1H NMR(300MHz, MeOD)δ8.89(s, 1H), 8.11-8.08(d, 1H), 7.54-7.51(d, 1H), 7.17(t, J=6.0 Hz, 1H), 6.84-6.79(m, 2H), 4.53(t, J=6.0Hz, 2H), 4.31-4.17(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.89-3.59(m, 6H), 3.19-3.08(m, 1H), 2.89-2.78(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.72-1.66(m, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+.
C25H31Cl2N3O2·0.3 H2O·0.4 HCl 에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 60.48 ; H, 6.49 ; N, 8.46
실측치 : C, 60.54 ; H, 6.52 ; N, 8.32
[실시예 58]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 디하이드로클로라이드
문헌[참조: Gupton, J.T., Miller, J.F., Bryant, R.D., Maloney, P.R., Foster, B.S. TeTrahedron, 1987, 43(8), 1747]의 방법을 사용하여 공지된 에틸 2-아미노-3, 4-디메톡시 벤조산[참조 : Hey, D.H. ; Lobo, L.C.J. Chem. Soc. 1954, 2246]으로부터 에틸-2-(N, N'-디메틸-N'-포름아미디닐)-3, 4-디메틸 벤조에이트를 제조한다. 에틸-2-(N, N'-디메틸-N'-포름아미디닐)-3, 4-디메틸 벤조에이트(0.76g, 2.7mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.56g, 2.3mmol)을 실시예 43에서와 같이 혼합하여 표제 화합물(0.13g, 11%)을 고체로서 수득한다. 융점: 196 내지 199℃
1H NMR(300MHz, D2O)δ8.30(s, 1H), 8.01-7.97(d, 1H), 7.43-7.40(d, 1H), 7.25(t, J=6.0Hz, 1H), 6.94-6.92(d, 1H), 6.89-6.87(d, 1H), 4.44(t, J=6.0Hz, 2H), 4.27-4.15(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.78-3.59,(m, 4H), 3.10-3.20(m, 1H), 2.90-2.70(m, 2H), 2.61-2.57(m, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.65-1.60(m, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 436 (M+H)+.
C25H31Cl2N3O4·0.6 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 57.83 ; H, 6.25 ; N, 8.09
실측치 : C, 57.85 ; H, 6.33 ; N, 8.05
[실시예 59]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-카보메톡시티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
-78℃에서 질소대기하에 실시예 13H에서 수득한 화합물의 자유 염기(240mg, 0.605mmol)을 LDA(2.1 당량)로 처리한다. 반응물을 45분 동안 -5℃로 가온하고 메틸 클로로포르메이트(50uL, 1.05당량)로 처리한 다음 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 증류 건조시키고 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물의 자유 염기(120mg, 44%)을 수득하고 이를 HCl 염으로 전환시키고 EtOH/Et2O에서 재결정하여 표제 화합물(65mg, 22%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CD3OD)δ1.65(m, 1H), 1.92(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.83(m, 2H), 3.3-3.4(m, 3H), 3.55(t, 2H), 3.66(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.10(br m, 1H), 4.37(t, 2H), 6.79(d, 1H), 6.82(d, 1H), 7.18(t, 1H), 7.92(s, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 456
C23H26ClN3O5S에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 56.15 ; H, 5.33 ; N, 8.54
실측치 : C, 55.99 ; H, 5.12 ; N, 8.33
[실시예 60]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-카보메톡시티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
질소대기하 -5℃에서 THF(5ml)중에 실시예 5에서 기술한 바와 같이 실시예 13J의 산물로부터 제조된 실시예 5에서 기술한 화합물의 R, R 거울상이성질체(397mg, 1.00mmol)를 서서히 LDA(2.1 당량)으로 처리한다. 60분 후에 메틸 클로로포르메이트(80uL, 1 당량)을 첨가하고 반응물을 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반시킨다. 반응물을 포화된 중탄산 나트륨에서 켄칭하고 메틸렌 클로라이드(3x)를 사용하여 추출한다. 유기물을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하며 용매를 증류하고 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물의 자유 염기(110mg, 24%)를 수득하고 이의 HCl 염으로 전환시킨다.
1H NMR(300MHz, CD3OD)δ1.65(m, 1H), 1.94(m, 1H), 2.60(ddd, 1H), 2.82(m, 2H), 3.3-3.4(m, 3H), 3.58(t, 2H), 3.67(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.10(br m, 1H), 4.38(t, 2H), 6.79(d, 1H), 6.82(d, 1H), 7.18(t, 1H), 7.55(s, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 456;
C23H26ClN3O5S에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 56.15 ; H, 5.33 ; N, 8.54
실측치 : C, 55.98 ; H, 5.16 ; N, 8.29
[실시예 61]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-5-카보에톡시-1H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 30에서의 우레아 에스테르 중간체를 에탄올(10ml)중에 용해시키고 THF(1.26ml) 중에 1.0M 용액의 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하며 4시간 동안 60℃에서 가열시킴에 이어서 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 농축하고 포화된 중탄산 나트륨으로 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 혼합하고 물로 세척하며 이어서 용매를 증류시키고 EtO2 중에 1.0M HCl 염으로 전환시키며 에틸 아세테이트/에탄올로 결정화하여 표제 화합물(220mg, 81%)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR(300MHz, CD3OD)δ1.35(t, 3H), 1.68(m, 1H), 1.95(m, 1H), 2.60(ddd, 1H), 2.85(m, 2H), 3.3-3.4(m, 3H), 3.62(t, 2H), 3.72(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.20(br m, 1H), 4.27(q, 2H), 4.34(t, 2H), 6.79(d, 1H), 6.81(d, 1H), 7.18(t, 1H), 7.32(s, 1H);MS(DCI/NH3) m/e 453.
C24H29ClN4O5·0.5 NaCl에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 55.63 ; H, 5.64 ; N, 10.52
실측치 : C, 55.36 ; H, 5.68 ; N, 10.68
[실시예 62]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-7-페닐티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 41A의 4-아미노-5-카보에톡시-2-메톡시티오펜에 대해 기술된 바와 같이 제조된 4-아미노-5-카보에톡시-2-메톡시-3-페닐티오펜(554mg, 2.0mmol)을 동일계에서 상응하는 이소시아네이트로 전환시키고 실시예 13J의 산물과 반응시키며 폐환시켜 표제 화합물(460mg, 46%)의 자유 염기를 수득하고 HCl염으로 전환시키고 결정화하여 표제 화합물(220mg, 20%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.45(m, 1H), 1.63(m, 1H), 2.08-2.24(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.55(m, 3H), 3.15-3.30(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.96(t, 2H), 3.99(s, 3H), 6.72(d, 1H), 6.73(d, 1H), 7.08(t, 2H), 7.3-7.5(m, 5H), 11.22(br s, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 504.
C28H30ClN3O4S에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 62.27 ; H, 5.60 ; N, 7.78
실측치 : C, 62.01 ; H, 5.48 ; N, 7.61
[실시예 63]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-7-에틸티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 41A의 4-아미노-5-카보에톡시-2-메톡시티오펜에 대해 기술된 바와 같이 제조된 4-아미노-5-카보에톡시-3-에틸-2-메톡시티오펜(472mg, 2.06mmol)을 동일계에서 상응하는 이소시아네이트로 전환시키고 실시예 13J에서의 산물과 반응시키고 폐환시켜 표제 화합물의 자유 염기(240mg, 265)를 수득하고 HCl 염으로 전환시키고 결정화하여 표제 화합물(195mg, 195)을 수득한다. 융점 : 208℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.00(t, 3H), 1.42(m, 1H), 1.62(m, 1H), 2.09-2.25(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.55(m, 5H), 3.18(t, 1H), 3.25(m, 3H), 3.75(s, 3H), 3.95(t, 2H), 3.99(s, 3H), 6.72(d, 1H), 6.74(d, 1H), 7.07(t, 1H), 11.59(br s, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 456.
C24H30ClN3O4S에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 58.59 ; H, 6.15 ; N, 8.54
실측치 : C, 58.40 ; H, 6.03 ; N, 8.41
[실시예 64]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-7-메틸티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 41A의 4-아미노-5-카보에톡시-2-메톡시티오펜에 대해 기술된 바와 같이 제조된 4-아미노-5-카보에톡시-2-메톡시-3-메틸티오펜(415mg, 1.93mmol)을 동일계에서 상응하는 이소시아네이트로 전환시키고 실시예 13J에서의 산물과 반응시키고 폐환시켜 표제 화합물의 자유 염기(420mg, 495)를 수득하고 1.0M HCl/Et2O(1.5ml)로 처리하고 결정하여 HCl 염으로서 표제 화합물(365mg, 40%)을 수득한다. 융점: 205℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.45(m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.20(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.55-2.65(m, 3H), 3.20(m, 1H), 3.27(m, 3H), 3.75(s, 3H), 3.96(t, 2H), 3.99(s, 3.0H), 6.72(d, 1H), 6.74(d, 1H), 7.08(t, 1H), 11.60(br s,1H);MS(DCI/NH3) m/z 442.
C23H28ClN3O4S·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 57.25 ; H, 5.95 ; N, 8.71
실측치 : C, 57.23 ; H, 5.98 ; N, 8.59
[실시예 65]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-7-이소프로필티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 41A의 4-아미노-5-카보에톡시-2-메톡시티오펜에 대해 기술된 바와 같이 제조된 4-아미노-5-카보에톡시-3-이소프로필-2-메톡시티오펜(330mg, 1.36mmol)을 동일계에서 상응하는 이소시아네이트로 전환시키고 실시예 13J에서의 산물과 반응시키고 폐환시켜 자유 염기(220mg, 34%)를 수득한다. 이를 1.0M HCl/Et2O(1ml)로 처리하고 결정화하여 표제 화합물(100mg, 15%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ1.30(d, 6H), 1.52(m, 1H), 1.72(m, 1H), 2.25(m, 2H), 2.55(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.80(m, 1H), 3.02(sept, 1H), 3.40(m, 3H), 3.80(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.06(t, 2H), 6.67(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.09(t, 1H), 9.32(br s, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 470.
C25H32ClN3O4S에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 59.34 ; H, 6.37 ; N, 8.30
실측치 : C, 59.06 ; H, 6.39 ; N 8.15
[실시예 66]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸피리도[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 디하이드로클로라이드
[실시예 66A]
5, 6-디카복스이미도-3, 4-디메틸-1-디메틸아미노-1-디메틸아미노1, 4, 5, 6-테트라하이드로피리딘
2-메틸부트-2-에날-디메틸하이드라존(1.67g, 13.3mmol)(참조: A. Waldner Helv Chim Acta 1989, 72, 1435)을 아세토니트릴(10ml)중에 4시간 동안 60℃에서 말레이미드(860mg, 8.87mmol)와 반응시키고 냉각하며 침전물을 수거하고 디에틸 에테르로 세척하며 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(1.67g, 85%).
[실시예 66B]
2, 3-디카복스이미도-4, 5-디메틸피리딘
실시예 66A에서의 산물(11.5g, 518mmol)을 톨루엔(200ml)중에 용해시키고 70 내지 230 메쉬 실리카 겔(23g)로 처리하며 20분 동안 100℃로 가열한다. 반응물을 냉각하고 여과하며 에탄올(250ml)로 세척하고 용매를 증류시켜 8.34g의 적색 고체를 수득한다. 상기 물질을 아세트산(80ml)중에서 50℃로 가열하면서 공기를 6시간 동안 용액으로 주입한다. 이어서 반응물을 냉각하고 과량의 아세트산을 증류시킨다. 잔사를 중탄산 나트륨으로 처리하고 메틸렌 클로라이드(4x) 및 에틸 아세테이트(2x)로 추출한다. 유기물을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하며 용매를 증류시켜 6.45g의 조 산물을 수득한다. 이것을 뜨거운 에틸 아세테이트중에서 용해시키고 냉각시 분리된 표제 화합물을 수거한다. 모액을 섬광 크로마토그래피하여 총 4.19g(51%)에 대해 또 다른 2.69g의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 66C]
메틸 4, 5-디메틸-3-아미노피리딘-2-카복실레이트
10% NaOH(34ml)중에 실시예 66B의 산물(2.00g, 11.4mmol)에 브롬(650uL, 1.1 당량) 및 빙냉 15% NaOH 에서 제조된 NaOBr의 용액을 서서히 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 85℃에서 1시간동안 교반시키고 0℃로 냉각한 다음 농염산으로 주의깊게 중성화한다. pH 7 에서 침전된 표제 화합물의 카복실산을 수거하고 물로 세척하며 건조시켜 490mg(26%)을 수득한다. 산을 메탄올(5ml)중에서 3시간 동안 70℃에서 황산(2.3ml)과 함께 가열하여 냉각하고 빙수에 붓고 중탄산 나트륨으로 중성화하며 메틸렌 클로라이드(4x)로 추출한다. 유기물을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하며 용매를 증류하고 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물(320mg, 60%)을 수득한다.
[실시예 66D]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸피리도[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 디하이드로클로라이드
실시예 66C에서의 산물(380mg, 2.11mmol) 을 실시예 1C에서와 같이 동일계에서 이소시아네이트로 전환시키고 실시예 13J의 산물과 반응시키며 폐환시켜 표제 화합물의 자유 염기 675mg(76%)을 수득한다. 이것을 메탄올 중에서 슬러리화하고 0.1M HCl/Et2O(6ml)로 처리하며 결정화하여 표제 화합물(520mg, 49%)을 수득한다. 융점: 223 내지 226℃
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ1.52(m, 1H), 1.73(m, 1H), 2.27(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.81(m, 2H), 3.40(m, 3H), 3.80(s, 3H), 4.28(t, 2H), 6.65(d, 1H), 6.74(d, 1H), 7.09(t, 1H), 8.40(s, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 421.
C24H30ClN2N4O3·0.75 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 56.86 ; H, 6.26 ; N, 11.05
실측치 : C, 56.85 ; H, 6.45 ; N, 11.08
[실시예 67]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-9-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)부틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 67A]
(3aR, 9bR,)-9-메톡시-((S)-α-메틸벤질)-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌
본원에 참조로서 도입된 미국 특허 제 5,049, 564호에 기술된 방법을 사용하여 제조된 시스-8-메톡시-비스-(1, 2-하이드록시메틸)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌-1, 2-비스 메실레이트(12.08g, 31.9mmol)를 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(60ml)중에 용해시키고 반응물을 20시간 동안 70℃에서 가열시킨다. 과량의 아민을 진공 제거하고 산물을 디에틸 에테르 및 5% NaOH 용액 사이에서 분배시킨다. 유기상을 농축하고 헥산중에 20% 디에틸 에테르를 사용하여 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토 그래피함으로써 정제하여 첫번째 용출 산물로서 표제 화합물(3.4g, 69%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ1.37(d, 3H), 1.61(m, 2H), 1.93(m, 1H), 2.12(dd, 1H), 2.48(m, 1H), 2.61(m, 2H), 2.87(dd, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.66(m, 2H), 3.80(s, 3H), 6.69(d, 1H), 6.73(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.30(m, 5H).
[실시예 67B]
(3aR, 9bR)-9-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌 하이드로클로라이드
HCl염으로서 실시예 67A로부터 수득한 화합물(2.2g, 6.4mmol)을 메탄올(150ml)중에 용해시키고 10% Pd/C(0.44g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 수소대기 4기압에서 수소화시키고 여과시키며 용매를 증류한다. 산물을 에탄올:디에틸 에테르로부터 재결정하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.4g, 91%)을 수득한다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ1.60(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.80(m, 2H), 2.88(dd, 1H), 3.60(m, 2H), 3.82(s, 1H), 3.93(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.15(t, 1H).
[실시예 67C]
(3aR, 9bR)-9-메톡시-(2-(4-아미노부틸))-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌
아세토니트릴중에 실시예 67B에서의 산물 자유 염기의 현탁액(1.95g, 8.1mmol), 4-브로모부티로니트릴(0.81ml, 8.1mmol) 및 탄산 칼륨(1.66g, 12.2mmol)을 25℃에서 18시간 동안 교반시킨다 반응물을 냉수와 EtOAc 사이에서 분배시킨다. 혼합된 EtOAc 층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키며 여과하고 농축하며 크로마토그래피(EtOAc중에 2% EtOH)하여 1.87g(85%)의 니트릴 중간체를 수득한다. THF(4ml)중에 니트릴(1.8g, 6.7mmol)의 용액을 THF(40ml)중에 리튬 알루미늄 수소화물(1.52g, 40mmol)의 교반된 현탁액으로 적가한다. 25℃에서 4시간후에 피에세르(Fieser) 후처리하여 1.8g의 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ1.40-1.60(m, 4H), 1.68(q, 2H), 1.93(t, 1H), 2.19(dd, 1H), 2.40(t, 2H), 2.50-2.67(m, 3H), 2.70(t, 2H), 3.11(dd, 1H), 3.43(t, 1H), 3.60(q, 1H), 3.78(s, 3H), 6.68(d, 1H), 6.72(d, 1H), 7.08(t, 1H);MS(DCI/NH3).
[실시예 67D]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-9-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)부틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
2-카보에톡시-4, 5-디메톡시아닐린 및 트리포스겐의 반응으로 제조된 2-카복에톡시-4, 5-디메톡시페닐이소시아네이트(0.41g, 1.92mmol), 실시예 67C에서의 산물(0.44g, 1.6mmol) 및 톨루엔(10ml)을 18시간 동안 환류시킨다. 반응물을 농축하고 THF중에 재용해시키며 칼륨 3급 부톡사이드(THF중의 4ml의 1M용액)를 첨가한다. 25℃에서 18시간 동안 교반시킨후에 반응물을 농축하고 NaHCO3 용액 및 CH2Cl2 용액사이에서 분배시킨다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하며 농축하고 SiO2상에서 크로마토그래피(CH2Cl2중에서 10% 에탄올)하고 자유 염기(0.1g)를 HCl 염으로 전환시킨다. 융점 155 내지 160℃
1H NMR(300MHz, CD3OD)δ1.64-1.85(m, 5H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.68-2.83(m, 3H), 3.21-3.43(m, 3H), 3.66-3.78(m, 3H), 3.83(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.00-4.13(m, 3H), 6.68(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.82(d, 1H), 7.17(t, 1H), 7.23(s, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 480 (M+H)+.
C27H34ClN3O5·H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 60.72 ; H, 6.79 ; N, 7.86
실측치 : C, 60.46 ; H, 6.67 ; N, 7.64
[실시예 68]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메틸퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
문헌[참조: G.W.Rewcastle et al., J. Med. Chem. 34:217(1991)]의 방법에 따라 제조된 3, 4-디메틸-6-카보에톡시아닐린을 0.33당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.48g, 2.2mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.5g, 2mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.22g, 24%)을 수득한다. 융점 185 내지 188℃
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.6(s, 1H), 7.1(t, 1H), 6.76(d, 1H), 6.68(s, 1H), 6.65(d, 2H), 4.25(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.62(m, 2H), 3.48(m, 1H), 2.7-3.06(m, 2H), 2.5-2.66(m, 3H), 2.3(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.75(m, 1H), 1.55(m, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 420 (M+H)+.
C25H30ClN30O3·0.75 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 63.96 ; H, 6.76 ; N, 8.95
실측치 : C, 64.03 ; H, 6.56 ; N, 8.93
[실시예 69]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
디메틸 2-아미노테레프탈레이트를 실시예 1C에서 기술한 방법에 따라 0.33당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(1.41g, 6mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(1.35g, 5.5mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.4g, 57%)을 수득한다. 융점 228 내지 230℃
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ782(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.1(t, 1H), 6.79(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.27(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.67(m, 2H), 3.5(m, 1H), 3.0(m, J=12.5-2.76, m Hz, 3H), 2.33(m, 2H), 1.8(m, 1H), 1.6(m, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 450 (M+H)+.
C25H28ClN3O5·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 61.22 ; H, 5.86 ; N, 8.57
실측치 : C, 61.23 ; H, 5.79 ; N, 8.52
[실시예 70]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카복시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 69에서의 산물(0.5g, 1.1mmol)을 10ml의 THF중에 10ml의 1N LiOH과 함께 1시간 동안 환류시킨다. 냉각된 용액을 산성화시킨 후에 표제 화합물의 자유 염기를 수득하고 이를 HCl 염으로 전환시키고 에탄올로부터 결정화하여 백색 고체(0.4g, 83%)를 수득한다. 융점: 250℃ 초과.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ11.78(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.8(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.19(t, 1H), 6.84(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.28(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.5(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.6-2.82(m, 3H), 2.45(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.61(m, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 436 (M+H)+.
C24H26ClN3O5·1.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 57.77 ; H, 5.86 ; N, 8.42
실측치 : C, 57.77 ; H, 5.88 ; N, 8.33
[실시예 71]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보이소프로폭시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 70에서의 산물(0.28g, 0.64mmol)을 30ml의 에탄올과 함께 밤새 환류시키고 1ml의 H2SO4 용액을 증류시키고 잔사를 희석된 염기/CH2Cl2중에서 분배시킨다. 혼합된 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물의 자유 염기(0.12g, 40%)를 수득하고 HCl 염으로 전환시키며 에탄올/에테르로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.19g을 수득한다. 융점: 162 내지 165℃
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.2(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.78(d, 1H), 6.69(d, 1H), 4.4(q, 2H), 4.31(m, 2H), 3.9(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.6-3.8(m, 1H), 3.0-3.28(m, 2H), 2.5-2.8(m, 5H), 1.82(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.42(t, 3H);MS(DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+.
C26H30ClN3O5·H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 60.29 ; H, 6.23 ; N, 8.11
실측치 : C, 59.80 ; H, 6.11 ; N, 7.81
[실시예 72]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보프로폭시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 70에서의 화합물(0.35g, 8mmol)을 실시예 71에서 기술한 바와 같이 n-프로판올 및 1ml의 H2SO4로 처리하며 크로마토그래피한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 0.13g(33%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3(유리염기))δ8.08(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.62(s, 1H), 7.12(t, 1H), 6.79(d, 1H), 6.7(d, 1H), 4.3(m, 4H), 3.9(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.6(m, 1H), 3.18(m, 3H), 2.5-2.8(m, 5H), 1.82(m, 3H), 1.6(m, 1H), 1.08(t, 2H);MS(DCI/NH3) m/z 478 (M+H)+.
C27H33ClN3O5·H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 60.95 ; H, 6.44 ; N, 7.90
실측치 : C, 61.08 ; H, 6.21 ; N, 7.79
[실시예 73]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보이소프로폭시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 71에서 기술한 바와 같이 실시예 70에서 수득한 화합물(0.3g, 6.9mmol)을 HCl로 포화된 이소-프로판올로 처리하고 크로마토그래피한후에 백색 고체로서 표제 화합물(0.11g, 33%)을 수득한다. 융점: 250℃ 초과.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.16(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.12(t, 1H), 6.76(d, 1H), 6.71(d, 1H), 5.23(m, 1H), 4.38(m, 2H), 3.9-4.18(m, 3H), 3.82(s, 3H), 3.28-3.72(m, 4H), 2.76(m, 4H), 2.5-2.66(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.4(s, 3H), 1.38(s, 3H);MS(DCI/NH3) m/z 478 (M+H)+.
[실시예 74]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-니트로퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
2-아미노-4-니트로벤조산으로부터 제조된 4.74g의 에틸 6-아미노-4-니트로 벤조에이트(22.57mmol)을 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 28:499 (1993)]에 기술된 방법에 따라 1.3 당량의 2-클로로에틸이소시아네이트로 처리한다. 수득한 우레아(1.23g, 3.9mmol) 및 실시예 13G의 화합물(0.66g, 3.25mmol)을 48시간 동안 0.83ml의 디이소프로필에틸아민의 존재하에 20ml의 아세토니트릴중에 환류시킨다. 반응 혼합물을 증류시키고 잔사를 에틸 아세테이트:포름산:물(18:1:1)로 용출시키는 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물의 자유 염기(0.4g, 29%)를 수득하고 HCl 염으로 전환시키고 에탄올/에테르로부터 결정화된다. 융점: 250℃ 초과.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.95(d, 1H), 7.72(m, 2H), 7.09(t, 1H), 6.68(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.3(m, 2H), 3.8(s, 3H), 3.42-3.75(m, 3H), 3.05(m, 2H), 2.4-2.8(m, 5H), 1.82(m, 1H), 1.61(m, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 437 (M+H)+.
C23H25ClN4O5·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 57.33 ; H, 5.44 ; N, 11.63
실측치 : C, 57.09 ; H, 5.11 ; N, 11.33
[실시예 75]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-아세트아미도퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 74에서 수득한 화합물(0.3g, 0.68mmol)을 메탄올(30ml)중에 용해시키고 10% Pd/C(0.3g)를 첨가한다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 제거하고 용매를 증류하여 0.18g의 아미노 화합물을 수득한다. 아미노 화합물(0.15g, 0.37mmol)을 25ml의 CH2Cl2 및 0.045ml의 피리딘 중에 용해시키고 0.049ml의 아세트산 무수물(0.44mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 촉매량의 DMAP를 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 증류하고 SiO2 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 자유 염기(0.11g, 66%)를 수득하고 이를 HCl염으로 전환시키고 에탄올로부터 결정화한다. 융점: 255 내지 257℃
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.88(d, 2H), 7.08(t, 1H), 6.85(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.69(d, 1H), 4.25(m, 2H), 3.8(s, 3H), 3.6(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.0(m, 2H), 2.5-2.87(m, 5H), 2.45(s, 3H), 1.9(m, 1H), 1.55(m, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 449 (M+H)+.
C25H29ClN4O4·H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 59.70 ; H, 6.21 ; N, 11.14
실측치 : C, 59.14 ; H, 5.95 ; N, 10.97
[실시예 76]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-메탄설파밀퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 74에 대해 기술된 방법에 의해 수득된 1.16g의 중간체인 우레아 산물(0.37mmol)을 100ml의 메탄올중에 용해되며 0.12g의 Pd/C의 존재하에 4기압하에 18시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증류하여 목적하는 아미노 우레아를 수득한다. 상기 화합물(1g, 3.5mmol)을 20ml의 CH2Cl2 중에 용해시키고 0℃로 냉각하며 0.5ml의 피리딘에 이어서 0.3ml의 메탄설포닐 클로라이드(0.3ml)을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 이어서 물로 켄칭하며 CH2Cl2로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 증류하고 잔사를 용출제로서 30%의 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 크로마토그래피한다. 이로써 0.74g의 목적 산물(60%)을 수득한다. 상기 기술한 바와 같이 수득한 설폰아미드우레아(0.74g, 2mmol) 및 실시예 13G의 산물 0.47g(20mmol)을 실시예 74에서 기술한 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.31g, 32%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 250℃ 초과
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.22(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.02(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 6.73(dd, 1H), 3.98(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.28(m, 2H), 3.2(t, 1H), 3.08(s, 3H), 2.58(m, 3H), 2.45(m, 2H), 2.22(m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.45(m, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 485 (M+H)+.
C24H29ClN4SO4에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 54.39 ; H, 5.70 ; N, 10.57
실측치 : C, 54.46 ; H, 5.42 ; N, 10.64
[실시예 77]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-메톡시-8-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
2-메틸-3-니트로페놀(10g, 65.3mmol)을 2당량의 K2CO3(18g) 및 이오도메탄(5ml, 80.31mmol)과 함께 300ml의 아세톤중에서 4시간 동안 환류시킨다. 수득한 2-메틸-3-메톡시니트로벤젠(9g, 53.83mmol)을 250ml의 메탄올중에 Pd/C(0.9g)의 존재하에 수소를 사용하여 환원시킨다. 수득한 2-메틸-3-메톡시아닐린을 문헌[참조: J. Med. Chem. 34:217(1991)]에 기술된 바와 같이 2-메틸-3-메톡시-6-카르브에톡시 아닐린으로 전환시킨다. 이것을 실시예 1C에서 기술한 바와 같은 방법으로 0.33당량의 트리포스겐과 반응시킨다. 수득한 이소시아네이트(0.43g, 2.2mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.5g, 2mmol)을 백색 고체로서 표제 화합물(0.5g, 62%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.34(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.1(t, 1H), 6.78(t, 1H), 6.68(d, 1H), 4.21(t, 2H), 3.93(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.43(m, 3H), 2.61-2.9(m, 3H), 2.59(m, 2H), 2.3(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.55(m, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 436 (M+H)+.
C25H30ClN3O4·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 62.43 ; H, 6.50 ; N, 8.74
실측치 : C, 62.11 ; H, 6.34 ; N, 8.59
[실시예 78]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-에톡시-8-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 77에서 기술한 방법에 따라 요오드메탄을 요오드에탄으로 치환함으로서 2-메틸-3-에톡시-6-카보메톡시아닐린을 제조한다. 산물을 0.33당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.517g, 2.2mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.5g, 2mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.45g, 50%)을 수득한다. 융점: 173 내지 175℃.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.28(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.1(t, 1H), 6.78(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.21(m, 2H), 4.18(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.45(m, 3H), 2.62-2.88(m, 3H), 2.58(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.2(s, 3H), 1.75(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.49(t, 3H);MS(DCI/NH3) m/z 450 (M+H)+.
C26H32ClN3O4·H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 63.09 ; H, 6.72 ; N, 8.49
실측치 : C, 62.93 ; H, 6.68 ; N, 8.41
[실시예 79]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 1C에서와 같이 2-카보에톡시아닐린(0.33g, 2.0mmol) 및 트리포스겐(0.21g, 0.66mmol)으로부터 제조된 2-카보에톡시-페닐이소시아네이트 및 실시예 13J에서 수득한 화합물을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.28g을 수득한다. 융점: 170 내지 172℃
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.96(d, 1H), 7.5(t, 1H), 7.1(m, 2H), 6.9(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.26(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.4-3.62(m, 3H), 2.78-3.0(m, 2H), 2.49-2.77(m, 3H), 2.3(m, 2H), 1.77, 1.55(m, 1H);MS(DCI(NH3)) m/e 392 (M+H)+
C23H25N3O3·HCl·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 63.88 ; H, 6.18 ; N, 9.72
실측치 : C, 63.61 ; H, 6.09 ; N, 9.52
[실시예 80]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
문헌[참조: G.W.Rewcasle et al., J.Med.Chem. 34:267(1991)]의 방법으로 제조된 2, 3-디메틸-6-카보에톡시아닐린을 0.33당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.53g, 2.42mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.5g, 2mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.6g, 705)을 수득한다. 융점: 210 내지 212℃
1H NMR(300MHz, CDCl3(유리염기))d5.62(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.09(t, 1H), 7.05(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.22(t, 2H), 3.8(s, 3H), 3.43(m, 3H), 2.63-2.88(m, 3H), 2.48-2.6(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.73(m, 1H), 1.52(m, 1H);MS(DCI(NH3)) m/e 420 (M+H)+
C25H29N3O3·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 63.35 ; H, 6.80 ; N, 8.86
실측치 : C, 63.18 ; H, 6.68 ; N, 8.68
[실시예 81]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
문헌[참조: G. W. Rewcasle et al., J. Med. Chem. 34:267(1991)]의 방법으로 제조된 2, 3-디메틸-6카보에톡시아닐린을 0.33당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.56g, 2.4mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물(0.48g, 1.95mmol)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.5g, 55%)을 수득한다. 융점: 174 내지 176℃
1H NMR(300MHz, CDCl3(유리염기))d8.21(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.1(t, 1H), 6.81(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.2(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.42(m, 3H), 2.62-2.88(m, 3H), 2.55(m, 2H), 2.28(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.52(m, 1H);MS(DCI(NH3)) m/r 452 (M+H)+
C25H29N3O5·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 60.42 ; H, 6.29 ; N, 8.45
실측치 : C, 60.87 ; H, 6.22 ; N, 8.35
[실시예 82]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 82A]
(3aR, 9bR)-6-하이드록시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌 하이드로브로마이드
실시예 13G에서 수득한 산물(5g, 20.9mmol)을 150ml의 CH2Cl2중에 용해시키고 수득한 용액을 -78℃로 냉각한다. 메틸렌 클로라이드중에 보론 트리브롬의 21ml의 1M 용액을 용액에 첨가하고 반응을 실온으로 가온하여 4시간 동안 교반시킨다. 다시 -78℃로 냉각하고 메탄올로 처리한다. 증류 및 에틸 아세테이트로 연마하여 백색 결정으로서 4.9g의 표제 화합물(87%)을 수득한다.
[실시예 82B]
(3aR, 9bR)-6-하이드록시-2-카보벤질옥시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌 하이드로브로마이드
실시예 82A에서 수득한 산물(4.9g, 18.21mmol)을 100ml의 트리풀루오로아세트산중에 용해시킨다. 수득한 용액을 0℃로 냉각하고 아세틸 클로라이드(2.58ml, 36.42mmol)를 반응 혼합물에 첨가한다. 2.5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 증류하고 NaHCO3 용액 및 CH2Cl2 사이에서 분배시킨다. CBZ 클로라이드(3.8ml, 1.5당량)을 상기 이단 용액에 첨가하고 2시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 상기 층을 분리하고 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증류시킨다. 잔사를 에탄올중에 용해시키고 NH4OH 용액을 첨가한다. 반응물을 밤새 교반시키고 용매를 증류하고 수득한 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 물, 희석된 HCl 및 염수로 세척한다. 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증류시켜 오일로서 6.9g의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 82C]
(3aR, 9bR)-6-에톡시-2-카보벤질옥시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로[e]이소인돌 하이드로브로마이드
실시예 82B에서의 산물(3.5g, 10.83mmol)을 300ml의 아세톤중에 용해시킨다. 3.0g의 K2CO3(2당량) 및 1.03ml(12.87mmol)의 요오드에탄을 용액에 첨가하고 48시간 동안 환류시키면서 교반한다. 반응 혼합물을 증류하고 잔사를 물과 에틸아세테이트사이에서 분배시킨다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 증류한다. 수득한 잔사를 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출시키는 크로마토그래피를 수행하여 2.3g의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 82D]
(3aR, 9bR)-6-에톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌 하이드로클로라이드
실시예 82C에서의 산물(2.3g)을 100ml의 메탄올중에 용해시키고 0.23g의 Pd/C를 용액에 첨가하고 18시간 동안 4기압하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증류하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.1(t, 1H), 6.78(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.03(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.82(m, 3H), 2.5(m, 2H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.42(t, 3H).
[실시예 82E]
(3aR, 9bR)-2-아미노에틸-6-에톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌
실시예 82D의 산물(1.4g, 6.45mmol)을 실시예 13I에서 기술한 바와 같이 0.45ml의 클로로아세토니트릴(1.1 당량)로 처리하여 13g의 중간체 니트릴을 수득한다. 실시예 13J에서 기술한 바와 같이 1.3g의 LiAlH4로 환원시켜 1.1g의 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.09(t, 1H), 6.73(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.02(q, 2H), 3.42(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.8(t, 2H), 2.48-2.78(m, 5H), 2.18(t, 2H), 1.71(m, 1H), 1.55(m, 1H).
[실시예 82F]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
2-카보메톡시-4, 5-디메톡시아닐린을 0.33당량의 트리포스겐으로 처리한다. 수득한 이소시아네이트(0.33g, 1.39mmol) 및 실시예 82E에서 수득한 화합물(0.3g, 1.15ml)을 실시예 1C에서 기술한 방법으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.28g(52%)을 수득한다. 융점: 220 내지 222℃
1H NMR(300MHz, CDCl3) d7.09(d, 1H), 7.05(s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.15(s, 1H), 4.29(m, 2H), 4.02(q, 2H), 3.97(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.78(m, 2H), 3.52(q, 2H), 3.15(m, 1H), 3(0m, 1H), 2.55-2.8(m, 3H), 2.35(q, 2H), 1.81(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.42(t, 3H);MS(DCI(NH3)) m/e 466 (M+H)+
C26H31N3O5·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 60.05 ; H, 6.59 ; N, 8.08
실측치 : C, 59.74 ; H, 6.40 ; N, 7.93
[실시예 83]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-에틸-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 83A]
(3aR, 9bR)-6-하이드록시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르
-78℃로 냉각된 12ml의 CH2Cl2 중에 실시예 82B에서 산물(0.385g, 1.2mMol., 1.0당량)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.17ml, 1.2mMol, 1.0당량)에 이어서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.17ml, 1.2mMol, 1.0당량)을 첨가한다. 반응 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반시키고 실온으로 가온하며 50ml의 CH2Cl2로 희석하고 H2O(15ml)에 이어서 NaHCO3염으로 세척한다. 수득한 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 용매를 증류시켜 오일로서 조 산물을 수득한다. 조 산물을 실리카 겔상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(0.39g, 70%)을 수득한다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ(TMS):1.60, (1H, m); 1.92, (1H, m); 2.50, (1H, m), 2.67, (1H, m); 3.00, (1/2 H, t, J=3.0 Hz); 3.05, (1/2 H, t, J=3.0 Hz); 3.23, (1H, q, J=9.0 Hz); 3.45, (2H, m); 3.73, (1H, dd, J = 6.0 Hz); 3.98(1H, m); 5.13, (2H, m); 7.15, (3H, m); 7.34, (5H, m).
[실시예 83B]
(3aR, 9bR)-6-아세틸-2-카보벤질옥시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌
3ml의 DMF중에 실시예 83A의 산물(0.835g, 0.85mMol., 1.0당량) 교반된 용액에 트리에틸아민(0.355ml, 0.255mMol., 1.0당량), 부틸비닐 에테르(0.821ml, 5.9mMol, 7.0당량), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.05g, 0.12mMol., 0.15당량) 및 팔라듐( II )아세테이트(0.02, 0.12mMol., 0.15당량)를 첨가한다. 수득한 암반응 용액을 2시간 동안 80℃로 가열하고 실온으로 냉각시키며 5% HCl(2ml)로 켄칭하고 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응물을 CH2Cl2(3x30ml)로 추출하고 수득한 혼합된 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하며 증류시켜 분리(실리카 겔, 5:1 헥산/에틸 아세테이트)함으로써 무색 오일로서 표제 화합물(0.18g, 61%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3), δ(TMS): 1.54, (1H, m); 1.86, (1H, m); 2.45, (1H, m), 2.55, (3H, s); 2.90, (1H, m); 3.07, (1H, m); 3.25, (1H, q, J = 9.0 Hz); 3.45, (2H, m); 3.73, (1H, dd, J = 6.0 Hz); 4.00, (1H, m); 5.13, (2H, m); 7.22, (2H, m); 7.34, (5H, m); 7.52, (1H, m).
[실시예 83C]
(3aR, 9bR)-6-에틸-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌 하이드로클로라이드
실시예 83B에서 산물(0.30g, 0.085mMol., 1.0 당량)을 25ml의 무수 메탄올중에 용해시키고 1ml의 농산염을 첨가한다. 상기 용액에 무수 10% Pd/C(0.045)를 첨가한다. 상기 용액에 실온에서 17시간 동안 4기압의 수소대기에서 수소화시킨다. 반응 현탁액을 여과하고 증류하여 조 고체를 수득하고 메탄올/디에틸에테르로 연마하여 표제 화합물(0.172g, 78%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3), δ(TMS): 1.17, (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.63, (1H, m); 1.95, (1H, m), 2.63, (4H, m); 2.90, (1H, m); 3.07,(1H, t, J = 12 Hz); 3.22, (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 3Hz); 3.77, (1H, dd, J = 12.0 Hz, J = 3.0Hz); 7.07, (3H, m).
[실시예 83D]
(3aR, 9bR)-2-시아노메틸-6-에틸-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌
실시예 83℃에서의 산물(1.23g, 5.2mmol), 클로로아세토니트릴(0.22ml, 5.7mmol), 탄산 칼륨(2.4g, 11.4mmol), 아세톤(30ml) 및 물(10ml)을 6시간 동안 교반시키면서 환류시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트와 염수사이에서 분배시킨다. 에틸 아세테이트층을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 농축시키고 크로마토그래피(2:1 헥스:에틸 아세테이트)하여 1.0g의 표제 화합물(80%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3), δ1.20(t, 3H), 1.61-1.71(m, 1H), 1.76-1.87(m, 1H), 2.50-2.79(m, 7H), 3.20-3.28(m, 2H), 3.50(q, 1H), 3.65(s, 2H), 6.97(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.11(t, 1H);MS(DCI/NH3) m/e 241(M+H)+.
[실시예 83E]
(3aR, 9bR)-2-아미노에틸-6-에틸-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-[1H]-헥사하이드로벤즈[e]이소인돌
20ml THF 중의 실시예 83D에서의 산물(1.0g, 4.2mmol)을 THF(80ml)중의 LiAlH4 현탁액(0.93g, 25mmol)의 현탁액에 적가한다. 1시간 동안 교반시킨후에 반응물을 나트륨 설페이트 데카하이드레이트를 적가하여 켄칭한다. 30분 동안 교반시킨 후에 반응물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고 고체를 여과하여 제거한다. 여과물의 농도 0.97g의 표제 화합물(95%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3), δ 1.19(t, 3H), 1.47-1.84(m, 4H), 2.14-2.22(m, 2H), 2.45-2.74(m, 6H), 2.81(t, 2H), 3.22-3.33(m, 2H), 3.45(q, 1H), 4.15-4.27(m, 1H), 6.95-7.13(m, 3H); MS(DCI/NH3) m/e 245(M+H)+.
[실시예 83F]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-에틸-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로벤즈-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 1C에 기술된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4, 5-디메톡시벤조에이트(0.24g, 1.1mmol), Et3N(0.36ml, 2.6mmol), 포스겐(톨루엔중의 0.59ml의 1.93M 용액) 및 실시예 83E에서의 산물(0.25g, 1.0mmol)은 HCl염으로 전환되는 표제 화합물의 자유 염기 0.20g(44%)을 제공한다. 융점: 200 내지 202℃
1H NMR(300MHz, CDCl3(유리염기)), δ1.19(t, 3H), 1.53-1.69(m, 1H), 1.78-1.89(m, 1H), 2.34(q, 2H), 2.54-2.80(m, 5H), 2.95-3.06(m, 1H), 3.14-3.26(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.78-3.91(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.19-4.39(m, 2H), 6.14(s, 1H), 6.96-7.13(m, 3H), 7.00(s, 1H), 11.30(bs, 1H); MS(DCI/NH3) m/z 450(M+H)+.
C26H32ClN3O4·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 63.67; H, 6.68; N, 5.87
실측치 : C, 64.26; H, 6.64; N, 8.65
[실시예 84]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-(2-메틸페닐)티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
에틸 3-아미노-4-(2-메틸페닐)티오펜-2-카복실레이트(0.81g, 3.10mmol)를 30ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(0.69ml, 4.95mmol)을 첨가함에 이어서 톨루엔 용액중의 1.27ml(2.45mmol)의 1.93M 포스겐을 적가한다 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고 실온으로 가온하며 이때 15ml의 디클로로메탄중에 실시예 13J에서의 산물 용액(0.61g, 2.45mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 5%의 NaHCO3 중에서 켄칭하며 디클로로메탄(3x)으로 추출하며 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키며 여과하여 증류시킨다. 수득한 오일(1.81g)을 50ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 0.30g의 무수 칼륨 3급-부톡시드(2.36mmol)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킴에 이어서 100ml의 완충액(pH 7)에서 켄칭하며 에틸 아세테이트로 추출하고 Na2SO4로 건조시키며 증류한다. 수득한 산물을 에테르성 HC1 로 처리하여 백색 고체로서 0.44g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 197 내지 200℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6), δ1.6(m, 2H), 1.8(m, 2H), 2.65(m, 3H), 3.0(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.45-3.55(m, 3H), 3.78(s, 3H), 4.0-4.25(m, 2H), 6.7-6.87(m, 2H), 7.1-7.4(m, 6H), 7.78(d, 1H), 11.65(d, 1H); MS(DCI/NH3) m/e 488(M+H)+.
C28H30ClN3O3S·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 63.62; H, 5.82; N, 7.95
실측치 : C, 63.49; H, 5.58; N, 7.59
[실시예 85]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-(2-메톡시페닐)티에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
에틸 3-아미노 2-4-(2-메톡시페닐)티오펜-2-카복실레이트(0.86g, 3.10mmol)를 30ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 -78℃로 냉각한다. 0.69ml의 트리에틸아민(4.95mmol)을 첨가함에 이어서 톨루엔중의 1.27ml(2.45mmol)의 1.93M의 포스겐을 적가한다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고 실온으로 가온하며 이때 15ml의 디클로로메탄중에 실시예 13J에서의 산물 용액(0.61g, 2.45mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 5%의 NaHCO3 중에서 켄칭하며 디클로로메탄으로 추출하며 Na2SO4로 건조시키며 여과하여 증류시킨다. 수득한 고체(1.08g)을 50ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 0.26g의 무수 칼륨 3급-부톡시드(2.36mmol)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킴에 이어서 100ml의 완충액(pH 7)에서 켄칭하며 에틸 아세테이트로 추출하고 Na2SO4로 건조시키며 증류한다. 수득한 산물을 에테르성 HCl로 처리하여 백색 고체로서 0.64g의 표제 화합물을 수득한다. 융점: 228 내지 230℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6), δ1.6(m, 1H), 1.8(m, 1H), 2.4-3.05(m, 4H), 3.4-3.9(m, 4H), 3.8(s, 6H), 4.0-4.3(m, 4H), 6.7-6.87(m, 2H), 7.0-7.25(m, 4H), 7.42(t, 1H), 7.78(s, 1H), 10.5(d, 1H), 11.4(d, 1H); MS(DCI/NH3) m/z 504(M+H)+.
C28H30ClN3O4S·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 61.76; H, 5.65; N, 7.72
실측치 : C, 61.81; H, 5.58; N, 7.59
[실시예 86]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸-피리도[4, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
에틸 2, 3-디메틸-4-아미노-피리딘-5-카복실레이트(0.27g, 1.50mmol)를 10ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 -78℃로 냉각한다. 트리에틸아민(0.42ml, 3.00mmol)을 첨가함에 이어서 톨루엔중의 0.78ml의 1.93M의 포스겐(1.50mmol)을 적가한다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고 실온으로 가온하며 이때 15ml의 디클로로메탄중에 실시예 13J에서의 산물 용액(0.50g, 1.8mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 5%의 NaHCO3중에서 켄칭하며 디클로로메탄으로 추출하며 Na2SO4로 건조시키며 여과하여 증류시킨다. 수득한 고체(0.42g)을 30ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 0.16g의 무수 칼륨 3급-부톡시드(1.50mmol)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킴에 이어서 100ml의 완충액(pH 7)에서 켄칭하며 에틸 아세테이트로 추출하고 Na2SO4로 건조시키며 증류한다. 수득한 산물을 메탄올성 HCl로 처리하여 백색 고체로서 0.23g의 표제 화합물을 수득한다. 융점: 219 내지 225℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6), δ1.6(m, 1H), 1.8(m, 1H), 2.4-3.1(m, 2H), 2.5(d, 6H), 3.3-3.7(m, 4H), 3.8(s, 6H), 3.9-4.3(m, 4H), 6.7-6.87(m, 2H), 7.15(t, 1H), 8.95(s, 1H), 11.25(d, 1H), 11.8(s, 1H); MS(DCI/NH3) m/z 421.
C24H30Cl2N4O3·H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 56.36; H, 6.31; N, 10.95
실측치 : C, 56.19; H, 6.40; N, 10.83
[실시예 87]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-2, 4-프테리딘디온 하이드로클로라이드
[실시예 87A]
메틸 3-(N-(2-클로로에틸)카바미도)2-피라진카복실레이트
메틸 3-아미노-2-피라진카복실레이트(10g, 65.2mmol)를 200ml의 무수 톨루엔 중에 용해시키고 2-클로로에틸 이소시아네이트(5.6ml, 65.2mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 가열하여 약하게 환류시킨다. 1.25시간후에 2-클로로에틸이소시아네이트(2.78ml, 32mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 60℃로 가열한다. 혼합물을 증류하여 갈색 고체를 수득하고 디에틸 에테르, 30:70 에틸 아세테이트: 헥산 및 에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 백색 고체로서 1.1g의 표제 화합물(6%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6), δ3.52(dd, 2H), 3.72(t, 2H), 3.89(s, 3H), 8.36(d, 1H), 8.53(d, 1H), 9.81(s, 1H); MS(DCI/NH3) 259(M+H)+.
[실시예 87B]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-2, 4-프테리딘디온 하이드로클로라이드
실시예 87A에서의 산물(0.264g, 1.02mmol)을 15ml의 무수톨루엔중에서 N, N'-디이소프로필에틸아민(0.533ml, 3.06mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물 0.245g(1.02mmol)과 혼합함에 이어서 밤새 70℃로 가열한다. 혼합물을 증류하여 갈색 고체를 수득하고 5:5:90의 물:포름산:에틸 아세테이트, 이어서 10:10:80 물:포름산;에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고 에탄올중에서 가열하여 환류시키며 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.041g(10%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.47(m, 1H), 1.62(m, 1H), 2.11-2.28(m, 2H), 2.4-2.68(m, 6H), 3.18-3.31(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.0(t, 2H), 6.72(d, 2H), 7.09(t, 1H), 8.36(d, 1H), 8.65(d, 1H);
C21H24ClN5O3·1.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 55.20; H, 5.96; N, 15.33
실측치 : C, 55.23; H, 5.32; N, 14.98
[실시예 88]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-피리미디노[4, 5-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
[실시예 88A]
에틸 4-(N-(2-클로로에틸)카바미도)5-피리미딘카복실레이트
에틸 5-아미노-6-피리미딘카복실레이트(1.0g, 6.54mmol)을 65ml의 무수 톨로엔중의 2-클로로에틸 이소시아네이트(0.834ml, 9.81mmol)과 혼합하여 가열하여 밤새 환류시킨다. 혼합물을 증류하여 백색 고체를 수득하고 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는 실리카 겔상에 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고 백색 고체로서 표제 화합물 0.69g(41%)을 수득한다. 융점: 115 내지 118℃
1H NMR(300MHz DMSO-d6)δ3.61(dd 2H), 3.76(t, 2H), 3.91(s, 3H), 8.96(s, 1H), 9.05(s, 1H), 9.28(br t, 1H), 9.91(s, 1H);MS(DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+.
[실시예 88B]
3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-피리미디노[4, 5-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 하이드로클로라이드
실시예 88A에서의 산물(0.232g, 0.897mmol)을 10ml의 CH3CN중에서 N, N'-디이소프로필에틸아민(0.312ml, 1.79mmol) 및 실시예 13J에서 수득한 화합물 0.215g(0.897mmol)과 혼합함에 이어서 밤새 70℃로 가열한다. 혼합물을 증류함에 이어서 1:1:30의 물:포름산:에틸 아세테이트, 이어서 5:5:90 물:포름산;에틸 아세테이트에 이어서 10:10:90의 농도구배가 연속하여 용출시키는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 수득한 균질의 산물을 과량의 HCl-메탄올과 함께 증류하여 백색 고체로서 0.085g의 표제 화합물을 수득한다. 융점: 277 내지 279℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.6(m, 1H), 1.78(m, 1H), 2.6-2.76(m, 2H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.44-3.52(m, 3H), 3.78(s, 1H), 3.90-4.26(m, 5H), 6.71-6.86(m, 2H), 7.18(t, 1H), 9.11(m, 2H), 12.58(br s, 1H); MS(DCI/NH3) 394(M+H)+.
C21H28ClN5O3·1.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 55.20; H, 5.96; N, 15.33
실측치 : C, 54.85; H, 5.56; N, 15.15
[실시예 89 내지 118]
하기의 화합물은 이전의 실시예 및 반응식에서 기술한 방법에 따라 제조할 수 있다.
상술한 내용은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 기술된 화합물로 제한하려 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 기술자에게 명백한 변형과 변화는 첨부된 청구항에서 한정한 범위 및 특성내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    n은 2 내지 6의 정수이고,
    R1 및 R2은 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 할로, 카복시 및 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    W는으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
    R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 비치환된 페닐 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    R4은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    U는 이들이 부착된 탄소원자와 함께, (a)4개의 탄소원자, 2개의 이중 결합 및 -N(R5)-(여기서, R5은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -O- 및 -S-로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 비치환되거나 치환된 5원 융합 환(환 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다), (b) 3개의 탄소원자, 2개의 이중 결합 및 2개의 질소원자, 1개의 산소원자 및 1개의 질소원자, 및 1개의 황원자 및 1개의 질소원자로 이루어진 그룹중에서 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환되거나 치환된 5원 융합 환(환 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다), (c) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 벤젠 융합 환 및 (d) 1 내지 3개의 이중결합 및 1또는 2개의 질소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 6원 융합 환(환 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된 환을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, W가및[여기서, X는 -N(R5)-(여기서, R5은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -O-, 및 -S-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, W가및[여기서, X는 -N(R5)- (여기서, R5은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -O-, 및 -S-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, W가
    [여기서, X는 -N(R5)-(여기서, R5은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -O- 및 -S-으로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, W가
    [여기서, X는 -N(R5)-(여기서, R5은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -O- 및 -S-으로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, W가
    (여기서, m은 1, 2 및 3중에서 선택되고, m이 2 또는 3인 경우에 각각의 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수, 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고, m이 2인 경우 R8은 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹중에서 선택된다)인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, W가
    (여기서, m은 1, 2 및 3중에서 선택되고, m이 2 또는 3인 경우에 각각의 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수, 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고, m이 2인 경우 R8은 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹중에서 선택된다)인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, W가
    (여기서, p는 1 및 2중에서 선택되고, p가 2인 경우에 각각의 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수, 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, W가
    (여기서, p는 1 또는 2이고, p가 2인 경우에 각각의 R9은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수, 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, W가
    (여기서, R10은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수, 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, W가
    (여기서, R10은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수, 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, W가
    (여기서, m은 1, 2 및 3중에서 선택되고, m이 2 또는 3인 경우에 각각의 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고, m이 2인 경우 R8은 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-8-메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-클로로-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-티에노[2, 3-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6-메톡시-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 8-디메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-(시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-애틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-4(1H, 3H)-온;
    3-[2-(시스-6-하이드록시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-티에노[2, 3-d]피리미딘-4(1H, 3H)-온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-메틸-7-메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-1-(2-메톡시에틸)-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-메틸렌디옥시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸피리도[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-9-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)부틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보이소프로폭시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-카보프로폭시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-니트로퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-메톡시-8-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7-에톡시-8-메틸-퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메틸퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-7, 8-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온;
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-메톡시-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온; 및
    3-[2-((3aR, 9bR)-시스-6-에틸-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-헥사하이드로-[1H]-벤즈[e]이소인돌-1-일)에틸]-6, 7-디메톡시퀴나졸린-2, 4(1H, 3H)-디온으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  14. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 양성 전립선 과형성(BPH) 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물에게 포함하여, 숙주 포유동물의 양성 전립선 과형성을 치료하는 방법.
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