JPH11501616A - 二環式置換ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドールアルファ−１−アドレナリン拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式中のＷが二環式複素環系である式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容されるその塩に関する。化合物はα−１アドレナリン作用拮抗物質であり、ＢＰＨの治療に有効である。更に、α−１拮抗物質である組成物及びα−１受容体に拮抗しＢＰＨを治療する方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式置換ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドールアルファ −１−アドレナリン拮抗物質 技術分野 本発明はアルファ−１（α−１）アドレナリン受容体拮抗物質である新規な有 機化合物及び組成物、かかる化合物の製造方法、これらの方法で使用される合成 中間体、及び、アルファ−１アドレナリン受容体を阻害し、良性前立腺肥大とも 呼ばれる良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を治療する方法に関する。発明の背景 アドレナリン作動性ニューロンは、心臓、血管及び平滑筋組織の神経支配に重 要な役割を果たしている。アドレナリン作動性神経の内部のアドレナリン受容部 位と相互作用し得る化合物は、血管収縮、血管拡張、並びに、心拍数（変時性） 、収縮能（変力性）及び代謝活性の増減のような多様な生理的応答を惹起し得る 。これら及びその他の生理的応答を調節するために種々のアドレナリン作動性化 合物が従来から使用されている。しかしながら、多くのアドレナリン作動性化合 物は、アドレナリン受容部位と所望の相互作用を生じることができるような有意 な選択性を有していない。即ち、これらのアドレナリン作動性化合物は、アドレ ナリン作動性ニューロンの内部の種々のタイプの受容体に対して高度の特異性を 示さないので、系に生じる可能性があるが恐らくは望ましくない他の応答から分 離して所望の生理的応答を得ることが難しい。 良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、中高年の男性で進行する障害であり、前立腺 の間質細胞及び上皮細胞の加齢に伴う良性の過剰発育を意味する。ＢＰＨの症状 には、排尿回数の増加、夜間の頻尿、排尿の勢いの衰え、排尿の開始の遥巡また は遅滞などがある。ＢＰＨの慢性的な結果としては、膀胱平滑筋の肥大、膀胱の 代謝障害及び尿路感染の発生率の増加がある。 典型的には、ＢＰＨは５０代中期に始まり、この年代の男性の尿道に関する問 題の最大の原因である。ＢＰＨは４０歳未満の男性では極めて稀であるが、６０ 歳では約５０％の男性がＢＰＨの組織学的徴候を有している。ＢＰＨの罹患率は 年齢に伴って増加し、８０歳では約８０％の男性がＢＰＨの病理学的徴候を有し ている。 前立腺過形成は高年の男性に普遍的に観察されるが、患者が重大な排尿障害を 覚える臨床症候群である前立腺症と前立腺の 単なる解剖学的肥大とを識別する重要な特徴は排尿症状の存在である。前立腺が 触診できるほど肥大していても前立腺症の症状を示さない高年男性も少なくはな い。しかしながら、患者の将来の見通しについては、前立腺の単なる肥大の存在 よりも排尿症状の発生及び進行が見られるか否かが重要である。 前立腺被膜及び膀胱頸の平滑筋中の多数のアルファアドレナリン受容体に関す る１９７０年代の所見（Ｍ．Ｃａｉｎｅら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，４７： １９３−２０２（１９７５））は、ＢＰＨに伴う膀胱出口閉塞には静的及び動的 な双方の要因が関係するという結論に導いた。静的要因は、加齢に伴う前立腺の 進行性過形成に由来し、尿道狭窄に至り、これが尿路通過障害症状の原因となる 。この本質的に機械的な問題に、交感神経系によって調節され、ストレス、寒さ 、交感神経作用薬のような要因によって影響を受ける平滑筋の収縮度の変化が加 わる。この動的要因が、前立腺症の患者にしばしば観察される症状の急変を説明 する。 ＢＰＨに対する現行の最も有効な治療は、経尿道前立腺切除（ＴＵＲＰ）とい う外科的処置である。これは、閉塞組織を除去するので（Ｃ．Ｃｈａｐｐｌｅ， Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊｏｕｒ ｎａｌ ３０４：１１９８−１１９９（１９９２））、ＢＰＨの静的要因及び動 的要因の双方を対象とする治療である。しかしながら、この外科的治療は、死亡 率（１％）及び副作用（失禁２−４％、感染５−１０％、不能５−１０％）を伴 う。従って、非破壊的な代替治療が極めて望ましい。 プラゾシンによる高血圧治療中の女性で尿失禁が発生するというに偶発的な臨 床観察（Ｔ．Ｔｈｉｅｎ，Ｋ．Ｐ．Ｄｅｌａｃｒｅ，Ｆ．Ｍ．Ｊ．Ｄｅｂｒｕｙ ｎｅ，Ｒ．Ａ．Ｐ．Ｋｏｅｎｅ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ，６２２−６２ ３（１９７８））及びＣａｉｎｅ（前出）の実験作業は、尿路下部の疾病に対し てα−１アドレナリン受容体の選択的遮断が果たすと予測される役割を認識する ことに貢献した。複数のグループによる以後の研究は、前立腺の間質裂孔中のα −１アドレナリン受容体の機能的な役割をα−２アドレナリン受容体と相対的に 実証し、これにより、ＢＰＨの非外科的管理における（α−１）アドレナリン受 容体特異的ブロッカーの使用に分子的な基礎を与えたと推定される（Ｃ．Ｒ．Ｃ ｈａｐｐｌｅ，Ｍ．Ｌ．Ａｕｂｒｙ，Ｓ．Ｊａｍｅｓ，Ｍ．Ｇｒｅｅｎｇｒａｓ ｓ，Ｇ．Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｒ．Ｔ．Ｔｕｒｎｅｒ−Ｗａｒｗｉｃｋ， Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．６３：４８７−４９６（１９８９））。ＢＰＨに対するα −１拮抗物質の臨床効果は、テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標））、プラゾ シン及びドキサゾシンのような複数の非選択的（α−１）ブロッカーによって証 明された。（α−１）アドレナリン受容体ブロッカーによる２〜４週の短期間治 療は、客観的には平均及び最大の排尿流量の改善（１４〜９６％）を示し、主観 的には患者の症状指数の改善を示した（Ｒ．Ａ．Ｊａｎｋｎｅｇｔ，Ｃ．Ｒ．Ｃ ｈａｐｐｌｅ，Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．２４：３１９−３２６（１９９３））。テラ ゾシン、インドラミン、プラゾシン及びドキサゾシンを用いたより長期間の試験 は、排尿流量及び主観的症状指数の同様に有意な改善を示した（Ｒ．Ａ．Ｊａｎ ｋｎｅｇｔ，前出、Ｈ．Ｌｅｐｏｒ，Ｇ．Ｋｎａｐｐ−Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｊ．Ｕ ｒｏｌ，１４５：２６３Ａ（１９９１），Ｗ．Ｃｈｏｗ，Ｄ．Ｈａｈｎ，Ｄ．Ｓ ａｎｄｈｕ，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．６５：３６−３８（１９９０）及びＣ．Ｒ． Ｃｈａｐｐｌｅ，Ｔ．Ｊ．Ｃｈｒｉｓｔｍａｓ，Ｅ．Ｊ．Ｇ．Ｍｉｌｒｏｙ，Ｕ ｒｏｌ．Ｉｎｔ．４５：４７−５５（１９９０））。しかしながら、これらの物 質は同様の用量制限性副作用、即ち、低血圧、めまい及び筋肉疲労などを示す。 従って、副作用の生じ難い「尿選択的」（α−１）拮抗物質が要望されている。発明の概要 主要な実施態様において、本発明は、式Ｉ： 〔式中、 ｎは２−６の整数であり、 Ｒ₁及びＲ₂は独立に、水素、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６ のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及び、炭素原子数２−８のアル コキシカルボニルから選択され、 Ｗは、式： ｛式中、 Ｒ₃は、水素、炭素原子数１−６のアルキル、未置換のフェニル、及び、炭素 原子数１−６のアルキルで置換されたフェニルから選択され、 Ｒ₄は、水素、または、炭素原子数１−６のアルキルを示す｝ から成るグループから選択され、 Ｕは結合した炭素原子と共に、（ａ）４個の炭素原子と２個の二重結合と１個 のヘテロ原子とを有し、ヘテロ原子が−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−及び−Ｓ−から成 るグループから選択され、ここにＲ₅が水素または炭素原子数１−６のアルキル 基を示し、環置換基が炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、 ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原 子数１−６のアルコキシから成るグループから選択された置換または未置換の５ 員環、（ｂ）３個の炭素原子と２個の二重結合と２個のヘテロ原子とを有し、ヘ テ ロ原子が２個の窒素原子、１個の酸素原子と１個の窒素原子、及び、１個のイオ ウ原子と１個の窒素原子とから成るグループから選択され、環置換基が炭素原子 数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子 数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６のアルコキシから成 るグループから選択された置換または未置換の５員環、（ｃ）炭素原子数１−６ のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２−８ のアルコキシカルボニル、炭素原子数１−６のアルコキシ、メチレンジオキシ、 及び、エチレンジオキシから成るグループから選択された置換基で置換されるか または未置換のベンゼン環、または、（ｄ）１−３個の二重結合と１−２個の窒 素原子とを有し、環置換基が炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シ アノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、 炭素原子数１−６のアルコキシから成るグループから選択された置換または未置 換の６員環、から成るグループから選択された環を形成している〕 で示されるいくつかのヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール化 合物、または医薬として許容されるその塩を 提供する。 １つの実施態様において、本発明は、式： 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ、Ｒ₃及びＵは前記と同義〕の化合物を提供する。 別の実施態様において、本発明は、式： 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ、Ｒ₄及びＵは前記と同義〕の化合物を提供する。 本発明の更に別の実施態様は、式中のＷが、式： 〔式中、 Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−及び−Ｓ−から成るグループから選択され、ここ にＲ₅は水素または炭素原子数１−６のアルキルであり、同じまたは異なるＲ₆及 びＲ₇は独立に、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ 、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素 原子数１−６のアルコキシから成るグループから選択され、Ｒ₃は前記と同義〕 から成るグループから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 更に別の実施態様において本発明は、式中のＷが、式： 〔式中、 Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−及び−Ｓ−から成るグループから選択され、ここ にＲ₅は水素または炭素原子数１−６のアルキルであり、同じまたは異なるＲ₆及 びＲ₇は独立に、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ 、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素 原子数１−６のアルコキシから成るグループから選択され、Ｒ₄は前記と同義〕 から成るグループから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明の別の実施態様は、式中のＷが、式： 〔式中、 Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−及び−Ｓ−から成るグループから選択され、ここ にＲ₅は水素または炭素原子数１−６のアルキルであり、Ｒ₃は前記と同義〕から 成るグループから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明の別の実施態様は、式中のＷが、式： 〔式中、 Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−及び−Ｓ−から成るグループから選択され、ここ にＲ₅は水素または炭素原子数１−６のアルキルであり、Ｒ₄は前記と同義〕から 成るグループから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明の更に別の実施態様は、式中のＷが、式： 〔式中、 ｍは１、２及び３から選択され、ｍが２または３のとき、個々のＲ₈は独立に 、水素、炭素原子数１−６のアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭 素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６のアルコキシ から成るグループから選択され、ｍが２のとき、メチレンジオキシ及びエチレン ジオキシから選択され、Ｒ₃は前記と同義〕を示す式（Ｉ）の化合物を提供する 。 本発明の別の実施態様は、式中のＷが、式： 〔式中、 ｍは１、２及び３から選択され、ｍが２または３のとき、個々のＲ₈は独立に 、水素、炭素原子数１−６のアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭 素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６のアルコキシ から成るグループから選択され、ｍが２のとき、メチレンジオキシ及びエチレン ジオキシから選択され、Ｒ₄は前記と同義〕を示す式（Ｉ）の化合物を提供する 。 更に別の実施態様において本発明は、式中のＷが、式： 〔式中、 ｐは１及び２から選択され、ｐが２のとき、個々のＲ₉は独 立に、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、 カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１− ６のアルコキシから成るグループから選択され、Ｒ₃は前記と同義〕から成るグ ループから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明の別の実施態様は、式中のＷが、式： 〔式中、 ｐは１及び２から選択され、ｐが２のとき、個々のＲ₉は独立に、水素、炭素 原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素 原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６のアルコキシか ら成るグ ループから選択され、Ｒ₄は前記と同義〕から成るグループから選択される式（ Ｉ）の化合物を提供する。 本発明の別の実施態様は、式中のＷが、式： 〔式中、 Ｒ₁₀は、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニト ロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数 １−６のアルコキシから成るグループから選択され、Ｒ₄は前記と同義〕から成 るグループから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明の別の実施態様は、式中のＷが、式： 〔式中、 Ｒ₁₀は、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニト ロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数 １−６のアルコキシから成るグループから選択され、Ｒ₃は前記と同義〕から成 るグループから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明の好ましい実施態様は、式中のＷが、式： 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ、ｍ、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は前記と同義〕から成るグル ープから選択される式〔Ｉ〕の化合物を提供する。 本発明のより好ましい化合物は、Ｒ₁及びＲ₂の一方が炭素原子数１−６のアル コキシであり、他方が水素であり、ｎが２−４の整数から選択され、Ｗが式： 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ、ｍ、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は前 記と同義〕から成るグループから選択される式〔Ｉ〕の化合物を提供する。 本発明はまた、治療有効量の請求項１の化合物を、医薬として許容される担体 と共に含む医薬組成物に関する。 本発明は更に、治療有効量の請求項１の化合物によって、治療を要する宿主哺 乳動物のα−１受容体に拮抗する方法に関する。 本発明は更に、治療有効量の請求項１の化合物によって、治療を要する宿主哺 乳動物のＢＰＨを治療する方法に関する。発明の詳細な説明 明細書本文及び請求の範囲で使用した用語は以下に定義した意味を有する。 本文中で使用した「アルキル」なる用語は、直鎖状または分枝状のアルキル基 を意味しており、その非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ −プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ ンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２ ，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどがある。 本文中で使用した「アルコキシ」なる用語は、酸素原子を介 して親分子部分に結合した前記と同義のアルキル基を意味する。アルコキシの非 限定例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシな どがある。 本文中で使用した「アルコキシカルボニル」なる用語は、カルボニル基を介し て親分子部分に結合した前記と同義のアルコキシル基を意味する。アルコキシカ ルボニルの非限定例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ プロポキシカルボニルなどがある。 本文中で使用した「エチレンジオキシ」なる用語は、ベンゼン環の隣合う２つ の位置に結合したときに６員環を形成する基−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を意味す る。 本文中で使用した「メチレンジオキシ」なる用語は、ベンゼン環の隣合う２つ の位置に結合したときに５員環を形成する基−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を意味する。 「医薬として許容される塩」なる用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度 の毒性、刺激及びアレルギー反応などを伴うことなくヒト及び下等動物の組織に 接触すべく使用でき、妥当な利益／危害比を維持する塩を意味する。医薬として 許容される塩は当業界で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、 Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に医薬として 許容される塩を詳細に記載している。本発明化合物は、無機酸または有機酸から 誘導された塩の形態で使用され得る。塩は、本発明化合物の最終的な単離及び精 製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製されてもよく、または、遊離塩基官能基と適当な有 機酸とを反応させることによって別個に調製してもよい。これらの塩の非限定例 としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸 塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、 ショウノウスルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ド デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、 ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩 、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩 、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸 塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリ ン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩 、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩がある。また、塩 基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及び ヨウ化物ような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及び ジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル及び ステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物；臭化ベン ジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル、などの物質によって第 四級化合物にしてもよい。これによって、水または油に可溶性または分散性の物 質が得られる。 医薬として許容される酸付加塩を形成するために使用される酸の実例は、塩酸 、硫酸及びリン酸のような無機酸、並びに、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及 びクエン酸のような有機酸である。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終的な 単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製されてもよく、または医薬として許容さ れる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアンモニアまたは 有機第一、第二もしくは第三アミンとカルボン酸官能基とを反応させることによ って別個に調製してもよい。 医薬として許容される塩の非限定例としては、ナトリウム、リチウム、カリウ ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ ム塩のようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びに、ア ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルア ミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどを非限定例と する無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンがある。塩 基付加塩の形成に使用され得る他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミ ン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンな どがある。 本発明化合物には非対称中心が存在してもよい。本発明は種々の立体異性体及 びその混合物を包含する。特定の立体化学の出発化合物を、市販製品から利用す るかまたは後述する方法によって調製し有機化学業界で公知の技術によって分解 してもよい。 本発明の範囲内に包含される化合物の代表例を以下に示す。 ３−〔２−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−〔１Ｈ，３Ｈ 〕−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−７−メチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−５−メチルチ エノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−チエノ〔３， ２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−５−フェニル −チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−フェニル −チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−チエノ 〔３ ，４−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−８−メトキシ −キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメ トキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−クロロ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−５−メチル− キナゾリン−２，４（１Ｈ， ３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−カルボメ トキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−フルオロ −キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−ニトロ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル− １−イル）エチル〕−６−メトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７，８− トリメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−８−メチル− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，８−ジメ チル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−ピリド〔２， ３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−５−クロロ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−ピリド〔３， ４−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−フルオロ −キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−ピリド〔４， ３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル− １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−メチルチ エノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロロ 〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−フェニル チエノ〔３，２−ｄ〕ピリ ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−フェニル チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメ トキシ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−キナゾリン− ４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−チエノ〔２， ３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−キナゾリン−２ （１Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−エチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−１−メチル−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル− １−イル）エチル〕−６−メトキシ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−キナゾリン−２（１Ｈ）−オン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−キナゾリン− ４（３Ｈ）−オン； ２−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル− １−イル）エチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジ オン； ２−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメ トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−２，４−プテ リジンジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−（３，４ −ジメトキシフェニル）−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル− チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−６−クロロチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル− ６−ジメチルアミノカルボニル−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕オキサゾロ〔５ ，４−ｄ〕ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−アミノ− オキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン−５（６Ｈ）−オン； １−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−３，９−ジメ チル−〔１Ｈ〕−プリン−２，６−ジオン； １−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−３，７−ジメ チル−〔７Ｈ〕−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２，６−ジオン； ３−〔４−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメ トキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７，８−ジメ トキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−メトキシ −キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７，８−ジメ チル−キナゾリン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−メチルス ルホニルアミノ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７，８−エチ レンジオキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジ メトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ２−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−４−アミノ− ６，７−ジメトキシ−キナゾリン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル− １−イル）エチル〕−６−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ， ３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−メトキシ −７−クロロ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−ジメチル アミノカルボニル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−シアノ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−〔１Ｈ， ３Ｈ〕−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−８−メト キシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７− ジメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−クロ ロ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−カル ボメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７， ８−トリメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチ ルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７− ジメトキシ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７− メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７− エチレンジオキシキナゾリ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチ ル−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−メト キシ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−カルバミルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−（Ｎ，Ｎ′−ジメチル）カルバミルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル −１−イル）エチル〕−６，８−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−クロロ−６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−１−メチル−６−クロロ−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−５，６−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメチル キナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６−カルボメトキシチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ， ３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６−カルボメトキシチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ， ３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−５−カルボエトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６−メトキシ−７ −フェニルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６−メトキシ−７−エチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６−メトキシ−７−メチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６−メトキシ−７−イソプロピルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ 〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメチルキナゾリン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−カルボキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−カルボイソプロポキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−アセトアミドキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−メタンスルファミルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル −１−イル）エチル〕−キナゾリン−２，4（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−（２−メチルフェニル）チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−（２−メトキシフェニル）チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメチル−ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ， ３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル −１−イル）エチル〕−２，４−プテリジンジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−ピリミジノ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−１−メチル−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−１−（２−メトキシエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−メチレン ジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメチルピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル −１−イル）エチル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−カルボメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−カルボイソプロポキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−カルボプロポキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−エトキシ−８−メチル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキ シキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；及び ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、または 医薬として許容されるその塩。 好ましい化合物は、式中のＲ₁及びＲ₂の一方が炭素原子数１−６のアルコキシ 基であり他方が水素であり、ｎが２−４の整数から選択され、Ｗが、式： ｛式中、 ｍは１、２及び３から選択され、 同じまたは異なるＲ₆及びＲ₇は独立に、水素、炭素原子数１−６のアルキル、 フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシ カルボニル及び炭素原子数１−６のアルコキシ成るグループから選択され、Ｒ₈ の各々は独立に、水素、炭素原子数１−６のアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、 カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル及び炭素原子数１−６の アルコキシから成るグループから選択され、ｍが２のときはメチレンジオキシ及 びエチレンジオキシであり、前記に定義したＲ₄が以下に記載のグループから選 択されている｝から成るグループから選択された式（Ｉ）の化合物、または、医 薬として許容されるその塩から選択される。基Ｒ₄： ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−８−メトキシ −キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメ トキシ−キナゾリン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−クロロ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−カルボメ トキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−メトキシ −キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル− １−イル）エチル〕−６，８−ジメチル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−エチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル −１−イル）エチル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−１−メチル−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−１−（２−メトキシエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−メチレン ジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメチルピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）ブ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル −１−イル）エチル〕−７−カルボメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−カルボイソプロポキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−カルボプロポキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−エトキシ−８−メチル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；及び ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，７−ジメトキ シキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。 代表的な本発明化合物はプラゾシンをその受容体から排除する能力を有してい るという評価が得られた。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ 以下の記載においては、アルファ−１受容体サブタイプを論議するために、分 子クローンは小文字を用いて定義し、薬理学的に規定された受容体は大文字で示 すＩＵＰＡＣ協定に準拠した。更に、アルファ−１（α_1a，α_1b，α_1b）に対し ては新しく勧奨されている命名法を使用した。 代表的な本発明化合物のα−アドレナリン受容体結合親和性を、放射性リガン ドとして〔³Ｈ〕−プラゾシン及びＬＴＫ細胞中で発現した３つのクローン化し たα−１アドレナリン受容体：α−１：α−１ａ（ウシ）：α−１ｂ（ハムスタ ー）：α−１ｄ（ラット）を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験によって評価した。更 に、薬理学的に規定されたα−１Ａアドレナリン受容体（ラット下顎腺）に対す る結合親和性を測定した。 α−１受容体（α−１ａ：α−１ｂ：α−１ｄ）をコードしているｃＤＮＡク ローンを、ＴＵＬＣＯ（Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ｌｉｃ ｅｎｓｉｎｇ Ｃｏｎｓｏ ｒｔｉｕｍ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）から入手 し、真核細胞発現ベクターＳｎａＢ３０に挿入した。このベクター中では受容体 遺伝子の発現はＳＶ４０初期プロモーターの転写調節下にある。陽性薬剤選択は ネオマイシン耐性遺伝子によって得られる。マウス線維芽細胞（ＬＴＫ）にα１ 発現プラスミドをトランスフェクトし、１０％のウシ胎仔血清と３０μＭのＧ４ １８とを含有しているダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた 。安定なＧ−４１８耐性の親細胞系を作製し、放射性リガンド結合技術を用いて 受容体タンパク質の発現の成否をモニターした。親細胞系に由来する安定な単一 細胞クローンを受容体結合アッセイでスクリーニングし、高い受容体密度を有す るクローンを同定した。クローン化した細胞系の回転瓶培養物を使用して細胞膜 を採取し、以後の受容体結合キャラクタリゼーション試験に用いた。ヒトエリト ロポエチン遺伝子を発現するＳｎａＢ３０ベクターを含む細胞系を陰性対照とし て使用した。 受容体結合アッセイのために、小型（４５０ｃｍ²）Ｃｏｒｎｉｎｇ組織培養 回転瓶に６００万個の細胞を播種する大規模膜調製物を利用した。１０％のウシ 胎仔血清と３００μＭのＧ ４１８とを含む２００ｍｌのＤＭＥＭを各回転瓶に添加した。各回転瓶を密封す る前に９５％の空気と５％とのＣＯ₂との混合物（無菌）を注入した。次いで瓶 をローララックに載せ、３７℃で５日間インキュベートした。培養３日後に新し い培地を細胞に補給した。 培養５日後に、回転瓶で増殖した細胞から増殖培地を除去し、細胞をＰＢＳ（ Ｓｉｇｍａ，１２０ｍＭのＮａＣｌ，２．７ｍＭのＫＣｌ，１０ｍＭのＮａ₂Ｈ ＰＯ₄−ＮａＨ₂ＰＯ₄，ｐＨ＝７．４）で２回洗浄した。Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ溶 液（１０ｍＭのＴｒｉｓ，１００ｍＭのＮａＣｌ，１ｍＭのＥＤＴＡ，ｐＨ＝７ ．４）中で３７℃で１５分間インキュベートすることによって回転瓶から細胞を 剥離させた。各回転瓶の細胞懸濁液を、風袋を計った遠心管に傾瀉し、氷上に維 持した。細胞数をカウントするために各細胞懸濁液のアリコートを常法で採取し た。細胞を３，０００×Ｇ、２〜４℃で５分間遠心し、ＰＢＳで洗浄し、再度遠 心した。上清を傾瀉し、ペレットを計量して細胞の湿潤重量を決定した。最後に 細胞を４０倍容の５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭのＥＤＴＡ，ｐＨ＝７．７ で洗浄し、４０，０００×Ｇで１０分間遠心した。細胞を１０ｍｌの５０ ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ＝７．４）中でホモジェナイ ズし、４０ｍｌ／管に希釈した。ホモジェネートを４０，０００×Ｇで１０分間 遠心した。上清を傾瀉し、ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７． ４）に再度ホモジェナイズし、前回同様に遠心した。上清を傾瀉し、ホモジェネ ートを６．２５容量（湿潤重量１グラムあたり）の５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ に再度懸濁させ、プールしたホモジェネートのアリコートを液体Ｎ₂中で凍結し 、アッセイ時期まで−７０℃で保存した。α−１Ａ受容体のアッセイにはラット 下顎腺を使用し、本質的に先行文献（Ｍｉｃｈｅｌ，Ａ．Ｄ．，Ｌｏｕｒｙ，Ｄ ．Ｎ．及びＷｈｉｔｉｎｇ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９ ８ ：８３−８８９（１９８９））に記載の手順で調製した。 α−１受容体に対する受容体結合アッセイは、本質的にＧｒｅｅｎｇｒａｓｓ 及びＢｒｅｍｎｅｒ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５：３２３−３２６ （１９７９））によって記載された手順で実施した。簡単に説明すると、プラス チックＢｉｏｂｌｏｃｋｓ（登録商標）（ＤＢＭ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｖａ ｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を、５００μｌの膜ホモジェネ ート（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファ（アッセイ時のｐＨ＝７．７）によ って更に９６倍容に希釈〔クローン化受容体の場合、下顎腺の場合には１２倍容 に希釈〕したもの）、４５０μｌの〔³Ｈ〕プラゾシン（０．２ｎＭの最終濃度 、７５−８５Ｃｉ／ミリモル，ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮ Ｃｏｒｐ．，Ｂｏｓｔｏ ｎ，ＭＡ）及び５０μｌの水（完全結合のため）または１０μＭのフェントール アミン（非特異的結合のための最終濃度）と共に２５℃で５０分間インキュベー トした。平衡化後、ＢｒａｎｄｅｌまたはＰａｃｋａｒｄの細胞ハーベスターを 用い、ＧＦ／Ｂフィルター（０．５％のポリエチレンイミンに予め浸漬）によっ て、結合放射性リガンドを遊離リガンドから分離した。標準液体シンチレーショ ン技術によって放射能を測定した。先行文献（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．，Ｋｙ ｎｃｌ，Ｊ．Ｊ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｙ．Ｃ．ａｎｄ ＤｅＢｅｒｎａｒｄｉｓ，Ｊ ．Ｆ．，Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ．８：２３−４６（１９８８））に記載 の手順でデータを解析した。 フェニルエフリン誘導収縮に対する拮抗物質の効力を測定するために、イヌ前 立腺の切片を、先行文献（Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｏｙｃｅ，Ａ．Ｊ．ａｎ ｄ Ｃａｉｎｅ，Ｍ．．Ｆｅ ｄ．Ｐｒｏｃ．，４５，２６０９−２６１４（１９８６））の記載に従ってｉｎ ｖｉｔｒｏ使用した。 結果を表１に示す。結果は、本発明化合物がα−１アドレナリン受容体に結合 することを示しており、また、α−１ａ受容体に対する特異性の程度が化合物毎 に異なっていることを示す。 α−１アドレナリン受容体に対する機能性拮抗作用 薬理学的に規定されたα−１アドレナリン受容体の指標となる機能性アッセイ を使用して化合物を更に特性決定した。イヌ前立腺平滑筋のフェニルエフリン（ ＰＥ）誘導収縮の阻害は、α−１Ａアドレナリン受容体の活性化と相関関係を有 し得る。ラット脾臓のＰＥ誘導収縮の阻害はα−１Ｂアドレナリン受容体に対す る拮抗作用を示しており、ラット輸精管のＰＥ誘導収縮の阻害はα−１Ａアドレ ナリン受容体に対する拮抗作用と関連がある（Ｒ．Ｐ．Ｂｕｒｔ，Ｃ．Ｒ．Ｃｈ ａｐｐｌｅ ａｎｄ Ｉ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０７ ：Ｐ３２４（１９９２））。これらのモデルの各々について、漸増濃度の 試験物質に対する作用物質の用量応答曲線を繰り返して作成し、ｐＡ₂を決定す るＳｃｈｉｌｄプロット〔ｌｏｇ（試験物質の重量モル濃度）に対するｌｏｇ（ ＥＣ₅₀−１）〕を作成した。プラゾシン、テラゾシン及びドキサゾシ ンのデータは実際に、脾臓平滑筋に対する効力が約１桁増加していることを示す 。 イヌ前立腺の切片を先行文献（Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｂｏｙｃｅ，Ａ．Ｊ ．ａｎｄ Ｃａｉｎｅ，Ｍ．，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．，４５：２６０９−２６１４ （１９８６））に記載の手順でｉｎ ｖｉｔｒｏ使用し、フェニルエフリン誘導 収縮に対する拮抗物質の効力を測定した。 結果を表２ａ及び２ｂに示す。結果は、本発明化合物がα−１アドレナリン受 容体に対する機能性拮抗作用を発揮することを示す。 イヌの尿道内圧（ＩＵＰ）のｉｎ ｖｉｖｏ測定 老犬の尿道内圧（ＩＵＰ）モデルは、尿道緊張時の前立腺平滑筋の収縮作用を 測定する一般モデルであると考えられている。イヌはまた、尿道幹を被覆する包 囲前立腺を有しており、従ってヒトの前立腺と解剖学的な相関関係を有している 。 １２〜１５ｋｇの体重の２歳以上のビーグル犬（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍ ｓ）に１５ｍｇ／ｋｇのチオペンタールナトリウムを静注（Ｐｅｎｔｏｔｈａｌ （登録商標），Ａｂｂｏｔｔ）して前麻酔し、次いで全身麻酔（ｉｓｏｆｌｕｒ ａｎｅ）した。７Ｆ Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚバルーンカテーテル（Ｍｕｌｔｉｆｌ ｅｘ，ｌｉｓｔ ｎｏ．４１２２４−０１，Ａｂｂｏ ｔｔ）を水溶性ゼリーで潤滑し、尿管口に挿入し、バルーンの先端が十分に膀胱 の内部に入るまで牡犬では（牝犬よりもかなり少なく）約４０ｃｍ押し込んだ。 次に、１ｍｌの室内空気でバルーンを膨張させ、膀胱頸部で最初の抵抗を感じた 直後にカテーテルをゆっくりと引き抜いた。バルーンをこのように配置した後に イヌを殺す実験を予め行って、この方法が牡犬の前立腺の尿道及び牝犬の対応す る場所にバルーンを確実に配置することを確認しておいた。尿道内圧（ＩＵＰ） を測定するために、コンピュータ化したデータ取得システム（Ｍｏｄｕｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）にインタフェースし たＧｏｕｌｄ Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３Ｄｄ圧力変換器に、カテーテルのバルー ン口部を接続した。 次に、試験する作動物質のβ−アドレナリン作動効果を遮断するためにイヌを プロプラノロールで処置した。試験する拮抗物質を漸増用量で３回投与し（静注 ）、毎回の投与の前後のエピネフリン（ＥＰＩ）の尿道昇圧効果の用量−応答曲 線を作成した。平衡化のために、毎回の拮抗物質の投与後、作動物質による次の 用量−応答を開始する前に１５分の間隔を維持した。所与の用量の作動物質で惹 起されたＩＵＰの増加は次の用量を 投与する前に基線量に回復した。拮抗物質の推定解離定数（ｉｎ ｖｉｖｏの見 掛けｐＡ₂）をＳｃｈｉｌｄ分析（Ｂｒｕｎｅら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍ ｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５）印刷中）によって決定した。 結果を表３に示す。結果は、本発明化合物がＥＰＩに誘発されるＩＵＰの増加 を阻害することを示す。 特発性高血圧ラット（ＳＨＲ）モデル α−１アドレナリン受容体拮抗物質の血圧降下作用の予測手段としてはＳＨＲ モデルが歴史的に使用されている。オスの特発性高血圧ラットに麻酔をかけ、左 大腿の動脈及び静脈にカテーテルを挿入して、平均動脈圧（ＭＡＰ）と薬剤投与 とを夫々測定した。動脈カテーテルをＧｏｕｌｄ Ｓｔａｔｈａｍ ｐ２３１Ｄ 変換器に接続し、圧力波を記録した。ＭＡＰ（ｍｍＨｇ）及び心拍数（ＨＲ，拍 動／分）を、ＢＵＸＣＯ心血管分析器を用いてオンラインで測定した。３０分間 の投与前対照期間の後、各ラットに１用量の試験拮抗物質を静注し、その後、Ｍ ＡＰとＨＲとを２．５時間モニターした。投薬後６０分までの血圧降下応答曲線 の下方の面積（Ｔ₆₀ ＡＵＣ）を、対照動脈圧データセットからのパーセント変 化の台形法則積分を用いて決定した。 結果を表４に示す。結果は本発明化合物が弱い血圧降下作用を有することを示 す。 医薬組成物 本発明は更に、医薬として許容される１種またはそれ以上の無毒性担体と配合 された本発明化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は特に、固体もし くは液体形態の経口投与製剤、非経口注入製剤または直腸投与製剤として調製さ れ得る。 本発明の医薬組成物は、ヒトまたはその他の動物に、経口、経直腸、非経口、 槽内、腹腔内、局所（例えば、粉薬、軟膏または滴下剤）、口腔内投与されても よく、または、経口もしくは経鼻孔のスプレーとして投与されてもよい。本文中 で使用される「非経口」投与なる用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、槽内、皮下 及び動脈内の注射及び注入などの投与方式を意味する。 非経口注射に適した本発明の医薬組成物は、医薬として許容される無菌の水性 または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、使用 直前に無菌の注射可能な溶液または分散液に復元できる無菌の粉末であってもよ い。水性及び非水性の適当な担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、 水、エタノール、ポリオール類（例えば、グリセロール、プロピレングリコール 、ポリエチレングリコールなど）、及びその適当な混合物、植物油（例えばオリ ーブ油）、並びに 注射可能な有機エステル例えばオレイン酸エチルがある。レシチンのようなコー ティング剤を使用したり、分散液の場合に必要な粒度を維持したり、界面活性剤 を使用したりすることによって適正流動度を維持し得る。 これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤を含 有し得る。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベ ン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを混在させることによって確 保し得る。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることも望ましい 。持続吸収型の注射用医薬の形態を得るためには、モノステアリン酸アルミニウ ム及びゼラチンなどの吸収遅延剤を混在させるとよい。 いくつかの場合には、薬剤の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射 から薬剤の吸収を遅らせるのが望ましい。このためには、水溶性の小さい結晶質 または非晶質の物質の懸濁液を使用するとよい。この場合、薬剤の吸収速度は、 その溶解速度に依存し、この溶解速度は結晶の大きさ及び結晶の形態に依存する であろう。あるいは、薬剤を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって 遅延吸収型の非経口投与薬の形態に してもよい。 注射可能なデポー剤の形態は、ポリアクチド−ポリグリコシドのような生分解 性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって得 られる。薬剤対ポリマーの割合及び使用される特定ポリマーの種類次第で薬剤の 放出速度を調節できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエス テル）及びポリ（無水物）がある。注射可能なデポー製剤はまた、体組織と適合 性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤を閉込めることによって調製 される。 注射可能な製剤は、例えば、細菌保留フィルターで濾過するかまたは使用直前 に滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散できる無菌固体組成物 の形態の殺菌剤を組み込むことによって殺菌し得る。 経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒 剤がある。このような固体剤形においては、活性化合物が、医薬として許容され る少なくとも１種類の不活性賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまた はリン酸二カルシウム、及び／または、（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デ ンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マン ニトール及びケイ酸、（ｂ）結着剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アル ギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、（ｃ） 保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジ ャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート類及び炭 酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例え ば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノ ステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトク レー、（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ グネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混 合物、と混合する。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合にはこの剤形は緩衝剤も含 有する。 同様のタイプの固体組成物は、ラクトース即ち乳糖及び高分子量ポリエチレン グリコールなどの賦形剤を使用する軟質及び硬質のゼラチンカプセルの充填剤と しても使用できる。 錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤のような固体剤形は、製剤業界 で公知の腸溶性コーティング及び他のコーティングのようなコーティング及びシ ェルを用いて調製できる。 これらは任意に、乳白剤を含有してもよく、また、（１種以上の）有効成分を腸 管の特定場所に限定的にまたは優先的に、任意に持続的に、放出する組成物であ ってもよい。使用され得る封入用組成物の例としては高分子物質及び蝋がある。 活性化合物は適宜に１種以上の上記賦形剤と共に微細カプセルの形態にするこ とも可能である。 経口投与に適した液体剤形としては、医薬として許容されるエマルジョン、溶 液、懸濁液、シロップ及びエリキシルがある。液体剤形は、活性化合物に加えて 、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、 イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息 香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチル ホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリ ーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコー ル、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びその混合物のよ うな当業界で常用の不活性希釈剤を含有し得る。 経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、 香料及び芳香剤のような補助剤を含有し得る。 懸濁液剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステ アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、 微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカン トゴム及びその混合物を含有し得る。 直腸投与に適した組成物は好ましくは、本発明化合物を適当な非刺激性賦形剤 または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは室温で固体で あるが体温では液体となり従って直腸内で融解して活性化合物を放出する座薬用 蝋と混合することによって調製できる座薬である。 本発明化合物はまた、リポソームの形態でも投与できる。当業界で周知のよう に、リポソームは通常、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは 、水性媒体に分散している単層または多層の水和液晶によって形成されている。 リポソームを形成し得る代謝可能な無毒の生理学的に許容される任意の脂質を使 用し得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明化合物に加えて、安定剤 、防腐剤、賦形剤などを含有し得る。好ましい脂質はリン脂質及び天然及び合成 のホスファチジルコリン（レシチン）である。 リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅ ｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸIV ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｎ．Ｙ．，（１９７６） ，ｐ．３３以降、を参照するとよい。 本発明化合物の局所投与に適した剤形は、散剤、噴霧剤、軟膏及び吸入剤であ る。活性化合物を無菌条件下で、医薬として許容される担体及び任意の必要な防 腐剤、バッファまたは必要ならば推進薬と混合する。眼科用製剤、眼科用軟膏、 粉薬及び溶液剤も本発明の範囲内に包含される。 本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物 及び投与計画で所望の治療応答を達成するために有効な量の（１種またはそれ以 上の）活性化合物が与えられるように調整され得る。選択される用量レベルは、 特定化合物の活性、投与経路、治療される疾病の重篤度、治療を受ける患者の容 態及び過去の病歴に依存する。しかしながら、当業者は、化合物の投与を、所望 の治療効果を達成するために必要な量よりも低レベルの用量から開始し、所望の 効果を果たすまで用量を漸増させる技術を有している。 一般的な用量レベルとして、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５０、好 ましくは約０．０５〜約５ｍｇの活性化合物を哺乳類患者に経口投与する。所望 の場合には、有効な１日用量を、例えば１日に２〜４回に分けて投与するために 多数回用量に分割してもよい。 本発明化合物は単独の活性医薬として投与できるが、５−αレダクターゼ阻害 物質と併用投与することも可能である。本発明化合物と併用投与するための特に 好適な５−αレダクターゼ阻害物質は、属名フィナステリドと呼ばれる化合物で ある。 本発明化合物の合成方法を反応図式Ｉ−VIに示す。以下の反応図式中、Ｒ₁及 びＲ₂は独立に、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、カルボキシ またはアルコキシカルボニルを示す。 反応図式Ｉは、本発明化合物の一般的な製造手順を示す。参照によって本明細 書に含まれる米国特許第４，６１８，６８３号に記載の手順で調製した化合物１ を穏やかな塩基性条件下（例えば、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルア ミン、など）でクロロアセトニトリルと反応させて、シアノメチル化合物２を得 る。ニトリルを不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、エー テル、など）に溶解し、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、ジボラ ンまたは接触水素添加、など）で処理して、エチレンジアミン化合物３とする。 ジアミンを、ホスゲンまたはトリホスゲンで処理することによって芳香族アミン から調製した芳香族化合物Ｕのイソシアネート４と反応させて、ピリミジンジオ ン５とする。 あるいは、反応図式IIに示すように、ジアミンを製造するために、参照によっ て本明細書に含まれる米国特許第５，０４９，５６４号に記載の手順で調製した ジエステル６を、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル、など）に入れ、 ジエステルを還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはジボラン、な ど）で還元することによってジオール７としてもよい。ジオールと、離脱基を形 成する適当な試薬（例えば、メシレート、トシレート、など）とを反応させて化 合物８を得る。化合物８を適当なジアミン（Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂またはシ ントン）と共に加熱処理してピロリジンアミン９を得る。化合物９を更に、反応 図式Ｉに示す手順で精製すると最終化合物１０が得られる。 本発明化合物はまた、反応図式IIIに示す手順で調製できる。 参照によって本明細書に含まれるＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８：４９９ （１９９３）に記載の手順で化合物４ａをハロアルキルイソシアネート（例えば 、２−クロロエチルイソシアネート）と反応させて、ハロアルキル尿素１１を得 る。反応図式Ｉで前述した化合物１を化合物１１と反応させて最終生成物５を得 る。 キラルなシス中間体の製造を反応図式IVに示す。ジヒドロナフチレン−１−カ ルボン酸１２を、（例えば、ジアゾメタンまたはアルコールを微量の硫酸と共に 用いて）エステル化すると、化合物１３が得られる。α，β−不飽和エステルを ＤＭＦ及び酢酸中のシアン化リチウムで処理すると、シアノ化合物１４が得られ る。ニトリルエステルを加水分解し（例えば、エタノール／水中のＫＯＨを用い る）、二カルボン酸１５とする。二酸を還流下に無水酢酸で処理すると、環状無 水物１６ａ及び１６ｂが得られる。無水物を光学活性（Ｓ）−（−）−α−メチ ルベンジルアミンと反応させると（３ａＲ，９ｂＲ）−化合物１８及び（３ａＳ ，９ｂＳ）−化合物１７の双方が、結晶化によって分離可能なイミドの混合物と して得られる。化合物１７及び１８を還元し（例えば、ジボランで）、対応する Ｎ−置換 ピロリジン化合物１９及び２０とする。接触水素添加によってキラル中間体２１ 及び２２が得られる。これらのピロリジンを反応図式Ｉ及びIIIに記載の手順で 更に精製すると、最終生成物となる。 好適な実施態様を反応図式Ｖに示す。式中のＲがカルボキシ保護基を示す化合 物２３を２−クロロエチルイソシアネートと反応させると、尿素２４が得られる 。化合物２４をＤＭＳＯのような溶媒中でジイソプロピルエチルアミンのような 非求核塩基の存在下で化合物２５と反応させると、閉環結合生成物２７が得られ る。 別の好適な実施態様を反応図式VIに示す。芳香族カルボキシ保護されたアミン２８ をトリホスゲンと反応させてイソシアネート２９とする。このイソシアネー トを反応図式ＩまたはIIに記載の手順で調製したアミン３０と反応させて、１段 階で環化及び結合させると化合物３１が得られる。 本発明に関する上記の記載は、以下の実施例を参照することによって更に十分 に理解されよう。実施例は本発明の代表例であるが本発明の要旨及び範囲を限定 するものではない。 以下の略号を使用した： ＢＨ₃・ＣＭＳ：ボランジメチルスルフィド錯体；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミ ド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ₃Ｎ：トリエチルアミン；Ｅｔ₂Ｏ： ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＫＯｔＢ ｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド； ＭｅＯＨ：メタノール；ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド；ｉＰｒＯＨ：イソ プロピルアルコール；及びＴＨＦ：テトラヒドロフラン。実施例１ ３−〔２−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−１−イル）エチル〕−〔１Ｈ，３ Ｈ〕−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１Ａ シス−６−メトキシ−（２−シアノメチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ キサヒドロ−〔１Ｈ〕ベンズ〔ｅ〕イソインドール 参照によって本発明に含まれる米国特許第４，６１８，６８３号に記載の手順 で調製したシス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ− 〔１Ｈ〕ベンズ〔ｅ〕イソインドール（２．３９ｇ，１０ミリモル）と、クロロ アセトニトリル（０．６７ｍｌ、１０．６ミリモル）とを、１０ｍｌのアセトニ トリルと５ｍｌのエチルジイソプロピルアミンとに混合し、７０℃で１時間加熱 した。５％のＮａＨＣＯ₃中で反応を停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出した 。有機抽出物を水（２×）及びブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、蒸発させると、２．２０ｇの標題化合物が黄白色固体として得られた（９０ ％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０ （ｍ，１Ｈ），２，５８（ｍ，３Ｈ），２，７７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ， ２Ｈ），３，４８（１，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ） ，６，７ ０（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ）。実施例１Ｂ シス−６−メトキシ−（２−（２−アミノエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕ベンズ〔ｅ〕イソインドール ＬｉＡｌＨ₄（２．４０ｇ，６２ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁さ せ、０℃に冷却した。実施例１Ａで得られた化合物（２．２０ｇ，９．０ミリモ ル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、上記ＬｉＡｌＨ₄懸濁液に滴下した。次に 反応液を室温で１．５時間撹拌し、Ｈ₂Ｏ（２．２ｍｌ）、１５％のＮａＯＨ（ ２．２ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（６．６ｍｌ）を添加して反応を停止させ、セライトで 濾過し、高温ＴＨＦを数回用いて洗浄し、次いで溶媒を蒸発させると、標題化合 物（２．１５ｇ，９３％）が無色油状物質として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７２ （ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２，７０（ｍ， １Ｈ），２，８０（ｔ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ ），３． ４０（ｍ，１Ｈ），３，８０（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ）。実施例１Ｃ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−１−イル）エチル〕−〔１Ｈ，３ Ｈ〕−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシアニリンとトリホスゲンとをトルエン中で還流下に反応さ せ次いで溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去することによって２−カルボエトキシ− フェニルイソシアネート（０．２０ｇ，１．０ミリモル）を調製した。イソシア ネートと実施例１Ｂで得られた化合物（０．２４ｇ，１．０ミリモル）とを４０ ｍｌのトルエン中で混合し、還流下で３時間加熱した。次いで、生成物を５％Ｎ ａＨＣＯ₃と高温酢酸エチルとに分配し、有機相を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、蒸発さ せた。得られた生成物をその塩酸塩に変換し、エタノール−エーテルから再結晶 させると、０．１２ｇの標題化合物が白色固体として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９２（ｄ，１Ｈ），７． ６５（ｔ，１Ｈ），７．１２−７．２７ （ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，２Ｈ），４．０２（ｔ ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．３（ｍ，３Ｈ），２．５２− ２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５（ｍ，１Ｈ）． Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ−Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．９５；Ｈ，６．３３；Ｎ，９．４２ 測定値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，６．１０；Ｎ，９．１８実施例２ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−１−イル）エチル〕−７−メチル チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１Ｃに記載の手順でアミンとトリホスゲンとから調製した２−カルボメ トキシ−４−メチル−チオフェン−３−イソシアネート（０．２２ｇ、１．１ミ リモル）と、実施例１Ｂで得られた化合物（０．２４ｇ、１．０ミリモル）とを 実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、０．１２ｇの標題化合物が白色 固体として得られた。融点２５５−２５７℃。 遊離塩基の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４６−１．５８（ｍ ，１Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ） ，２，２８（ｄ，３Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．９ ０（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４ ．２１（ｔ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．１０ （ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．８２；Ｈ，５．９６；Ｎ，９．１９ 測定値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．０８実施例３ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−チエノ〔２，３ −ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｇｅｗａｌｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９８：３５７１（１９６ ５）の方法によって調製した２−アミノ−３−カルボエトキシチオフェンをＲｏ ｍｅｏらによってＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：４９９−５０４（１ ９９３）に記載された手順で２−クロロエチル−イソシアネートによって処理し た。 得られた尿素（０．６７ｇ，２．４ミリモル）と、参照によって本発明に含ま れる米国特許第４，６１８，６８３号に記載の手順で調製したシス−６−メトキ シ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕ベンズ〔ｅ〕イソイ ンドール（０．４５ｇ，２．２ミリモル）と、０．４ｍｌのジイソプロピルエチ ルアミンとをＤＭＳＯ（１ｍｌ）中で１００℃で１．５時間加熱した。Ｈ₂Ｏ中 で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめて、乾燥し、ｉ ｎ ｖａｃｕｏで濃縮すると、尿素エステル中間体が得られた。これをエタノー ル（２．０ｍｌ）中に１．０ＭのＫＯｔＢｕを含む溶液０．２５ｍｌを用いて還 流下で０．５時間処理した。９５：５の酢酸エチル−エタノールで溶出させるカ ラムクロマトグラフィーで精製し、ＨＣｌ塩に変換すると、標題化合物（０．３ ０ｇ，５４％）が白色固体として得られた。融点１９２−１９４℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５３− １．６３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５５ （ｍ，１Ｈ），２．６０−２，６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１ Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．５４（ｍ，３Ｈ），３ ．７１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．２４（ ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．２ ０（ｍ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３９８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．５３；Ｈ，５．６３；Ｎ，９．５８ 測定値：Ｃ，５７．４８；Ｈ，５．６８；Ｎ，９．４３実施例４ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−５−メチルチエ ノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−アミノ−３−カルボエトキシ−４−メチルチオフェンを、２−クロロエチ ル−イソシアネートによって実施例３に記載の手順で処理した。得られた尿素（ ０．３５ｇ，１．２ミリモル） 及びシス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕 −ベンズ〔ｅ〕イソインドール（０．２３ｇ，１．１ミリモル）を実施例３に記 載の手順で処理すると、標題化合物（０．１１ｇ，４１％）が白色固体として得 られた。融点１７９−１８１℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４０−１．４８（ｍ，１ Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２ ．２４（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ ），２．５２−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），３．２３−３． ３０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），６．６４（ ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１ Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５４．５９；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．６８ 測定値：Ｃ，５４．３０；Ｈ，５．６４；Ｎ，８．４７実施例５ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−チエノ〔３，２ −ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ３−アミノ−２−カルボエトキシチオフェンを０．３３当量のトリホスゲンに よって実施例１Ｃに記載の手順で処理した。得られたイソシアネート（０．２１ ｇ，１．１５ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．２４ｇ，１．０ミ リモル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．１２ｇ， ２８％）が白色固体として得られた。融点１９０−１９２℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ） ，１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７ ０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３． ５０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｑ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０８− ４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｔ，２Ｈ），６．８ ４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１ Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３９８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．３９ 測定値：Ｃ，５６．３２；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．９０実施例６ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−５−フェニル− チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｇｅｗａｌｄら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９４：９９（１９６６）の手順で調製し た２−アミノ−３−カルボエトキシ−４−フェニルチオフェンを、Ｒｏｍｅｏら によってＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：４９９−５０４（１９９３） に記載された手順で２−クロロエチルイソシアネートによって処理した。得られ た尿素（０．５９ｇ，１．６５ミリモル）と、シス−６−メトキシ−２，３，３ ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール（０．３１ｇ，１． ５ミリモル）とを実施例３に記載の手順で処理すると、標題化合物（０．１５ｇ ， ４２％）が白色固体として得られた。融点１７６−１７８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４９−１．５８（ｍ，１ Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２ ．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７６− ２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６５ （ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４． ０５−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ）， ７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，２ Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，５．７３；Ｎ，７．９６ 測定値：Ｃ，６１．８０；Ｈ，５．８３；Ｎ，７．８１実施例７ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−フェニル− チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｇｅｗａｌｄら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９４：９９（１９６６）の手順で調製し た２−アミノ−３−カルボエトキシ−５−フェニルチオフェンを、Ｅｕｒ．Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：４９９−５０４（１９９３）に記載された手順で２ −クロロエチルイソシアネートによって処理した。得られた尿素（０．４２ｇ， １．４５ミリモル）と、シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−〔 １Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール（０．２２ｇ，１．１ミリモル）とを実施 例３に記載の手順で処理すると、標題化合物（０．１１ｇ，４２％）が白色固体 として得られた。融点２４８−２５０℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５３−１．６４（ｍ，１ Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２ ．６２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２８− ３．３４ （ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３． ７９−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２６（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｂ ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１ Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．１０ 測定値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．０４実施例８ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−チエノ〔３，４ −ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｂａｋｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１８：１３８（１９５３）の方法によ って調製した３−アミノ−４−カルボエトキシチオフェンを、０．３３当量のト リホスゲンによって処理した。得られたイソシアネート（０．２９ｇ，１．６ミ リモル） と実施例１Ｂで得られた化合物（０．３０ｇ，１．２ミリモル）とを実施例１Ｃ に記載の手順で処理すると、標題化合物（０．１５ｇ，４５％）が白色固体とし て得られた。融点２０５−２１０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５４−１．８８（ｍ，１Ｈ） ，１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７ １−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３． ７９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１８（ｍ，２Ｈ）， ４．２９（ｔ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．７ ７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３９８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５４．７２；Ｈ，５．９０；Ｎ，９．１２ 測定値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，５ ；Ｎ，８．７３実施例９ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−８−メトキシ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−メトキシ−６−カルボキシアニリンを、０．３３当量のトリホスゲンで処 理した。得られたイソシアネート（０．３０ｇ，１．１ミリモル）と実施例１Ｂ で得られた化合物（０．２５ｇ，１．０ミリモル）とを実施例１Ｃに記載の手順 で処理すると標題化合物（０．１５ｇ，３３％）が白色固体として得られた。融 点２３３−２３５℃。 遊離塩基の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６８（ｄｄ，１Ｈ） ，７．０８−７．２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ ），４．１−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３ Ｈ），３．６８（ｑ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７−２．９８（ｍ， ４Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ）， １．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４２２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・１．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，５．８３；Ｎ，８．７４ 測定値：Ｃ，６０．０６；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．７３実施例１０ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメト キシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシ−４，５−ジメトキシアニリンを、０．３３当量のトリホ スゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．５５ｇ，２．２ミリモル）と 実施例１Ｂで得られた化合物（０．４９ｇ，２．０ミリモル）とを実施例１Ｃに 記載の手順で処理すると、標題化合物（０．６０ｇ，６６％）が白色固体として 得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．３（ｄ，１Ｈ），７．１ ８（ｔ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，３Ｈ），４．１−４．３（ｍ，３Ｈ）， ３．９−４．１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３ ．７（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．６（ｍ， ２Ｈ），２．６−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１ ．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，６．２０；Ｎ，８．６１ 測定値：Ｃ，６１．２９；Ｈ，６．２８；Ｎ，８．４５実施例１１ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−クロロ−キ ナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシ−５−クロロアニリンを、０．３３当量のトリホスゲンに よって実施例１Ｃに記載の手順で処理した。得られたイソシアネート（０．２６ ｇ，１．２５ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．２５ｇ，１．０ミ リモル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．１２ｇ， ２５％）が白色固体として得られた。融点＞２５０℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９５ （ｔ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｍ， １Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），３．９５−４．３（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ ，３Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．１（ｍ，２Ｈ）， ２．６−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１ ．６８（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．１７；Ｈ，５．５１；Ｎ，９．００ 測定値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，５．５２；Ｎ，８．９５実施例１２ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−５−メチル−キ ナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボメトキシ−３−メチルアニリンを、実施例１Ｃに記載の手順で０． ３３当量のトリホスゲンによって処理した。得られたイソシアネート（０．２８ ｇ，１．４ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．２８ｇ，１．１ミリ モル）と を実施例１Ｃに記載の手順で処理すると標題化合物（０．１６ｇ，２８％）が白 色固体として得られた。融点１７８−１８０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）δ７．３８（ｔ，１Ｈ） ，７．１７（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，２Ｈ）， ４．１２−４．４２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，Ｊ＝３，３．６８，ｑＨｚ， １Ｈ），３．４−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２ ．７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６５（ｍ ，１Ｈ），１．８７−２．０（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，６．５７；Ｎ，９．１４ 測定値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，６．１７；Ｎ，９．０８実施例１３ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１３Ａ ５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル ５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸（１００ｇ，４ ９０ミリモル）を８００ｍｌのメタノールと２０ｍｌの９６％Ｈ₂ＳＯ₄とに溶解 し、還流下で１８時間加熱した。次いで反応液を冷却し、減圧下で容量１００ｍ ｌまで蒸発させ、氷上で反応を停止させた。水性混合物をジエチルエーテルで抽 出し（３×１００ｍｌ）、有機相を水、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗 浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させると、１０１ｇ（９４％）の標 題化合物が無色油状物質として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７８ （ｔ，３Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），６． ８２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．４０（ ｔ，１Ｈ）。実施例１３Ｂ ５−メトキシ−２−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カ ルボン酸メチルエステル ＤＭＦ及び酢酸（２７．７ｍｌ，４８３ミリモル）中に０．５ＭのＬｉＣＮ（ ５５０ミリモル）を含む１１００ｍｌの溶液を調製した。実施例１３Ａで得られ た生成物（１０１ｇ，０．４６０ミリモル）を１００ｍｌのＤＭＦに溶解し、上 記溶液に１５分を要して添加した。反応液を２５℃で３．５時間撹拌し、次いで 氷／Ｈ₂Ｏ（５０００ｍｌ）に注いだ。水性混合物をエーテルで抽出し（３×５ ００ｍｌ）、有機抽出物をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、 蒸発乾固すると、１０３．４ｇ（９２ｇ）の淡黄色油状物質が所望の生成物のシ ス及びトランス異性体の混合物として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．００−２．３８（ｍ，２Ｈ） ，２．５０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７ ７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ ，１Ｈ）， ６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。実施例１３Ｃ ５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２−二カルボン 酸 実施例１３Ｂで得られたニトリルエステル（１０３ｇ，４２２ミリモル）を７ ００ｍｌのエタノール及び７００ｍｌの４５％ＫＯＨ水溶液に溶解し、反応液を 還流下で１０時間加熱した。冷却した溶液を１．５ｋｇの氷で希釈し、濃ＨＣｌ 水溶液でｐＨ１まで酸性化した。得られた生成物を濾過によって収集し、Ｈ₂Ｏ （３×２００ｍｌ）で洗浄し、真空下に乾燥すると、６５．３ｇ（６２％）の標 題化合物が白色固体として得られた。融点２００−２０１℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２７ （ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ， １Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ） ，６．９２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ）。実施例１３Ｄ ５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２−二カルボン 酸無水物 実施例１３Ｃで得られた化合物（６５．３ｇ，２６０ミリモル）を無水酢酸（ ４００ｍｌ）に溶解し、還流下で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた固 体を１：１ヘキサン：ジエチルエーテルで研和し、次いで収集し、乾燥すると、 ４８．９ｇ（８１％）の標題化合物が白色固体として得られた。融点１３８−１ ４０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１ Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ）， ７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ）。実施例１３Ｅ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−２，３ ，３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドル−１ ，３−ジオン及び（３ａＳ，９ｂＳ）−６−メトキシ−（（Ｓ）−α−メチルベ ンジル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕 イソインドール−１，３−ジオン 実施例１３Ｄで得られた化合物（４８．８ｇ，２１０ミリモル）を（Ｓ）−（ −）−α−メチルベンジルアミン（２８．１ｇ，０．２３０ミリモル）とキシレ ン（２００ｍｌ）中で混合し、反応液を、理論量の水が除去されるまで水を除去 しながら（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ）還流下に加熱した。次いで反応液を 冷却し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を５％ＨＣｌ水溶 液、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発 乾固した。得られた油状固体をジエチルエーテルで研和し、生じた結晶質標題化 合物を（３ａＲ，９ｂＲ）生成物として収集した（２８．１４ｇ，８１％）。融 点１４８−１５０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．７５（ｄ， ３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ） ，３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），５． ４９（ｑ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．４５（ｍ，７Ｈ）。 母液を冷却して第二の生成物（１６．８ｇ，４８％）を収集した。これは（３ａ Ｓ，９ｂＳ）生成物であることが判明した。融点１０１−１０３℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．７８（ｄ，３Ｈ），１．８５ （ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ， １Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｑ，１Ｈ） ，６．７８（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．４２（ｍ，７Ｈ）。実施例１３Ｆ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−２，３ ，３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール塩 酸塩 実施例１３Ｅで得られた（３ａＲ，９ｂＲ）化合物（２８．０ｇ，８３．５ミ リモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、１．０ＭのＢＨ₃を含むＴＨＦ溶液 に５分間を要して添加した。 反応混合物を還流下で２時間加熱し、次いで２５℃に冷却した。メタノール（１ ００ｍｌ）を慎重に添加し、Ｈ₂の発生が終了した後、減圧下に溶媒を蒸発させ た。得られた油状物質をＨＣｌ（ｇ）で飽和した２：１のメタノール：イソプロ ピルアルコールに溶解し、得られた溶液を還流下で３時間加熱した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏに除去し、生じた固体を１：１のエタノール：ジエチルエーテルで 研和し、濾過することによって標題化合物（２５．８ｇ，９０％）を収集した。 融点２２９−２３１℃。 遊離塩基の ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（ｄ，３Ｈ） ，１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，１Ｈ），２ ．１５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ ），３．２１（ｑ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６ ．６８（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．１９ −７．３８（ｍ，５Ｈ）。実施例１３Ｇ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕− ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール塩酸塩 実施例１３Ｆで得られた化合物（２５．７ｇ，７４．７ミリモル）をメタノー ル（７００ｍｌ）に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（５．９ｇ）を添加した。４気圧 の水素で室温で２４時間処理して反応液を水素化処理した。濾過によって触媒を 除去し、溶媒を蒸発させると、１５．９ｇ（８９％）の標題化合物が白色固体と して得られた。融点２２３−２２５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９３ （ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ， １Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１ Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ）。 〔α〕Ｄ²⁰＝−２２．０℃（ｃ＝１．３９，ＭｅＯＨ，遊離塩基）。実施例１３Ｈ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｇｅｗａｌｄ，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，９８：３５７１（１ ９６５）に記載の方法によって調製した２−アミノ−３−カルボエトキシチオフ ェンを、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８：４９９（１９９３）に記載の手 順で２−クロロエチル−イソシアネートによって処理した。得られた尿素（１． ６５ｇ，６．０ミリモル）と実施例１３Ｇで得られた生成物（１．１０ｇ，５． ４ミリモル）とを実施例３に記載の手順で処理すると、０．９１ｇ（３９％）の 標題化合物が白色固体として得られた。融点１７９−１８２℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５２−１．６６（ｍ，１Ｈ） ，１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６ ９−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３． ７０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，２ Ｈ），４．３０（ｂｔ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ） ，６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３９８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５４．７２；Ｈ，５．９０；Ｎ，９．１２ 測定値：Ｃ，５５．０３；Ｈ，６．０３；Ｎ，８．８３実施例１３Ｉ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−シアノメチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール 実施例１３Ｇで得られた化合物（２．３９ｇ，１０．０ミリモル）をＨ₂Ｏに 溶解し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２のアルカリ性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し た。有機抽出物を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、蒸発させると、１．９６ｇ（９．６４ミ リモル）の遊離塩基が得られた。ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍｌ）及びジイソプロピルエ チルアミン（５ｍｌ）に溶解した遊離塩基に０．６７ｍｌ（１０．６ミリモル） のクロロアセトニトリルを添加した。反応液を７０℃で１時間加熱し、５％Ｎａ ＨＣＯ₃中で 反応を停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を水（２×）及び ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させると、２．２０ｇ の標題化合物が白色固体として得られた（９０．５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０ （ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ， ２Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ） ，６．７０（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ）。実施例１３Ｊ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノエチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール ＬｉＡｌＨ₄（０．８２ｇ，２１．５ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に懸濁 させ、０℃に冷却した。実施例１３Ｉで得られた化合物（０．８０ｇ，３．３０ ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、上記のＬｉＡｌＨ₄懸濁液に滴下した 。次に反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、Ｈ₂Ｏ（０．８ｍｌ）、 １５％ＮａＯＨ（０．８ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（２．４ｍｌ）の添加によって反応を 停止し、セライトで濾過し、高温のＴＨＦを数回交換して洗浄し、溶媒を蒸発さ せると、標題化合物（０．７５ｇ，９３％）が無色油状物質として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７２ （ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ， １Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６ ．７５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ）。実施例１４ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−カルボメト キシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２，５−ビスカルボメトキシアニリンを、実施例１Ｃに記載の手順で０．３３ 当量のトリホスゲンによって処理した。得られたイソシアネート（０．６０ｇ， ２．４ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．４８ｇ，１．９ミリモル ）とを実 施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．３８ｇ，３７％）が白色 固体として得られた。融点２３０−２３３℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７． ８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．８２（ ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．３（ｍ，２Ｈ），３．９２ （ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４−３．６（ｍ，４Ｈ）．２．８５ −３．１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．７−１．８３（ ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．９１；Ｎ，８．４９ 測定値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，５．７９；Ｎ，８．３９実施例１５ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−フルオロ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシ−４−フルオロアニリンを、実施例１Ｃに記載の手順で０ ．３３当量のトリホスゲンによって処理した。得られたイソシアネート（０．４ ６ｇ，２．２ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．４６ｇ，１．９ミ リモル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．４４ｇ， ５５％）が白色固体として得られた。融点２０８−２１０℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．５５−７．７（ｍ，２Ｈ ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．７１−６．８８（ｍ， ２Ｈ），３．９５−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６８− ３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．０８（ ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４８（ｍ，１Ｈ ），１．７−１．８７（ｍ，１Ｈ）， １．５−１．７（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．７２；Ｈ，５．７６；Ｎ，９．２４ 測定値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，５．７５；Ｎ，９．０４実施例１６ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−ニトロ−キ ナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシ−４−ニトロアニリンを、実施例１Ｃに記載の手順で０． ３３当量のトリホスゲンによって処理した。得られたイソシアネート（０．４８ ｇ，２．１ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．４６ｇ，１．９ミリ モル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．１８ｇ，２ ５％）が白色固体として得られた。融点＞２５０℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．６２（ｄ，１Ｈ），８． ４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１ Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ）， ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．４−２．７（ｍ ，４Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５３（ｍ，１Ｈ） ，１．６−１．７（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，５．３８；Ｎ，１１．７３ 測定値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，５．３５；Ｎ，１１．５０実施例１７ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−メトキシ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシ−４−メトキシアニリンを、実施例１Ｃに記載の手順で０ ．３３当量のトリホスゲンによって処理した。得られたイソシアネート（０．３ ３ｇ，１．５ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．３２ｇ，１．３ミ リモル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．１ ２９ｇ，２５％）が白色固体として得られた。融点１５９−１６１℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７，３５（ｍ，２Ｈ），７． １８（ｍ，２Ｈ），６．７−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１８（ｍ， ３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１ Ｈ），３．４−３．６（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１（ｍ，２Ｈ），２．６− ２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４２２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，６．３５；Ｎ，８．８３ 測定値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，６．３３；Ｎ，８．５５実施例１８ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７，８−ト リメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２，３，４−トリメトキシ−６−カルボメトキシアニリンを、 実施例１Ｃに記載の手順で０．３３当量のトリホスゲンによって処理した。得ら れたイソシアネート（０．５０ｇ，２．０ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化 合物（０．４６ｇ，１．９ミリモル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると 、標題化合物（０．２２ｇ，２５％）が白色固体として得られた。融点２０５− ２０７℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．１２−７．２５（ｍ，２ Ｈ），６．７１−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．３（ｍ，４Ｈ），３． ８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．０８（ｍ，１Ｈ ），２．６２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４８（ｍ，１Ｈ），１． ７２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，６．２７；Ｎ，８．０４ 測定値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，６．３０；Ｎ，７．９６実施例１９ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−８−メチル−キ ナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシ−６−メチルアニリンを、実施例１Ｃに記載の手順で０． ３３当量のトリホスゲンによって処理した。得られたイソシアネート（０．４０ ｇ，２．０ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．４６ｇ，１．６ミリ モル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．１２ｇ，１ ８％）が白色固体として得られた。融点２５０−２５２℃（分解）。 遊離塩基の ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８（ｄ，１Ｈ ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ， ２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，３Ｈ），３．１２−３．３（ｍ ，３Ｈ），２．５２−２．７（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ）， ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７（ｍ ，１Ｈ），１．３７−１．５（ｍ，１ Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６４．５７；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．４１ 測定値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，６．３６；Ｎ，９．４２実施例２０ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，８−ジメチ ル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシ−４，６−ジメチルアニリンを、実施例１Ｃに記載の手順 で０．３３当量のトリホスゲンによって処理した。得られたイソシアネート（０ ．４５ｇ，２．１ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．４６ｇ，１． ６ミリモル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．２２ ｇ，３０％）が白色固体として得られた。融点２７３−４℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７． ３９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ）， ６．７−６．９（ｍ，２Ｈ），４．２−４．３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２ （ｍ，１Ｈ），３．８−４．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，１Ｈ），３．４−３ ．５８（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．１（ｍ，２Ｈ），２．６−２．８３（ｍ， ２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ ，１Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，６．６３；Ｎ，９．２２ 測定値：Ｃ，６５．６０；Ｈ，６．５９；Ｎ，９．０３実施例２１ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−ピリド〔２，３ −ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ３−アミノピコリン酸に関するＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４５（１９５６ ）に記載の手順で２−アミノニコチン酸から調製した２−アミノ−３−エトキシ カルボニルピリジン（０．４６ｇ，２．８ミリモル）と、Ｅｔ₃Ｎ（０．７４ｍ ｌ，５． ３ミリモル）とをＮ₂下で無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、−７８℃に冷却した。ホスゲ ン（１．５ｍｌ）トルエン中に１．９３Ｍの溶液，２．８ミリモル）を添加し、 反応液を−７８℃で４５分間、次いで２５℃で１．５時間撹拌した。４ｍｌのＣ Ｈ₂Ｃｌ₂中の実施例１Ｂで得られた化合物を添加し、反応液を２時間撹拌した。 反応混合物を１ＭのＮａＯＨとＣＨ₂Ｃｌ₂とに分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）に入 れた。この溶液に、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むＴＨＦ溶液６ｍ ｌを添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＮＨ₃で飽 和したＣＨ₂Ｃｌ₂中に５％から１０％までの漸増濃度のＥｔＯＨを含む溶出液を 用いてクロマトグラフィー処理した。生成物（０．４５ｇ，４０％）をそのＨＣ ｌ塩に変換し、この塩をＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶させた。融点２３４−２ ３６℃。 遊離塩基の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４７−１．６１（ｍ ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，２Ｈ），２．４９ −２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９ ５ （ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｑ，１Ｈ），３． ７６（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．３５（ｍ，２Ｈ）， ６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ ），７．０９（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ） 。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，６．０４；Ｎ，１２．６６ 測定値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，５．９６；Ｎ，１２．３９実施例２２ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−ピリド〔３，２ −ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４５（１９５６）に記載の方法で調製した３− アミノ−２−エトキシカルボニルピリジン（０．３０ｇ，１．８ミリモル）と、 Ｅｔ₃Ｎ（０．４８ｍｌ，３．４ミリモル）と、ホスゲン（０．９３ｍｌ）トル エン中に １．９３Ｍの溶液，１．８ミリモル）と、実施例１Ｂで得られた化合物（０．４ ０ｇ，１．６ミリモル）とを、実施例２１に記載の手順に従って処理すると、０ ．５１ｇ（８０％）の所望生成物が得られた。これをそのＨＣｌ塩に変換した。 融点１９５−１９８℃。 遊離塩基の ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４７−１．６２（ ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），２．５ ０−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３． ２５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ）， ３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．４３（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７ ．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・１．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，６．１４；Ｎ，１２．４１ 測定値：Ｃ，５８．５０；Ｈ，５．８３；Ｎ，１２．３２実施例２３ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−５−クロロ−キ ナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシ−３−クロロアニリンを、実施例１Ｃに記載の手順で０． ３３当量のトリホスゲンによって処理した。得られたイソシアネート（０．４４ ｇ，２．１ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．４０ｇ，１．６ミリ モル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．１２ｇ，１ ８％）が白色固体として得られた。融点＞２５０℃（分解）。 遊離塩基の ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３５（ｍ，２Ｈ） ，７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，２Ｈ），４． １−４．４２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｑ，１Ｈ），３ ．４−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．０（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８ ４（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ， １Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，１ Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ・ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５５．４３；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．４３ 測定値：Ｃ，５５．７３；Ｈ，５．６０；Ｎ，８．３１実施例２４ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−ピリド〔３，４ −ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 キノリンイミドに代替して３，４−ピリジンジカルボキシイミドを使用し、Ｊ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４５（１９５６）に記載の手順で調製した３−アミ ノ−４−エトキシカルボニルピリジン（０．５８ｇ，３．５ミリモル）と、Ｅｔ₃ Ｎ（１．５ｍｌ，１０．５ミリモル）と、ホスゲン（１．８ｍｌ，トルエン中 に１．９３Ｍの溶液，３．５ミリモル）と、実施例１Ｂで得られた化合物（０． ６０ｇ，２．４ミリモル）とを、実施例２１に記載の手順に従って処理すると、 ０．６８ｇ（７１％）の所望生成物が得られた。これをそのＨＣｌ塩に変換した 。融 点２２８−２３０℃。 遊離塩基の ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．４５−１．４９（ ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｔ，１Ｈ），２．３ ３（ｄｔ，１Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ ，２Ｈ），３．２４−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２０ （ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃・２ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．７８；Ｈ，５．６３；Ｎ，１２．０４ 測定値：Ｃ，５６．３１；Ｈ，５．６３；Ｎ，１１．８２実施例２５ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−フルオロ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシ−３−フルオロアニリンを、実施例１Ｃ に記載の手順で０．３３当量のトリホスゲンによって処理した。得られたイソシ アネート（０．４６ｇ，２．１ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０． ４６ｇ，１．９ミリモル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合 物（０．４９ｇ，６０％）が白色固体として得られた。融点２３６−２３８℃。 遊離塩基の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９５（ｑ，１Ｈ）， ７．１（ｔ，１Ｈ），６．７２−６．８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ）， ６．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３ Ｈ），３．４３−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．７８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２ ．５−２．８（ｍ，３Ｈ），２．３−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．８ ７（ｍ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．００；Ｈ，５．６２；Ｎ，９．２９ 測定値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，５．７１；Ｎ，９．３３実施例２６ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル−キ ナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｎ−メチル−２−カルボエトキシアニリン（５．０ｇ，２８ミリモル）をトル エン中の２−クロロエチルイソシアネート（２．８６ｍｌ，２８ミリモル）によ って還流下に１８時間処理した。反応液を２５℃に冷却し、結晶質生成物を濾過 によって収集すると、中間体１−メチル−３−（２−クロロエチル）−キナゾリ ン−２，４−ジオンが得られた。中間体であるキナゾリンジオン（０．５３ｇ， ２．２ミリモル）とシス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ 〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール（０．３８ｇ，１．８７ミリモル）とをアセト ニトリル（３ｍｌ）中で混合し、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ）を 添加した。反応混合物を還流下に１８時間加熱した。得られた生成物をそのＨＣ ｌ塩に変換し、アセトン：エーテルから再結晶させると、標題化合物（０．３０ ｇ，４０％）が白色固体として得られた。融点２１５−２１７℃（分 解）。 遊離塩基の ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２（ｄｄ，１Ｈ） ，７．７（ｄｔ，１Ｈ），７．１−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｔ，２Ｈ ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１−４．３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．５（ｍ，２Ｈ ），２．８７−３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５２− ２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７（ｍ ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，６．５７；Ｎ，９．１４ 測定値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，６．５１；Ｎ，９．０３実施例２７ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−ピリド〔４，３ −ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１４：９７（１９４９）に記載の 手順で調製した４−アミノ−３−エトキシカルボニルピリジン（０．５７ｇ，３ ．４ミリモル）と、Ｅｔ₃Ｎ（０．８５ｍｌ，６．１ミリモル）と、ホスゲン（ １．５ｍｌ、トルエン中の１．９３Ｍの溶液，２．９ミリモル）と、実施例１Ｂ で得られた化合物（０．６０ｇ，２．４ミリモル）とを実施例２１に記載の手順 に従って処理すると、０．６９ｇ（７２％）の所望生成物が得られた。これをそ のＨＣｌ塩に変換した。融点２２９−２３３℃。 遊離塩基の ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４９−１．６２（ ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．５ ０−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３． ２０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ），３．６９（ｂｔ，２Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），４．１５−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６． ６７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），８．４７（ ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃・２ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５３．６６；Ｈ，５．９４；Ｎ，１１．３８ 測定値：Ｃ，５３．８３；Ｈ，６．０７；Ｎ，１１．３１実施例２８ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル−１ Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン塩酸塩 ５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．４０ｇ，２ ．４ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．６８ｍｌ ，４．８９ミリモル）に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液にホスゲン（１．２ ３ｍｌ，トルエン中に１．９３Ｍの溶液，２．４ミリモル）を添加した。−７８ ℃で１時間撹拌し、次いで２５℃で３０分間撹拌した後、実施例１Ｂで得られた 化合物（０．５３ｇ，２．２ミリモル）を添加した。２時間後、非対称尿素を中 間体として単離した。エタノール（１０ｍｌ）中の中間生成物（０．７０ｇ）を ＴＨＦ中の１．０ＭのＫＯｔＢｕ（２．０ｍｌ）で処理し、反応液を７５℃で４ ５分間加熱した。反応液を１．０ＮのＨＣｌで反応を停止させると、標題化合物 がＨＣｌ塩として 得られた。メタノール：エーテから再結晶させると、０．４２０ｇ（４５％）の 白色固体が得られた。融点＞２５０℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２ （ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ， ３Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ， ３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ） ，６．８２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＣｌＮ₅Ｏ₃・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．６３；Ｈ，６．２２；Ｎ，１５．７２ 測定値：Ｃ，５６．７７；Ｈ，５．８６；Ｎ，１５．８４実施例２９ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−メチルチエ ノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｇｅｗａｌｄら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９８：９４（１９６６）の方法によっ て調製した２−アミノ−３−カルボエトキシ−５−メチルチオフェンを、Ｅｕｒ ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：４９９（１９９３）に記載の手順で２−クロ ロエチルイソシアネートによって処理した。得られた尿素（０．７８ｇ，２．７ ミリモル）とシス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール（０．４９ｇ，２．４２ミリモル）と を実施例３に記載の手順で処理すると、０．１４０ｇ（１５％）の標題化合物が 白色固体として得られた。融点＞２５０℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６０（ｍ，１Ｈ），１． ８０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３ Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｂｒ ｄ，１ Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ）， １２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．９８；Ｈ，５．８５；Ｎ，９．３８ 測定値：Ｃ，５８．５８；Ｈ，５．８４；Ｎ，９．０８実施例３０ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロロ〔 ２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンフマル酸塩 Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３１４：３０３（１９７２）に記載の方法で調 製した２−アミノ−３，４−ビス（エトキシカルボニル）ピロールを、Ｅｕｒ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８：４９９（１９９３）に記載の手順によって２−ク ロロエチルイソシアネートと反応させた。得られた尿素を実施例３に記載の手順 でシス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕 −ベンズ〔ｅ〕イソインドールと反応させた。尿素エステル中間体（４００ｍｇ ，０．８０ミリモル）を５％ＫＯＨ（５０ｍｌ）で処理し、１１０℃で１時間加 熱した。室温に放冷後、ＫＯＨの大部分を濃ＨＣｌで中和し、次いで残りを固体 ＮａＨＣＯ₃で消費すると、ｐＨ１２で生成物が沈殿した。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂ に抽出し、有機相を乾燥 させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させると、１９６ｍｇの遊 離塩基が得られた。固体をメタノールに溶解し、フマル酸（６０ｍｇ）のメタノ ール溶液で処理すると、１６０ｍｇ（３９％）の標題化合物がフマル酸塩として 得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９０ （ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ ｄｔ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ， １Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ） ，６．６５（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７． １５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３８１（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣｌＮ₄Ｏ₇・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．８７；Ｈ，５．８３；Ｎ，１０．８５ 測定値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，５．７３；Ｎ，１１．０７実施例３１ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−フェニルチ エノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンメタンスルホン 酸塩 Ｋｉｒｓｃｈら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９：４４３ （１９８２）の方法で調製した２−カルボエトキシ−３−アミノ−４−フェニル チオフェンを、実施例１Ｃに記載の手順によって０．３３当量のトリホスゲンで 処理した。得られたイソシアネート（０．９０ｇ，３．３ミリモル）と実施例１ Ｂで得られた化合物（０．５５ｇ，２．２ミリモル）とを、実施例１Ｃに記載の 手順で処理し塩形成段階でメタンスルホン酸を置換させると、標題化合物（０． ３９ｇ，３８％）が白色固体として得られた。融点２６８−２７１℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６（ｍ，２Ｈ），１．８ （ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５ ５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２５（ｍ，２Ｈ），６． ７５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ）， ７．４５（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．５７；Ｈ，５．５３；Ｎ，７．３２ 測定値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．９９実施例３２ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−フェニルチ エノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−塩酸塩 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２７５（１９８４）に記載の方法で調製した２−カルボ エトキシ−３−アミノ−５−フェニルチオフェンを、実施例１Ｃに記載の手順に よって０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０． ５４ｇ，２．１ミリモル）と実施例１Ｂで得られた化合物（０．４０ｇ，１．６ ミリモル）とを、実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．３９ ｇ，３８％）が白色固体として得られた。融点２２９．５−２３１℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６（ｍ，２Ｈ），１．８ （ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５ ５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２５（ｍ，２Ｈ），６． ８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，３ Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．１０ 測定値：Ｃ，６２．２９；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．１０実施例３３ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメト キシ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 Ｇｕｐｔｏｎ Ｊ．Ｔ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｆ．，Ｂｒｙａｎｔ Ｒ．Ｄ． ，Ｍａｌｏｎｅｙ Ｐ．Ｒ．及びＦｏｓｔｅｒ Ｂ．Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ，４３（８）：１７４７−１７５２（１９８７）に記載の手順を用いて６− アミノ− ３，４−ジメトキシ安息香酸エチルから調製した２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′ −ホルムアミジニル）−３，４−ジメトキシ安息香酸エチル（１．６８ｇ，６． ０ミリモル）と、実施例１Ｃで得られた化合物（０．５９ｇ，２．４ミリモル） とを１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０ ．０５ｇ，０．２ミリモル）中で４時間還流させ、次いで未精製の油状物質に濃 縮した。ＭｅＯＨで研和させると、生成物（０．６６ｇ，６３％）が遊離塩基と して得られた。部分量（０．３２ｇ）をメチレンクロリドに溶解し、次いでＥｔ₂ Ｏ中のＨＣｌ（ｇ）で処理すると、標題化合物（０．３７ｇ）が白色固体とし て得られた。融点１８０−１８５℃（ＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶させたサン プル）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ ），６．９４−６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｓ，１Ｈ），４． ７２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３ Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），３．２４−３．１０（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ， １Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・０．７ＨＣｌ・０．４ＥｔＯＨの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．０９；Ｈ，６．２２；Ｎ，７．６０ 測定値：Ｃ，５６．０４；Ｈ，６．３５；Ｎ，７．７２実施例３４ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−キナゾリン−４ （３Ｈ）−オン二塩酸塩 Ｇｕｐｔｏｎ Ｊ．Ｔ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｆ．，Ｂｒｙａｎｔ Ｒ．Ｄ． ，Ｍａｌｏｎｅｙ Ｐ．Ｒ．及びＦｏｓｔｅｒ Ｂ．Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ，４３（８）：１７４７−１７５２（１９８７）の方法に従って２−（Ｎ， Ｎ−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミジニル）安息香酸エチルを調製した。２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミジニル）安息香酸エチル（１．７ｇ，８．１ ミリモル）と、実施例１Ｃで得られた化合物（０．５ｇ，２．０ミリモル）とを 、１，４−ジオキ サン（２５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４ｇ，０．２ミ リモル）の溶液中で３時間還流させた。反応混合物を未精製の油状物質に濃縮し 、ヘキサンで研和させると、未精製の固体が得られた。固体を濾過によって収集 し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると白色固体が得られた。遊離塩基をメチレンクロリド に溶解し、次いでＨＣｌのエーテル溶液で処理すると、標題化合物（０．４０ｇ ，４５％）が白色固体として得られた。融点＞２００℃（ＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏか ら再結晶させたサンプル）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂ ｒ ｄ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７３ （ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７ ．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｄ ，１Ｈ），４．６６−４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．１８（ ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１ Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ８７６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・０．３ＨＣｌ・０．２ＥｔＯＨの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，６．１３；Ｎ，８．９６ 測定値：Ｃ，５９．８８；Ｈ，６．１７；Ｎ，８．９５実施例３５ ３−〔２−（シス−６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−チエノ〔２， ３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン臭化水素酸塩 −７８℃に冷却した３ｍｌのメチレンクロリド中の実施例３で得られた化合物 （１００ｍｇ，０．２３ミリモル，１．０当量）の懸濁液に、１ＭのＢＢｒ₃（ ０．４６ミリモル，２．０当量）を含む０．４６ｍｌのメチレンクロリドを添加 した。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。次に油状懸濁液を−７８℃ に冷却し、２０ｍｌの無水メタノールで反応を停止させた。次いで反応溶液を蒸 発させると、黄褐色固体が得られたので、これをメタノール−メチレンクロリド から結晶させると、 標題化合物が白色粉末として得られた（９５ｍｇ，９３％）。融点＞２００℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．６０（１Ｈ，ｍ），１．９０ （１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３． ６２（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ ｚ），４．９５（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｍ），７．０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，２７２０，２６５０，１７２０，１６４０ｃｍ^-1。 Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃ＳＢｒの元素分析： 計算値：Ｃ，５１．７３；Ｈ，４．７８；Ｎ，９．０５ 測定値：Ｃ，５１．３９；Ｈ，４．７６；Ｎ，８．７８実施例３６ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−キナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩 実施例３６Ａ ２−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕アミノメチル−アニリン Ｌａｎｇｌｅｙ Ｄ．Ｒ．，Ｔｈｕｒｓｔｏｎ Ｄ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．５２（１）：９１−９７（１９８７）によって記載された手順を用い、２ −ニトロベンジルブロミドと実施例１３Ｊで得られた化合物とをメタノール中の 塩化第一スズ二水和物と反応させると標題化合物が得られた。実施例３６Ｂ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−キナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩 ４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の実施例３６Ａで得られた化合物（１３６ ｍｇ，０．３８７ミリモル）の溶液を冷却し、２ｍｌの無水テトラヒドロフラン 中の７５．３ｍｇ（０．４６４ミリモル）のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー ルの溶液を撹拌しながら素早く添加した。冷却浴を除去し、撹拌を３時間継続し た。溶媒を蒸発させると、未精製の生成物が得られた。ＣＨＣｌ₃中の３％Ｍｅ ＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー処理すると生成物が遊離塩基と して得られた。遊離塩基をメチレンクロリドに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（ｇ ）で処理すると、標題化合物（４５ｍｇ）が白色固体として得られた。融点１４ ５−１４７℃（ＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶させたサンプル）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５５ −１．７０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２ Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ ），６．７０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｃ３７８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ・０．９ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，６．５２；Ｎ，９．４１ 測定値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，６．４６；Ｎ，９．２９実施例３７ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，７−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６４（６），３７３−５（１９８７ ）に記載の手順と同様にして調製した６−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール −５−カルボン酸エチルエステル（０．５１ｇ，２．４ミリモル）と、Ｅｔ₃Ｎ （０．７４ｍｌ，５．３ミリモル）と、ホスゲン（１．３ｍｌ，トルエン中に１ ．９３Ｍの溶液，２．４ミリモル）と、実施例１３Ｊ で得られた化合物（０．５０ｇ，２．０ミリモル）とを、実施例２１に記載の手 順に従って反応させると、０．８２ｇ（９３％）の所望生成物がＨＣｌ塩として 得られた。融点２５７−２５８℃。 遊離塩基の ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４６−１．６１（ ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ ），２．５０−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３． ０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３ ．７６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，２Ｈ） ，６．００（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６． ７６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｃ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．０８；Ｈ，５．５５；Ｎ，８．９０ 測定値：Ｃ，６０．８１；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．７８実施例３８ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，７−エチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 参照によって本明細書に含まれる米国特許第４，０１１，３２３号に記載の手 順と同様にして調製した７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ サン−６−カルボン酸エチルエステル（０．５５ｇ，２．４ミリモル）と、Ｅｔ₃ Ｎ（０．７４ｍｌ，５．３ミリモル）と、ホスゲン（１．３ｍｌ，トルエン中 に１．９３Ｍの溶液，２．４ミリモル）と、実施例１３Ｊで得られた化合物（０ ．５０ｇ，２．０ミリモル）とを実施例２１に記載の手順に従って反応させると 、０．９１ｇ（９９％）の所望生成物がＨＣｌ塩として得られた。融点２１２− ２１４℃。 遊離塩基の ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４８−１．６５（ ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，２Ｈ ），２．５２−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，１Ｈ），３． ０８− ３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９０ （ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．４２（ｍ，６Ｈ），６． １８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ ｔ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｃ４５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．９１；Ｎ，８．４９ 測定値：Ｃ，６０．６９；Ｈ，５．７３；Ｎ，８．３７実施例３９ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１３Ｊで得られた化合物（０．６ｇ，２．４４ミリモル）を実施例１０ に記載の２−アミノ−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルから得られた０．７ ｇのイソシアネートと反応させると、０．６ｇ（５４％）の標題化合物が得られ た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．３６ （ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ， １Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．２−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９−４． １（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ， ３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．６（ｍ ，２Ｈ），２．６−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，１Ｈ）， １．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ）。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．３０ 測定値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，６．２０；Ｎ，８．２３実施例４０ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−１−メチル−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン塩酸塩 実施例１３Ｊで得られた化合物（２０３ｍｇ，１ミリモル）と０．３ｇ（１． ０５ミリモル）の６，７−ジメトキシ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオ ンとを実施例２６に記載の ように反応させると、０．２３５ｇ（６４％）の標題化合物が白色固体として得 られた。融点１８８−１９０℃。 遊離塩基の ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６１（ｓ，１Ｈ） ，７．１（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５ ８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ） ，２．４８−２．８７（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１ Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．０５；Ｈ，６．５９；Ｎ，８．０８ 測定値：Ｃ，５９．５１；Ｈ，６．３６；Ｎ，７．９３実施例４１ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−メトキシ− チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４１Ａ ５−アミノ−４−カルボエトキシ−２−メトキシチオフェン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメタノール（４０４μｌ，１０ミリモル）に窒素下、 ０℃で２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（４．０ｍｌ，１０ミリモル）を添加した。２０ 分間撹拌後、ＣＳ₂（６００μｌ，１０ミリモル）を添加し、撹拌を４時間継続 した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、次いでＭｅＩ（６２０μｌ，１０ミリ モル）を添加し、反応液を０℃で４時間、次いで室温で一夜撹拌した。別のフラ スコで、−７８℃のＴＨＦ中のＬＤＡ（１０ミリモル）の溶液にアセトニトリル （５２０μｌ，１０ミリモル）を滴下し、次いでこの温度で３０分間撹拌するこ とによってアセトニトリルのアニオンを調製した。上記で調製したキサンテート の溶液をアセトニトリルアニオンに添加した。反応混合物を−７８℃で１時間、 次いで０℃で１時間撹拌した。次に、反応液を−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸エ チル（１．１ｍｌ，１０ミリモル）で処理し、還流まで加熱し、１．０Ｍのリチ ウムビストリメチルシリルアミド（１ｍｌ）で処理し、還流下で１．５時間加熱 した。反応混合物を冷却後、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とメチレンクロリドとに分配 した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで 濃縮し、４：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出させるフラッシュク ロマトグラフィーで処理すると３４３ｍｇ（収率１７％）の標題化合物が得られ た。実施例４１Ｂ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−メトキシ− チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４１Ａで得られた化合物（３０３ｍｇ）を、実施例１３Ｊで得られた化 合物（０．３７５ｇ，１，５２ミリモル）と、ｉｎ ｓｉｔｕイソシアネート形 成のための標準手順に従って反応させると、２４０ｍｇ（３８％）の生成物が遊 離塩基として得られた。これをフマル酸塩に変換させると、１４９ｍｇ（１８％ ）が得られた。融点２１７℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４５（１Ｈ，ｍ），１． ６５（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４４（ ２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ， ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ），３．９９（３Ｈ，ｓ）， ６．１０（１Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．７ ２（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），１１．７６（ １Ｈ，ｂｒ ｓ）。 Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，５．３８；Ｎ，７．７３ 測定値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．２３；Ｎ，７．６３実施例４２ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 Ｇｕｐｔｏｎ Ｊ．Ｔ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｆ．，Ｂｒｙａｎｔ Ｒ．Ｄ． ，Ｍａｌｏｎｅｙ Ｐ．Ｒ．及びＦｏｓｔｅｒ Ｂ．Ｓ．によってＴｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ，４３（８）：１７４７−１７５２（１９８７）に記載された方法に 従って６−アミノ−３，４−ジメトキシ安息香酸エチルから調製した２−（Ｎ， Ｎ−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミジニル）−３，４−ジメトキシ安息香酸エチル （５．６７ｇ，２０．３ミリモル）と、実施例１３Ｊで得られた化合物（２．０ ｇ，８．１ミリモル）とを、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）及びｐ−トルエン スルホン酸一水和物（０．１５ｇ，０．８ミリモル）中で４時間還流させた。反 応混合物を未精製の油状物質に濃縮した。これをＭｅＯＨから再結晶させると、 生成物が遊離塩基として得られた。遊離塩基をメチレンクロリドに溶解し、次い でＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌで処理すると、標題化合物（３．５９ｇ，８７％）が白色 固体として得られた。融点１８０−１８５℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏから再結晶さ せたサンプル）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ ），６．９４−６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｄ，１Ｈ），４． ７２（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３ Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），３．２２−３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，２Ｈ ），２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１． ６６−１．６２（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 〔α〕_D＝＋２７．４（ｃ＝０．５３，ＣＨ₃ＯＨ）。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・０．１ＨＣｌ・０．８Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．０３；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．９８ 測定値：Ｃ，５７．１０；Ｈ，６．２５；Ｎ，７．９３実施例４３ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 Ｇｕｐｔｏｎ Ｊ．Ｔ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｆ．，Ｂｒｙａｎｔ Ｒ．Ｄ． ，Ｍａｌｏｎｅｙ Ｐ．Ｒ．及びＦｏｓｔｅｒ Ｂ．Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ，４３（８）：１７４７−１７５２（１９８７）に記載された方法に従って ３−（２−アミノ）−カルボキシエチルチオフェンから３−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチ ル−Ｎ′−ホルムアミジニル）〕カルボキシエチルチオフェンを調製した。 ３−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミジニル）〕カルボキシエチルチ オフェン（０．９２ｇ，４．１ミリモル）と、実施例１３Ｊで得られた化合物（ ０．４０ｇ，１．６ミリモル）とを、１，４−ジオキサン（６．０ｍｌ）及びｐ −トルエンス ルホン酸一水和物（０．０３ｇ，０．２ミリモル）の溶液中で還流下で３時間加 熱した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基が油状物質として 得られた。遊離塩基をメチレンクロリドに溶解し、次いでＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（ ｇ）で処理すると、標題化合物（０．１６ｇ，２２％）が固体として得られた。 融点１７１−１７５℃（ＭｅＯＨ−Ｅｔ₂Ｏから再結晶させたサンプル）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ，７．６４−７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１ ６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８４−６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７８−６． ７６（ｄ，１Ｈ），４．４５−４．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０− ３．４５（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ ，２Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１ ．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ８８２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 〔α〕_D＝＋１９．１°（ｃ＝０．３５，ＣＨ₃ＯＨ）。 Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・０．１Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，６．５６；Ｎ，９．２１ 測定値：Ｃ，５５．３３；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．０２実施例４４ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−キナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩 ２−ニトロベンジルブロミドと実施例１３Ｊで得られた化合物とから、Ｌａｎ ｇｌｅｙ Ｄ．Ｒ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ Ｄ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５２（１），９１−９７（１９８７）の手順によってメタノール中の塩化第一ス ズ二水和物を用いて、２−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ− ２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソイン ドル−１−イル）エチル〕アミノメチルアニリンを調製した。 ４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の上記に調製した化合物（１３６ｍｇ，０ ．３８７ミリモル）を氷浴で冷却し、２ｍｌ の無水テトラヒドロフラン中の７５．３ｍｇ（０．４６４ミリモル）のＮ，Ｎ′ −カルボニルジイミダゾールの溶液を撹拌しながら素早く添加した。冷却浴を除 去し、撹拌を３時間継続した。溶媒を蒸発させると、未精製の生成物が得られた 。ＣＨＣｌ₃中の３％ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで処 理すると、生成物が遊離塩基として得られた。遊離塩基をメチレンクロリドに溶 解し、Ｅｔ₂Ｏに溶解したＨＣｌ（ｇ）の溶液で処理すると、標題化合物（４５ ｍｇ）が白色固体として得られた。融点１４５−１４７℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ から再結晶したサンプル）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５５ −１．７０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，４ Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）， ３．４２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｍ，４Ｈ），７．２ ０（ｍ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂・０．９０ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，６．５２；Ｎ，９．４１ 測定値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，６．４６；Ｎ，９．２９実施例４５ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１，２−ジヒド ロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 メタノール（２５ｍｌ）中の実施例３４で得られた化合物（０．１５ｇ，０． ３ミリモル）を、１０％のＰｄ／Ｃ触媒（無水，０．０２ｇ）を用いて４気圧の Ｈ₂下、室温で１７時間水素化処理した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃 縮した。得られた残渣を水に溶解し、炭酸カリウムによってｐＨ１３のアルカリ 性にし、Ｅｔ₂Ｏ及びＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物をまとめて、無 水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、１０：９０のＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出させ るフラッシュカラムクロマトグラフィー処理後に、遊離塩基が白色固体として得 られた。遊離塩基をメチレンクロリドに溶解し、Ｅｔ₂Ｏに溶解したＨＣｌ（ｇ ）の溶液で処理すると、標題化合物（０．０５ｇ，３７％）が白色固体として得 られた。融点１３０℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ ，１Ｈ），７．７９−７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７． ３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７ ７（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．１３（ｍ，２Ｈ），３ ．８８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．４５（ ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，２Ｈ ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１． ６９−１．６５（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂・０．１ＨＣｌ・０．８Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，６．６０；Ｎ，８．９７ 測定値：Ｃ，５９．０６；Ｈ，６．６５；Ｎ，８．５９実施例４６ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７−カルバミルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４６Ａ ２−アミノ−４−カルバミル安息香酸 Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｂｒｕｉｃｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９：６ ７２１（１９７７）に記載の方法で調製した２−アミノ−４−シアノ安息香酸（ ３．０１ｇ，１８．３ミリモル）を６０ｍｌの９７％Ｈ₂ＳＯ₄に溶解し、４５℃ で１２時間加熱した。混合物を氷に添加し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液を添加して、ｐ Ｈ＝３に調整した。次に、混合物を濾過し、黄色固体を凍結乾燥させると、標題 化合物（２．９４ｇ，８９％）が得られた。融点２７６−２７８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．７２（ｂｒ ｓ，３Ｈ） ，７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ， １Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ ，２ Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４６Ｂ ２−アミノ−４−カルバミル安息香酸メチル 実施例４６Ａの生成物（１．４４ｇ，８ミリモル）を２５ｍｌのＤＭＦに溶解 し、Ｍｅ₂ＳＯ₄（０．７５７ｍｌ，８ミリモル）及びＥｔ₃Ｎ（１．２３ｍｌ， ８．８ミリモル）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌し、ブラインに注ぎ 、５×ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａＨＣＯ₃溶液及びブラインで洗浄し 、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ₂ク ロマトグラフィー処理すると、標題化合物（０．４８ｇ，３１％）が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ，７．７２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ） ，６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４６Ｃ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７−カルバミルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４６Ｂで得られた生成物を、実施例１Ｃに記載の手順によって０．３３ 当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．４０ｇ，１．８ ３ミリモル）と実施例１３Ｊで得られた化合物（０．４３ｇ，１．７４ミリモル ）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物の遊離塩基が得られた ので、これを１８：１：１のＥｔＯＡｃ／ＨＣＯＯＨ／水を溶出剤としてＳｉＯ₂ でクロマトグラフィー処理した。このようにして得られたギ酸塩をＨＣｌ塩に 変換すると、標題化合物（０．１２ｇ，１５％）が得られた。融点＞３００℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．７５（ｄ，１Ｈ），１ ０．５１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．６ ７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，２Ｈ），４ ．２６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５ ５−２．８２（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣｌＮ₄Ｏ₄・ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，５．５６；Ｎ，１１．０４ 測定値：Ｃ，５６．４２；Ｈ，５．３２；Ｎ，１０．７９実施例４７ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７−（Ｎ，Ｎ′−ジメチル）カルバミルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン塩酸塩 実施例４７Ａ ２−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ′−ジメチル）カルバミル安息香酸メチル ２−アミノ−４−カルバミル安息香酸メチル（０．９４ｇ，４．８４ミリモル ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中のＫＯＨ（２．１７ｇ，３８．７ミリモル）の懸濁 液に添加した。次に、ヨー ドメタン（１．０５ｍｌ，１６．９ミリモル）を添加し、反応混合物を５分間撹 拌し、水（１５０ｍｌ）に注いだ。溶液を３×ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、抽出物を２ 回水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。４％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶 出剤として用いたＳｉＯ₂クロマトグラフィーで残渣を処理すると、標題化合物 （０．６６ｇ，６７％）が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．７２（ｄ，１Ｈ），６． ７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），３ ．８０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４７Ｂ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７−（Ｎ，Ｎ′−ジメチル）カルバミルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン塩酸塩 ２−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ′−ジメチル）カルバミル安息香酸メチルを、実施 例１Ｃに記載の手順によって０．３３当量の トリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．４９ｇ，１．９５ミリ モル）と実施例１３Ｊで得られた化合物（０．４４ｇ，１．８ミリモル）とを実 施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物の遊離塩基が得られたので、こ れを１８：１：１のＥｔＯＡｃ／ＨＣＯＯＨ／水を溶出剤として用いるＳｉＯ₂ でクロマトグラフィーで処理した。このようにして得られたギ酸塩をＨＣｌ塩に 変換すると、標題化合物（０．１３ｇ，１４％）が得られた。融点＞３００℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．８１（ｄ，１Ｈ），１ １．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，３ Ｈ），６．７２−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２ ．５０−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ） 。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＣｌＮ₄Ｏ₄・０．９ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．２８ 測定値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，６．１７；Ｎ，１０．３３実施例４８ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，８−ジクロロ一７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン塩酸塩 実施例４８Ａ ２−アミノ−３，５−ジクロロ−メトキシ安息香酸メチル ２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチルをＨｅｓｓらの手順（米国特許第４ ，２８７，３４１号）に従って塩素化すると、標題化合物が得られた。融点７２ −７３℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２ （ｓ，３Ｈ），６．３３（ｂｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４８Ｂ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，８−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン塩酸塩 実施例４８Ａで得られた生成物（４９８ｍｇ，２．０ミリモル）を、実施例１ Ｃに記載のようにトリホスゲンで処理することによって対応するイソシアネート に変換した。得られたイソシアネート（２．０ミリモル）と実施例１３Ｊで得ら れた生成物（４９２ｍｇ，２．０ミリモル）とを３０ｍｌのトルエン中で１６時 間還流させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで研和し、濾過すると、遊離塩基が得 られたので、これをメタノール性ＨＣｌで処理すると、標題化合物が黄褐色固体 （４１％）として得られた。融点２２９−２３３℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５４−１．６８（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２ ．５５−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４０− ３．５５ （ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７−４． １５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ）， ６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１０． ８６（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₄・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５２．９１；Ｈ，５．１８；Ｎ，７．７１ 測定値：Ｃ，５２．８２；Ｈ，４．８１；Ｎ，７．５９実施例４９ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７−クロロ−６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例４９Ａ ２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸メチル ７０ｍｌのＭｅＯＨ中の２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸（３ ．０ｇ，１５．０ミリモル；Ｄｅｎｎｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：２１ ７−２２２（１９９１）の 手順によって調製）の溶液を過剰量のトリメチルシリルジアゾメタンで処理した 。溶液を濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ）で処理すると、標題化合物（４６％）が得られた。融点６３− ６４℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ），５．４８（ｂｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４９Ｂ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７−クロロ−６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例４９Ａで得られた生成物（３８７ｍｇ，１．８ミリモル）を、実施例１ Ｃに記載のように０．３３当量のトリホスゲンで処理することによって対応する イソシアネートに変換した。得られたイソシアネート（２．０ミリモル）と実施 例１３Ｊで得られた生成物（４４０ｍｇ，１．８ミリモル）とを３０ｍｌのトル エン中で１６時間還流させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡ ｃで研和し、濾過すると、遊離塩基が得られたので、これをメタノール性ＨＣｌ で処理すると、標題化合物（５５０ｍｇ，６２％）が得られた。融点２５２−２ ５６℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５２−１．６８（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２ ．５５−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４０− ３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９ ４−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．７３−６． ８８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．４４ 測定値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．３１実施例５０ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−１−メチル−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例５０Ａ ２−ホルムアミド−４−メトキシ安息香酸メチル 無水酢酸（７．１５ｇ，７０ミリモル）とギ酸との混合物を６５℃で２時間加 熱し、冷却し、１０ｍｌのＴＨＦ中の２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル （２．５ｇ，１３．８ミリモル）（米国特許第４，２８７，３４１号）の溶液に 添加した。溶液を４時間撹拌し、濃縮すると、標題化合物が定量的収率で得られ た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９１ （ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝ ９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈ ｚ，１Ｈ），１１．１８（ｂｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。実施例５０Ｂ ２−アミノメチル−４−メトキシ安息香酸メチル ０℃の２５ｍｌのＴＨＦ中の実施例５０Ａの生成物（２．８５ｇ，１３．６ミ リモル）をＢＨ₃・ＳＭｅ₂（３２ミリモル）によって処理した。溶液を２５℃で ２時間撹拌し、メタノールで慎重に処理した。得られた溶液を濃縮し、残渣をＴ ＨＦ中のＴＭＥＤＡで処理した。この溶液をＥｔＯＡｃと１０％炭酸水素ナトリ ウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮 した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ）で処理すると、標題化合物が収率５５％で得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ） ，７．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５０Ｃ １−メチル−７−メトキシベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン 窒素下、−７８℃の４０ｍｌのジクロロメタン中の実施例５０Ｂの生成物（３ ９０ｍｇ，２．０ミリモル）とＥｔ₃Ｎ（４００ｍｇ，４．５ミリモル）とに、 １．９３Ｍのホスゲン（４．０ミリモル）を滴下した。溶液を２５℃で１６時間 撹拌し、ブラインで分配した。メチレンクロリド層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃 縮すると、標題化合物が白色固体として定量的収率で得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．４８（ｓ，３Ｈ），３． ９３（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝ ９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。実施例５０Ｄ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−１−メチル−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例５０Ｃで得られた生成物（４１０ｍｇ，１．９８ミリモル）と実施例１ ３Ｊで得られた生成物とを３０ｍｌのトルエン中で１６時間還流させ、冷却し、 濃縮すると、中間体ベンズアミドが得られた。窒素下、−７８℃で、２０ｍｌの トルエン中の未精製ベンズアミド（５４７ｍｇ，１．３４ミリモル）とトリエチ ルアミン（４００ｍｇ，４．５ミリモル）とに、１．９３Ｍのホスゲン（１．５ ミリモル）を滴下した。溶液を２５℃に加温し、次いで還流まで１６時間加熱し た。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１ ８：１：１のＥｔＯＡｃ／水／ギ酸）で処理した。メタノール性ＨＣｌで処理す ると、所望生成物が収率１５％で得られた。融点２４８−２４９℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５２−１．６８（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２． ３３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３ ．０８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ） ，３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１５（ｍ，２ Ｈ），４．１９−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．９３（ｍ，４Ｈ），７ ．１７（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₄・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，６．５８；Ｎ，８．５８ 測定値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，６．４１；Ｎ，８．５３実施例５１ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−１−メチル−６−クロロ−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン塩酸塩 実施例５１Ａ ２−クロロ−５−ホルムアミド−３−メトキシ安息香酸メチル 実施例５０Ｃに記載の手順で２−アミノ−４−メトキシ−５−クロロ安息香酸 メチル（米国特許第４，２８７，３４１号）からホルムアミドを定量的な収率で 調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．９２（ｓ，３Ｈ），４．００ （ｓ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１１．１７（ｂｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。実施例５１Ｂ ２−アミノメチル−５−クロロ−４−メトキシ安息香酸メチル 実施例５１Ａの生成物を前述の実施例５０Ｂの手順でボラン還元し、次いでフ ラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で処理すると、 ７００ｇ（５２％）の標題化合物が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），７ ．８１（ｂｓ，１Ｈ），７． ８８（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５１Ｃ １−メチル−６−クロロ−７−メトキシベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジ オン 実施例５１Ｂの生成物を実施例５０Ｃに記載の手順で処理すると、５００ｍｇ （定量的収率）の標題化合物が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．５１（ｓ，３Ｈ），４． ０８（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。実施例５１Ｄ Ｎ−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−２−アミノメチル−５−クロロ−４−メトキシベンズアミド 実施例５１Ｃで得られた生成物（４１０ｍｇ，１．９８ミリモル）と実施例１ ３Ｊで得られた生成物とを３０ｍｌのトルエン中で１６時間還流させ、冷却し、 濃縮すると、中間体ベンズ アミドが得られた。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１８：１ ：１のＥｔＯＡｃ／水／ギ酸）で処理すると、標題化合物（７６０ｍｇ，８６％ ）が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４０−１．５０（ｍ，１ Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２ ．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．８１（ ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，５Ｈ），３． ８９（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ） ，６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．２６（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５１Ｅ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−１−メチル−６−クロロ−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン塩酸塩 窒素下、−７８℃で、２０ｍｌのトルエン中の実施例５１Ｄで得られた生成物 （７６０ｍｇ，１．７ミリモル）とトリエチルアミン（５００ｍｇ，５．０ミリ モル）とに、１．９３Ｍのホスゲン（２．０ミリモル）を滴下した。溶液を２５ ℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッ シュクロマトグラフィー（１８：１：１のＥｔＯＡｃ／水／ギ酸）で処理した。 メタノール性ＨＣｌで処理すると、標題化合物（４８０ｍｇ，５３％）が得られ た。融点１８１−１８６℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５２−１．６８（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２ ．５５−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４０− ３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９ ４−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．３５（ｍ， ２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ） ，７．１７（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄・１．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．７７；Ｈ，６．００；Ｎ，７．９４ 測定値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，５．７８；Ｎ，７．６７実施例５２ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−１−（２−メトキシエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５２Ａ ２−〔（２−メトキシエチル）アミノ〕−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル ２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル（２．１ｇ，１０ミリモル） と、メトキシアセトアルデヒド（１１ミリモル）と、ＮａＣＮＢＨ₃（１５ミリ モル）と、酢酸（１０ミリモル）とを２０ｍｌのＭｅＯＨ中で混合し、７２時間 撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに 分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、標題化合物（４ ６％）が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．４０（ｄｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８ ２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．２１（ｓ ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５２Ｂ １−（２−メトキシエチル）−６，７−ジメトキシベンゾオキサジン−２，４（ １Ｈ）−ジオン 実施例５２Ａの生成物を実施例５０Ｃに記載の手順で処理すると標題化合物（ ９６％）が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．３５（ｓ，３Ｈ），３．７６ （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４ ．２３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。実施例５２Ｃ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−１−（２−メトキシエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５２Ｂから得られた生成物（５２０ｍｇ，１．８５ミリモル）と実施例 １３Ｊで得られた生成物とを３０ｍｌのトルエン中で１６時間還流させ、冷却し 、濃縮すると、中間体ベンズアミドが得られた。窒素下、−７８℃で、２０ｍｌ のトルエン中の未精製ベンズアミド（５６０ｍｇ，１．１６ミリモル）とトリエ チルアミン（３００ｍｇ，３．０ミリモル）とに、１．９３Ｍのホスゲン（１． ４ミリモル）を滴下した。溶液を２５℃に加温し、還流まで１６時間加熱した。 反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８：１ ：１のＥｔＯＡｃ／水／ギ酸）で処理した。メタノール性ＨＣｌで処理すると、 標題化合物（２００ｍｇ，２９％）が得られた。融点１５０−１５５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５２− １．６８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５８ （ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１ Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５７−３ ．７０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９３ （ｓ，３Ｈ），３．９４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，４ Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）， ７．１７（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₈Ｈ₃₆ＣｌＮ₃Ｏ₆・１．０ＨＣｌ・１．０Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．００；Ｈ，６．５５；Ｎ，７．００ 測定値：Ｃ，５６．０２；Ｈ，６．２０；Ｎ，６．９４実施例５３ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−５，６−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例５３Ａ ２−アミノ−５，６−メチレンジオキシ安息香酸メチル Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５４９（１９８９）に記載の手順で調製した５− Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，３−ベンゾジオキソール− ４−カルボン酸（１．５６ｇ，９．１ミリモル）の溶液に、（トリメチルシリル ）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液を６ｍｌ）を添加した。１時間撹拌後、 反応液を濃縮し、クロマトグラフィー処理した（１０：１のヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ）。得られたメチルエステルをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＴＦＡで処理し、３０分 間撹拌した。反応液を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａＨＣＯ₃溶液とに分配した。有 機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂（５：１のヘキサン：Ｅ ｔＯＡｃ）クロマトグラフィー処理すると、標題化合物（７００ｍｇ，５５％） が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．３７ （ｂｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５３Ｂ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−５，６−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 ２−アミノ−５，６−メチレンジオキシ安息香酸メチル（３７５ｍｇ，１．９ ２ミリモル）とトリエチルアミン（０．７０ｍｇ，５．０ミリモル）とを、Ｎ₂ 下で無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、−７８℃に冷却した。ホスゲン（トルエン中に１． ９３Ｍの溶液を１．２ｍｌ）を添加し、反応液を−７８℃で３０分間、次いで２ ５℃で１．５時間撹拌した。実施例１３Ｊで得られた生成物（１０ｍｌのＣＨ₂ Ｃｌ₂中）を添加し、反応液を２５℃で１８時間撹拌した。反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂ と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し 、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｋ Ｏｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液を５ｍｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌 後、反応液を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配した。有機 層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂（ＮＨ₃で飽和したＣＨ₂Ｃ ｌ₂中の１％ＥｔＯＨ）クロマトグラフィー処理すると、標題化合物の遊離塩基 （９００ｍｇ，８５％）が得られたので、これをＨＣｌ塩に変換した。融点２０ ４−２０８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ１．４８−１．６２ （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，２ Ｈ），２．５１−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３ ．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｑ，１Ｈ），３．７４−３．８５（ ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．３６（ｍ，２Ｈ），６．１ ０（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），１１．３４（ｂｓ， １Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₅の元素分析： 計算値：Ｃ，６１．０８；Ｈ，５．５５；Ｎ，８．９０ 測定値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，５．７３；Ｎ，８．６１実施例５４ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７，８−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例５４Ａ ２−アミノ−３，４−メチレンジオキシ安息香酸メチル Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２５９（１９９１ ）に記載の手順で調製した４−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール（１．３１ ｇ，９．６ミリモル）と、硫酸ヒドロキシルアミン（８．２ｇ，５０ミリモル） と、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）と、Ｈ₂Ｏ（１０ｍｌ）との撹拌混合物に、Ｈ₂Ｏ（３０ ｍｌ）中の抱水クローラル（１．８ｇ，１０．９ミリモル）と硫酸ナトリウム（ ９．１ｇ，６４ミリモル）とのスラリーを添加した。６０℃で１．５時間撹拌後 、反応混合物を２５℃で一夜維持した。褐色固体を濾過によって収集し、水洗し た。真空下に乾燥後、固体をメタンスルホン酸（３０ｍｌ） に入れ、溶液を４５℃で３０分間加熱した。反応液を０℃に冷却し、２５０ｇの 氷に注いだ。濾過によって暗赤色の固体を収集した。固体をＮａＯＨ（固体２ｇ ）の水（１４ｍｌ）溶液に入れた。過酸化水素溶液（３０％，８ｍｌ）を３０分 間を要して添加した。１ＭのＨＣｌの添加によって反応混合物をｐＨ７に中和し た。４−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を濾過によって 収集した。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液を２０ｍ ｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）中の酸の溶液に添加 した。１時間撹拌後、反応液を濃縮し、ＳｉＯ₂（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）クロ マトグラフィー処理すると、標題化合物（４７５ｍｇ，２５％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５１（ ｂｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ， １Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５４Ｂ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７，８−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例５４Ａで得られた生成物（４７５ｍｇ，２．４４ミリモル）と、Ｅｔ₃ Ｎ（０．７４ｍｌ，５．３ミリモル）と、ホスゲン（トルエン中に１．９３Ｍの 溶液を１．３ｍｌ）と、実施例１３Ｊで得られた生成物（５０ｇ，２．０ミリモ ル）とを実施例５３Ｂに記載の手順で処理すると、標題化合物の遊離塩基（０． ７７ｇ，８７％）が得られたので、これをＨＣｌ塩に変換した。融点２４８−２ ５１℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ１．４８−１．５８ （ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，２ Ｈ），２．４７−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３ ．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６８− ３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，２Ｈ ），６．０８（ｄｄ，２Ｈ），６．４ ８（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₅の元素分析： 計算値：Ｃ，６１．０８；Ｈ，５．５５；Ｎ，８．９０ 測定値：Ｃ，６０．８０；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．６８実施例５５ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，７−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ７６３（１９８８）に記載の順で調製した２−ヒドロキ シ−４，５−メチレンジオキシ安息香酸（０．６７ｇ，３．６ミリモル）を２５ ｍｌのトルエン中の２ｍｌのチオニルクロリドと共に７０℃で３０分間撹拌した 。溶媒を蒸発させた後、残渣をトルエンと共沸させた。得られた酸塩化物をＣＨ₂ Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の実施例１３Ｊの生成物（０．７５ｇ ，３．１ミリモル）とＥｔ₃Ｎ（０．６４ｍｌ，４．６ミリモル）の溶液にゆっ くりと添加し た。２５℃で３時間撹拌後、反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とに 分配した。層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をまとめて、乾燥 し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂（３８：１：１のＥｔＯＡｃ：ＨＣ ＯＯＨ：Ｈ₂Ｏ）でクロマトグラフィー処理した。ＮａＨＣＯ₃／ＣＨ₂Ｃｌ₂処理 後に１．０ｇ（６６％）の中間体アミドが遊離塩基として得られた。アミド（８ ５０ｍｇ，２．１ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に入れ、１，１−カルボ ニルジイミダゾール（０．３６ｇ，２，２ミリモル）を添加した。２時間撹拌後 、反応液を濃縮し、クロマトグラフィー処理した（１８：１：１のＥｔＯＡｃ： ＨＣＯＯＨ：Ｈ₂Ｏ）。ＮａＨＣＯ₃／ＣＨ₂Ｃｌ₂処理後、標題化合物の遊離塩基 （６５０ｍｇ，７２％）が得られたので、ＨＣｌ塩に変換した。融点２５３−２ ５５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ１．４５−１．５８ （ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，２ Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．８６（ｍ，３Ｈ），３ ．２９−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ， ２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ） ，６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₆の元素分析： 計算値：Ｃ，６０．９５；Ｈ，５．３３；Ｎ，５．９２ 測定値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，５．１４；Ｎ，５．８０実施例５６ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 ２−（Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミジニル）−４，５−ジメトキシ 安息香酸エチルを公知の２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸エチルから、 Ｇｕｐｔｏｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ｂｒｙａｎｔ，Ｒ．Ｄ．， Ｍａｌｏｎｅｙ，ｐ．Ｒ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｂ．Ｓ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ，１９８７，４３（８），１７４７の方法によって調製した。２−（Ｎ，Ｎ′− ジメチル−Ｎ′−ホルムアミジニル） −４，５−ジメトキシ安息香酸エチル（２．５ｇ，８．９ミリモル）と実施例１ ３Ｊで得られた化合物（０．５７ｇ，２．３ミリモル）とを合わせて実施例４３ に記載の手順で処理すると、標題化合物（０．６７ｇ，５７％）が固体として得 られた。融点１８１−１８５℃（ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ）。 〔α〕_D−２２．３°（ＭｅＯＨ中のｃ０．５５）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６ ．９５−６．９３（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｄ，１Ｈ），４．８１− ４．７０（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６８ （ｍ，３Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１ Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１，６７−１．６０（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄・０．６Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．８３；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．０９ 測定値：Ｃ，５７．８５；Ｈ，６．２５；Ｎ，７．９３実施例５７ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７，８−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 ２−（Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミジニル）−３，４−ジメチル安 息香酸メチルを公知の２−アミノ−３，４−ジメチル安息香酸（Ｒｅｗｃａｓｔ ｌｅ，Ｇ．Ｗ．；Ａｔｗｅｌｌ，Ｇ．Ｊ．；Ｚｈｕａｎｇ，Ｌ．；Ｂａｇｕｌｅ ｙ，Ｂ．Ｃ．；Ｄｅｎｎｙ，Ｗ．Ａ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４ （１），２１７）から、Ｇｕｐｔｏｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ｂ ｒｙａｎｔ，Ｒ．Ｄ．，Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｐ．Ｒ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｂ．Ｓ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，４３（８），１７４７の方法によって調製 した。２−（Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミジニル）−３，４−ジメチ ル安息香酸メチル（０．５ｇ，２．４ミリモル）と実施例１３Ｊで得られた化合 物（０．４ｇ，２．０ミリモル）とを合わせて実施例４３に記載の手順で処理す ると、標題化合物（０．５３ｇ，５６％）が固体として得られた。融点 １９５−２００℃（ＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）。 〔α〕_D＋２２．６°（ＭｅＯＨ中のｃ０．４６）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１１ −８．０８（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ） ，３．８９−３．５９（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８ ９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１ ．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・０．３Ｈ₂Ｏ・０．４ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．４８；Ｈ，６．４９；Ｎ，８．４６ 測定値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，６．５２；Ｎ，８．３２実施例５８ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７，８−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 ２−（Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミジニル）−３，４−ジメトキシ 安息香酸エチルを公知の２−アミノ−３，４−ジメトキシ安息香酸エチル（Ｈｅ ｙ，Ｄ．Ｈ．；Ｌｏｂｏ，Ｌ．Ｃ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，２２４ ６）から、Ｇｕｐｔｏｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ｂｒｙａｎｔ， Ｒ．Ｄ．，Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｐ．Ｒ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｂ．Ｓ． Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ，１９８７，４３（８），１７４７の方法によって調製した。２−（ Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミジニル）−３，４−ジメトキシ安息香酸 エチル（０．７６ｇ，２．７ミリモル）と実施例１３Ｊで得られた化合物（０． ５６ｇ，２．３ミリモル）とを合わせて実施例４３に記載の手順で処理すると、 標題化合物（０．１３ｇ，１１％）が固体として得られた。融点１９６−１９９ ℃。 〔α〕_D＋２７．２°（ＭｅＯＨ中のｃ０．３７）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０１−７ ．９７（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６ ．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｄ ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ， ２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ） ，３．７８−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９ ０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１． ９０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄・０．６Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．８３；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．０９ 測定値：Ｃ，５７．８５；Ｈ，６．３３；Ｎ，８．０５実施例５９ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６−カルボメトキシチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン塩酸塩 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１３Ｈで得られた化合物の遊離塩基（２４０ｍｇ ，０．６０５ミリモル）をＮ₂下、−７８℃で、ＬＤＡ（２．１当量）によって 処理した。反応液を−５℃に加温して４５分間維持し、次にメチルクロロホーメ ート（５０μｌ，１．０５当量）で処理し、次いで１時間撹拌した。反応液を蒸 発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー処理すると、標題化合物の遊離塩基（ １２０ｍｇ，４４％）が得られたので、これをＨＣｌ塩に変換し、ＥｔＯＨ／Ｅ ｔ₂Ｏから再結晶させると、標題化合物（６５ｍｇ，２２％）が淡黄色固体とし て得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９２ （ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４ （ｍ，３Ｈ），３．５５ （ｔ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ， ３Ｈ），４．１０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ， １Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ） 。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４５６。 Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₅Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，５．３３；Ｎ，８．５４ 測定値：Ｃ，５５．９９；Ｈ，５．１２；Ｎ，８．３３実施例６０ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６−カルボメトキシチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１３Ｊで得られた生成物から実施例５に記載の手順で調製した化合物の Ｒ，Ｒ鏡像異性体（３９７ｍｇ，１．００ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、 Ｎ₂下、−５℃で、ＬＤＡ（２．１当量）によってゆっくりと処理した。６０分 後、メチルクロロホーメート（８０μｌ，１当量）を添加し、反応液を ０℃で更に１時間撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウムによって反応液の反 応を停止させ、メチレンクロリド（３×）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー処理すると 、標題化合物の遊離塩基（１１０ｍｇ，２４％）が得られたので、これをＨＣｌ 塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９４ （ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．３−３ ．４（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．３８（ ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１ Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４５６。 Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₅Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，５．３３；Ｎ，８．５４ 測定値：Ｃ，５５．９８；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．２９実施例６１ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−５−カルボエトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例３０で得られた尿素エステル中間体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し 、ＴＨＦ（１．２６ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍの溶液 で処理し、６０℃で４時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。反応液を濃縮し 、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、メチレンクロリドで抽出した。有機相をまと めて、水洗し、次いで溶媒を蒸発させると、標題化合物の遊離塩基（２２０ｍｇ ，８１％）が白色固体として得られたので、これをＥｔ₂Ｏ中の１．０ＭのＨＣ ｌでＨＣｌ塩に変換し、酢酸エチル／エタノールから結晶させた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．３５（ｔ，３Ｈ），１．６８ （ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８５（ ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．７２（ ｍ，１ Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２ Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ）， ７．１８（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４５３。 Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₄Ｏ₅・０．５ＮａＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，５５．６３；Ｈ，５．６４；Ｎ，１０．５２ 測定値：Ｃ，５５．３６；Ｈ，５．６８；Ｎ，１０．６８実施例６２ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６−メトキシ−７−フェニルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４１Ａの４−アミノ−５−カルボエトキシ−２−メトキシチオフェンに 関して記載した手順で調製した４−アミノ−５−カルボエトキシ−２−メトキシ −３−フェニルチオフェン（５５４ｍｇ，２．０ミリモル）を対応するイソシア ネートにｉｎ ｓｉｔｕ変換し、実施例１３Ｊで得られた生成物と反応 させ、環化すると、標題化合物の遊離塩基（４６０ｍｇ，４６％）が得られたの で、これをＨＣｌ塩に変換し、結晶させると、標題化合物（２２０ｍｇ，２０％ ）が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４５（ｍ，１Ｈ），１． ６３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ）， ２．５５（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６ ．７３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），１ １．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ５０４。 Ｃ₂₈Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，５．６０；Ｎ，７．７８ 測定値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，５．４８；Ｎ，７．６１実施例６３ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６−メトキシ−７−エチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４１Ａの４−アミノ−５−カルボエトキシ−２−メトキシチオフェンに 関して記載した手順で調製した４−アミノ−５−カルボエトキシ−３−エチル− ２−メトキシチオフェン（４７２ｍｇ，２．０６ミリモル）をイソシアネートに ｉｎ ｓｉｔｕ変換し、実施例１３Ｊで得られた生成物と反応させ、環化すると 、標題化合物の遊離塩基（２４０ｍｇ，２６％）が得られたので、これをＨＣｌ 塩に変換し、結晶させると、標題化合物（１９５ｍｇ，１９％）が得られた。融 点２０８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．００（ｔ，３Ｈ），１． ４２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．５５（ｍ，２Ｈ）， ２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，５Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），３．２ ５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．９ ９（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ ，２Ｈ），１１．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４５６。 Ｃ₂₄Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．５４ 測定値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，６．０３；Ｎ，８．４１実施例６４ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６−メトキシ−７−メチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４１Ａの４−アミノ−５−カルボエトキシ−２−メトキシチオフェンに 関して記載した手順で調製した４−アミノ−５−カルボエトキシ−２−メトキシ −３−メチルチオフェン（４１５ｍｇ，１．９３ミリモル）をイソシアネートに ｉｎ ｓｉｔｕ変換し、実施例１３Ｊで得られた生成物と反応させ、環化すると 、標題化合物の遊離塩基（４２０ｍｇ，４９％）が得られたので、これを１．０ ＭのＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ（１．５ｍ ｌ）で処理し、結晶させると、標題化合物（３６５ｍｇ，４０％）がＨＣｌ塩と して得られた。融点２０５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４５（ｍ，１Ｈ），１． ６３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２ ７（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ ，３．０Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ， ２Ｈ），１１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４４２。 Ｃ₂₃Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．２５；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．７１ 測定値：Ｃ，５７．２３；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．５９実施例６５ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６−メトキシ−７−イソプロピルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４１Ａの４−アミノ−５−カルボエトキシ−２−メトキシチオフェンと 同様にして調製した４−アミノ−５−カルボエトキシ−３−イソプロピル−２− メトキシチオフェン（３３０ｍｇ，１．３６ミリモル）をイソシアネートにｉｎ ｓｉｔｕ変換し、実施例１３Ｊで得られた生成物と反応させ、環化すると、２ ２０ｍｇ（３４％）の遊離塩基が得られた。これを１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ （１ｍｌ）で処理し、結晶させると、標題化合物（１００ｍｇ，１５％）が得ら れた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３０（ｄ，６Ｈ），１．５２ （ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ， ２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓｅｐｔ， １Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ， ３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ） ，７．０９（ｔ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４７０。 Ｃ₂₅Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．３０ 測定値：Ｃ，５９．０６；Ｈ，６．３９；Ｎ，８．１５実施例６６ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７，８−ジメチルピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン塩酸塩 実施例６６Ａ ５，６−ジカルボキシイミド−３，４−ジメチル−１−ジメチルアミノ−１，４ ，５，６−テトラヒドロピリジン ２−メチルブト−２−エナル−ジメチルヒドラゾン（１．６７ｇ，１３．３ミ リモル）（Ａ．Ｗａｌｄｎｅｒ，Ｈｅｌｖ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ １９８９，７ ２ ，１４３５）をアセトニ トリル（１０ｍｌ）中のマレイミド（８６０ｍｇ，８．８７ミリモル）と６０℃ で４時間反応させ、冷却し、沈殿物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥 すると、標題化合物（１．６７ｇ，８５％）が得られた。実施例６６Ｂ ２，３−ジカルボキシイミド−４，５−ジメチルピリジン 実施例６６Ａで得られた生成物（１１．５ｇ，５１．８ミリモル）をトルエン （２００ｍｌ）に溶解し、７０−２３０メッシュのシリカゲル（２３ｇ）で処理 し、１００℃で２０分間加熱した。反応液を冷却し、濾過し、エタノール（２５ ０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させると、８．３４ｇの赤色固体が得られた。こ の物質を酢酸（８０ｍｌ）中で５０℃に加熱し、溶液に空気を吹込みながら６時 間維持した。次に反応混合物を冷却し、余剰の酢酸を蒸発させ、残渣を炭酸水素 ナトリウム水溶液で処理し、メチレンクロリドで４回、酢酸エチルで２回抽出し た。有機相を硫酸ナリトウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると、６．４５ ｇの未精製の生成物が得られた。これを高温の酢酸エチルに溶解し、冷却して、 分離した標題化合物（１．５ｇ）を収集した。母液をフラッシュクロマトグラフ ィーで処 理すると、更に２．６９ｇの標題化合物が得られたので合計収量は４．１９ｇ（ ５１％）であった。実施例６６Ｃ ４，５−ジメチル−３−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル １０％ＮａＯＨ（３４ｍｌ）中の実施例６６Ｂの生成物（２．００ｇ，１１． ４ミリモル）に、臭素と氷冷１５％ＮａＯＨとから調製したＮａＯＢｒの溶液（ ６５０μｌ，１．１当量）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間次 いで８５℃で１時間撹拌し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌで慎重に中和した。ｐＨ７ で標題化合物のカルボン酸が沈殿したので、これを収集し、水洗し、乾燥すると 、４９０ｍｇ（２６％）が得られた。酸をメタノール（５ｍｌ）中で硫酸（２． ３ｍｌ）と共に７０℃で３時間加熱し、冷却し、氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウム で中和し、メチレンクロリドで４回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー処理すると、標題化 合物（３２０ｍｇ，６０％）が得られた。実施例６６Ｄ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−７，８−ジメチルピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン塩酸塩 実施例６６Ｃの生成物（３８０ｍｇ，２．１１ミリモル）を実施例１Ｃと同様 にイソシアネートにｉｎ ｓｉｔｕ変換し、実施例１３Ｊの生成物と反応させ、 環化すると、６７５ｍｇ（７６％）の標題化合物の遊離塩基が得られた。これを メタノール中でスラリー化し、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ（６ｍｌ）で処理し 、結晶させると、標題化合物（５２０ｍｇ，４９％）が得られた。融点２２３− ２２６℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７３ （ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ， ３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ） ，３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），６． ６５（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．０ ９（ｔ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４２１。 Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．８６；Ｈ，６．２６；Ｎ，１１．０５ 測定値：Ｃ，５６．８５；Ｈ，６．４５；Ｎ，１１．０８実施例６７ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６７Ａ （３ａＲ，９ｂＲ）−９−メトキシ−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−２，３ ，３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール 参照によって本明細書に含まれる米国特許第５，０４９，５６４号に記載の手 順を用いて調製したシス−８−メトキシ−ビス−（１，２−ヒドロキシメチル） −１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２−ビスメシレート（１２． ０８ｇ，３１．９ミリモル）を（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルア ミン（６０ｍｌ）に溶解し、反応液を７０℃で２０時間加熱した。余剰のアミン をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、生成物をジエチルエーテルと５％ＮａＯＨ水溶液 とに分配した。有機相を濃縮し、ヘキサン中の２０％ジエチルエーテルで溶出さ せるトリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物（３．４ｇ，６９ ％）が第一溶出物として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３７（ｄ，３Ｈ），１．６１ （ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｍ ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ， １Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ） ，６．７３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）。実施例６７Ｂ （３ａＲ，９ｂＲ）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕− ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール塩酸塩 実施例６７ＡでＨＣｌ塩として得られた化合物（２．２ｇ，６．４ミリモル） をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、１０ ％のＰｄ／Ｃ（０．４４ｇ）を添加した。反応混合物を４気圧の水素で２４時間 水素化処理し、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をエタノール：ジエチルエー テルから再結晶させると、標題化合物（１．４ｇ，９１％）が白色固体として得 られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８８ （ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１ Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ）。実施例６７Ｃ （３ａＲ，９ｂＲ）−９−メトキシ−（２−（４−アミノブチル））−２，３， ３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール 実施例６７Ｂの生成物の遊離塩基（１．９５ｇ，８．１ミリモル）と４−ブロ モブチロニトリル（０．８１ｍｌ，８．１ミリモル）と炭酸カリウム（１．６６ ｇ，１２．２ミリモル）とのアセトニトリル懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した 。反応液を冷水とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯ Ａｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ層をまとめて、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理すると（ＥｔＯＡｃ中の ２％ＥｔＯＨ）、１．８７ｇ（８５％）のニトリル中間体が得られた。ＴＨＦ中 のニトリル（１．８ｇ，６．７ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の水 素化アルミニウムリチウム（１．５２ｇ，４０ミリモル）の撹拌懸濁液に滴下し た。２５℃で４時間維持した後、Ｆｉｅｓｅｒ処理すると、１．８ｇの標題化合 物が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ） ，１．６８（ｑ，２Ｈ），１．９３（ｔ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ），２ ．４０（ｔ，２Ｈ），２．５０−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ） ，３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｑ，１Ｈ），３ ．７８（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．０８ （ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）。実施例６７Ｄ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）ブ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシ−４，５−ジメトキシアニリンとトリホスゲンとの反応に よって調製した２−カルボエトキシ−４，５−ジメトキシフェニルイソシアネー ト（０．４１ｇ，１．９２ミリモル）と実施例６７Ｃの生成物（０．４４ｇ，１ ．６ミリモル）とトルエン（１０ｍｌ）とを１８時間還流させた。反応液を濃縮 し、ＴＨＦに再溶解させ、カリウム−ｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を４ ｍｌ）を添加した。２５℃で１８時間撹拌後、反応液を濃縮し、ＮａＨＣＯ₃溶 液とＣＨ₂Ｃｌ₂とに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し 、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー処理し（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＥｔＯＨ）、遊離 塩基（０．１ｇ）をＨＣｌ塩に変換した。融点１５５−１６０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６４−１．８５（ｍ，５Ｈ） ，１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．６ ８−２．８３（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．６６−３． ７８（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ ｓ，３Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７ ７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｓ ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₇Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏ₅・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．７２；Ｈ，６．７９；Ｎ，７．８６ 測定値：Ｃ，６０．４６；Ｈ，６．６７；Ｎ，７．６４実施例６８ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｇ．Ｗ．Ｒｅｗｃａｓｔｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：２１７（１９ ９１）の方法によって調製した３，４−ジメチル−６−カルボエトキシアニリン を０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．４８ ｇ，２． ２ミリモル）と実施例１３Ｊで得られた化合物（０．５ｇ，２ミリモル）とを実 施例１Ｃに記載の手順で処理すると標題化合物（０．２２ｇ，２４％）が白色粉 末として得られた。融点１８５−１８８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６（ｓ，１Ｈ），７．１（ｔ ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３ ．４８（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５−２．６６（ｍ， ３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）， １．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＮ₃₀Ｏ₃・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６３．９６；Ｈ，６．７６；Ｎ，８．９５ 測定値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，６．５６；Ｎ，８．９３実施例６９ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７−カルボメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−アミノテレフタル酸ジメチルを実施例１Ｃに記載の手順によって０．３３ 当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（１．４１ｇ，６ミリ モル）と実施例１３Ｊで得られた化合物（１．３５ｇ，５．５ミリモル）とを実 施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（１．４ｇ，５７％）が白色固 体として得られた。融点２２８−２３０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６（ ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ ），６．６６（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３ ．８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ， Ｊ＝１２．５−２．７６，ｍ Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８（ ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₅・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．５７ 測定値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，５．７９；Ｎ，８．５２実施例７０ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７−カルボキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６９で得られた生成物（０．５ｇ，１．１ミリモル）を１０ｍｌのＴＨ Ｆ中の１ＮのＬｉＯＨ溶液１０ｍｌと共に１時間還流させた。冷却した溶液を酸 性化すると、標題化合物の遊離塩基が得られたので、これをＨＣｌ塩に変換し、 エタノールから結晶させると、白色固体（０．４ｇ，８３％）が得られた。融点 ＞２５０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），８ ．０４（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２ Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１ Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ， ２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₅・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．４２ 測定値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，５．８８；Ｎ，８．３３実施例７１ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７−カルボイソプロポキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 塩酸塩 実施例７０の生成物（０．２８ｇ，０．６４ミリモル）を３０ｍｌのエタノー ル及び１ｍｌのＨ₂ＳＯ₄と共に一夜還流させた。溶液を蒸発させ、残渣を希塩基 ／ＣＨ₂Ｃｌ₂に分配した。有機抽出物をまとめて、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃 縮すると、標題化合物の遊離塩基（０．１２ｇ，４０％）が得られたので、これ をＨＣｌに変換し、エタノール／エーテルから結晶させると、０．１９ｇの標題 化合物が白色固体として得られ た。融点１６２−１６５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１ Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），４ ．３１（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６−３ ．８（ｍ，１Ｈ），３．０−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８（ｍ，５Ｈ ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₅・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．２９；Ｈ，６．２３；Ｎ，８．１１ 測定値：Ｃ，５９．８０；Ｈ，６．１１；Ｎ，７．８１実施例７２ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７−カルボプロポキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸 塩 実施例７０の化合物（０．３５ｇ，８ミリモル）をｎ−プロ パノール及び１ｍｌのＨ₂ＳＯ₄と共に実施例７１に記載の手順で処理すると、ク ロマトグラフィー処理後に、０．１３ｇ（３３％）の標題化合物が白色固体とし て得られた。融点１５２−１５５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ８．０８（ｄ，１Ｈ ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６ ．７９（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），４．３（ｍ，４Ｈ），３．９（ｍ， ２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ）， ２．５−２．８（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１ ．０８（ｔ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＣｌＮ₃Ｏ₅・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．９５；Ｈ，６．４４；Ｎ，７．９０ 測定値：Ｃ，６１．０８；Ｈ，６．２１；Ｎ，７．７９実施例７３ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７−カルボイソプロポキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 塩酸塩 実施例７０の化合物（０．３ｇ，６．９ミリモル）を実施例７１に記載の手順 に従ってＨＣｌを飽和させたイソ−プロパノールで処理すると、クロマトグラフ ィー処理後に、標題化合物（０．１１ｇ，３３％）が白色固体として得られた。 融点＞２５０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１６（ｄ，１Ｈ），８．１３ （ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ， １Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ） ，４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ ），３．２８−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５−２．６ ６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ， ３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₇Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₅の元素分析： 計算値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，６．２７；Ｎ，８．１７ 測定値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，６．１７；Ｎ，８．０３実施例７４ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−アミノ−４−ニトロ安息香酸から調製した４．７４ｇ（２２．５７ミリモ ル）の６−アミノ−４−ニトロ安息香酸エチルを、１．３当量の２−クロロエチ ルイソシアネートによってＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８：４９９（１９ ９３）に記載の手順で処理した。得られた尿素（１．２３ｇ，３．９ミリモル） と実施例１３Ｇの化合物（０．６６ｇ，３．２５ミリモル）とを２０ｍｌのアセ トニトリル中で０．８３ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの存在下で４８時間 還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー処理し、酢酸エ チル：ギ酸：水（１８：１：１）で溶出させると、標題化合 物の遊離塩基（０．４ｇ，２９％）が得られたので、これをＨＣｌ塩に変換し、 エタノール／エーテルから結晶させた。融点＞２５０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７２ （ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ， １Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．７５（ｍ， ３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４−２．８（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｍ， １Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＣｌＮ₄Ｏ₅・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，５．４４；Ｎ，１１．６３ 測定値：Ｃ，５７．０９；Ｈ，５．１１；Ｎ，１１．３３実施例７５ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７−アセトアミドキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例７４から得られた化合物（０．３ｇ，０．６８ミリモ ル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加 した。反応液を大気圧下で室温で２４時間水素化処理した。触媒を濾過によって 除去し、溶媒を蒸発させると、０．１８ｇのアミノ化合物が得られた。アミノ化 合物（０．１５ｇ，０．３７ミリモル）を２５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂及び０．０４５ ｍｌのピリジンに溶解し、次いで０．０４９ｍｌ（０．４４ミリモル）の無水酢 酸及び触媒量のＤＭＡＰを順次に反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２ ４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＳｉＯ₂でクロマトグラフィー処理する と、標題化合物の遊離塩基（０．１１ｇ，６６％）が得られたので、これをＨＣ ｌ塩に変換し、エタノールから再結晶させた。融点２５５−２５７℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８８（ｄ，２Ｈ），７．０８ （ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ， １Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３ ．４８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８７（ｍ，５Ｈ），２ ．４５（ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＣｌＮ₄Ｏ₄・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．７０；Ｈ，６．２１；Ｎ，１１．１４ 測定値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，５．９５；Ｎ，１０．９７実施例７６ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７−メタンスルファミルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例７４に記載の手順によって得られた１．１６ｇ（０．３７ミリモル）の 中間尿素生成物を１００ｍｌのメタノールに溶解し、０．１２ｇのＰｄ／Ｃの存 在下で４気圧下で１８時間水素化処理した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を 蒸発させると、所望のアミノ尿素が得られた。この化合物（１ｇ，３．５ミリモ ル）を、０℃に冷却した２０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂及び０．５ｍｌのピリジンに溶解 し、次いで０．３ｍｌ（３．８７ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを反応 混合物に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水に入れて反応を停止させ 、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物をまとめて、蒸発さ せ、残渣を３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出剤として用いてクロマトグラフィ ー処理した。この結果、０．７４ｇ（６０％）の所望生成物が得られた。上記に よって得られたスルホンアミド尿素（０．７４ｇ，２ミリモル）と０．４７ｇ（ ２ミリモル）の実施例１３Ｇの生成物とを実施例７４に記載の手順で処理すると 、標題化合物（０．３１ｇ，３２％）が白色固体として得られた。融点＞２５０ ℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７． ８２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ） ，２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１． ６５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₄ＳＯ₅の元素分析： 計算値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，５．７０；Ｎ，１０．５７ 測定値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．６４実施例７７ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン塩酸塩 ２−メチル−３−ニトロフェノール（１０ｇ，６５．３ミリモル）を３００ｍ ｌのアセトン中で２当量のＫ₂ＣＯ₃（１８ｇ）及びヨードメタン（５ｍｌ，８０ ．３１ミリモル）と共に４時間還流させた。得られた２−メチル−３−メトキシ ニトロベンゼン（９ｇ，５３．８３ミリモル）を２５０ｍｌのメタノール中でＰ ｄ／Ｃ（０．９ｇ）の存在下で水素によって還元した。得られた２−メチル−３ −メトキシアニリンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：２１７（１９９１）に記載 の手順で２−メチル−３−メトキシ−６−カルボエトキシアニリンに変換した。 これを実施例１Ｃに記載の手順によって０．３３当量のトリホスゲンと反応させ た。得られたイソシアネート（０．４３ｇ，２．２ミリモル）と実施例１３Ｊで 得られた化合物（０．５ｇ，２ミリモル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理す ると、標題 化合物（０．５ｇ，６２％）が白色固体として得られた。融点２３９−２４０℃ 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１ Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）， ３．４３（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．９（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ） ，２．３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，６．５０；Ｎ，８．７４ 測定値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，６．３４；Ｎ，８．５９実施例７８ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７−エトキシ−８−メチル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン塩酸塩 ヨードメタンに代えてヨードエタンを用い、実施例７７に記載の手順に従って ２−メチル−３−エトキシ−６−カルボキシアニリンを調製した。生成物を０． ３３当量のトリホスゲンで処理することによって対応するイソシアネートに変換 した。得られたイソシアネート（０．５１７ｇ，２．２ミリモル）と実施例１３ Ｊで得られた化合物（０．５ｇ，２ミリモル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処 理すると、標題化合物（０．４５ｇ，５０％）が白色固体として得られた。融点 １７３−１７５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８ （ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１ Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）， ３．４５（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１． ５５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．４９ 測定値：Ｃ，６２．９３；Ｈ，６．６８；Ｎ，８．４１実施例７９ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボエトキシアニリン（０．３３ｇ，２．０ミリモル）とトリホスゲン （０．２１ｇ，０．６６ミリモル）とから調製した２−カルボエトキシ−フェニ ルイソシアネートと実施例１３Ｊで得られた化合物とを実施例１Ｃに記載の手順 で処理すると、０．２８ｇの標題化合物が白色固体として得られた。融点１７０ −１７２℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５（ ｔ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ） ，６．６８（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３． ４−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．７８−３．０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７ ７（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），１．７７，１．５５（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３９２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，６．１８；Ｎ，９．７２ 測定値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，６．０９；Ｎ，９．５２実施例８０ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｇ．Ｗ．Ｒｅｗｃａｓｔｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：２１７（１９ ９１）の方法によって調製した２，３−ジメチル−６−カルボエトキシアニリン を、０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．５ ３ｇ，２．４２ミリモル）と実施例１３Ｊで得られた化合物（０．５ｇ，２ミリ モル）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．６ｇ，７０ ％）が白色固体として得られた。融点２１０−２１２℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ８．６２（ｓ，１Ｈ ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１ Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ）， ４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），２．６３ −２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１ ．５２（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，６．８０；Ｎ，８．８６ 測定値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，６．６８；Ｎ，８．６８実施例８１ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｇ．Ｗ．Ｒｅｗｃａｓｔｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：２１７（１９ ９１）の方法によって調製した２，３−ジメチル−６−カルボエトキシアニリン を０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．５６ ｇ，２． ４ミリモル）と実施例１３Ｊで得られた化合物（０．４８ｇ，１．９５ミリモル ）とを実施例１Ｃに記載の手順で処理すると、標題化合物（０．５ｇ，５５％） が白色固体として得られた。融点１７４−１７６℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ８．２１（ｓ，１Ｈ ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６． ７８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ ），２．６２−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ， ２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．４５ 測定値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，６．２２；Ｎ，８．３５実施例８２ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８２Ａ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕 −ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール臭化水素塩 実施例１３Ｇで得られた生成物（５ｇ，２０．９ミリモル）を１５０ｍｌのＣ Ｈ₂Ｃｌ₂に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。メチレンクロリド中の １Ｍの三臭化ホウ素の溶液２１ｍｌを溶液に添加し、反応液を室温に加温し、４ 時間撹拌した。反応液を再度−７８℃に冷却し、メタノールで処理した。蒸発さ せ、酢酸エチルで研和させると、４．９ｇ（８７％）の標題化合物が白色結晶と して得られた。実施例８２Ｂ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−ヒドロキシ−２−カルボベンジルオキシ−２，３，３ ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール臭化水 素酸塩 実施例８２Ａで得られた生成物（４．９ｇ，１８．２１ミリモル）を１００ｍ ｌのトリフルオロ酢酸に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、アセチルクロ リド（２．５８ｍｌ，３６．４２ミリモル）を反応混合物に添加した。これを室 温で２．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＮａＨＣＯ₃溶液とＣＨ₂Ｃｌ₂ とに分配した。ＣＢＺクロリド（３．８ｍｌ，１．５当量）をこの二相溶液に 添加し、２時間激しく撹拌した。次に、層を分離し、有機層をまとめて、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、蒸発させた。残渣をエタノールに溶解し、ＮＨ₄ＯＨ溶液を添加し た。反応混合物を一夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチ ルに溶解し、水、希ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層をまとめて、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、蒸発させると、６．９ｇの化合物が油状物質として得られた。実施例８２Ｃ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−エトキシ−２−カルボベンジルオキシ−２，３，３ａ ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール臭化水素 酸塩 実施例８２Ｂで得られた生成物（３．５ｇ，１０．８３ミリモル）を３００ｍ ｌのアセトンに溶解し、３．０ｇのＫ₂ＣＯ₃（２当量）と１．０３ｍｌ（１２． ８７ミリモル）のヨードエタンとを溶液に添加し、還流下で４８時間撹拌した。 反応混合物を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー処理し、 ２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させると、２．３ｇの標題化合物が得られた 。実施例８２Ｄ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−エトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕− ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール塩酸塩 実施例８２Ｃで得られた生成物（２．３ｇ）を１００ｍｌのメタノールに溶解 し、０．２３ｇのＰｄ／Ｃを溶液に添加し、４気圧下で１８時間水素化処理した 。濾過によって触媒を除去 し、溶媒を蒸発させると、標題化合物が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．１（ｔ，１Ｈ），６．７８（ ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１ Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ）， ２．５（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ ｔ，３Ｈ）。実施例８２Ｅ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノエチル−６−エトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール 実施例８２Ｄで得られた生成物（１．４ｇ，６．４５ミリモル）を０．４５ｍ ｌ（１．１当量）のクロロアセトニトリルによって実施例１３１に記載の手順で 処理すると、１．３ｇの中間体ニトリルが得られた。１．３ｇのＬｉＡｌＨ₄に よって実施例１３Ｊに記載の手順で還元させると、１．１ｇの標題化合物が得ら れた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０９（ｔ，１Ｈ），６．７３ （ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４． ０２（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８（ｔ ，２Ｈ），２．４８−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ），１．７１ （ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ）。実施例８２Ｆ ３−〔２−（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−エトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕 −６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−カルボメトキシ−４，５−ジメトキシアニリンを０．３３当量のトリホス ゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．３３ｇ，１．３９ミリモル）と 実施例８２Ｅで得られた化合物（０．３ｇ，１．１５ミリモル）とを実施例１Ｃ に記載の手順で処理すると、０．２８ｇ（５２％）の標題化合物が白色固体とし て得られた。融点２２０−２２２℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０５ （ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｓ， １Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ） ，３．８ ５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ），３．１５（ｍ ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｑ ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．０５；Ｈ，６．５９；Ｎ，８．０８ 測定値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，６．４０；Ｎ，７．９３実施例８３ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８３Ａ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−ヒドロキシ−２−カルボベンジルオキシ−２，３，３ ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドールトリフ ルオロメタンスルホン酸エステル −７８℃に冷却した１２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の実施例８２ Ｂで得られた生成物（０．３８５ｇ，１．２ミリモル，１．０当量）の撹拌溶液 に、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ，１．２ミリモル，１．０当量）を添加し 、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１７ｍｌ，１．２ミリモル， １．０当量）を添加した。反応溶液を−７８℃で１時間撹拌し、室温に加温し、 ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏ（１５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃で順次洗 浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると、未 精製の生成物が油状物質として得られた。未精製の生成物をシリカゲルで精製す ると、標題化合物が無色油状物質として得られた（０．３９ｇ，７０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．６０（１Ｈ，ｍ ）；１．９２（１Ｈ，ｍ）；２．５０（１Ｈ，ｍ）；２．６７（１Ｈ，ｍ）；３ ．００（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；３．０５（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３． ０Ｈｚ）；３．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；３．４５（２Ｈ，ｍ）；３ ．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；３．９８（１Ｈ，ｍ）；５．１３（２ Ｈ，ｍ）；７．１５（３Ｈ，ｍ）；７．３４（５Ｈ，ｍ）。実施例８３Ｂ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−アセチル−２−カルボベンジルオキシ−２，３，３ａ ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール ３ｍｌのＤＭＦ中の実施例８３Ａで得られた生成物（０．３８５ｇ，０．８５ ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３５５ｍｌ，０．２５５ミリ モル，３．０当量）、ブチルビニルエーテル（０．８２１ｍｌ，５．９ミリモル ，７．０当量）と、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０５ ｇ，０．１２ミリモル，０．１５当量）と酢酸パラジウム（II）（０．０２ｇ， ０．１２ミリモル，０．１５当量）とを添加した。得られた暗色の反応溶液を８ ０℃に２時間加熱してから、室温に冷却し、５％（ｖ／ｖ）のＨＣｌ（２ｍｌ） で反応を停止させ、室温で２時間撹拌した。次に、反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３ ０ｍｌ）で抽出し、得られた有機相をまとめて、Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発し、分離（シリカゲル，５：１のヘキサン／ 酢酸エチル）すると、標題化合物が無色油状物質（０．１８ｇ，６１％）として 得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．５４（１Ｈ，ｍ ）；１．８６（１Ｈ，ｍ）；２．４５（１Ｈ，ｍ）；２．５５（３Ｈ，ｓ）；２ ．９０（１Ｈ，ｍ）；３．０７（１Ｈ，ｍ）；３．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ）；３．４５（２Ｈ，ｍ）；３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４ ．００（１Ｈ，ｍ）；５．１３（２Ｈ，ｍ）；７．２２（２Ｈ，ｍ）；７．３４ （５Ｈ，ｍ）；７．５２（１Ｈ，ｍ）。実施例８３Ｃ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−エチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘ キサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール塩酸塩 実施例８３Ｂで得られた生成物（０．３０ｇ，０．０８５ミリモル，１．０当 量）を２５ｍｌの無水メタノールに溶解し、これに１ｍｌの濃ＨＣｌを添加した 。この溶液に、１０％の無水Ｐｄ／Ｃ（０．０４５ｇ）を添加し、得られた懸濁 液を４気圧の水素雰囲気下に室温で１７時間維持した。反応懸濁液を濾過し、蒸 発させると未精製の固体が得られたので、これをメタノール／ジエチルエーテル で研和すると、標題化合物（０．１ ７２ｇ，７８％）が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．１７（３Ｈ，ｔ ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．６３（１Ｈ，ｍ）；１．９５（１Ｈ，ｍ）；２．６３ （４Ｈ，ｍ）；２．９０（１Ｈ，ｍ）；３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）； ３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ）；３．７７（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；７．０７（３Ｈ，ｍ）。実施例８３Ｄ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−シアノメチル−６−エチル−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール 実施例８３Ｃで得られた生成物（１．２３ｇ，５．２ミリモル）とクロロアセ トニトリル（０．２２ｍｌ，５．７ミリモル）と炭酸カリウム（２．４ｇ，１１ ．４ミリモル）とアセトン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とを還流下に６時間撹 拌した。反応液を酢酸エチルとブラインとに分配した。酢酸エチル層を乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理すると（２：１ヘキサ ン：酢酸エチル）、１．０ｇ（８０ ％）の標題化合物が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．６１ −１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７ ９（ｍ，７Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｑ，１Ｈ），３ ．６５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１１ （ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４１（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例８３Ｅ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノエチル−６−エチル−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−〔１Ｈ〕−ヘキサヒドロベンズ〔ｅ〕イソインドール ２０ｍｌのＴＨＦ中の実施例８３Ｄで得られた生成物（１．０ｇ，４．２ミリ モル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（０．９３ｇ，２５ミリモル）の 懸濁液に滴下した。１時間撹拌後、反応液に硫酸ナトリウム１０水和物を少量ず つ添加して反応を停止させた。３０分間撹拌後、反応液を酢酸エチル（１００ｍ ｌ）で希釈し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮すると、０．９７ｇ（ ９５％）の標題化合物が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１９（ｔ，３Ｈ），１．４７ −１．８４（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．７ ４（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３ ．４５（ｑ，１Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１３（ ｍ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＣＤｌ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２４５（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例８３Ｆ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５，９ ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕 −６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１Ｃに記載の手順に従って、２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸 メチル（０．２４ｇ，１．１ミリモル）とＥｔ₃Ｎ（０．３６ｍｌ，２．６ミリ モル）とホスゲン（０．５９ｍｌ，トルエン中の１．９３Ｍの溶液）と実施例８ ３Ｅの生成物（０．２５ｇ，１．０ミリモル）とを処理すると、０．２０ｇ（４ ４％）の標題化合物の遊離塩基が得られたので、これをＨＣｌ塩に変換した。融 点２００−２２０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ１．１９（ｔ，３Ｈ ），１．５３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，１Ｈ），２． ３４（ｑ，２Ｈ），２．５４−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ ，１Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７８ −３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４． １９−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．１３（ｍ ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｂｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₄・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，６．６８；Ｎ，８．５７ 測定値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，６．６４；Ｎ，８．６５実施例８４ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−７−（２−メチルフェニル）チエノ〔３，２−ｄ〕ピリジミン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸エチル （０．８１ｇ，３．１０ミリモル）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、−７ ８℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（０．６９ｍｌ，４．９５ミリモル） を添加し、次いで、トルエン中に１．９３Ｍのホスゲンを含む溶液（１．２７ｍ ｌ，２．４５ミリモル）を滴下した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、次に室 温まで加温した後、１５ｍｌのジクロロメタン中の実施例１３Ｊの生成物（０． ６１ｇ，２．４５ミリモル）の溶液を添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、 ５％ＮａＨＣＯ₃中で反応を停止させ、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出物を まとめて、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。得 られた油状物質（１．１８ｇ）を５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに入れ、０ ．３０ｇ（２．３６ミリモル）の無水カリウムｔ−ブトキシドを添加した。反応 混合物を室温で２時間撹拌し、次に１００ｍｌのｐＨ７のバッファ溶液中で反応 を停止させ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。得られ た生成物をエーテル性ＨＣｌで処理すると、０．４４ｇの標題化合物が白色固体 として得られた。融点１９７−２００℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６（ｍ，２Ｈ），１．８ （ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，２ Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ ，３Ｈ），４．０−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．７−６．８７（ｍ，２Ｈ），７ ．１−７．４（ｍ，６Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），１１．６５（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４８８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₈Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６３．６２；Ｈ，５．８２；Ｎ，７．９５ 測定値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，５．５８；Ｎ，７．５９実施例８５ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−７−（２−メトキシフェニル）チエノ〔３，２−ｄ〕ピリジミン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ３−アミノ−２−４−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸 エチル（０．８６ｇ，３．１０ミリモル）を ３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。次に、０．６９ｍｌ （４．９５ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、次いで、トルエン中に１． ９３Ｍのホスゲンを含む溶液（１．２７ｍｌ，２．４５ミリモル）を滴下した。 反応液を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温まで加温した後、１５ｍｌのジクロ ロメタン中の実施例１３Ｊの生成物（０．６１ｇ，２．４５ミリモル）の溶液を 添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ₃中で反応を停止させ 、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。得られた 固体（１．０８ｇ）を５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに入れ、０．２６ｇ（ ２．３６ミリモル）の無水カリウムｔ−ブトキシドを添加した。反応液を室温で ２時間撹拌し、次に１００ｍｌのｐＨ７のバッファ溶液中で反応を停止させた。 反応液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。得られた生 成物をエーテル性ＨＣｌで処理すると、０．６４ｇの標題化合物が白色固体とし て得られた。融点２２８−２３０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６（ｍ，１Ｈ），１．８ （ｍ，１Ｈ），２．４−３．０５（ｍ，４Ｈ）， ３．４−３．９（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），４．０−４．３（ｍ，４Ｈ ），６．７−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．４２ （ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｄ，１Ｈ），１１．４（ｄ， １Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₈Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．７６；Ｈ，５．６５；Ｎ，７．７２ 測定値：Ｃ，６１．８１；Ｈ，５．５８；Ｎ，７．５９実施例８６ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−７，８−ジメチル−ピリド〔４，３−ｄ〕ピリジミン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン塩酸塩 ２，３−ジメチル−４−アミノ−ピリジン−５−カルボン酸メチル（０．２７ ｇ，１．５０ミリモル）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却 した。次に、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ，３．００ミリモル）を添加し、 次いで、トルエン中に１．９３Ｍのホスゲンを含む溶液（０．７８ｍｌ， １．５０ミリモル）を滴下した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温ま で加温してから、５ｍｌのジクロロメタン中の実施例１３Ｊの生成物（０．５０ ｇ，１．８ミリモル）の溶液を添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、５％Ｎ ａＨＣＯ₃中で反応を停止させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 濾過し、蒸発させた。得られた固体（０．４２ｇ）を３０ｍｌの無水テトラヒド ロフランに入れ、０．１６ｇ（１．５０ミリモル）の無水カリウムｔ−ブトキシ ドを添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで１００ｍｌのｐＨ７のバッ ファで反応を停止させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、蒸発させた。得られた生成物をメタノール性ＨＣｌで処理すると、０．２３ｇ の標題化合物が白色固体として得られた。融点２１９−２２５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６（ｍ，１Ｈ），１．８ （ｍ，１Ｈ），２．４−３．１（ｍ，２Ｈ），２．５（ｄ，６Ｈ），３．３−３ ．７（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），３．９−４．３（ｍ，４Ｈ），６．７ −６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１１ ．２５（ｄ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４２１。 Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，６．３１；Ｎ，１０．９５ 測定値：Ｃ，５６．１９；Ｈ，６．４０；Ｎ，１０．８３実施例８７ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−２，４−プテリジンジオン塩酸塩 実施例８７Ａ ３−（Ｎ−（２−クロロエチル）カルバミド）−２−ピラジンカルボン酸メチル ３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸メチル（１０ｇ，６５．２ミリモル）を ２００ｍｌの無水トルエンに溶解し、２−クロロエチルイソシアネート（５．６ ｍｌ，６５．２ミリモル）を添加し、混合物を穏やかに還流しながら加熱した。 １．２５時間後、追加量の２−クロロエチルイソシアネート（２．７８ｍｌ，３ ２．６ミリモル）を添加し、混合物を６０℃に加熱しながら一夜維持した。混合 物を蒸発させると褐色固体が生成され、 ジエチルエーテル、３０：７０酢酸エチル：ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶 出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、１．１ｇ（６％） の標題化合物が白色固体として得られた。融点１２２−１２４℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３ ．７２（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．５３ （ｄ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）２５９（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例８７Ｂ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−２，４−プテリジンジオン塩酸塩 １５ｍｌの無水トルエン中で実施例８７Ａの生成物（０．２６４ｇ，１．０２ ミリモル）とＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３３ｍｌ，３．０ ６ミリモル）と実施例１３Ｊで得られた化合物（０．２４５ｇ，１．０２ミリモ ル）とを混合し、次いで７０℃で一夜加熱した。混合物を蒸発させると 褐色固体が形成され、５：５：９０の水：ギ酸：酢酸エチルから１０：１０：８ ０の水：ギ酸：酢酸エチルまでの勾配で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーで精製し、余剰のＨＣｌ／メタノールを蒸発させ、次いでエタノール中 で還流まで加熱し、濾過すると、０．０４１ｇ（１０％）の標題化合物が白色固 体として得られた。融点３１０−３１２℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４７（ｍ，１Ｈ），１． ６２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４−２．６８（ｍ， ６Ｈ），３．１８−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０（ｔ ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ ），８．６５（ｄ，１Ｈ）。 Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₅Ｏ₃のＨＲＭＳ：計算値３９４．１８９３；測定値３９４．１８７９ 。 Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＣｌＮ₅Ｏ₃・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，５．９６；Ｎ，１５．３３ 測定値：Ｃ，５５．２３；Ｈ，５．３２；Ｎ，１４．９８実施例８８ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−ピリミジノ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸 塩 実施例８８Ａ ４−（Ｎ−（２−クロロエチル）カルバミド）−２−ピリミジンカルボン酸エチ ル ６５ｍｌの無水トルエン中で５−アミノ−６−ピリミジンカルボン酸エチル（ １．０ｇ，６．５４ミリモル）と２−クロロエチルイソシアネート（０．８３４ ｍｌ，９．８１ミリモル）とを混合し、還流下に一夜加熱した。混合物を蒸発さ せると白色固体が生成され、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０．６９ｇ（４１％）の標題化合物 が白色固体として得られた。融点１１５−１１８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．６１（ｄｄ，２Ｈ），３ ．７６（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．０５ （ｓ，１Ｈ），９．２ ８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例８８Ｂ ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−ピリミジノ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸 塩 １０ｍｌのＣＨ₃ＣＮ中で実施例８８Ａの生成物（０．２３２ｇ，０．８９７ ミリモル）と、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１２ｍｌ，１． ７９ミリモル）と、０．２１５ｇ（０．８９７ミリモル）の実施例１３Ｊで得ら れた化合物とを混合し、次いで７０℃で一夜加熱した。混合物を蒸発させ、次い で順次に１：１：３０から５：５：９、次いで１０：１０：９０までの水：ギ酸 ：酢酸エチルの勾配で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し た。得られた均質な生成物を余剰のＨＣｌ／メタノールと共に蒸発させると、０ ．０８５ｇの標題化合物が白色固体として得られた。融点２７７−２７９℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６（ｍ， １Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９８−３ ．０６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ） ，３．９０−４．２６（ｍ，５Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１ ８（ｔ，１Ｈ），９．１１（ｍ，２Ｈ），１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）３９４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₂₁Ｈ₂₈ＣｌＮ₅Ｏ₃・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，５．９６；Ｎ，１５．３３ 測定値：Ｃ，５４．８５；Ｈ，５．５６；Ｎ，１５．１５実施例８９−１１８ 前述の実施例及び反応図式に記載の手順によって以下の化合物を調製し得る。実施例８９ ２−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン 実施例９０ ２−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメト キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 実施例９１ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−２，４−プテリ ジンジオン 実施例９２ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−（３，４− ジメトキシフェニル）−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン 実施例９３ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル−チ エノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 実施例９４ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−クロロ−チ エノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 実施例９５ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル−６ −ジメチルアミノカルボニル−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ ，３Ｈ）−ジオン 実施例９６ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−オキサゾロ〔５ ，４−ｄ〕ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン 実施例９７ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−アミノ−オ キサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン−５（６Ｈ）−オン 実施例９８ １−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−３，９−ジメチ ル−〔１Ｈ〕−プリン−２，６−ジオン 実施例９９ １−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−３，７−ジメチ ルー〔７Ｈ〕−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２，６−ジオン 実施例１００ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−メトキシ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 実施例１０１ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７，８−エチレ ンジオキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 実施例１０２ ３−〔２−（シス−６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメ トキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 実施例１０３ ２−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−４−アミノ−６ ，７−ジメトキシ−キナゾリン 実施例１０４ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−クロロ−７ −メトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 実施例１０５ ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−シアノ−キ ナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 実施例１０６ ３−〔２−（トランス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−〔１Ｈ，３ Ｈ〕−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 実施例１０７ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−チエノ〔３ ，２−ｄ〕ピリミジン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 実施例１０８ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−８−メトキ シ−キナゾリン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 実施例１０９ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジ メトキシ−キナゾリン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 実施例１１０ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−クロロ −キナゾリン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 実施例１１１ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−カルボ メトキシ−キナゾリン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 実施例１１２ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７，８ −トリトキシ−キナゾリン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 実施例１１３ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル −キナゾリン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 実施例１１４ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジ メトキシ−キナゾリン−４〔３Ｈ〕−オン 実施例１１５ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−メ チレンジオキシキナゾリン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 実施例１１６ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−エ チレンジオキシキナゾリン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 実施例１１７ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル −６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 実施例１１８ ３−〔２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−メトキ シ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４〔１Ｈ，３Ｈ〕−ジオン 上記は本発明の単なる代表例であり、本発明は開示された化合物に限定されな い。当業者に明らかな変形及び変更は請求の範囲に定義した本発明の範囲及び要 旨に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ １４３ １４３ １４４ １４４ 491/056 491/056 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ，Ｍ Ｘ (72)発明者 バシヤ，フアテイマ・ゼツド アメリカ合衆国、イリノイ・60045、レイ ク・フオレスト、イースト・ヘロン・ドラ イブ・41 (72)発明者 キヤロル，ウイリアム・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60201、エバ ンストン、プレアリー・アベニユー・ 2514、ナンバー・３・ビー (72)発明者 ドリジン，アイリーン アメリカ合衆国、イリノイ・60083、ウオ ズワース、ウエスト・チエリーウツド・レ ーン・16764 (72)発明者 カーウイン，ジエイムズ・エフ，ジユニア アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イスレイク、ウエスト・ウイロウバイ・コ ート・301 (72)発明者 レボルド，スザンヌ・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60614、シカ ゴ、ノース・セジウイツク・2007、ナンバ ー・605 (72)発明者 リー，エドマンド・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60047、レイ ク・ズアリツク、ヒドウン・クリーク・ロ ード・275 (72)発明者 プラツト，ジヨン・ケイ アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53142、 カノウシヤ、シツクステイ・フアースト・ アベニユー・8210 (72)発明者 シピー，ケビン・ビー アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、フエデラル・パークウエ イ・678 (72)発明者 テイーチエ，カリン・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デリーン、キラーニ・パス・サークル・ 485 (72)発明者 ヤマモト，ダイアン・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ドルチエツト・レーン・1628

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 〔式中、 ｎは２−６の整数であり、 Ｒ₁及びＲ₂は独立に、水素、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６ のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及び、炭素原子数２−８のアル コキシカルボニルから成るグループから選択され、 Ｗは、式： ｛式中、 Ｒ₃は、水素、炭素原子数１−６のアルキル、未置換のフェニル、及び、炭素 原子数１−６のアルキルで置換されたフェニルから選択され、 Ｒ₄は、水素、または、炭素原子数１−６のアルキルを示す｝ から成るグループから選択され、 Ｕは結合している炭素原子と共に、 （ａ）４個の炭素原子と２個の二重結合と１個のヘテロ原子とを有し、ヘテロ 原子が−Ｎ（Ｒ₅）−（ここでＲ₅は水素または炭素原子数１−６のアルキル基を 示す）、−Ｏ−及び−Ｓ−から成るグループから選択され、環置換基が存在する 場合には炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カル ボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６の アルコキシから成るグループから選択されている、置換または未置換の融合５員 環、 （ｂ）３個の炭素原子と２個の二重結合と２個のヘテロ原子とを有し、ヘテロ 原子が２個の窒素原子、１個の酸素原子と１個の窒素原子、及び、１個のイオウ 原子と１個の窒素原子とから成るグループから選択され、環置換基が存在する場 合には炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、 カルボキシ、炭素原子２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６ のアルコキシから成るグループから選択されている、置換または未置換の融合５ 員環、 （ｃ）炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カル ボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、炭素原子数１−６のアルコ キシ、メチレンジオキシ、及び、エチレンジオキシから成るグループから選択さ れた置換基で置換されるかまたは未置換の融合ベンゼン環、または、 （ｄ）１−３個の二重結合と１個または２個の窒素原子とを有し、環置換基が 存在する場合には炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニト ロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数 １−６のアルコキシから成るグループから選択されている、置換または未置換の ６員環を示す から成るグループから選択された環を形成する〕 で示される化合物、または医薬として許容されるその塩。 ２．Ｗが、式： 〔式中、 Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−（ここでＲ₅は水素または炭素原子数１−６のアルキルであ る）、−Ｏ−及び−Ｓ−から成るグループから選択され、同じまたは異なるＲ₆ 及びＲ₇は独立に、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シア ノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭 素原子数１−６のアルコキシから成るグループから選択される〕から成るグルー プから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．Ｗが、式： 〔式中、 Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−（ここでＲ₅は水素または炭素原子数１−６のアルキルであ る）、−Ｏ−及び−Ｓ−から成るグループから選択され、同じまたは異なるＲ₆ 及びＲ₇は独立に、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シア ノ、ニト ロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数 １−６のアルコキシから成るグループから選択される〕から成るグループから選 択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４．Ｗが、式： 〔式中、 Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−（ここでＲ₅は水素または炭素原子数１−６のアルキルであ る）、−Ｏ−及び−Ｓ−から成るグループから選択される〕から成るグループか ら選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ５．Ｗが、式： 〔式中、 Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−（ここでＲ₅は水素または炭素原子数１−６のアルキルであ る）、−Ｏ−及び−Ｓ−から成るグループから選択される〕から成るグループか ら選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ６．Ｗが、式： 〔式中、 ｍは１、２及び３から選択され、ｍが２または３のとき、個々のＲ₈は独立に 、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カル ボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６の アルコキシから成るグループから選択され、ｍが２のとき、メチレンジオキシ及 びエチレンジオキシである〕で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合 物。 ７．Ｗが、式： 〔式中、 ｍは１、２及び３から選択され、ｍが２または３のとき、個々のＲ₈は独立に 、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カル ボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６の アルコキシから成るグループから選択され、ｍが２のとき、メチレンジ オキシ及びエチレンジオキシである〕で示されることを特徴とする請求項１に記 載の化合物。 ８．Ｗが、式： 〔式中、 ｐは１及び２から選択され、ｐが２のとき、個々のＲ₉は独立に、水素、炭素 原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素 原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６のアルコキシか ら成るグループから選択される〕から成るグループから選択されることを特徴と する請求項１に記載の化合物。 ９．Ｗが、式： 〔式中、 ｐは１または２であり、ｐが２のとき、個々のＲ₉は独立に、水素、炭素原子 数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子 数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６のアルコキシから成 るグループから選択される〕から成るグループから選択されることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。 １０．Ｗが、式： 〔式中、 Ｒ₁₀は、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニト ロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数 １−６のアルコキシから成るグループから選択される〕から成るグループから選 択される請求項１に記載の化合物。 １１．Ｗが、式： 〔式中、 Ｒ₁₀は、水素、炭素原子数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニト ロ、カルボキシ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数 １−６のアルコキシから成るグループから選択される〕から成るグループから選 択される請求項１に記載の化合物。 １２．Ｗが、式： 〔式中、ｍは１、２及び３から選択され、ｍが２または３のとき、個々のＲ₈は 独立に、水素、炭素原子数１−６のアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキ シ、炭素原子数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６のアル コキシから成るグループから選択され、ｍが２のとき、メチレンジオキシ及びエ チレンジオキシであり、同じまたは異なるＲ₆及びＲ₇は独立に、水素、炭素原子 数１−６のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子 数２−８のアルコキシカルボニル、及び、炭素原子数１−６のアルコキシから成 るグループから選択される〕から成るグループから選択される請求項１に記載の 化合物。 １３．３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−８−メト キシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，７−ジメ トキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−クロロ− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル 〕−７−カルボメトキシ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６−メトキシ −キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−６，８−ジメ チル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル− キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−エチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（１Ｈ，３Ｈ）−オン； ３−〔２−（シス−６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−チエノ〔２ ，３−ｄ〕ピリミジン−４（１Ｈ，３Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ 〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−１−メチル−７−メトキシキナゾリ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−１−（２−メトキシエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−メチレンジオキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメチルピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）ブ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−カルボメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ 〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチル〕−７−カルボイソプロポキシキナゾリ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−カルボプロポキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７−エトキシ−８−メチル−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル −１−イル）エチル〕−７，８−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−７，８−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エ チル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；及び ３−〔２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−〔１Ｈ〕−ベンズ〔ｅ〕イソインドル−１−イル）エチ ル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンから成る グループから選択される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容される その塩。 １４．医薬として許容される担体と組合わせた治療有効量の請求項１の化合物か ら成る医薬組成物。 １５．治療有効量の請求項１の化合物の投与から成る治療を要する宿主哺乳動物 の良性前立腺過形成の治療方法。