JP2001097978A - 新しいピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新しいピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 セロトニンの再取り込みの選択的阻害活性
と、５−ＨＴ1A受容体に対する部分的アゴニスト又はア
ンタゴニスト活性とを合わせ持つため、不安症、うつ
病、恐慌性発作、強迫性障害、恐怖症、衝動性障害、及
び認識障害の治療に有用な医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２１】 〔式中、Ｗは、場合により置換されているナフチル基な
ど；ｎは、１〜６の整数;Ｚは、単結合など；Ａは、Ｃ
Ｈ基など；Ｑは、ＣＨ基など；Ｍは、それが結合してい
るフェニル環の炭素原子と一緒に、チエノなどを表す〕
で示される化合物、その異性体、又は薬学的に許容し得
る酸若しくは塩基とのその付加塩；その製造方法;並び
にそれを含む医薬組成物。
と、５−ＨＴ1A受容体に対する部分的アゴニスト又はア
ンタゴニスト活性とを合わせ持つため、不安症、うつ
病、恐慌性発作、強迫性障害、恐怖症、衝動性障害、及
び認識障害の治療に有用な医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２１】 〔式中、Ｗは、場合により置換されているナフチル基な
ど；ｎは、１〜６の整数;Ｚは、単結合など；Ａは、Ｃ
Ｈ基など；Ｑは、ＣＨ基など；Ｍは、それが結合してい
るフェニル環の炭素原子と一緒に、チエノなどを表す〕
で示される化合物、その異性体、又は薬学的に許容し得
る酸若しくは塩基とのその付加塩；その製造方法;並び
にそれを含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新しいピリジン化
合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に
関する。
合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に
関する。
【０００２】本発明の化合物は、不安症、恐慌性発作、
強迫性障害、衝動性障害、認識障害、恐怖症及びうつ病
のような、その病因が、中枢のセロトニン作動系にあ
り、かつセロトニンの再取り込みにおいて、及び／又は
５−ＨＴ1A受容体のレベルで介在することが知られてい
る問題から生じる障害の治療において使用することがで
きる。
強迫性障害、衝動性障害、認識障害、恐怖症及びうつ病
のような、その病因が、中枢のセロトニン作動系にあ
り、かつセロトニンの再取り込みにおいて、及び／又は
５−ＨＴ1A受容体のレベルで介在することが知られてい
る問題から生じる障害の治療において使用することがで
きる。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】うつ病
の治療に関して、選択的セロトニン再取り込み阻害剤
（ＳＳＲＩ）が、現在のところ最も有効な種類の医薬の
１つの典型である。しかしこれらの有用な治療効果は、
最短でも治療第２週の終わりまで明らかにはならず、そ
して大抵の場合、第３週又は更に第４週まで明らかにな
らない。この重大な欠点は、この種類の製品の効力に損
害を与えている。この潜時は、細胞体の５−ＨＴ1A受容
体の脱感作により説明することができる。実際にフルオ
キセチン（fluoxetine）のようなＳＳＲＩの効力は、５
−ＨＴ1A受容体の活性化により低下しうる（この活性化
により、セロトニン作動性ニューロンの放電頻度の低下
が引き起こされる）ことが証明されている（TIPS, 199
3, 14, 262）。
の治療に関して、選択的セロトニン再取り込み阻害剤
（ＳＳＲＩ）が、現在のところ最も有効な種類の医薬の
１つの典型である。しかしこれらの有用な治療効果は、
最短でも治療第２週の終わりまで明らかにはならず、そ
して大抵の場合、第３週又は更に第４週まで明らかにな
らない。この重大な欠点は、この種類の製品の効力に損
害を与えている。この潜時は、細胞体の５−ＨＴ1A受容
体の脱感作により説明することができる。実際にフルオ
キセチン（fluoxetine）のようなＳＳＲＩの効力は、５
−ＨＴ1A受容体の活性化により低下しうる（この活性化
により、セロトニン作動性ニューロンの放電頻度の低下
が引き起こされる）ことが証明されている（TIPS, 199
3, 14, 262）。
【０００４】したがって、５−ＨＴ1A受容体の遮断によ
って、更に有効な治療を導くことができた（潜時を短縮
することにより）。近ごろ、部分的５−ＨＴ1Aアゴニス
トについて行われた臨床試験（Clin. Psychopharmaco
l., 1995, 15, 217）は、このような物質が、同時投与
したＳＳＲＩの効力を改善し、かつ／又は同時投与した
ＳＳＲＩが効果を生じるまでにかかる時間の短縮をもた
らすことを証明した。
って、更に有効な治療を導くことができた（潜時を短縮
することにより）。近ごろ、部分的５−ＨＴ1Aアゴニス
トについて行われた臨床試験（Clin. Psychopharmaco
l., 1995, 15, 217）は、このような物質が、同時投与
したＳＳＲＩの効力を改善し、かつ／又は同時投与した
ＳＳＲＩが効果を生じるまでにかかる時間の短縮をもた
らすことを証明した。
【０００５】インビトロ及びインビボの実験によって、
本発明の化合物が、セロトニンの再取り込みに関する選
択的阻害型活性（ＳＳＲＩ）と、５−ＨＴ1A受容体に関
する部分的アゴニスト又はアンタゴニスト活性とを合わ
せ持つことを証明することができた。
本発明の化合物が、セロトニンの再取り込みに関する選
択的阻害型活性（ＳＳＲＩ）と、５−ＨＴ1A受容体に関
する部分的アゴニスト又はアンタゴニスト活性とを合わ
せ持つことを証明することができた。
【０００６】即ち、本発明の化合物が新しいという事実
に加えて、これらの特異的な薬理学的活性のため、これ
らは、不安症、うつ病、恐慌性発作、強迫性障害、恐怖
症、衝動性障害及び認識障害の治療において有用であろ
う。
に加えて、これらの特異的な薬理学的活性のため、これ
らは、不安症、うつ病、恐慌性発作、強迫性障害、恐怖
症、衝動性障害及び認識障害の治療において有用であろ
う。
【０００７】類似した構造の化合物は、既に文献に記載
されている。これは特に特許出願 FR 2,738,822 及び F
R 2,738,823 にあてはまり、これらは特に４−（１−ピ
ペラジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン基を有する
化合物を特許請求している。これらの化合物は、高血
圧、心不全、関節炎及び微小循環障害の治療において有
用である。米国特許第４，６７７，１０４号は、４−
（１−ピペラジニル）チエノ、若しくはフロ、若しくは
１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン基、又は７−（１
−ピペラジニル）チエノ、若しくはフロ、若しくは１Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン基のいずれかを有する
化合物を特許請求しており、これらの化合物は、抗精神
病薬又は抗不安薬として有用である。これらの化合物
は、ピペラジニル基上で置換されている非常に異なる環
系の存在により、本発明に記載される化合物とは実質的
に区別される。
されている。これは特に特許出願 FR 2,738,822 及び F
R 2,738,823 にあてはまり、これらは特に４−（１−ピ
ペラジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン基を有する
化合物を特許請求している。これらの化合物は、高血
圧、心不全、関節炎及び微小循環障害の治療において有
用である。米国特許第４，６７７，１０４号は、４−
（１−ピペラジニル）チエノ、若しくはフロ、若しくは
１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン基、又は７−（１
−ピペラジニル）チエノ、若しくはフロ、若しくは１Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン基のいずれかを有する
化合物を特許請求しており、これらの化合物は、抗精神
病薬又は抗不安薬として有用である。これらの化合物
は、ピペラジニル基上で置換されている非常に異なる環
系の存在により、本発明に記載される化合物とは実質的
に区別される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は特に、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００９】
【化１１】
【００１０】〔式中、Ｗは、ハロゲン、直鎖又は分岐の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分
岐のトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メチレンジオキシ
及びエチレンジオキシから選択される、１個以上の同じ
か又は異なる基により、場合により置換されているナフ
チル基、あるいは式Ｙ：
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分
岐のトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メチレンジオキシ
及びエチレンジオキシから選択される、１個以上の同じ
か又は異なる基により、場合により置換されているナフ
チル基、あるいは式Ｙ：
【００１１】
【化１２】
【００１２】｛式中、Ｅは、それが結合しているフェニ
ル環の炭素原子と一緒に、５〜７個の環員を有し、かつ
酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘ
テロ原子を含む、不飽和、部分飽和、又は芳香族の単環
を表す（ここで、該Ｙ基は、フェニル部分又は単環Ｅの
いずれによっても、式（Ｉ）の化合物の（ＣＨ2)n基に
結合することができ、該Ｙ基のそれぞれは、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、直鎖又は分岐のトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘ
テロシクロアルキルアルキレン〔ここで、アルキレン部
分は、１〜６個の炭素原子を含み、かつ直鎖であっても
又は分岐していてもよく、そしてここで、ヘテロ環は、
５〜６個の環員を有し、かつ窒素、硫黄及び酸素から選
択される１〜４個のヘテロ原子を含む、不飽和又は芳香
族の単環である〕及びオキソ〔ただし、この場合Ｙ基
は、単一のオキソ基によってのみ置換されていることが
でき、かつＥは、それが結合しているフェニル環の炭素
原子と一緒に、５個の環員を有し、かつ酸素及び窒素か
ら選択される２つの同じか又は異なるヘテロ原子を含む
単環を表す〕から選択される、１個以上の同じか又は異
なる基により、場合により置換されていることができ
る）｝で示される基を表し；ｎは、１〜６の整数を表
し；Ｚは、単結合、酸素原子、又は水素、直鎖若しくは
分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（これ自体、１個以上のヒ
ドロキシ基により場合により置換されている）及びアリ
ール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分
は、直鎖であっても又は分岐していてもよい）から選択
される基により置換されている窒素原子を表し；Ａは、
ＣＨ基又は窒素原子を表し；Ｑは、ＣＨ基又は窒素原子
を表し（ただし、Ａ及びＱ基の少なくとも１個は、窒素
原子を表し、そしてＺが、単結合を表す場合、Ａは、窒
素原子を表すと理解される）；Ｍは、それが結合してい
るフェニル環の炭素原子と一緒に、チエノ、フロ、ピロ
ロ又はオキソピロロ基を表す〕で示される化合物、その
異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそ
の付加塩に関する。
ル環の炭素原子と一緒に、５〜７個の環員を有し、かつ
酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘ
テロ原子を含む、不飽和、部分飽和、又は芳香族の単環
を表す（ここで、該Ｙ基は、フェニル部分又は単環Ｅの
いずれによっても、式（Ｉ）の化合物の（ＣＨ2)n基に
結合することができ、該Ｙ基のそれぞれは、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、直鎖又は分岐のトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘ
テロシクロアルキルアルキレン〔ここで、アルキレン部
分は、１〜６個の炭素原子を含み、かつ直鎖であっても
又は分岐していてもよく、そしてここで、ヘテロ環は、
５〜６個の環員を有し、かつ窒素、硫黄及び酸素から選
択される１〜４個のヘテロ原子を含む、不飽和又は芳香
族の単環である〕及びオキソ〔ただし、この場合Ｙ基
は、単一のオキソ基によってのみ置換されていることが
でき、かつＥは、それが結合しているフェニル環の炭素
原子と一緒に、５個の環員を有し、かつ酸素及び窒素か
ら選択される２つの同じか又は異なるヘテロ原子を含む
単環を表す〕から選択される、１個以上の同じか又は異
なる基により、場合により置換されていることができ
る）｝で示される基を表し；ｎは、１〜６の整数を表
し；Ｚは、単結合、酸素原子、又は水素、直鎖若しくは
分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（これ自体、１個以上のヒ
ドロキシ基により場合により置換されている）及びアリ
ール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分
は、直鎖であっても又は分岐していてもよい）から選択
される基により置換されている窒素原子を表し；Ａは、
ＣＨ基又は窒素原子を表し；Ｑは、ＣＨ基又は窒素原子
を表し（ただし、Ａ及びＱ基の少なくとも１個は、窒素
原子を表し、そしてＺが、単結合を表す場合、Ａは、窒
素原子を表すと理解される）；Ｍは、それが結合してい
るフェニル環の炭素原子と一緒に、チエノ、フロ、ピロ
ロ又はオキソピロロ基を表す〕で示される化合物、その
異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそ
の付加塩に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】「アリール」とは、フェニル、ナ
フチル、ジヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチル基
を意味すると理解される。
フチル、ジヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチル基
を意味すると理解される。
【００１４】有利には、本発明の好ましいＷ置換基は、
ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ニル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、イソクロマニ
ル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニ
ル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−オン、１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン及びイ
ンドリル基である。
ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ニル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、イソクロマニ
ル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニ
ル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−オン、１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン及びイ
ンドリル基である。
【００１５】Ｗが、ヘテロシクロアルキルアルキレン基
（ここで、アルキレン部分は、直鎖であるか又は分岐し
ており、かつ１〜６個の炭素原子を含む）により、場合
により置換されている場合、該ヘテロシクロアルキルア
ルキレン基は、有利にはヘテロシクロアルキルメチレン
基（ここで、ヘテロシクロアルキル（ヘテロ環）は、５
個の環員を有し、かつ１〜４個の窒素原子を含む、不飽
和又は芳香族の単環である）である。好ましくは、該ヘ
テロシクロアルキルメチレン基は、１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチ
ル又は１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル基である。
（ここで、アルキレン部分は、直鎖であるか又は分岐し
ており、かつ１〜６個の炭素原子を含む）により、場合
により置換されている場合、該ヘテロシクロアルキルア
ルキレン基は、有利にはヘテロシクロアルキルメチレン
基（ここで、ヘテロシクロアルキル（ヘテロ環）は、５
個の環員を有し、かつ１〜４個の窒素原子を含む、不飽
和又は芳香族の単環である）である。好ましくは、該ヘ
テロシクロアルキルメチレン基は、１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチ
ル又は１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル基である。
【００１６】特に有利な実施態様において、本発明の好
ましいＷ置換基は、１−ナフチル、イソクロマン−１−
イル及び２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イ
ル基である。
ましいＷ置換基は、１−ナフチル、イソクロマン−１−
イル及び２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イ
ル基である。
【００１７】別の特に有利な実施態様において、本発明
の好ましいＷ置換基は、５−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル
基、５−（イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル基及び５−（１Ｈ−イミダゾール−
５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル基であ
る。
の好ましいＷ置換基は、５−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル
基、５−（イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル基及び５−（１Ｈ−イミダゾール−
５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル基であ
る。
【００１８】第３の特に有利な実施態様において、本発
明の好ましいＷ置換基は、１，３−ベンゾオキサゾール
−２−オン−１−イル及び１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン−１−イル基である。
明の好ましいＷ置換基は、１，３−ベンゾオキサゾール
−２−オン−１−イル及び１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン−１−イル基である。
【００１９】好ましくは、本発明の化合物においてＺ
は、単結合を表す。
は、単結合を表す。
【００２０】有用な実施態様では、本発明の好ましい化
合物は、ＡがＣＨ基を表し、Ｑが窒素原子を表し、ｎが
１であり、そしてＷが２−ナフチル基を表す場合に、Ｚ
は、水素、メチル及びヒドロキシエチルから選択される
基により置換されている窒素原子を表す、式（Ｉ）の化
合物である。
合物は、ＡがＣＨ基を表し、Ｑが窒素原子を表し、ｎが
１であり、そしてＷが２−ナフチル基を表す場合に、Ｚ
は、水素、メチル及びヒドロキシエチルから選択される
基により置換されている窒素原子を表す、式（Ｉ）の化
合物である。
【００２１】本発明の有利な実施態様では、好ましい化
合物は、ｎが２又は３を表す化合物である。
合物は、ｎが２又は３を表す化合物である。
【００２２】本発明の別の有利な実施態様では、好まし
い化合物は、Ｍが、それが結合しているフェニル環の炭
素原子と一緒に、チエニル又はフリル基を表す化合物で
ある。
い化合物は、Ｍが、それが結合しているフェニル環の炭
素原子と一緒に、チエニル又はフリル基を表す化合物で
ある。
【００２３】本発明の好ましい化合物は、特に有利には
４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペ
リジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、４−｛１−
〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝
フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、４−｛４−〔２−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル〕−１−
ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、４−｛４
−〔２−（イソクロマン−１−イル）エチル〕−１−ピ
ペラジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、４−（４
−｛２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル
メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１
−ピペラジニル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、４−
（４−｛２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝
−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピ
リジン、１−〔２−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、及び１
−〔２−（４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル−１−ピペラジニル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンである。
４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペ
リジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、４−｛１−
〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝
フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、４−｛４−〔２−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル〕−１−
ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、４−｛４
−〔２−（イソクロマン−１−イル）エチル〕−１−ピ
ペラジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、４−（４
−｛２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル
メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１
−ピペラジニル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、４−
（４−｛２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝
−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピ
リジン、１−〔２−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、及び１
−〔２−（４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル−１−ピペラジニル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンである。
【００２４】好ましい化合物の、異性体、及び薬学的に
許容しうる酸又は塩基との付加塩も、本発明の不可欠な
部分を形成する。
許容しうる酸又は塩基との付加塩も、本発明の不可欠な
部分を形成する。
【００２５】薬剤学的に許容しうる酸としては、何ら限
定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホス
ホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホ
ン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホス
ホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホ
ン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
【００２６】薬学的に許容しうる塩基としては、何ら限
定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙
げることができる。
定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙
げることができる。
【００２７】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法にも及び、そしてこの方法は、式（II）：
法にも及び、そしてこの方法は、式（II）：
【００２８】
【化１３】
【００２９】〔式中、Ｍは、式（Ｉ）で定義したとおり
であり、そしてＸは、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
又はメシル、トシル若しくはトリフリルのような脱離基
を表す〕で示される化合物を出発物質として使用し、こ
の式（II）の化合物を、塩基の存在下で式（III）：
であり、そしてＸは、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
又はメシル、トシル若しくはトリフリルのような脱離基
を表す〕で示される化合物を出発物質として使用し、こ
の式（II）の化合物を、塩基の存在下で式（III）：
【００３０】
【化１４】
【００３１】〔式中、Ｗ、ｎ及びＡは、式（Ｉ）で定義
したとおりであり、Ｑ1は、窒素原子を表し、そしてＺ1
は、単結合、酸素原子又はＮＨ基を表す〕で示される化
合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定のケースで
ある、式（Ｉ／ａ）：
したとおりであり、Ｑ1は、窒素原子を表し、そしてＺ1
は、単結合、酸素原子又はＮＨ基を表す〕で示される化
合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定のケースで
ある、式（Ｉ／ａ）：
【００３２】
【化１５】
【００３３】〔式中、Ｗ、ｎ、Ｚ1、Ａ、Ｍ及びＱ1は、
前記で定義したとおりである〕で示される化合物を得る
か、あるいは式（II）の化合物を、有機合成の従来条件
により式（IV）：
前記で定義したとおりである〕で示される化合物を得る
か、あるいは式（II）の化合物を、有機合成の従来条件
により式（IV）：
【００３４】
【化１６】
【００３５】〔式中、Ａ、Ｑ及びＭは、式（Ｉ）で定義
したとおりであり、そしてＺ2は、Ａが窒素原子を表す
場合に、水素原子を表すか、又はＺ2は、ＡがＣＨ基を
表す場合に、ＮＨ2基を表す〕で示される化合物に変換
し、この式（IV）の化合物を、式（Ｖ）： Ｗ−（ＣＨ2)n-1−ＣＯ2Ｈ （Ｖ） 〔式中、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る〕で示される化合物と、カップリング剤の存在下で反
応させて、式（VI）：
したとおりであり、そしてＺ2は、Ａが窒素原子を表す
場合に、水素原子を表すか、又はＺ2は、ＡがＣＨ基を
表す場合に、ＮＨ2基を表す〕で示される化合物に変換
し、この式（IV）の化合物を、式（Ｖ）： Ｗ−（ＣＨ2)n-1−ＣＯ2Ｈ （Ｖ） 〔式中、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る〕で示される化合物と、カップリング剤の存在下で反
応させて、式（VI）：
【００３６】
【化１７】
【００３７】〔式中、Ｗ、ｎ、Ａ、Ｑ及びＭは、式
（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＺ 3は、Ａが窒
素原子を表す場合に、結合を表すか、又はＺ3は、Ａが
ＣＨ基を表す場合に、ＮＨ基を表す〕で示される化合物
を得て、この式（VI）の化合物を、有機合成の従来条件
により、還元剤で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の
ケースである、式（Ｉ／ｂ）：
（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＺ 3は、Ａが窒
素原子を表す場合に、結合を表すか、又はＺ3は、Ａが
ＣＨ基を表す場合に、ＮＨ基を表す〕で示される化合物
を得て、この式（VI）の化合物を、有機合成の従来条件
により、還元剤で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の
ケースである、式（Ｉ／ｂ）：
【００３８】
【化１８】
【００３９】〔式中、Ｗ、ｎ、Ａ、Ｑ、Ｍ及びＺ3は、
前記で定義したとおりである〕で示される化合物を得る
か、あるいは式（IV）の化合物を式（VII）： Ｗ−（ＣＨ2)n-1−ＣＨＯ （VII） 〔式中、Ｗ及びｎは、前記で定義したとおりである〕で
示される化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させ
て、直接前記で定義したとおりである式（Ｉ／ｂ）の化
合物を得るか、あるいは式（IV）の化合物を式（VII
I）： Ｗ−（ＣＨ2)n−Ｘ （VIII） 〔式中、Ｗ及びｎは、前記で定義したとおりであり、そ
してＸは、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はトシ
ル、メシル若しくはトリフリルのような、脱離基を表
す〕で示される化合物と、相間移動物質又は塩基の存在
下で反応させて、これも直接前記で定義したとおりであ
る式（Ｉ／ｂ）の化合物を得るが、これらの式（Ｉ／
ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物は、式（Ｉ／ｃ）：
前記で定義したとおりである〕で示される化合物を得る
か、あるいは式（IV）の化合物を式（VII）： Ｗ−（ＣＨ2)n-1−ＣＨＯ （VII） 〔式中、Ｗ及びｎは、前記で定義したとおりである〕で
示される化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させ
て、直接前記で定義したとおりである式（Ｉ／ｂ）の化
合物を得るか、あるいは式（IV）の化合物を式（VII
I）： Ｗ−（ＣＨ2)n−Ｘ （VIII） 〔式中、Ｗ及びｎは、前記で定義したとおりであり、そ
してＸは、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はトシ
ル、メシル若しくはトリフリルのような、脱離基を表
す〕で示される化合物と、相間移動物質又は塩基の存在
下で反応させて、これも直接前記で定義したとおりであ
る式（Ｉ／ｂ）の化合物を得るが、これらの式（Ｉ／
ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物は、式（Ｉ／ｃ）：
【００４０】
【化１９】
【００４１】〔式中、Ｗ、ｎ、Ａ、Ｑ及びＭは、式
（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＺ 4は、結合、
酸素原子又はＮＨ基を表す〕で示される化合物を構成
し、この式（Ｉ／ｃ）の化合物は、Ｚ4がＺ′4であり、
かつＮＨ基を表し、そしてＡがＡ1であり、かつＣＨ基
を表す場合に、有機合成の従来法によるアルキル化反応
に付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式
（Ｉ／ｄ）：
（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＺ 4は、結合、
酸素原子又はＮＨ基を表す〕で示される化合物を構成
し、この式（Ｉ／ｃ）の化合物は、Ｚ4がＺ′4であり、
かつＮＨ基を表し、そしてＡがＡ1であり、かつＣＨ基
を表す場合に、有機合成の従来法によるアルキル化反応
に付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式
（Ｉ／ｄ）：
【００４２】
【化２０】
【００４３】〔式中、Ｗ、ｎ、Ｑ、Ｍ及びＡ1は、前記
で定義したとおりであり、そしてＺ5は、直鎖若しくは
分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（これ自体、１個以上の
ヒドロキシ基により場合により置換されている）又はア
リール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分
は、直鎖であっても又は分岐していてもよい）により置
換されている窒素原子を表す〕で示される化合物を得る
が、これらの化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）は、本発明
の化合物の全体を構成し、これらの化合物を、必要であ
れば、従来の精製法により精製し、所望であれば、従来
の分離法によりその異性体に分離し、そして所望であれ
ば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換す
ることを特徴とする。
で定義したとおりであり、そしてＺ5は、直鎖若しくは
分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（これ自体、１個以上の
ヒドロキシ基により場合により置換されている）又はア
リール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分
は、直鎖であっても又は分岐していてもよい）により置
換されている窒素原子を表す〕で示される化合物を得る
が、これらの化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）は、本発明
の化合物の全体を構成し、これらの化合物を、必要であ
れば、従来の精製法により精製し、所望であれば、従来
の分離法によりその異性体に分離し、そして所望であれ
ば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換す
ることを特徴とする。
【００４４】式（II）、（III）、（Ｖ）、（VII）及び
（VIII）の化合物は、市販化合物であるか、又は有機合
成の従来法により得られる化合物のいずれかである。
（VIII）の化合物は、市販化合物であるか、又は有機合
成の従来法により得られる化合物のいずれかである。
【００４５】本発明はまた、活性成分として、少なくと
も１つの式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許
容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を、単独で、又
は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形
剤若しくは担体と組合せて含む医薬組成物にも及ぶ。
も１つの式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許
容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を、単独で、又
は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形
剤若しくは担体と組合せて含む医薬組成物にも及ぶ。
【００４６】本発明の医薬組成物として、特に経口、非
経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or tran
s-cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器
内投与に適した組成物、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌
下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、
坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は
飲用製剤、エーロゾル剤、点眼又は点鼻剤などを挙げる
ことができる。
経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or tran
s-cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器
内投与に適した組成物、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌
下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、
坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は
飲用製剤、エーロゾル剤、点眼又は点鼻剤などを挙げる
ことができる。
【００４７】本発明の化合物の、セロトニン再取り込み
に関する選択的阻害活性及び５−ＨＴ1A受容体の部分的
アゴニスト又はアンタゴニスト活性を考慮すると、少な
くとも１つの本発明の化合物を活性成分として含む医薬
組成物は、うつ病、不安症、恐慌性発作、強迫性障害、
恐怖症、衝動性障害及び認識障害の治療において有用で
ある。
に関する選択的阻害活性及び５−ＨＴ1A受容体の部分的
アゴニスト又はアンタゴニスト活性を考慮すると、少な
くとも１つの本発明の化合物を活性成分として含む医薬
組成物は、うつ病、不安症、恐慌性発作、強迫性障害、
恐怖症、衝動性障害及び認識障害の治療において有用で
ある。
【００４８】有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与
の経路、障害の性質及び重篤度、並びに可能性ある併用
療法の適用により変化し、そして１日当たり１回以上の
投与で０．５〜５０mgの範囲である。
の経路、障害の性質及び重篤度、並びに可能性ある併用
療法の適用により変化し、そして１日当たり１回以上の
投与で０．５〜５０mgの範囲である。
【００４９】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するものであ
るが、本発明を何ら限定するものではない。
るが、本発明を何ら限定するものではない。
【００５０】使用される出発物質は、既知生成物である
か、又は既知の方法により調製される生成物である。
か、又は既知の方法により調製される生成物である。
【００５１】種々の調製法によって、本発明の化合物の
調製において使用するための合成中間体が得られる。
調製において使用するための合成中間体が得られる。
【００５２】実施例及び調製法に記載される化合物の構
造は、通常の分光光度法（赤外吸収、核磁気共鳴、質量
分析法など）により測定した。融点は、コフラー（Kofl
er）のホットプレート（Ｂ．Ｋ．）又は顕微鏡下のホッ
トプレート（Ｍ．Ｋ．）を使用して測定した。
造は、通常の分光光度法（赤外吸収、核磁気共鳴、質量
分析法など）により測定した。融点は、コフラー（Kofl
er）のホットプレート（Ｂ．Ｋ．）又は顕微鏡下のホッ
トプレート（Ｍ．Ｋ．）を使用して測定した。
【００５３】調製１：４−〔（トリフルオロメチル）ス
ルホニル〕フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン ジクロロメタン１０ml中のトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（triflic anhydride）２．１当量を、−７８
℃に冷却した、ジクロロメタン８０ml中のフロ〔３，２
−ｃ〕ピリジン−４（５Ｈ）−オン（J. Med. Chem., 1
989, 32, 1147-1156）１４．８mmol及びピリジン２．１
当量の溶液に滴下により加えた。反応は、−７８℃で１
時間続け、次いで１２時間周囲温度にした。水２０mlの
添加による反応混合物の加水分解、次にジクロロメタン
による抽出の後、有機相を乾燥し、濾過して、次に減圧
下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン）により、目的生成物を単離することができ
た。
ルホニル〕フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン ジクロロメタン１０ml中のトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（triflic anhydride）２．１当量を、−７８
℃に冷却した、ジクロロメタン８０ml中のフロ〔３，２
−ｃ〕ピリジン−４（５Ｈ）−オン（J. Med. Chem., 1
989, 32, 1147-1156）１４．８mmol及びピリジン２．１
当量の溶液に滴下により加えた。反応は、−７８℃で１
時間続け、次いで１２時間周囲温度にした。水２０mlの
添加による反応混合物の加水分解、次にジクロロメタン
による抽出の後、有機相を乾燥し、濾過して、次に減圧
下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン）により、目的生成物を単離することができ
た。
【００５４】調製２：４−〔（トリフルオロメチル）ス
ルホニル〕チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質としてチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４（５Ｈ）
−オンを使用して、調製１と同様に処理した。 融点：１１０〜１１２℃（Ｂ．Ｋ．）
ルホニル〕チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質としてチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４（５Ｈ）
−オンを使用して、調製１と同様に処理した。 融点：１１０〜１１２℃（Ｂ．Ｋ．）
【００５５】調製３：４−（１−ピペラジニル）フロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン エタノール２５ml中の、４−クロロフロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン０．０６５mol及びピペラジン５当量の溶液を
１２０℃で不活性雰囲気下１７時間加熱した。冷却及び
減圧下での濃縮後、得られた残渣を、水１５０ml及びジ
クロロメタン１５０mlの存在下で撹拌した。デカンテー
ション及びジクロロメタンによる抽出後、有機相を乾燥
し、濾過して、次に減圧下で濃縮することにより、目的
生成物を単離することができた。 融点：９０〜９２℃（Ｂ．Ｋ．）
〔３，２−ｃ〕ピリジン エタノール２５ml中の、４−クロロフロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン０．０６５mol及びピペラジン５当量の溶液を
１２０℃で不活性雰囲気下１７時間加熱した。冷却及び
減圧下での濃縮後、得られた残渣を、水１５０ml及びジ
クロロメタン１５０mlの存在下で撹拌した。デカンテー
ション及びジクロロメタンによる抽出後、有機相を乾燥
し、濾過して、次に減圧下で濃縮することにより、目的
生成物を単離することができた。 融点：９０〜９２℃（Ｂ．Ｋ．）
【００５６】調製４：７−（１−ピペラジニル）チエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として７−クロロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを
使用して、調製３と同様に処理した。
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として７−クロロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを
使用して、調製３と同様に処理した。
【００５７】調製５：７−（１−ピペラジニル）フロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを使
用して、調製３と同様に処理した。 融点：６０〜６５℃（Ｂ．Ｋ．）
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを使
用して、調製３と同様に処理した。 融点：６０〜６５℃（Ｂ．Ｋ．）
【００５８】調製６：４−（１−ピペラジニル）チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として４−クロロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンを
使用して、調製３と同様に処理した。 融点：９５〜１００℃（Ｂ．Ｋ．）
〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として４−クロロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンを
使用して、調製３と同様に処理した。 融点：９５〜１００℃（Ｂ．Ｋ．）
【００５９】調製７：４−（４−ピペリジニル）フロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程Ａ：１−アセチル−４−ヒドロキシ−４−（トリブ
チルスタンニル）ピペリジン 不活性雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
６Ｍ）０．３２mmolを５分間かけて０℃でテトラヒドロ
フラン７５０ml中のジイソプロピルアミン０．３２mmol
の溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌後、水素化トリ
−ｎ−ブチルスズ０．３２mmolを加えた。０℃で１時間
３０分後、反応混合物を−７０℃に冷却して、テトラヒ
ドロフラン２２５ml中のＮ−アセチルピペリドン０．２
６mmolを加え、次にテトラヒドロフラン３８０mlを加え
ることにより、反応混合物を希釈した。２時間３０分間
撹拌後、ＮａＨ2ＰＯ4の１０％水溶液２００mlの添加に
より反応混合物を加水分解し、０℃にし、次にエーテル
２リットル及び水１リットルで希釈した。デカンテーシ
ョン及び飽和ＮａＣｌ溶液による洗浄後、有機相を乾燥
し、濾過して、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルのク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、目的生成
物を単離することができた。
〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程Ａ：１−アセチル−４−ヒドロキシ−４−（トリブ
チルスタンニル）ピペリジン 不活性雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
６Ｍ）０．３２mmolを５分間かけて０℃でテトラヒドロ
フラン７５０ml中のジイソプロピルアミン０．３２mmol
の溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌後、水素化トリ
−ｎ−ブチルスズ０．３２mmolを加えた。０℃で１時間
３０分後、反応混合物を−７０℃に冷却して、テトラヒ
ドロフラン２２５ml中のＮ−アセチルピペリドン０．２
６mmolを加え、次にテトラヒドロフラン３８０mlを加え
ることにより、反応混合物を希釈した。２時間３０分間
撹拌後、ＮａＨ2ＰＯ4の１０％水溶液２００mlの添加に
より反応混合物を加水分解し、０℃にし、次にエーテル
２リットル及び水１リットルで希釈した。デカンテーシ
ョン及び飽和ＮａＣｌ溶液による洗浄後、有機相を乾燥
し、濾過して、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルのク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、目的生成
物を単離することができた。
【００６０】工程Ｂ：１−アセチル−１，２，３，６−
テトラヒドロ−４−トリブチルスタンニル−ピリジン 不活性雰囲気下、ジクロロメタン１５ml中のメシルクロ
リド１．３当量を、０℃でジクロロメタン１リットル中
の工程Ａで得られた化合物０．１６mmol及びトリエチル
アミン２．８当量の溶液に滴下により加えた。周囲温度
で４日間混合物を撹拌後、ＮａＣｌの飽和水溶液を加え
た。抽出、乾燥、濾過及び減圧下での有機相の濃縮後、
シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／エタノール：９７／３）により、目的生成物を単
離することができた。
テトラヒドロ−４−トリブチルスタンニル−ピリジン 不活性雰囲気下、ジクロロメタン１５ml中のメシルクロ
リド１．３当量を、０℃でジクロロメタン１リットル中
の工程Ａで得られた化合物０．１６mmol及びトリエチル
アミン２．８当量の溶液に滴下により加えた。周囲温度
で４日間混合物を撹拌後、ＮａＣｌの飽和水溶液を加え
た。抽出、乾燥、濾過及び減圧下での有機相の濃縮後、
シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／エタノール：９７／３）により、目的生成物を単
離することができた。
【００６１】工程Ｃ：４−（１−アセチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フロ〔３，
２−ｃ〕ピリジン ＬｉＣｌ ７当量、及び次にＰｄ（ＰＰｈ3)4 ０．０３
当量を、アルゴン流下、ジオキサン８００ml中の調製１
の生成物５２．３mmol及び工程Ｂで得られた生成物１．
２当量の溶液に加えた。反応混合物を１００℃に加熱
し、１２時間、２４時間及び４８時間の反応後、Ｐｄ
（ＰＰｈ3)4 ０．０３当量を連続して加え、そして反応
混合物を更に２４時間１００℃に維持した。冷却、セラ
イトでの濾過及び減圧下での濃縮後、シリカゲルでの残
渣のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノー
ル：９７／３）により、目的生成物を単離することがで
きた；次に生成物をペンタン中で結晶化した。 融点：１２８〜１３０℃（Ｂ．Ｋ．）
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フロ〔３，
２−ｃ〕ピリジン ＬｉＣｌ ７当量、及び次にＰｄ（ＰＰｈ3)4 ０．０３
当量を、アルゴン流下、ジオキサン８００ml中の調製１
の生成物５２．３mmol及び工程Ｂで得られた生成物１．
２当量の溶液に加えた。反応混合物を１００℃に加熱
し、１２時間、２４時間及び４８時間の反応後、Ｐｄ
（ＰＰｈ3)4 ０．０３当量を連続して加え、そして反応
混合物を更に２４時間１００℃に維持した。冷却、セラ
イトでの濾過及び減圧下での濃縮後、シリカゲルでの残
渣のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノー
ル：９７／３）により、目的生成物を単離することがで
きた；次に生成物をペンタン中で結晶化した。 融点：１２８〜１３０℃（Ｂ．Ｋ．）
【００６２】工程Ｄ：４−（１−アセチルピペリジン−
４−イル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．７ｇを、無水メタノール１５０
ml中の工程Ｃで得られた生成物３．４ｇ及びギ酸アンモ
ニウム４．４ｇの溶液にアルゴン流下で加えた。４５分
間還流後、反応混合物を冷却し、ギ酸アンモニウム４．
４ｇ及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．２ｇを加え、次に反応
混合物を３０分間加熱還流した。周囲温度に戻し、セラ
イトで濾過して、減圧下で濃縮後、残渣を水にとり、次
にジクロロメタンで抽出した。抽出、乾燥、濾過及び減
圧下での濃縮により、目的生成物を単離した。 融点：１０８〜１１０℃（Ｂ．Ｋ．）
４−イル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．７ｇを、無水メタノール１５０
ml中の工程Ｃで得られた生成物３．４ｇ及びギ酸アンモ
ニウム４．４ｇの溶液にアルゴン流下で加えた。４５分
間還流後、反応混合物を冷却し、ギ酸アンモニウム４．
４ｇ及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．２ｇを加え、次に反応
混合物を３０分間加熱還流した。周囲温度に戻し、セラ
イトで濾過して、減圧下で濃縮後、残渣を水にとり、次
にジクロロメタンで抽出した。抽出、乾燥、濾過及び減
圧下での濃縮により、目的生成物を単離した。 融点：１０８〜１１０℃（Ｂ．Ｋ．）
【００６３】工程Ｅ：４−（４−ピペリジニル）フロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン ＨＣｌ（４Ｎ）８０ml中の工程Ｄで得られた生成物２．
７ｇの溶液を１００℃で１２時間加熱し、次に冷却し、
エーテルで洗浄して、水酸化ナトリウム水溶液の添加に
よりpH１０まで塩基性にした。ジクロロメタンで抽出
後、有機相を乾燥し、濾過して、次に蒸発乾固すること
により、目的生成物を得ることができた。
〔３，２−ｃ〕ピリジン ＨＣｌ（４Ｎ）８０ml中の工程Ｄで得られた生成物２．
７ｇの溶液を１００℃で１２時間加熱し、次に冷却し、
エーテルで洗浄して、水酸化ナトリウム水溶液の添加に
よりpH１０まで塩基性にした。ジクロロメタンで抽出
後、有機相を乾燥し、濾過して、次に蒸発乾固すること
により、目的生成物を得ることができた。
【００６４】調製８：４−（４−ピペリジニル）チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程Ａ：２−（２−ニトロエチル）チオフェン シリカ６０（２３０〜４００メッシュ）１５．７ｇ及び
次にＮａＢＨ4 ２．９５ｇを、クロロホルム２１０ml
及びイソプロパノール７０ml中の２−（２−ニトロビニ
ル）チオフェン３２．２mmolの溶液に加えた。周囲温度
で１時間混合物を撹拌後、酢酸５mlを滴下により加え、
次に１５分後、生じた懸濁液を濾過し、次いでジクロロ
メタンですすいだ。減圧下で濾液を濃縮することによ
り、目的生成物を単離することができた。
〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程Ａ：２−（２−ニトロエチル）チオフェン シリカ６０（２３０〜４００メッシュ）１５．７ｇ及び
次にＮａＢＨ4 ２．９５ｇを、クロロホルム２１０ml
及びイソプロパノール７０ml中の２−（２−ニトロビニ
ル）チオフェン３２．２mmolの溶液に加えた。周囲温度
で１時間混合物を撹拌後、酢酸５mlを滴下により加え、
次に１５分後、生じた懸濁液を濾過し、次いでジクロロ
メタンですすいだ。減圧下で濾液を濃縮することによ
り、目的生成物を単離することができた。
【００６５】工程Ｂ：２−（２−アミノエチル）チオフ
ェン 酸化白金０．５ｇを、メタノール４００ml中の工程Ａで
得られた生成物４２ｇに加え、次に反応混合物を周囲温
度で水素流下に置いた。６時間後、セライトで濾過し、
続いて溶媒を留去することにより、目的生成物を単離す
ることができた。
ェン 酸化白金０．５ｇを、メタノール４００ml中の工程Ａで
得られた生成物４２ｇに加え、次に反応混合物を周囲温
度で水素流下に置いた。６時間後、セライトで濾過し、
続いて溶媒を留去することにより、目的生成物を単離す
ることができた。
【００６６】工程Ｃ：１−ベンジル−Ｎ−〔２−（２−
チエニル）エチル〕−４−ピペリジンカルボキサミド １−ベンジル−４−ピペリジンカルボン酸エチル２２．
１５ｇ及び工程Ｂで得られた生成物１当量を、無水エタ
ノール１０３ml中のナトリウム４．１２ｇの溶液に加え
た。還流させながら１２時間の反応後、反応混合物から
溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンにとり、水で洗
浄し、次に有機相を乾燥し、濾過して、溶媒を留去する
ことにより、油状物を得ることができたが、これをジイ
ソプロピルエーテル中で結晶化した。
チエニル）エチル〕−４−ピペリジンカルボキサミド １−ベンジル−４−ピペリジンカルボン酸エチル２２．
１５ｇ及び工程Ｂで得られた生成物１当量を、無水エタ
ノール１０３ml中のナトリウム４．１２ｇの溶液に加え
た。還流させながら１２時間の反応後、反応混合物から
溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンにとり、水で洗
浄し、次に有機相を乾燥し、濾過して、溶媒を留去する
ことにより、油状物を得ることができたが、これをジイ
ソプロピルエーテル中で結晶化した。
【００６７】工程Ｄ：４−（１−ベンジル−４−ピペリ
ジニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピ
リジン トルエン８ml中の工程Ｃで得られた生成物２ｇの溶液、
及びＰＯＣｌ3 １２mmolを加熱還流した。４時間後、
反応混合物を氷上に注ぎ入れ、２０％水酸化ナトリウム
溶液の添加により塩基性にして、次にジクロロメタンで
抽出した。有機相を乾燥し、濾過して、次に溶媒を留去
することにより、目的生成物を単離することができた。
ジニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピ
リジン トルエン８ml中の工程Ｃで得られた生成物２ｇの溶液、
及びＰＯＣｌ3 １２mmolを加熱還流した。４時間後、
反応混合物を氷上に注ぎ入れ、２０％水酸化ナトリウム
溶液の添加により塩基性にして、次にジクロロメタンで
抽出した。有機相を乾燥し、濾過して、次に溶媒を留去
することにより、目的生成物を単離することができた。
【００６８】工程Ｅ：４−（１−ベンジル−４−ピペリ
ジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程Ｄで得られた化合物６．５ｇ及びＰｄ／Ｃ（５％）
０．３ｇを窒素下２２０〜２４０℃で４０分間加熱し、
次にＰｄ／Ｃ ０．３ｇを再び加え、反応を５０分間続
けた。周囲温度まで戻し、エタノールにとり、セライト
で濾過して、減圧下で濃縮後、シリカゲルでの残渣のク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５
／５）により、目的生成物を単離することができた。
ジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程Ｄで得られた化合物６．５ｇ及びＰｄ／Ｃ（５％）
０．３ｇを窒素下２２０〜２４０℃で４０分間加熱し、
次にＰｄ／Ｃ ０．３ｇを再び加え、反応を５０分間続
けた。周囲温度まで戻し、エタノールにとり、セライト
で濾過して、減圧下で濃縮後、シリカゲルでの残渣のク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５
／５）により、目的生成物を単離することができた。
【００６９】工程Ｆ：４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン−４−イル−１−ピペリジンカルボン酸エチル 工程Ｅで得られた生成物１ｇを、トルエン５ml中のクロ
ロギ酸エチル９３ml及びＫ2ＣＯ3 ０．８９ｇの懸濁液
に滴下により加えた。周囲温度で１２時間後、反応混合
物を水で希釈し、トルエンで抽出し、次に減圧下で濃縮
した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／メタノール：９５／５）により、目的生成物を単離
することができた。
ン−４−イル−１−ピペリジンカルボン酸エチル 工程Ｅで得られた生成物１ｇを、トルエン５ml中のクロ
ロギ酸エチル９３ml及びＫ2ＣＯ3 ０．８９ｇの懸濁液
に滴下により加えた。周囲温度で１２時間後、反応混合
物を水で希釈し、トルエンで抽出し、次に減圧下で濃縮
した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／メタノール：９５／５）により、目的生成物を単離
することができた。
【００７０】工程Ｇ：４−（４−ピペリジニル）チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン ＨＣｌ（５Ｎ）４ml中の工程Ｆで得られた生成物０．５
７ｇの溶液を１２時間加熱還流し、次に冷却し、エーテ
ルで洗浄し、２０％水酸化ナトリウム溶液の添加により
塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。乾燥、濾過
及び減圧下での有機相の濃縮後、シリカゲルのクロマト
グラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９０
／１０／１）により、目的生成物を単離することができ
た。
〔３，２−ｃ〕ピリジン ＨＣｌ（５Ｎ）４ml中の工程Ｆで得られた生成物０．５
７ｇの溶液を１２時間加熱還流し、次に冷却し、エーテ
ルで洗浄し、２０％水酸化ナトリウム溶液の添加により
塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。乾燥、濾過
及び減圧下での有機相の濃縮後、シリカゲルのクロマト
グラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９０
／１０／１）により、目的生成物を単離することができ
た。
【００７１】調製９：４−（４−アミノピペリジン−１
−イル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩 工程Ａ：４−ピペリジニルカルバミン酸tert−ブチル Ｐｄ／Ｃ（１０％）６ｇを、無水エタノール８００ml中
の１−ベンジル−４−ピペリジニルカルバミン酸tert−
ブチル０．２２４molの溶液に加えた。反応混合物を４b
arの水素圧下に５０℃で４８時間置き、次にセライトで
濾過して、減圧下で濃縮することにより、目的生成物を
単離することができた。 融点：１５４〜１５６℃（Ｂ．Ｋ．）
−イル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩 工程Ａ：４−ピペリジニルカルバミン酸tert−ブチル Ｐｄ／Ｃ（１０％）６ｇを、無水エタノール８００ml中
の１−ベンジル−４−ピペリジニルカルバミン酸tert−
ブチル０．２２４molの溶液に加えた。反応混合物を４b
arの水素圧下に５０℃で４８時間置き、次にセライトで
濾過して、減圧下で濃縮することにより、目的生成物を
単離することができた。 融点：１５４〜１５６℃（Ｂ．Ｋ．）
【００７２】工程Ｂ：１−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン−４−イル−ピペリジニルカルバミン酸tert−ブチル ＤＭＳＯ中の工程Ａで得られた生成物５．６５ｇ及び調
製２の生成物１当量の溶液を５０℃で２時間加熱し、次
に氷上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄
後、有機相を乾燥及び濾過し、次に溶媒を留去した。シ
リカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール：９０／１０）により、目的生成物を単離するこ
とができた。
ン−４−イル−ピペリジニルカルバミン酸tert−ブチル ＤＭＳＯ中の工程Ａで得られた生成物５．６５ｇ及び調
製２の生成物１当量の溶液を５０℃で２時間加熱し、次
に氷上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄
後、有機相を乾燥及び濾過し、次に溶媒を留去した。シ
リカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール：９０／１０）により、目的生成物を単離するこ
とができた。
【００７３】工程Ｃ：４−（４−アミノピペリジン−１
−イル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩 気体ＨＣｌ流を、酢酸エチル２００ml中の工程Ｂで得ら
れた生成物５．４ｇの溶液に注入して、温度を数分間５
０℃に上昇させた。混合物を周囲温度に戻して、混合物
を２時間撹拌後、得られた沈殿物を濾過して、酢酸エチ
ルですすぐことにより、目的生成物を単離することがで
きた。 融点：＞２６０℃（Ｂ．Ｋ．）
−イル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩 気体ＨＣｌ流を、酢酸エチル２００ml中の工程Ｂで得ら
れた生成物５．４ｇの溶液に注入して、温度を数分間５
０℃に上昇させた。混合物を周囲温度に戻して、混合物
を２時間撹拌後、得られた沈殿物を濾過して、酢酸エチ
ルですすぐことにより、目的生成物を単離することがで
きた。 融点：＞２６０℃（Ｂ．Ｋ．）
【００７４】調製１０：７−（１−ピペラジニル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン−２−オン 工程Ａ：〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−
３−ニトロ−４−ピリジニル〕アセトニトリル （２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アセト
ニトリル１５ｇ及びＮ−ベンジル−ピペラジン１．１当
量の溶液を８０℃でアルゴン流下１０分間加熱し、次に
減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール：１００／０〜９５／
５）により、目的生成物を単離することができた。
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン−２−オン 工程Ａ：〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−
３−ニトロ−４−ピリジニル〕アセトニトリル （２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アセト
ニトリル１５ｇ及びＮ−ベンジル−ピペラジン１．１当
量の溶液を８０℃でアルゴン流下１０分間加熱し、次に
減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール：１００／０〜９５／
５）により、目的生成物を単離することができた。
【００７５】工程Ｂ：〔２−（４−ベンジル−１−ピペ
ラジニル）−３−アミノ−４−ピリジニル〕アセトニト
リル 塩酸４３ml及び鉄粉３５ｇを、８０℃で１時間加熱し
た、無水エタノール１．５ｌ中の工程Ａで得られた生成
物５９mmolの懸濁液に加えた。８０℃で２時間３０分
後、熱いうちに濾過し、減圧下で反応混合物を濃縮し
て、残渣を水にとり、２０％水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にして、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を乾
燥し、濾過して溶媒を留去し、そしてシリカゲルでの残
渣のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノー
ル：９０／１０）により、目的生成物を単離することが
できた。
ラジニル）−３−アミノ−４−ピリジニル〕アセトニト
リル 塩酸４３ml及び鉄粉３５ｇを、８０℃で１時間加熱し
た、無水エタノール１．５ｌ中の工程Ａで得られた生成
物５９mmolの懸濁液に加えた。８０℃で２時間３０分
後、熱いうちに濾過し、減圧下で反応混合物を濃縮し
て、残渣を水にとり、２０％水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にして、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を乾
燥し、濾過して溶媒を留去し、そしてシリカゲルでの残
渣のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノー
ル：９０／１０）により、目的生成物を単離することが
できた。
【００７６】工程Ｃ：７−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−２−オン 塩酸の６Ｎ水溶液３００ml中の上記工程Ｂで得られた化
合物９．２ｇの懸濁液を４時間加熱還流した。減圧下で
濃縮後、固体残渣を水で溶解して、２０％水酸化ナトリ
ウム溶液により塩基性pHに調整した。この溶液を酢酸エ
チルで抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。 融点：２１８〜２２０℃（Ｍ．Ｋ．）
ジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−２−オン 塩酸の６Ｎ水溶液３００ml中の上記工程Ｂで得られた化
合物９．２ｇの懸濁液を４時間加熱還流した。減圧下で
濃縮後、固体残渣を水で溶解して、２０％水酸化ナトリ
ウム溶液により塩基性pHに調整した。この溶液を酢酸エ
チルで抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。 融点：２１８〜２２０℃（Ｍ．Ｋ．）
【００７７】工程Ｄ：７−（１−ピペラジニル）−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
２−オン 無水エタノール２５０ml中の工程Ｃで得られた化合物
１．９ｇの懸濁液を、１０％パラジウム担持炭素（０．
３当量）の存在下、５０℃、１bar下で２日間水素化し
た。濾過により触媒を除去し、減圧下で溶媒を留去し
て、精製し、目的生成物を得た。 融点：２００〜２０４℃（Ｍ．Ｋ．）
３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
２−オン 無水エタノール２５０ml中の工程Ｃで得られた化合物
１．９ｇの懸濁液を、１０％パラジウム担持炭素（０．
３当量）の存在下、５０℃、１bar下で２日間水素化し
た。濾過により触媒を除去し、減圧下で溶媒を留去し
て、精製し、目的生成物を得た。 融点：２００〜２０４℃（Ｍ．Ｋ．）
【００７８】調製１１：７−（４−アミノ−１−ピペリ
ジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−２−オン 工程Ａ：｛２−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−ピペリジニル〕−３−ニトロ−４−ピリジニ
ル｝アセトニトリル 基質として４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピ
ペリジンを使用して、調製１０の工程Ａと同様に処理し
た。 融点：１６０〜１７０℃
ジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−２−オン 工程Ａ：｛２−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−ピペリジニル〕−３−ニトロ−４−ピリジニ
ル｝アセトニトリル 基質として４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピ
ペリジンを使用して、調製１０の工程Ａと同様に処理し
た。 融点：１６０〜１７０℃
【００７９】工程Ｂ：｛２−〔４−（tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−１−ピペリジニル〕−３−アミノ−
４−ピリジニル｝アセトニトリル 上記工程Ａで得られた生成物１．９ｇを、メタノール４
００mlに溶解し、次に５％パラジウム担持炭素の存在
下、周囲温度で８時間水素化した。濾過及び溶媒の留去
後、定量的収量で目的生成物を得た。
ルボニルアミノ）−１−ピペリジニル〕−３−アミノ−
４−ピリジニル｝アセトニトリル 上記工程Ａで得られた生成物１．９ｇを、メタノール４
００mlに溶解し、次に５％パラジウム担持炭素の存在
下、周囲温度で８時間水素化した。濾過及び溶媒の留去
後、定量的収量で目的生成物を得た。
【００８０】工程Ｃ：７−（４−アミノ−１−ピペリジ
ニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−２−オン 上記工程Ｂで得られた生成物を使用したことを除いて、
調製１０の工程Ｃと同様に処理した。
ニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−２−オン 上記工程Ｂで得られた生成物を使用したことを除いて、
調製１０の工程Ｃと同様に処理した。
【００８１】調製１２：７−（１−ピペラジニル）−１
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン 無水エタノール２５０ml中の調製１０の工程Ａで得られ
た化合物９．２ｇを、６５℃、３bar下で４日間、５％
パラジウム担持炭素の存在下で水素化した。濾過による
触媒の除去及び蒸発による溶媒の除去後、残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノー
ル：１００／０〜９５／０）により精製して、目的生成
物を得た。
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン 無水エタノール２５０ml中の調製１０の工程Ａで得られ
た化合物９．２ｇを、６５℃、３bar下で４日間、５％
パラジウム担持炭素の存在下で水素化した。濾過による
触媒の除去及び蒸発による溶媒の除去後、残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノー
ル：１００／０〜９５／０）により精製して、目的生成
物を得た。
【００８２】調製１３：７−（４−アミノ−１−ピペリ
ジニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン 工程Ａ：７−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−ピペリジニル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン 基質として調製１１の工程Ａで得られた化合物を使用し
て、調製１２と同様に処理した。
ジニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン 工程Ａ：７−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−ピペリジニル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン 基質として調製１１の工程Ａで得られた化合物を使用し
て、調製１２と同様に処理した。
【００８３】工程Ｂ：７−（４−アミノ−１−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン ２．５Ｎ ＨＣｌのエタノール溶液５０mlを、無水エタ
ノール１００ml中の上記工程Ａで得られた生成物５．１
ｇの溶液に加えた。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹
拌した。減圧下で濃縮後、残渣を水で希釈し、２０％水
酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして、ジクロロメタ
ンで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
ニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン ２．５Ｎ ＨＣｌのエタノール溶液５０mlを、無水エタ
ノール１００ml中の上記工程Ａで得られた生成物５．１
ｇの溶液に加えた。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹
拌した。減圧下で濃縮後、残渣を水で希釈し、２０％水
酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして、ジクロロメタ
ンで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
【００８４】調製１４：４−（１−ピペラジニル）−１
Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩 工程１：１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン Ｎ−ブロモスクシンイミド３５ｇを、ジオキサン１．５
リットル中のトリフェニルホスフィン５２ｇの溶液に加
えた。混合物を１時間撹拌後、ジオキサン２００ml中の
１−ベンジル−１，５−ジヒドロピロロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン−４−オン９ｇを加え、混合物を１５時間加熱
還流した。減圧下でジオキサンを除去後、トリエチルア
ミン１００mlを残渣に加え、次に全体を真空で濃縮し
た。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン
／酢酸エチル：５０／５０）により、目的生成物を単離
することができた。 融点：９５〜１００℃
Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩 工程１：１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン Ｎ−ブロモスクシンイミド３５ｇを、ジオキサン１．５
リットル中のトリフェニルホスフィン５２ｇの溶液に加
えた。混合物を１時間撹拌後、ジオキサン２００ml中の
１−ベンジル−１，５−ジヒドロピロロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン−４−オン９ｇを加え、混合物を１５時間加熱
還流した。減圧下でジオキサンを除去後、トリエチルア
ミン１００mlを残渣に加え、次に全体を真空で濃縮し
た。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン
／酢酸エチル：５０／５０）により、目的生成物を単離
することができた。 融点：９５〜１００℃
【００８５】工程２：１−ベンジル−４−（１−ピペラ
ジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 無水エタノール２５ml中の１−ベンジル−４−ブロモ−
１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン４．５ｇの溶液及
びピペラジン８ｇを１２０℃で１５時間不活性雰囲気下
で撹拌し、次に周囲温度にして、減圧下で濃縮した。残
渣をジクロロメタン２００mlにとり、水で洗浄した。有
機相を従来法で処理し、次に濃縮することにより、目的
生成物を単離することができた。
ジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 無水エタノール２５ml中の１−ベンジル−４−ブロモ−
１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン４．５ｇの溶液及
びピペラジン８ｇを１２０℃で１５時間不活性雰囲気下
で撹拌し、次に周囲温度にして、減圧下で濃縮した。残
渣をジクロロメタン２００mlにとり、水で洗浄した。有
機相を従来法で処理し、次に濃縮することにより、目的
生成物を単離することができた。
【００８６】工程３：４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ
−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩 テトラヒドロフラン７５mlに溶解した工程２で得られた
化合物４．１ｇ及びナトリウム１ｇを、液体アンモニア
１９０mlに−７５℃で連続して加えた。３５分後、塩化
アンモニウム２．３ｇを加え、アンモニアを留去した。
次に水２０mlを加え、３０分間撹拌後、この溶液をジエ
チルエーテルで抽出し、乾燥し、濾過して真空で濃縮し
た。残渣をエタノール２５mlにとり、２．９Ｎ塩化水素
エーテル溶液１０mlを加え、次にこの混合物を真空で濃
縮した。得られた固体を、酢酸エチル３０ml中で１８時
間撹拌することにより、沈殿物が形成したが、濾過及び
酢酸エチルでの洗浄によって、目的生成物を単離するこ
とができた。 融点：３２０〜３２５℃
−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩 テトラヒドロフラン７５mlに溶解した工程２で得られた
化合物４．１ｇ及びナトリウム１ｇを、液体アンモニア
１９０mlに−７５℃で連続して加えた。３５分後、塩化
アンモニウム２．３ｇを加え、アンモニアを留去した。
次に水２０mlを加え、３０分間撹拌後、この溶液をジエ
チルエーテルで抽出し、乾燥し、濾過して真空で濃縮し
た。残渣をエタノール２５mlにとり、２．９Ｎ塩化水素
エーテル溶液１０mlを加え、次にこの混合物を真空で濃
縮した。得られた固体を、酢酸エチル３０ml中で１８時
間撹拌することにより、沈殿物が形成したが、濾過及び
酢酸エチルでの洗浄によって、目的生成物を単離するこ
とができた。 融点：３２０〜３２５℃
【００８７】調製１５：４−（４−ピペリジニル）−１
Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程１：４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸te
rt−ブチル 二炭酸ジ−tert−ブチル５９ｇを、−１０℃に冷却し
た、ジクロロメタン５００ml中の４−ヒドロキシピペリ
ジン２５ｇ及びトリエチルアミン３９mlの溶液に、温度
を０℃未満に維持しながら加えた。この混合物を１５℃
未満の温度で１時間３０分間撹拌し、次に真空で濃縮し
た。残渣をジクロロメタン５００mlにとり、１Ｎ ＨＣ
ｌ水溶液２００mlで洗浄した。従来法で処理し、減圧下
で濃縮することにより、目的生成物を単離した。 融点：５５〜６０℃
Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程１：４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸te
rt−ブチル 二炭酸ジ−tert−ブチル５９ｇを、−１０℃に冷却し
た、ジクロロメタン５００ml中の４−ヒドロキシピペリ
ジン２５ｇ及びトリエチルアミン３９mlの溶液に、温度
を０℃未満に維持しながら加えた。この混合物を１５℃
未満の温度で１時間３０分間撹拌し、次に真空で濃縮し
た。残渣をジクロロメタン５００mlにとり、１Ｎ ＨＣ
ｌ水溶液２００mlで洗浄した。従来法で処理し、減圧下
で濃縮することにより、目的生成物を単離した。 融点：５５〜６０℃
【００８８】工程２：４−ヨード−１−ピペリジンカル
ボン酸tert−ブチル ヨウ素８６ｇを周囲温度で、アセトニトリル８００ml中
のトリフェニルホスフィン８９ｇ及びイミダゾール２２
ｇの懸濁液に加えた。反応は発熱性であった。周囲温度
に戻した後、アセトニトリル２５０ml中の工程１で得ら
れた生成物４５．９ｇを３０分間のうちに加えた。周囲
温度で１８時間撹拌後、反応混合物を濾過し、アセトニ
トリル２００mlですすぎ、得られた濾液を真空で濃縮し
た。得られた残渣をジエチルエーテル２５０ml中で１時
間撹拌し、沈殿物を濾過した。濾液を真空で濃縮後、シ
リカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸
エチル：９０／１０）により、目的生成物を単離するこ
とができた。
ボン酸tert−ブチル ヨウ素８６ｇを周囲温度で、アセトニトリル８００ml中
のトリフェニルホスフィン８９ｇ及びイミダゾール２２
ｇの懸濁液に加えた。反応は発熱性であった。周囲温度
に戻した後、アセトニトリル２５０ml中の工程１で得ら
れた生成物４５．９ｇを３０分間のうちに加えた。周囲
温度で１８時間撹拌後、反応混合物を濾過し、アセトニ
トリル２００mlですすぎ、得られた濾液を真空で濃縮し
た。得られた残渣をジエチルエーテル２５０ml中で１時
間撹拌し、沈殿物を濾過した。濾液を真空で濃縮後、シ
リカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸
エチル：９０／１０）により、目的生成物を単離するこ
とができた。
【００８９】工程３：４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロ
ロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸tert−ブチル １，２−ジブロモエタン０．１６mlを周囲温度でアルゴ
ン下、テトラヒドロフラン１０ml中の粉末亜鉛１．３５
ｇの懸濁液に加えた。この混合物を６５℃で５分間加熱
し、次に周囲温度にし、次いでトリメチルシリル０．２
３mlを加えた。混合物を３０分間撹拌後、テトラヒドロ
フラン８ml中の工程２で得られた化合物４．５ｇの溶液
をゆっくり加え、次に４５分後、１０分前にエクスサイ
チュー（ex situ）で調製した、テトラヒドロフラン５m
l中のＰｄ2（ｄｂａ)3 ０．２ｇ及びＰ（２−フリル)3
０．２ｇの溶液を、アルゴン下カニューレ挿入により
加え、そして最後に１／１のテトラヒドロフラン／ジメ
チルアミン混合物３０ml中の１−ベンジル−４−ブロモ
−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン５．５ｇを加え
た。反応混合物を６５℃で１６時間加熱し、次に周囲温
度に戻した後、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルの
クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：５
０／５０）により、目的生成物を単離することができ
た。
ロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸tert−ブチル １，２−ジブロモエタン０．１６mlを周囲温度でアルゴ
ン下、テトラヒドロフラン１０ml中の粉末亜鉛１．３５
ｇの懸濁液に加えた。この混合物を６５℃で５分間加熱
し、次に周囲温度にし、次いでトリメチルシリル０．２
３mlを加えた。混合物を３０分間撹拌後、テトラヒドロ
フラン８ml中の工程２で得られた化合物４．５ｇの溶液
をゆっくり加え、次に４５分後、１０分前にエクスサイ
チュー（ex situ）で調製した、テトラヒドロフラン５m
l中のＰｄ2（ｄｂａ)3 ０．２ｇ及びＰ（２−フリル)3
０．２ｇの溶液を、アルゴン下カニューレ挿入により
加え、そして最後に１／１のテトラヒドロフラン／ジメ
チルアミン混合物３０ml中の１−ベンジル−４−ブロモ
−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン５．５ｇを加え
た。反応混合物を６５℃で１６時間加熱し、次に周囲温
度に戻した後、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルの
クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：５
０／５０）により、目的生成物を単離することができ
た。
【００９０】工程４：１−ベンジル−４−（４−ピペリ
ジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン ２．９Ｎ ＨＣｌエタノール溶液１５mlを、エタノール
１５ml中の工程３で得られた化合物０．９ｇの溶液に加
えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に真
空で濃縮することにより、目的生成物を二塩酸塩の形で
単離することができた。前もって２０％水酸化ナトリウ
ム溶液により塩基性pHに調整した水の存在下でのジクロ
ロメタン中の抽出により、二塩酸塩を遊離塩基に変換し
た。
ジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン ２．９Ｎ ＨＣｌエタノール溶液１５mlを、エタノール
１５ml中の工程３で得られた化合物０．９ｇの溶液に加
えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に真
空で濃縮することにより、目的生成物を二塩酸塩の形で
単離することができた。前もって２０％水酸化ナトリウ
ム溶液により塩基性pHに調整した水の存在下でのジクロ
ロメタン中の抽出により、二塩酸塩を遊離塩基に変換し
た。
【００９１】工程５：４−（４−ピペリジニル）−１Ｈ
−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として上記工程４で得られた生成物を使用して、調
製１４の工程３と同様に処理した。
−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として上記工程４で得られた生成物を使用して、調
製１４の工程３と同様に処理した。
【００９２】実施例１：１−フロ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン−７−イル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）−４−ピペ
リジンアミン及びそのフマル酸塩 ４−（ナフタ−２−イルメチルアミノ）ピペリジン２．
５ｇ及び７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン１．６
ｇを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．６mlを
含むエタノール１０mlに溶解し、加熱還流し、次に蒸発
乾固して、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／エタノール：９５／５）に付した。油状物が得
られ、これを結晶化した；エタノール中の２％フマル酸
溶液の添加により、この油状物をフマル酸塩に変換し
た。 融点：２０３〜２０７℃（Ｍ．Ｋ．）（フマル酸塩）
ン−７−イル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）−４−ピペ
リジンアミン及びそのフマル酸塩 ４−（ナフタ−２−イルメチルアミノ）ピペリジン２．
５ｇ及び７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン１．６
ｇを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．６mlを
含むエタノール１０mlに溶解し、加熱還流し、次に蒸発
乾固して、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／エタノール：９５／５）に付した。油状物が得
られ、これを結晶化した；エタノール中の２％フマル酸
溶液の添加により、この油状物をフマル酸塩に変換し
た。 融点：２０３〜２０７℃（Ｍ．Ｋ．）（フマル酸塩）
【００９３】実施例２：７−〔４−（２−ナフチルメト
キシ）−１−ピペリジニル〕フロ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン 基質として４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジンを
使用して、実施例１と同様に処理した。 融点：７４〜７７℃（Ｍ．Ｋ．）
キシ）−１−ピペリジニル〕フロ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン 基質として４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジンを
使用して、実施例１と同様に処理した。 融点：７４〜７７℃（Ｍ．Ｋ．）
【００９４】実施例３：１−フロ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン−７−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチ
ル）−４−ピペリジンアミン 工程Ａ：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−〔１−（フ
ロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル）ピペリジン−４
−イル〕カルバミン酸エチル ジクロロメタン２０ml中のクロロギ酸エチル０．３mlを
０℃で、ジクロロメタン５０ml及びトリエチルアミン
０．８５ml中の実施例１の化合物０．９ｇの溶液に加え
た。周囲温度で４８時間後、ジクロロメタンで希釈し、
水で希釈し、抽出し、乾燥して減圧下で濃縮し、シリカ
ゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチ
ル：９５／５）により、目的生成物を単離することがで
きた。 融点：１１８〜１２０℃
ン−７−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチ
ル）−４−ピペリジンアミン 工程Ａ：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−〔１−（フ
ロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル）ピペリジン−４
−イル〕カルバミン酸エチル ジクロロメタン２０ml中のクロロギ酸エチル０．３mlを
０℃で、ジクロロメタン５０ml及びトリエチルアミン
０．８５ml中の実施例１の化合物０．９ｇの溶液に加え
た。周囲温度で４８時間後、ジクロロメタンで希釈し、
水で希釈し、抽出し、乾燥して減圧下で濃縮し、シリカ
ゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチ
ル：９５／５）により、目的生成物を単離することがで
きた。 融点：１１８〜１２０℃
【００９５】工程Ｂ：１−フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−７−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）
−４−ピペリジンアミン テトラヒドロフラン２０ml中の工程Ａで得られた生成物
７００mgの溶液を０℃で、テトラヒドロフラン２０ml中
のＬｉＡｌＨ4 １２３mgの懸濁液に加えた。全体を周
囲温度で３時間撹拌し、次に水０．１７ml、２０％水酸
化ナトリウム溶液０．５ml及び水０．７０mlで加水分解
した。全体を濾過し、溶媒を留去して、シリカゲルのク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５
／５）により精製することによって、目的生成物を単離
することができた。 融点：１２５〜１２７℃（Ｍ．Ｋ．）
−７−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）
−４−ピペリジンアミン テトラヒドロフラン２０ml中の工程Ａで得られた生成物
７００mgの溶液を０℃で、テトラヒドロフラン２０ml中
のＬｉＡｌＨ4 １２３mgの懸濁液に加えた。全体を周
囲温度で３時間撹拌し、次に水０．１７ml、２０％水酸
化ナトリウム溶液０．５ml及び水０．７０mlで加水分解
した。全体を濾過し、溶媒を留去して、シリカゲルのク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５
／５）により精製することによって、目的生成物を単離
することができた。 融点：１２５〜１２７℃（Ｍ．Ｋ．）
【００９６】実施例４：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−
１−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル−４−ピ
ペリジンアミン フマル酸塩 基質として７−クロロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを
使用して、実施例１と同様に処理した。 融点：１８６〜１９２℃（Ｍ．Ｋ．）
１−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル−４−ピ
ペリジンアミン フマル酸塩 基質として７−クロロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを
使用して、実施例１と同様に処理した。 融点：１８６〜１９２℃（Ｍ．Ｋ．）
【００９７】実施例５：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−
１−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−４−ピペ
リジンアミン ヘミ−フマル酸塩 基質として４−クロロフロ〔３，２−ｃ〕ピリジンを使
用して、実施例１と同様に処理した。 融点：１９４〜１９７℃（Ｍ．Ｋ．）
１−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−４−ピペ
リジンアミン ヘミ−フマル酸塩 基質として４−クロロフロ〔３，２−ｃ〕ピリジンを使
用して、実施例１と同様に処理した。 融点：１９４〜１９７℃（Ｍ．Ｋ．）
【００９８】実施例６：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−
１−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−４−ピ
ペリジンアミン ヘミ−フマル酸塩 基質として４−クロロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンを
使用して、実施例１と同様に処理した。 融点：２０８〜２１２℃（Ｍ．Ｋ．）
１−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−４−ピ
ペリジンアミン ヘミ−フマル酸塩 基質として４−クロロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンを
使用して、実施例１と同様に処理した。 融点：２０８〜２１２℃（Ｍ．Ｋ．）
【００９９】実施例７：４−｛１−〔２−（１−ナフチ
ル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン及びそのフマル酸塩 工程Ａ：１−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−
イル−１−ピペリジニル）−２−（１−ナフチル）−１
−エタノン カルボニルジイミダゾール５．４mmolを、ジクロロメタ
ン３０ml中の１−ナフチル酢酸０．９２ｇの溶液に加え
た。周囲温度で２時間後、ジクロロメタン２０ml中の調
製７の化合物１ｇを加えた。加水分解、抽出、乾燥及び
減圧下での濃縮により、目的生成物を単離した。 融点：５０℃（Ｂ．Ｋ．）
ル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン及びそのフマル酸塩 工程Ａ：１−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−
イル−１−ピペリジニル）−２−（１−ナフチル）−１
−エタノン カルボニルジイミダゾール５．４mmolを、ジクロロメタ
ン３０ml中の１−ナフチル酢酸０．９２ｇの溶液に加え
た。周囲温度で２時間後、ジクロロメタン２０ml中の調
製７の化合物１ｇを加えた。加水分解、抽出、乾燥及び
減圧下での濃縮により、目的生成物を単離した。 融点：５０℃（Ｂ．Ｋ．）
【０１００】工程Ｂ：４−｛１−〔２−（１−ナフチ
ル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン及びそのフマル酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中の上記工程Ａで得られた生
成物１．４ｇの溶液を、テトラヒドロフラン２０ml中の
ＬｉＡｌＨ4 ２１５mgの懸濁液に導入した。周囲温度
で２時間後、全体を水２mlで加水分解し、テトラヒドロ
フラン１０mlに溶解し、不溶性物質を濾過して、濾液か
ら溶媒を留去し、エーテルにとり、水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、目
的生成物を単離することができた；この生成物をフマル
酸塩に変換した。 融点（フマル酸塩）：２２４〜２２６℃（Ｍ．Ｋ．）
ル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン及びそのフマル酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中の上記工程Ａで得られた生
成物１．４ｇの溶液を、テトラヒドロフラン２０ml中の
ＬｉＡｌＨ4 ２１５mgの懸濁液に導入した。周囲温度
で２時間後、全体を水２mlで加水分解し、テトラヒドロ
フラン１０mlに溶解し、不溶性物質を濾過して、濾液か
ら溶媒を留去し、エーテルにとり、水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、目
的生成物を単離することができた；この生成物をフマル
酸塩に変換した。 融点（フマル酸塩）：２２４〜２２６℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０１】実施例８：４−｛１−〔２−（２−ナフチ
ル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン 工程Ａで２−ナフチル酢酸を使用して、実施例７、工程
Ａ及びＢと同様に処理した。 融点：９６〜９７℃（Ｍ．Ｋ．）
ル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン 工程Ａで２−ナフチル酢酸を使用して、実施例７、工程
Ａ及びＢと同様に処理した。 融点：９６〜９７℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０２】実施例９：４−｛４−〔２−（ベンゾフラ
ン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａで２−ベンゾフラニル酢酸及び調製３
で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢ
と同様に処理した。 融点：９９〜１００℃（Ｍ．Ｋ．）
ン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａで２−ベンゾフラニル酢酸及び調製３
で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢ
と同様に処理した。 融点：９９〜１００℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０３】実施例１０：４−｛４−〔２−（１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フ
ロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａで１Ｈ−インドール−５−イル酢酸及
び調製３で得られた生成物を使用して、実施例７、工程
Ａ及びＢと同様に処理した。 融点：１５３〜１５６℃（Ｍ．Ｋ．）
ンドール−５−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フ
ロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａで１Ｈ−インドール−５−イル酢酸及
び調製３で得られた生成物を使用して、実施例７、工程
Ａ及びＢと同様に処理した。 融点：１５３〜１５６℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０４】実施例１１：４−｛４−〔２−（２，３−
ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル〕−１−ピペ
ラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａで２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラ
ン−５−イル酢酸及び調製３の生成物を使用して、実施
例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。 融点：１０５〜１０７℃
ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル〕−１−ピペ
ラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａで２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラ
ン−５−イル酢酸及び調製３の生成物を使用して、実施
例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。 融点：１０５〜１０７℃
【０１０５】実施例１２：７−｛４−〔２−（ベンゾフ
ラン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａでベンゾフラン−２−イル酢酸及び調
製５で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及
びＢと同様に処理した。 融点：１１１〜１１３℃（Ｍ．Ｋ．）
ラン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａでベンゾフラン−２−イル酢酸及び調
製５で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及
びＢと同様に処理した。 融点：１１１〜１１３℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０６】実施例１３：７−｛４−〔２−（ベンゾフ
ラン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａでベンゾフラン−２−イル酢酸及び調
製４で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及
びＢと同様に処理した。 融点：９７〜９８℃（Ｍ．Ｋ．）
ラン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａでベンゾフラン−２−イル酢酸及び調
製４で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及
びＢと同様に処理した。 融点：９７〜９８℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０７】実施例１４：４−｛１−〔２−（１−ナフ
チル）エチル〕−４−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩 基質として工程Ａで調製８の生成物を使用して、実施例
７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。 融点（二塩酸塩）：２５６〜２６０℃（Ｍ．Ｋ．）
チル）エチル〕−４−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩 基質として工程Ａで調製８の生成物を使用して、実施例
７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。 融点（二塩酸塩）：２５６〜２６０℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０８】実施例１５：４−｛４−〔２−（ベンゾフ
ラン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａでベンゾフラン−２−イル酢酸及び調
製６で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及
びＢと同様に処理した。 融点：９９〜１００℃（Ｍ．Ｋ．）
ラン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程Ａでベンゾフラン−２−イル酢酸及び調
製６で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及
びＢと同様に処理した。 融点：９９〜１００℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０９】実施例１６：４−｛４−〔２−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エチ
ル〕−１−ピペラジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン及びその塩酸塩 基質として工程Ａで２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル酢酸及び調製６で得られた生成物
を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理し
た。 融点（二塩酸塩）：１４０〜１４５℃（Ｍ．Ｋ．）
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エチ
ル〕−１−ピペラジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン及びその塩酸塩 基質として工程Ａで２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル酢酸及び調製６で得られた生成物
を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理し
た。 融点（二塩酸塩）：１４０〜１４５℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１０】実施例１７：７−〔４−（２Ｈ−クロメン
−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−１Ｈ−ピロ
ロ〔２，３−ｃ〕ピリジン トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．４５ｇ及び
酢酸０．３mlを周囲温度で、ジクロロメタン１００ml中
の２Ｈ−クロメン−３−イルカルバルデヒド０．８ｇ及
び調製１２で得られた生成物１ｇの溶液に加えた。２４
時間後、２０％水酸化ナトリウム溶液の添加により反応
混合物をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し、乾
燥し、溶媒を留去して、シリカゲルのクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）により精
製することによって、目的生成物を単離することができ
た。 融点：１６５〜１６９℃（Ｍ．Ｋ．）
−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−１Ｈ−ピロ
ロ〔２，３−ｃ〕ピリジン トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．４５ｇ及び
酢酸０．３mlを周囲温度で、ジクロロメタン１００ml中
の２Ｈ−クロメン−３−イルカルバルデヒド０．８ｇ及
び調製１２で得られた生成物１ｇの溶液に加えた。２４
時間後、２０％水酸化ナトリウム溶液の添加により反応
混合物をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し、乾
燥し、溶媒を留去して、シリカゲルのクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）により精
製することによって、目的生成物を単離することができ
た。 融点：１６５〜１６９℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１１】実施例１８：７−〔４−（クロマン−４−
イルメチル）−１−ピペラジニル〕−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質としてクロマン−４−イルカルバルデヒドを使用し
て、実施例１７と同様に処理した。 融点：２２８〜２３１℃（Ｍ．Ｋ．）
イルメチル）−１−ピペラジニル〕−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質としてクロマン−４−イルカルバルデヒドを使用し
て、実施例１７と同様に処理した。 融点：２２８〜２３１℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１２】実施例１９：７−｛４−〔２−（クロマン
−４−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピ
ロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質としてクロマン−４−イルアセトアルデヒドを使用
して、実施例１７と同様に処理した。 融点：２４４〜２４７℃（Ｍ．Ｋ．）
−４−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピ
ロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質としてクロマン−４−イルアセトアルデヒドを使用
して、実施例１７と同様に処理した。 融点：２４４〜２４７℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１３】実施例２０：４−｛４−〔２−（１−ナフ
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン アセトン５０ml、２−（ナフタ−１−イル）−１−ブロ
モエタン１．５ｇ、調製３の生成物１．１ｇ及び炭酸カ
リウム１．５ｇの溶液を２４時間加熱還流した。この溶
液を水で希釈し、エーテルで抽出し、１Ｎ塩酸で抽出し
て、１０％水酸化ナトリウム溶液で酸性水相をアルカリ
性にした。塩化メチレンで塩基性相を抽出後、抽出物を
乾燥し、溶媒を留去して、エーテルから結晶化すること
により、目的生成物を単離することができた。 融点：９４〜９８℃（Ｍ．Ｋ．）
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン アセトン５０ml、２−（ナフタ−１−イル）−１−ブロ
モエタン１．５ｇ、調製３の生成物１．１ｇ及び炭酸カ
リウム１．５ｇの溶液を２４時間加熱還流した。この溶
液を水で希釈し、エーテルで抽出し、１Ｎ塩酸で抽出し
て、１０％水酸化ナトリウム溶液で酸性水相をアルカリ
性にした。塩化メチレンで塩基性相を抽出後、抽出物を
乾燥し、溶媒を留去して、エーテルから結晶化すること
により、目的生成物を単離することができた。 融点：９４〜９８℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１４】実施例２１：４−｛４−〔２−（２−ナフ
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン 基質として２−（ナフタ−２−イル）−１−ブロモエタ
ンを使用して、実施例２０と同様に処理した。 融点：１１３〜１１５℃（Ｍ．Ｋ．）
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン 基質として２−（ナフタ−２−イル）−１−ブロモエタ
ンを使用して、実施例２０と同様に処理した。 融点：１１３〜１１５℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１５】実施例２２：４−｛４−〔３−（ベンゾフ
ラン−２−イル）プロピル〕−１−ピペラジニル｝フロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩 基質として２−（３−ブロモプロピル）ベンゾフランを
使用して、実施例２０と同様に処理した。 融点（二塩酸塩）：１９４〜１９７℃（Ｍ．Ｋ．）
ラン−２−イル）プロピル〕−１−ピペラジニル｝フロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩 基質として２−（３−ブロモプロピル）ベンゾフランを
使用して、実施例２０と同様に処理した。 融点（二塩酸塩）：１９４〜１９７℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１６】実施例２３：Ｎ−（２−ナフチルメチル）
−Ｎ−〔１−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
７−イル）−４−ピペリジニル〕アミン 基質として２−（α−ブロモメチル）ナフタレン及び調
製１３で得られた生成物を使用して、実施例２０と同様
に処理した。 融点：１７１〜１７３℃（Ｍ．Ｋ．）
−Ｎ−〔１−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
７−イル）−４−ピペリジニル〕アミン 基質として２−（α−ブロモメチル）ナフタレン及び調
製１３で得られた生成物を使用して、実施例２０と同様
に処理した。 融点：１７１〜１７３℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１７】実施例２４：７−｛４−〔（２−ナフチル
メチル）アミノ〕−１−ピペリジニル｝−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン 基質として２−（α−ブロモメチル）ナフタレン及び調
製１１で得られた生成物を使用して、実施例２０と同様
に処理した。 融点：１８６〜１９０℃（Ｍ．Ｋ．）
メチル）アミノ〕−１−ピペリジニル｝−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン 基質として２−（α−ブロモメチル）ナフタレン及び調
製１１で得られた生成物を使用して、実施例２０と同様
に処理した。 融点：１８６〜１９０℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１８】実施例２５：７−｛４−〔２−（２−ナフ
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン 基質として２−（ナフタ−２−イル）−１−ブロモエタ
ン及び調製１０で得られた生成物を使用して、実施例２
０と同様に処理した。 融点：１８４〜１８６℃（Ｍ．Ｋ．）
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン 基質として２−（ナフタ−２−イル）−１−ブロモエタ
ン及び調製１０で得られた生成物を使用して、実施例２
０と同様に処理した。 融点：１８４〜１８６℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１９】実施例２６：７−｛４−〔２−（２−ナフ
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として２−（ナフタ−２−イル）−１−ブロモエタ
ン及び調製１２で得られた生成物を使用して、実施例２
０と同様に処理した。 融点：１４９〜１５１℃（Ｍ．Ｋ．）
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として２−（ナフタ−２−イル）−１−ブロモエタ
ン及び調製１２で得られた生成物を使用して、実施例２
０と同様に処理した。 融点：１４９〜１５１℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２０】実施例２７：７−｛４−〔２−（１−ナフ
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として調製１２で得られた生成物を使用して、実施
例２０と同様に処理した。 融点：１６９〜１７２℃（Ｍ．Ｋ．）
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として調製１２で得られた生成物を使用して、実施
例２０と同様に処理した。 融点：１６９〜１７２℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２１】実施例２８：３−｛２−〔４−（１Ｈ−ピ
ロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２
（３Ｈ）−オン 基質として３−（２−ブロモエチル）−１，３−ベンゾ
オキサゾール−２（３Ｈ）−オン及び調製１２の生成物
を使用して、実施例２０と同様に処理した。 融点：２２５〜２２７℃（Ｍ．Ｋ．）
ロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２
（３Ｈ）−オン 基質として３−（２−ブロモエチル）−１，３−ベンゾ
オキサゾール−２（３Ｈ）−オン及び調製１２の生成物
を使用して、実施例２０と同様に処理した。 融点：２２５〜２２７℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２２】実施例２９：７−｛４−〔２−（２Ｈ−ク
ロメン−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として２−（２Ｈ−クロメン−３−イル）−１−ブ
ロモエタン及び調製１２の生成物を使用して、実施例２
０と同様に処理した。 融点：１７７〜１８０℃（Ｍ．Ｋ．）
ロメン−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン 基質として２−（２Ｈ−クロメン−３−イル）−１−ブ
ロモエタン及び調製１２の生成物を使用して、実施例２
０と同様に処理した。 融点：１７７〜１８０℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２３】実施例３０：７−｛４−〔２−（２−ナフ
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン及びそのフマル酸塩 調製５の生成物を使用して、実施例２０と同様に処理し
た。 融点（フマル酸塩）：１７５〜１８１℃（Ｍ．Ｋ．）
チル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン及びそのフマル酸塩 調製５の生成物を使用して、実施例２０と同様に処理し
た。 融点（フマル酸塩）：１７５〜１８１℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２４】実施例３１：７−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１
−ピペラジン〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン及びその
二塩酸塩 基質として２−（α−ブロモエチル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン及び調製４の生成物を使
用して、実施例２０と同様に処理した。 融点（二塩酸塩）：１９５〜２００℃（Ｍ．Ｋ．）
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１
−ピペラジン〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン及びその
二塩酸塩 基質として２−（α−ブロモエチル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン及び調製４の生成物を使
用して、実施例２０と同様に処理した。 融点（二塩酸塩）：１９５〜２００℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２５】実施例３２：４−｛１−〔２−（１−ナフ
チル）エチル〕−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩 基質として調製１５の生成物を使用して、実施例２０と
同様に処理した。 融点（塩酸塩）：１８０〜１８５℃（Ｍ．Ｋ．）
チル）エチル〕−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩 基質として調製１５の生成物を使用して、実施例２０と
同様に処理した。 融点（塩酸塩）：１８０〜１８５℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２６】実施例３３：４−（４−｛２−〔５−
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ
−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニ
ル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその三塩酸塩 ２−（ナフタ−１−イル）−１−ブロモエタンの代わり
に２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１−ブロモエ
タンを使用して、実施例２０と同様に処理した。 融点（三塩酸塩）：１９６〜２００℃（Ｍ．Ｋ．）
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ
−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニ
ル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその三塩酸塩 ２−（ナフタ−１−イル）−１−ブロモエタンの代わり
に２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１−ブロモエ
タンを使用して、実施例２０と同様に処理した。 融点（三塩酸塩）：１９６〜２００℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２７】実施例３４：４−（４−｛２−〔５−
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ
−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニ
ル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二
塩酸塩 基質として調製１４の生成物及び２−〔５−（１，２，
４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕−１−ブロモエタンを使用して、実施例
２０と同様に処理した。 融点（二塩酸塩）：２０５〜２１０℃（Ｍ．Ｋ．）
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ
−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニ
ル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二
塩酸塩 基質として調製１４の生成物及び２−〔５−（１，２，
４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕−１−ブロモエタンを使用して、実施例
２０と同様に処理した。 融点（二塩酸塩）：２０５〜２１０℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２８】実施例３５：１−〔２−（４−フロ〔３，
２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オン 工程Ａ：１−〔２−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−３−（１−
フェニルビニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン 基質として１−（２−ブロモエチル）−３−（１−フェ
ニルビニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オンを使用して、実施例２０と同様に処理
した。
２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オン 工程Ａ：１−〔２−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−３−（１−
フェニルビニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン 基質として１−（２−ブロモエチル）−３−（１−フェ
ニルビニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オンを使用して、実施例２０と同様に処理
した。
【０１２９】工程Ｂ：１−〔２−（４−フロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
オン この実施例の工程Ａで得られた生成物１．７ｇ、濃塩酸
５ml及び水２０mlから生成した混合物を６５℃で３０分
間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルで洗浄し、
炭酸カリウムの添加によりpH９〜１０まで塩基性にし、
次にエーテルで抽出した。乾燥及びシリカゲルのクロマ
トグラフィーによる精製によって、目的生成物を得た。 融点：１５２〜１５４℃（Ｍ．Ｋ．）
ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
オン この実施例の工程Ａで得られた生成物１．７ｇ、濃塩酸
５ml及び水２０mlから生成した混合物を６５℃で３０分
間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルで洗浄し、
炭酸カリウムの添加によりpH９〜１０まで塩基性にし、
次にエーテルで抽出した。乾燥及びシリカゲルのクロマ
トグラフィーによる精製によって、目的生成物を得た。 融点：１５２〜１５４℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１３０】実施例３６：１−〔２−（４−チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン 工程Ａで調製６の生成物を使用して、実施例３５、工程
Ａ及びＢと同様に処理した。 融点：２１５〜２２０℃（Ｍ．Ｋ．）
〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン 工程Ａで調製６の生成物を使用して、実施例３５、工程
Ａ及びＢと同様に処理した。 融点：２１５〜２２０℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１３１】実施例３７：４−｛４−〔Ｎ−（ナフタ−
２−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ〕−１−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン 工程Ａ：｛Ｎ−（ナフタ−２−イルメチル）−Ｎ−〔１
−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−４−
ピペリジニル〕｝アミノ酢酸エチル 実施例６で得られた生成物２．６ｇ、ブロモ酢酸エチル
１ml、炭酸カリウム２．３ｇ及びアセトニトリル５０ml
から生成した混合物を、周囲温度で１２時間撹拌し、次
に濾過して減圧下で濃縮することにより、目的生成物を
得ることができた。
２−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ〕−１−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン 工程Ａ：｛Ｎ−（ナフタ−２−イルメチル）−Ｎ−〔１
−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−４−
ピペリジニル〕｝アミノ酢酸エチル 実施例６で得られた生成物２．６ｇ、ブロモ酢酸エチル
１ml、炭酸カリウム２．３ｇ及びアセトニトリル５０ml
から生成した混合物を、周囲温度で１２時間撹拌し、次
に濾過して減圧下で濃縮することにより、目的生成物を
得ることができた。
【０１３２】工程Ｂ：４−｛４−〔Ｎ−（ナフタ−２−
イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕
−１−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン テトラヒドロフラン１００ml中の工程Ａで得られた生成
物４ｇの溶液を０℃で、テトラヒドロフラン６０ml中の
水素化アルミニウムリチウム０．４３ｇの懸濁液に注ぎ
入れた。この温度で３０秒後、水素化アルミニウムリチ
ウム０．８６ｇを加えて、更に１５分間反応物を接触さ
せておいた。続いて水０．６ml及び次に２０％水酸化ナ
トリウム溶液０．５mlにより加水分解を行った。全体を
濾過し、濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）により精製して、目的生成物を得た。 融点：５３〜５５℃（Ｍ．Ｋ．）
イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕
−１−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン テトラヒドロフラン１００ml中の工程Ａで得られた生成
物４ｇの溶液を０℃で、テトラヒドロフラン６０ml中の
水素化アルミニウムリチウム０．４３ｇの懸濁液に注ぎ
入れた。この温度で３０秒後、水素化アルミニウムリチ
ウム０．８６ｇを加えて、更に１５分間反応物を接触さ
せておいた。続いて水０．６ml及び次に２０％水酸化ナ
トリウム溶液０．５mlにより加水分解を行った。全体を
濾過し、濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）により精製して、目的生成物を得た。 融点：５３〜５５℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１３３】実施例３８：４−｛４−〔２−（イソクロ
マン−１−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩 ジクロロメタン１０mlに溶解したメシルクロリド１２．
３mMを０℃で、ジクロロメタン１０ml中の２−（イソク
ロマン−１−イル）エタノール１１．２mM及びトリエチ
ルアミン１．２４ｇの溶液に加えた。この混合物を周囲
温度で２時間撹拌後、ジクロロメタン３０mlに懸濁した
調製６の生成物１６．８mMを加え、次に反応混合物を加
熱還流して、ジクロロメタンを留去しながらエチレング
リコール３５mlを加えた。８０℃で３時間後、反応を周
囲温度で１２時間続けた。次に反応混合物を水２００ml
に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を
水で洗浄し、乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮し
た。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）により、目的生成物を油状物の形で単離すること
ができたが、これを塩化水素エーテル溶液の作用により
二塩酸塩に変換した。 融点：１４６〜１４８℃（Ｍ．Ｋ．）
マン−１−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩 ジクロロメタン１０mlに溶解したメシルクロリド１２．
３mMを０℃で、ジクロロメタン１０ml中の２−（イソク
ロマン−１−イル）エタノール１１．２mM及びトリエチ
ルアミン１．２４ｇの溶液に加えた。この混合物を周囲
温度で２時間撹拌後、ジクロロメタン３０mlに懸濁した
調製６の生成物１６．８mMを加え、次に反応混合物を加
熱還流して、ジクロロメタンを留去しながらエチレング
リコール３５mlを加えた。８０℃で３時間後、反応を周
囲温度で１２時間続けた。次に反応混合物を水２００ml
に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を
水で洗浄し、乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮し
た。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）により、目的生成物を油状物の形で単離すること
ができたが、これを塩化水素エーテル溶液の作用により
二塩酸塩に変換した。 融点：１４６〜１４８℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１３４】実施例３９：４−（４−｛２−〔５−（イ
ミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３
−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程１：２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エタノール テトラヒドロフラン５０ml中のＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−５−ブロモ−３−エトキシカルボニルメチルイ
ンドール６ｇの溶液を、０℃に冷却した、テトラヒドロ
フラン３５ml中のＬｉＡｌＨ4 ０．９ｇの懸濁液に滴
下により加えた。周囲温度で２０時間撹拌後、混合物を
０℃に冷却し、次に水０．９ml、２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液３．２ml及び水３．６mlで連続して処理した。
濾過及び濾液の真空での濃縮後、残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０
／１０）に付すことにより、目的生成物を単離すること
ができた。 融点：８５〜８９℃
ミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３
−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程１：２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エタノール テトラヒドロフラン５０ml中のＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−５−ブロモ−３−エトキシカルボニルメチルイ
ンドール６ｇの溶液を、０℃に冷却した、テトラヒドロ
フラン３５ml中のＬｉＡｌＨ4 ０．９ｇの懸濁液に滴
下により加えた。周囲温度で２０時間撹拌後、混合物を
０℃に冷却し、次に水０．９ml、２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液３．２ml及び水３．６mlで連続して処理した。
濾過及び濾液の真空での濃縮後、残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０
／１０）に付すことにより、目的生成物を単離すること
ができた。 融点：８５〜８９℃
【０１３５】工程２：２−（５−ブロモ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）−１−ブロモエタン ジクロロメタン６０ml中のトリフェニルホスフィン１
１．５ｇの溶液を、０℃に冷却した、ジクロロメタン１
００ml中の工程１で得られた化合物４ｇ及び四臭化炭素
７．５ｇの溶液に加えた。周囲温度で４８時間撹拌後、
反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキ
サン：８０／２０）に付すことにより、目的生成物を単
離することができた。 融点：６５〜７０℃
ール−３−イル）−１−ブロモエタン ジクロロメタン６０ml中のトリフェニルホスフィン１
１．５ｇの溶液を、０℃に冷却した、ジクロロメタン１
００ml中の工程１で得られた化合物４ｇ及び四臭化炭素
７．５ｇの溶液に加えた。周囲温度で４８時間撹拌後、
反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキ
サン：８０／２０）に付すことにより、目的生成物を単
離することができた。 融点：６５〜７０℃
【０１３６】工程３：４−｛４−〔２−（５−ブロモ−
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−１−ピペラジ
ニル｝−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程２で得られた生成物及び調製１４の生成
物を使用して、実施例２０と同様に処理した。 融点：１１２〜１１５℃（Ｍ．Ｋ．）
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−１−ピペラジ
ニル｝−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程２で得られた生成物及び調製１４の生成
物を使用して、実施例２０と同様に処理した。 融点：１１２〜１１５℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１３７】工程４：３−｛２−〔４−（１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド テトラヒドロフラン中の工程３で得られた化合物１．５
mmolの−７８℃の溶液を、tert−ブチルリチウム（ヘキ
サン中１．８Ｍ）９mmolで処理した。混合物を１時間撹
拌後、ジメチルホルムアミド１２mmolを加え、混合物を
周囲温度にした。４時間の反応後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液
により溶液を加水分解し、次にジクロロメタンで抽出し
た。有機相を従来法で処理後、シリカゲルでの残渣のク
ロマトグラフィーにより、目的生成物を単離することが
できた。
〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド テトラヒドロフラン中の工程３で得られた化合物１．５
mmolの−７８℃の溶液を、tert−ブチルリチウム（ヘキ
サン中１．８Ｍ）９mmolで処理した。混合物を１時間撹
拌後、ジメチルホルムアミド１２mmolを加え、混合物を
周囲温度にした。４時間の反応後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液
により溶液を加水分解し、次にジクロロメタンで抽出し
た。有機相を従来法で処理後、シリカゲルでの残渣のク
ロマトグラフィーにより、目的生成物を単離することが
できた。
【０１３８】工程５：４−｛４−〔２−（５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−１
−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン エタノール５０ml中の工程４で得られた化合物２mmolの
溶液を、水素化ホウ素ナトリウム２．２mmolで２４時間
処理した。減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣を水
にとり、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥
し、濾過して、次に減圧下で濃縮することにより、目的
生成物を得ることができた。
シメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−１
−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン エタノール５０ml中の工程４で得られた化合物２mmolの
溶液を、水素化ホウ素ナトリウム２．２mmolで２４時間
処理した。減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣を水
にとり、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥
し、濾過して、次に減圧下で濃縮することにより、目的
生成物を得ることができた。
【０１３９】工程６：４−｛４−〔２−（５−ブロモエ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−１−ピ
ペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程５で得られた生成物を使用して、この実
施例の工程２と同様に処理した。
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−１−ピ
ペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 基質として工程５で得られた生成物を使用して、この実
施例の工程２と同様に処理した。
【０１４０】工程７：４−（４−｛２−〔５−（イミダ
ゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン アセトニトリル５０ml中の工程６で得られた化合物３．
７mmol及びトリチルイミダゾール４．１mmolの溶液を２
４時間加熱還流し、次にメタノール５０mlの存在下で６
０℃で２４時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃
縮した。残渣をジクロロメタン／２０％水酸化ナトリウ
ム溶液の５／１二相混合物にとった。有機相を乾燥し、
濾過して、減圧下で濃縮することにより、目的生成物を
得ることができた。
ゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｃ〕ピリジン アセトニトリル５０ml中の工程６で得られた化合物３．
７mmol及びトリチルイミダゾール４．１mmolの溶液を２
４時間加熱還流し、次にメタノール５０mlの存在下で６
０℃で２４時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃
縮した。残渣をジクロロメタン／２０％水酸化ナトリウ
ム溶液の５／１二相混合物にとった。有機相を乾燥し、
濾過して、減圧下で濃縮することにより、目的生成物を
得ることができた。
【０１４１】実施例４０：４−（４−｛２−〔５−（１
Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−
ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程１：（３−｛２−〔４−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−（１−トリチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール 周囲温度で、臭化エチルマグネシウム２．２mmolの３Ｍ
溶液、及び次に３０分後、実施例３９の工程４で得られ
た化合物２．２mmolを、ジクロロメタン中の４−ヨード
−１−トリチルイミダゾール２．０mmolの溶液（０．２
５Ｍ）に加えた。１８時間撹拌後、混合物を飽和ＮＨ4
Ｃｌ溶液で処理し、次にジクロロメタンで抽出し、そし
て有機相を従来法で処理した。シリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより、目的生成物を単離することができた。
Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−
ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン 工程１：（３−｛２−〔４−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−（１−トリチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール 周囲温度で、臭化エチルマグネシウム２．２mmolの３Ｍ
溶液、及び次に３０分後、実施例３９の工程４で得られ
た化合物２．２mmolを、ジクロロメタン中の４−ヨード
−１−トリチルイミダゾール２．０mmolの溶液（０．２
５Ｍ）に加えた。１８時間撹拌後、混合物を飽和ＮＨ4
Ｃｌ溶液で処理し、次にジクロロメタンで抽出し、そし
て有機相を従来法で処理した。シリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより、目的生成物を単離することができた。
【０１４２】工程２：４−（４−｛２−〔５−（１Ｈ−
イミダゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−
３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロ
ロ〔３，２−ｃ〕ピリジン −５℃に冷却した、ジクロロメタン中の工程１で得られ
た化合物１．９mmol及びトリエチルシラン９．５mmolの
溶液を、トリフルオロ酢酸１９mmolの溶液で処理した。
周囲温度で１８時間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3
の飽和溶液で処理し、次に有機相を２Ｎ ＨＣｌ溶液で
処理した。２０％水酸化ナトリウム溶液で水相を塩基性
にして、ジクロロメタンで抽出することにより、乾燥及
び有機相の濃縮後、目的生成物を単離することができ
た。
イミダゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−
３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロ
ロ〔３，２−ｃ〕ピリジン −５℃に冷却した、ジクロロメタン中の工程１で得られ
た化合物１．９mmol及びトリエチルシラン９．５mmolの
溶液を、トリフルオロ酢酸１９mmolの溶液で処理した。
周囲温度で１８時間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3
の飽和溶液で処理し、次に有機相を２Ｎ ＨＣｌ溶液で
処理した。２０％水酸化ナトリウム溶液で水相を塩基性
にして、ジクロロメタンで抽出することにより、乾燥及
び有機相の濃縮後、目的生成物を単離することができ
た。
【０１４３】本発明の化合物の薬理学的試験 Ａ．インビトロ試験 実施例４１：セロトニン再取り込み部位に対する親和性
の測定 〔3Ｈ〕−パロキセチン（paroxetine）（ＮＥＮ、ルウ
リス（Les Ulis）、フランス）を使用する競合実験によ
り親和性を測定した。ラット前頭皮質から膜を調製し、
１．０nM〔3Ｈ〕−パロキセチン及びコールドリガンド
と共に０．４mlの最終容量で２５℃で２時間３重測定で
インキュベートした。インキュベーション緩衝液には、
５０nMトリス−ＨＣｌ（pH７．４）、１２０mM ＮａＣ
ｌ及び５mM ＫＣｌを含有させた。非特異的結合は、１
０μMシタロプラム（citalopram）を使用して測定し
た。インキュベーション後、インキュベーション媒体を
濾過して、冷却緩衝液５mlで３回洗浄した。フィルター
に残留した放射活性を液体シンチレーション計測により
測定した。ＩＣ50値を求めるため、非線形回帰により結
合等温線を分析した。これらの値は、チェン−プルソフ
（Cheng-Prusoff）式： Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd） 〔式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−パロキセチンの濃度であり、
そしてＫdは、セロトニン再取り込み部位（０．１３n
M）からの〔3Ｈ〕−パロキセチンの解離定数である〕を
用いて解離定数（Ｋi）に変換した。結果は、ｐＫiで表
される。
の測定 〔3Ｈ〕−パロキセチン（paroxetine）（ＮＥＮ、ルウ
リス（Les Ulis）、フランス）を使用する競合実験によ
り親和性を測定した。ラット前頭皮質から膜を調製し、
１．０nM〔3Ｈ〕−パロキセチン及びコールドリガンド
と共に０．４mlの最終容量で２５℃で２時間３重測定で
インキュベートした。インキュベーション緩衝液には、
５０nMトリス−ＨＣｌ（pH７．４）、１２０mM ＮａＣ
ｌ及び５mM ＫＣｌを含有させた。非特異的結合は、１
０μMシタロプラム（citalopram）を使用して測定し
た。インキュベーション後、インキュベーション媒体を
濾過して、冷却緩衝液５mlで３回洗浄した。フィルター
に残留した放射活性を液体シンチレーション計測により
測定した。ＩＣ50値を求めるため、非線形回帰により結
合等温線を分析した。これらの値は、チェン−プルソフ
（Cheng-Prusoff）式： Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd） 〔式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−パロキセチンの濃度であり、
そしてＫdは、セロトニン再取り込み部位（０．１３n
M）からの〔3Ｈ〕−パロキセチンの解離定数である〕を
用いて解離定数（Ｋi）に変換した。結果は、ｐＫiで表
される。
【０１４４】本発明の化合物は、セロトニン再取り込み
部位に対する非常に良好な親和性を立証した。一例とし
て、実施例７の化合物のｐＫiは、７．５よりも高かっ
た。
部位に対する非常に良好な親和性を立証した。一例とし
て、実施例７の化合物のｐＫiは、７．５よりも高かっ
た。
【０１４５】実施例４２：５−ＨＴ1A受容体に対する親
和性の測定 〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ＮＥＮ、ルウリス（Les
Ulis）、フランス）を使用する競合実験により親和性
を測定した。５ＨＴ1A受容体でトランスフェクションし
たＣＨＯ細胞から調製される膜を、Neuropharmacol., 1
997, 36, 451-459に記載されるように調製した。この膜
を、０．４nM〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ及びコール
ドリガンドと共に１．０mlの最終容量で２５℃で２．５
時間３重測定でインキュベートした。インキュベーショ
ン緩衝液には、５０mMヘペス−ＮａＯＨ（pH７．４）及
び５mM ＭｇＣｌ2を含有させた。非特異的結合は、１
０μM ５−ＨＴを使用して測定した。インキュベーシ
ョン後、インキュベーション媒体を、０．１％ポリエチ
レンイミンに含浸したフィルターで濾過して、冷却緩衝
液５mlで３回洗浄した。フィルターに残留した放射活性
を液体シンチレーション計測により測定した。ＩＣ50値
を求めるため、非線形回帰により結合等温線を分析し
た。これらの値は、チェン−プルソフ（Cheng-Prusof
f）式： Ｋi＝ＩＣ50／｛（１＋Ｌ／Ｋd）−１｝ 〔式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃度で
あり、そしてＫdは、５ＨＴ1A受容体（０．６５nM）か
らの〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの解離定数である〕
を用いて解離定数（Ｋi）に変換した。結果は、ｐＫiで
表される。
和性の測定 〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ＮＥＮ、ルウリス（Les
Ulis）、フランス）を使用する競合実験により親和性
を測定した。５ＨＴ1A受容体でトランスフェクションし
たＣＨＯ細胞から調製される膜を、Neuropharmacol., 1
997, 36, 451-459に記載されるように調製した。この膜
を、０．４nM〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ及びコール
ドリガンドと共に１．０mlの最終容量で２５℃で２．５
時間３重測定でインキュベートした。インキュベーショ
ン緩衝液には、５０mMヘペス−ＮａＯＨ（pH７．４）及
び５mM ＭｇＣｌ2を含有させた。非特異的結合は、１
０μM ５−ＨＴを使用して測定した。インキュベーシ
ョン後、インキュベーション媒体を、０．１％ポリエチ
レンイミンに含浸したフィルターで濾過して、冷却緩衝
液５mlで３回洗浄した。フィルターに残留した放射活性
を液体シンチレーション計測により測定した。ＩＣ50値
を求めるため、非線形回帰により結合等温線を分析し
た。これらの値は、チェン−プルソフ（Cheng-Prusof
f）式： Ｋi＝ＩＣ50／｛（１＋Ｌ／Ｋd）−１｝ 〔式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃度で
あり、そしてＫdは、５ＨＴ1A受容体（０．６５nM）か
らの〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの解離定数である〕
を用いて解離定数（Ｋi）に変換した。結果は、ｐＫiで
表される。
【０１４６】一例として、かつ本発明の生成物の活性を
説明するため、実施例７の生成物のｐＫiは、７．５よ
りも高かった。
説明するため、実施例７の生成物のｐＫiは、７．５よ
りも高かった。
【０１４７】Ｂ．インビボ試験 実施例４３：ラットにおけるマイクロ透析 ラットにペントバルビタール（６０mg/kg腹腔内）で麻
酔をかけた。ラットをコッフ（Kopf）の定位固定装置
（stereotactic device）に入れて、以下：ＡＰ＝＋
２．２；Ｌ＝±０．６；ＤＶ＝−０．２のとおり Paxin
os and Watson atlas（1982）に記載される座標により
カニューレガイドを帯状の前頭皮質（cingulate fronta
l cortex）に移植した。ラットを別々のケージに入れ
て、５日後まで透析には使用しなかった。透析の日に、
プローブをゆっくり下げて、正しい位置に保持した。プ
ローブは、リン酸緩衝液（０．１Ｍ）でpH７．３に調整
した、１４７．２mM ＮａＣｌ、４mM ＫＣｌ及び２．
３mM ＣａＣｌ2の溶液により１μl/分の流量で灌流し
た。移植の２時間後、２０分毎に４時間試料を採取し
た。試験生成物の投与前に、３回の基線試料をとった。
ラットは、実験の間中、個別のケージに入れたままにし
た。実験が終了したら、ラットは断頭して、脳をとりだ
し、イソペンタン中で凍結した。１００μmの厚さの切
片を切り出し、クレシルバイオレットで染色して、プロ
ーブの局在の検証ができるようにした。ドーパミン、ノ
ルエピネフリン及びセロトニンの同時定量を以下のよう
に行った：透析試料２０μlをそれぞれ移動相（ＮａＨ2
ＰＯ4：７５mM；ＥＤＴＡ：２０μM；１−デカンスルホ
ン酸ナトリウム：１mM；メタノール：１７．５％；トリ
エチルアミン：０．０１％；pH：５．７）２０μlで希
釈し、そしてサーモスタットで４５℃に維持した逆相カ
ラムを使用して、試料３３μlをＨＰＬＣにより分析
し、電量検出器（coulometric detector）により定量し
た。検出器の第１の電極の電位を−９０mV（還元）に設
定し、第２の方を＋２８０mV（酸化）に設定した。ベッ
クマン（Beckman）１１６ポンプを使用して、２ml/分の
流量で移動相を注入した。ドーパミン、ノルエピネフリ
ン及びセロトニンの感度限界は、１試料あたり０．５５
fmolである。本発明の全ての生成物は、１．０ml/kgの
容量で皮下注射した。生成物は、蒸留水に溶解し、必要
であればここに乳酸数滴を加えた。
酔をかけた。ラットをコッフ（Kopf）の定位固定装置
（stereotactic device）に入れて、以下：ＡＰ＝＋
２．２；Ｌ＝±０．６；ＤＶ＝−０．２のとおり Paxin
os and Watson atlas（1982）に記載される座標により
カニューレガイドを帯状の前頭皮質（cingulate fronta
l cortex）に移植した。ラットを別々のケージに入れ
て、５日後まで透析には使用しなかった。透析の日に、
プローブをゆっくり下げて、正しい位置に保持した。プ
ローブは、リン酸緩衝液（０．１Ｍ）でpH７．３に調整
した、１４７．２mM ＮａＣｌ、４mM ＫＣｌ及び２．
３mM ＣａＣｌ2の溶液により１μl/分の流量で灌流し
た。移植の２時間後、２０分毎に４時間試料を採取し
た。試験生成物の投与前に、３回の基線試料をとった。
ラットは、実験の間中、個別のケージに入れたままにし
た。実験が終了したら、ラットは断頭して、脳をとりだ
し、イソペンタン中で凍結した。１００μmの厚さの切
片を切り出し、クレシルバイオレットで染色して、プロ
ーブの局在の検証ができるようにした。ドーパミン、ノ
ルエピネフリン及びセロトニンの同時定量を以下のよう
に行った：透析試料２０μlをそれぞれ移動相（ＮａＨ2
ＰＯ4：７５mM；ＥＤＴＡ：２０μM；１−デカンスルホ
ン酸ナトリウム：１mM；メタノール：１７．５％；トリ
エチルアミン：０．０１％；pH：５．７）２０μlで希
釈し、そしてサーモスタットで４５℃に維持した逆相カ
ラムを使用して、試料３３μlをＨＰＬＣにより分析
し、電量検出器（coulometric detector）により定量し
た。検出器の第１の電極の電位を−９０mV（還元）に設
定し、第２の方を＋２８０mV（酸化）に設定した。ベッ
クマン（Beckman）１１６ポンプを使用して、２ml/分の
流量で移動相を注入した。ドーパミン、ノルエピネフリ
ン及びセロトニンの感度限界は、１試料あたり０．５５
fmolである。本発明の全ての生成物は、１．０ml/kgの
容量で皮下注射した。生成物は、蒸留水に溶解し、必要
であればここに乳酸数滴を加えた。
【０１４８】結果：一例として、かつ本発明の生成物の
活性を説明するため、１０mg/kgの用量で皮下投与した
実施例７の化合物は、セロトニンのレベルを１４０．５
±１５．２％（０％として定義される基線レベルに比較
した作用の最大％）上昇させた。
活性を説明するため、１０mg/kgの用量で皮下投与した
実施例７の化合物は、セロトニンのレベルを１４０．５
±１５．２％（０％として定義される基線レベルに比較
した作用の最大％）上昇させた。
【０１４９】実施例４４：隔離マウスにおける攻撃性の
試験 本試験により、数ヶ月隔離されていたマウスにおける、
生成物の種内抗攻撃活性の評価を行うことができた。
試験 本試験により、数ヶ月隔離されていたマウスにおける、
生成物の種内抗攻撃活性の評価を行うことができた。
【０１５０】動物：本試験では、体重２２〜２５ｇのオ
スのＣＤマウス（チャールズ・リバー（Charles Rive
r））を使用した。到着後、マウスは格子蓋のついた個
別の不透明黒色のケージ（２３×１４×１３cm）に隔離
して、実験室内に長期間（約６ヶ月間）収容した。
スのＣＤマウス（チャールズ・リバー（Charles Rive
r））を使用した。到着後、マウスは格子蓋のついた個
別の不透明黒色のケージ（２３×１４×１３cm）に隔離
して、実験室内に長期間（約６ヶ月間）収容した。
【０１５１】マウスの対の選択 本試験において長期に使用するマウスの攻撃対の選択
は、マウスが１ヶ月間隔離されてから開始した。１週に
１回又は２回、別のケージからのマウス（侵入者）をあ
る（居住者）マウスのケージに入れて、このトライアル
の間に２匹のマウスが互いに攻撃する（におい嗅ぎ、追
跡、かじりつき（nibbling）、咬みつき（biting））か
どうかを調べるためにこれらを観察した。トライアル後
（最長持続時間１０分間）、各マウスを再度それぞれの
ケージに隔離した。攻撃が起これば、同じ対を次のトラ
イアルで再度試験する；攻撃がなければ、その対の各マ
ウスは、次のトライアルでは別のマウスの存在下に置か
れる。即ち、１週に１回又は２回の割合で行われる連続
するトライアルの過程で、実験に使用されるマウスの最
終的な対を選択した。対の選択は、１回のトライアルか
ら次のトライアルまでのマウスの闘争性の安定性、最初
の攻撃の潜時の短さ並びに攻撃の頻度及び持続時間に基
づく。こうして選択された対で、これらのパラメーター
は、試験日の２日前、処置せずに、迅速なトライアルに
より各週チェックした。
は、マウスが１ヶ月間隔離されてから開始した。１週に
１回又は２回、別のケージからのマウス（侵入者）をあ
る（居住者）マウスのケージに入れて、このトライアル
の間に２匹のマウスが互いに攻撃する（におい嗅ぎ、追
跡、かじりつき（nibbling）、咬みつき（biting））か
どうかを調べるためにこれらを観察した。トライアル後
（最長持続時間１０分間）、各マウスを再度それぞれの
ケージに隔離した。攻撃が起これば、同じ対を次のトラ
イアルで再度試験する；攻撃がなければ、その対の各マ
ウスは、次のトライアルでは別のマウスの存在下に置か
れる。即ち、１週に１回又は２回の割合で行われる連続
するトライアルの過程で、実験に使用されるマウスの最
終的な対を選択した。対の選択は、１回のトライアルか
ら次のトライアルまでのマウスの闘争性の安定性、最初
の攻撃の潜時の短さ並びに攻撃の頻度及び持続時間に基
づく。こうして選択された対で、これらのパラメーター
は、試験日の２日前、処置せずに、迅速なトライアルに
より各週チェックした。
【０１５２】試験：試験は週に１回行った。一緒に入れ
る３０分前に、対のマウス２匹に同じ処置（生成物又は
溶媒）を行い、それぞれのケージに隔離しておいた。Ｔ
０に、侵入者マウスを居住者マウスのケージに３分間導
入した。最初の攻撃の潜時（秒）並びに攻撃の数及び総
持続時間（秒）を記録した。一方のマウスのもう一方に
対する優勢の逆転も記録した（一般に、居住者マウスが
優勢なマウスである）。試験後、侵入者マウスを自分の
ケージに戻した；マウスは、翌週、次の迅速なトライア
ル及び試験まで隔離しておいた。
る３０分前に、対のマウス２匹に同じ処置（生成物又は
溶媒）を行い、それぞれのケージに隔離しておいた。Ｔ
０に、侵入者マウスを居住者マウスのケージに３分間導
入した。最初の攻撃の潜時（秒）並びに攻撃の数及び総
持続時間（秒）を記録した。一方のマウスのもう一方に
対する優勢の逆転も記録した（一般に、居住者マウスが
優勢なマウスである）。試験後、侵入者マウスを自分の
ケージに戻した；マウスは、翌週、次の迅速なトライア
ル及び試験まで隔離しておいた。
【０１５３】結果：一例として、かつ本発明の生成物の
活性を説明するため、実施例７の化合物の阻害用量５０
（Inhibitory Dose 50）は、１．５mg/kg（腹腔内）未
満であった。
活性を説明するため、実施例７の化合物の阻害用量５０
（Inhibitory Dose 50）は、１．５mg/kg（腹腔内）未
満であった。
【０１５４】実施例４５：マウスにおけるマーブル埋蔵
（marble-burying）試験 本試験により、マウスの自発的マーブル埋蔵行動を阻害
する薬剤の能力（阻害は、抗うつ及び／又は抗衝動行為
を予測させる）を評価することができた。実験の日に体
重２０〜２５ｇのＮＭＲＩ系のオスのマウス（イッファ
−クレド（Iffa-Credo）、ラルブレスル（l'Arbresl
e）、フランス）を、おがくず５cmを含むマクロロン（M
acrolon）箱（３０×１８×１９cm）に個別に入れて、
穴のあいたプレクシグラス板で蓋をした。２４個の「虎
目石」ガラスマーブルを、箱の周縁部のおがくず上に均
等に散布した。３０分間の自由探索後、マウスを箱から
とりだし、埋蔵されたマーブルの数を数えた。
（marble-burying）試験 本試験により、マウスの自発的マーブル埋蔵行動を阻害
する薬剤の能力（阻害は、抗うつ及び／又は抗衝動行為
を予測させる）を評価することができた。実験の日に体
重２０〜２５ｇのＮＭＲＩ系のオスのマウス（イッファ
−クレド（Iffa-Credo）、ラルブレスル（l'Arbresl
e）、フランス）を、おがくず５cmを含むマクロロン（M
acrolon）箱（３０×１８×１９cm）に個別に入れて、
穴のあいたプレクシグラス板で蓋をした。２４個の「虎
目石」ガラスマーブルを、箱の周縁部のおがくず上に均
等に散布した。３０分間の自由探索後、マウスを箱から
とりだし、埋蔵されたマーブルの数を数えた。
【０１５５】結果：一例として、以下の表は、参照抗う
つ薬のフルオキセチンの効果と比較した本発明の生成物
の効果を示す。
つ薬のフルオキセチンの効果と比較した本発明の生成物
の効果を示す。
【０１５６】
【表１】
【０１５７】ＩＤ50＝阻害用量50 用量は、mg/kg（皮下）で表される。
【０１５８】 実施例４６：医薬組成物：錠剤 それぞれ活性成分５mgを含む１０００錠の調製のための処方： 実施例７の化合物 ５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５ｇ コムギデンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｚ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (72)発明者 クリストフ・プワトヴァン フランス国、75019 パリ、アヴニュ・ス クルタン 61 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 アン・ドゥケンヌ フランス国、78470 サン・ルミ・レ・シ ュヴリーズ、リュ・ドゥ・パリ 103
Claims (20)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｗは、ハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐のトリハロ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキ
シから選択される、１個以上の同じか又は異なる基によ
り、場合により置換されているナフチル基、あるいは式
Ｙ： 【化２】 ｛式中、Ｅは、それが結合しているフェニル環の炭素原
子と一緒に、５〜７個の環員を有し、かつ酸素、窒素及
び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含
む、不飽和、部分飽和、又は芳香族の単環を表す（ここ
で、該Ｙ基は、フェニル部分又は単環Ｅのいずれによっ
ても、式（Ｉ）の化合物の（ＣＨ2)n基に結合すること
ができ、該Ｙ基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は
分岐のトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクロア
ルキルアルキレン〔ここで、アルキレン部分は、１〜６
個の炭素原子を含み、かつ直鎖であっても又は分岐して
いてもよく、そしてここで、ヘテロ環は、５〜６個の環
員を有し、かつ窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜
４個のヘテロ原子を含む、不飽和又は芳香族の単環であ
る〕及びオキソ〔ただし、この場合Ｙ基は、単一のオキ
ソ基によってのみ置換されていることができ、かつＥ
は、それが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒
に、５個の環員を有し、かつ酸素及び窒素から選択され
る２つの同じか又は異なるヘテロ原子を含む単環を表
す〕から選択される、１個以上の同じか又は異なる基に
より、場合により置換されていることができる）｝で示
される基を表し；ｎは、１〜６の整数を表し；Ｚは、単
結合、酸素原子、又は水素、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル（これ自体、１個以上のヒドロキシ基
により場合により置換されている）及びアリール−（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であ
っても又は分岐していてもよい）から選択される基によ
り置換されている窒素原子を表し；Ａは、ＣＨ基又は窒
素原子を表し；Ｑは、ＣＨ基又は窒素原子を表し（ただ
し、Ａ及びＱ基の少なくとも１個は、窒素原子を表し、
そしてＺが、単結合を表す場合、Ａは、窒素原子を表す
と理解される）；Ｍは、それが結合しているフェニル環
の炭素原子と一緒に、チエノ、フロ、ピロロ又はオキソ
ピロロ基を表す〕で示される化合物、その異性体、又は
薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項２】 Ｗが、ナフチル、２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、２Ｈ−クロ
メニル、イソクロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラ
ニル、ベンゾフラニル、インドリル、１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン及び１，３−ベ
ンゾオキサゾール−２−オンから選択される基を表す、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項３】 Ｗが、ヘテロシクロアルキルアルキレン
基（ここで、アルキレン部分は、１〜６個の炭素原子を
含み、かつ直鎖であっても又は分岐していてもよい）に
より置換されている場合、該ヘテロシクロアルキルアル
キレン基は、ヘテロシクロアルキルメチレン基（ここ
で、ヘテロ環は、５個の環員を有し、かつ１〜４個の窒
素原子を含む、不飽和又は芳香族の単環である）であ
る、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）
の化合物、その異性体、又は薬学的に許容しうる酸若し
くは塩基とのその付加塩。 - 【請求項４】 Ｗが、１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル基、イミダゾール−１−イルメチル基及び１
Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル基から選択されるヘ
テロシクロアルキルメチレン基により置換されている、
請求項３記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項５】 Ｗが、１−ナフチル、イソクロマン−１
−イル及び２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルか
ら選択される基を表す、請求項１又は請求項２のいずれ
かに記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的
に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項６】 Ｗが、５−（１，２，４−トリアゾール
−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、５
−（イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル及び５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル
メチル）−１Ｈ−インドール−３−イルから選択される
基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）
の化合物、その異性体、又は薬学的に許容しうる酸若し
くは塩基とのその付加塩。 - 【請求項７】 Ｗが、１，３−ベンゾオキサゾール−２
−オン−１−イル及び１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−オン−１−イルから選択される基を
表す、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容しうる
酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項８】 Ｚが、単結合を表す、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容しうる
酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項９】 ＡがＣＨ基を表し、Ｑが窒素原子を表
し、ｎが１であり、そしてＷが２−ナフチル基を表す場
合、Ｚが、水素、メチル及びヒドロキシエチルから選択
される基により置換されている窒素原子を表す、請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に
許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１０】 ｎが、２又は３を表す、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容し
うる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１１】 Ｍが、それが結合しているフェニル環
の炭素原子と一緒に、チエニル又はフリル基を表す、請
求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学
的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１２】 ４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エ
チル〕−４−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリ
ジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異
性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその
付加塩。 - 【請求項１３】 ４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エ
チル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性
体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付
加塩。 - 【請求項１４】 ４−｛４−〔２−（２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−イル）エチル〕−１−ピペラジニ
ル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジンである、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容し
うる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１５】 ４−｛４−〔２−（イソクロマン−１
−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ〔３，２
−ｃ〕ピリジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物、その異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩
基とのその付加塩。 - 【請求項１６】 ４−（４−｛２−〔５−（１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル｝フロ〔３，
２−ｃ〕ピリジン又は４−（４−｛２−〔５−（１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１
Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンである、請求項１記
載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容
しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１７】 １−〔２−（４−フロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン又は１−〔２−（４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１８】 請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造方
法であって、式（II）： 【化３】 〔式中、Ｍは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そし
てＸは、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はメシル、
トシル若しくはトリフリルのような脱離基を表す〕で示
される化合物を出発物質として使用し、 この式（II）の化合物を、塩基の存在下で式（III）： 【化４】 〔式中、Ｗ、ｎ及びＡは、式（Ｉ）で定義したとおりで
あり、Ｑ1は、窒素原子を表し、そしてＺ1は、単結合、
酸素原子又はＮＨ基を表す〕で示される化合物と反応さ
せて、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（Ｉ
／ａ）： 【化５】 〔式中、Ｗ、ｎ、Ｚ1、Ａ、Ｍ及びＱ1は、前記で定義し
たとおりである〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（II）の化合物を、式（IV）： 【化６】 〔式中、Ａ、Ｑ及びＭは、式（Ｉ）で定義したとおりで
あり、そしてＺ2は、Ａが窒素原子を表す場合に、水素
原子を表すか、又はＺ2は、ＡがＣＨ基を表す場合に、
ＮＨ2基を表す〕で示される化合物に変換し、 この式（IV）の化合物を、式（Ｖ）： Ｗ−（ＣＨ2)n-1−ＣＯ2Ｈ （Ｖ） 〔式中、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る〕で示される化合物と、カップリング剤の存在下で反
応させて、式（VI）： 【化７】 〔式中、Ｗ、ｎ、Ａ、Ｑ及びＭは、式（Ｉ）で定義した
とおりであり、そしてＺ 3は、Ａが窒素原子を表す場合
に、結合を表すか、又はＺ3は、ＡがＣＨ基を表す場合
に、ＮＨ基を表す〕で示される化合物を得て、 この式（VI）の化合物を、還元剤で処理して、式（Ｉ）
の化合物の特定のケースである、式（Ｉ／ｂ）： 【化８】 〔式中、Ｗ、ｎ、Ａ、Ｑ、Ｍ及びＺ3は、前記で定義し
たとおりである〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（IV）の化合物を式（VII）： Ｗ−（ＣＨ2)n-1−ＣＨＯ （VII） 〔式中、Ｗ及びｎは、前記で定義したとおりである〕で
示される化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させ
て、直接前記で定義したとおりである式（Ｉ／ｂ）の化
合物を得るか、あるいは式（IV）の化合物を式（VII
I）： Ｗ−（ＣＨ2)n−Ｘ （VIII） 〔式中、Ｗ及びｎは、前記で定義したとおりであり、そ
してＸは、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はトシ
ル、メシル若しくはトリフリルのような、脱離基を表
す〕で示される化合物と、相間移動物質又は塩基の存在
下で反応させて、これも直接前記で定義したとおりであ
る式（Ｉ／ｂ）の化合物を得るが、 これらの式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物は、式
（Ｉ／ｃ）： 【化９】 〔式中、Ｗ、ｎ、Ａ、Ｑ及びＭは、式（Ｉ）で定義した
とおりであり、そしてＺ 4は、結合、酸素原子又はＮＨ
基を表す〕で示される化合物を構成し、 この式（Ｉ／ｃ）の化合物は、Ｚ4がＺ′4であり、かつ
ＮＨ基を表し、そしてＡがＡ1であり、かつＣＨ基を表
す場合に、アルキル化反応に付して、式（Ｉ）の化合物
の特定のケースである、式（Ｉ／ｄ）： 【化１０】 〔式中、Ｗ、ｎ、Ｑ、Ｍ及びＡ1は、前記で定義したと
おりであり、そしてＺ5は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基（これ自体、１個以上のヒドロキシ基
により場合により置換されている）又はアリール−（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であ
っても又は分岐していてもよい）により置換されている
窒素原子を表す〕で示される化合物を得るが、 これらの化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）は、本発明の化
合物の全体を構成し、これらの化合物を、必要であれば
精製し、所望であれば、その異性体に分離し、そして所
望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩
に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１９】 活性成分として、請求項１〜１７のい
ずれか１項記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物
を、単独で、又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性
で非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む、医薬組
成物。 - 【請求項２０】 うつ病、不安症、恐慌性発作、強迫性
障害、恐怖症、衝動性障害及び認識障害の治療用の、請
求項１〜１７のいずれか１項記載の少なくとも１つの活
性成分を含む、請求項１９記載の医薬組成物。
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