KR20010050228A - 피리딘 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는약제 조성물 - Google Patents

피리딘 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다 :
상기 식에서,
W는 치환되거나 비치환된 나프틸기 또는 본원에 정의된 바와 같은 화학식(Y)의 기()를 나타내고,
n은 1 내지 6의 정수를 나타내고,
Z는 단일 결합, 산소 원자 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자를 나타내고,
A 및 Q는 각각 CH기 또는 질소 원자를 나타내고,
M은, 이들의 결합되는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 티에닐, 푸릴, 피롤릴 또는 옥소피롤릴기를 나타낸다.

Description

피리딘 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {NEW PYRIDINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 피리딘 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 중추 세로토닌생성계에 원인이 있으며 세로토닌의 재흡수시에 및/또는 5-HT1A수용체 수준으로 중재되는 것으로 공지되어 있는 문제로부터 발생하는 장애, 예를 들어, 불안, 공황발작, 강박 질환, 충동성 질환, 인식 장애, 공포증 및 우울증을 치료하는데 사용될 수 있다.
우울증의 치료와 관련하여, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 현재로서는 가장 효과적인 부류의 약제중의 하나를 대표하고 있다. 그러나, 이들의 유익한 치료 효과는 최소 2주 이전에는 분명하지 않으며, 대부분의 경우에 3주 또는 심지어 4주까지도 분명하지 않다. 이러한 주된 결함은 상기 부류의 약제의 효능을 떨어뜨리는 것이다. 잠복기간은 세포체의 5-HT1A의 탈감에 의해 설명될 수 있다. 실제로, 플루오세틴(fluoxetine)과 같은 SSRI의 효능이 5-HT1A수용체의 활성화(이는 세로토닌생성 뉴런의 배출 빈도를 감소시킨다)에 의해 감소될 수 있다는 것은 입증되어 있다[참고문헌 : TIPS, 1993, 14, 262].
결과적으로, 5-HT1A수용체를 차단하게 되면 (잠복기간을 단축함으로써) 치료 효과가 더 커질 수 있다. 최근, 부분적인 5-HT1A수용체 효능제에 의해 수행된 임상 연구[참고문헌 : Clin. Psychopharmacol., 1995, 15, 217]를 통해 상기 물질이 동시에 투여된 SSRI의 효능을 개선시키고/거나 동시에 투여된 SSRI가 효과를 내는데 걸리는 시간을 단축시킬 수 있다는 것이 입증되었다.
시험관내 및 생체내 실험을 통해서 본 발명의 화합물이 5-HT1A수용체와 관련된 부분적인 효능제 또는 길항제 활성과 세로토닌의 재흡수와 관련된 선택적 억제제 유형(SSRI)의 활성을 조합시키는 것을 입증하는 것이 가능하게 되었다.
이와 같이, 본 발명의 화합물은 신규하다는 사실 이외에도, 이들의 특정 약리 활성 때문에, 불안, 우울증, 공황발작, 강박질환, 공포증, 충동성 질환 및 인식 장애의 치료에 유용할 수 있다.
유사한 구조의 화합물들이 문헌에 이미 기술되어 있다. 이것은 특히 특허출원 FR 2 738 822 및 FR 2 738 823호에 기술되어 있으며, 이들 특허문헌은 특히 4-(1-피페라지닐)티에노[3,2-c]피리딘 잔기를 갖는 화합물들을 청구하고 있다. 이들 화합물은 고혈압증, 심부전증, 관절염 및 미소순환 장애를 치료할 때 유용하다. 특허 US 4 677 104호는 4-(1-피페라지닐)티에노, 또는 푸로, 또는 1H-피롤로[3,2-c]피리딘 잔기, 또는 7-(1-피페라지닐)티에노, 또는 푸로, 또는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘 잔기를 갖는 화합물을 청구하고 있으며, 이들 화합물들은 항정신병제 또는 불안완화제로서 유용하다. 이들 화합물은 피페라지닐 잔기상에 치환된 매우 다른 고리계가 존재한다는 점에서 본원에 기술된 화합물과는 사실상 구별되는 화합물들이다.
본 발명의 목적은 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 화합물은 보다 특히 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다 :
상기 식에서,
W는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지된 트리할로(C1-C6)알킬, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸기, 또는 화학식(Y)의 기 :를 나타내며, 상기 화학식(Y)에서, E는 이것이 결합되는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 구성요소를 가지며 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로 원자를 함유하는 불포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노시클릭 고리를 나타내며, 상기 기 Y는 페닐 부분에 의해 또는 모노시클릭 고리 E에 의해 화학식(I)의 화합물의 (CH2)n기에 결합될 수 있으며, 각각의 상기 Y 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 트리할로(C1-C6)알킬, 알킬렌 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 선형 또는 분지형일 수 있는 (그리고, 상기 헤테로시클릭 고리는 5 또는 6개의 고리 구성요소를 갖고 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 또는 방향족 모노시클릭 고리인) 헤테로시클로알킬알킬렌, 및 옥소로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있으며, 단, 그러한 경우에, Y는 단 하나의 옥소기에 의해서만 치환될 수 있으며, E는 이것이 결합되는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 5개의 고리 구성요소를 갖고 산소 또는 질소로부터 선택된 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 고리를 나타내고;
n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;
Z는 단일 결합, 산소 원자, 또는 수소, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬(1종 이상의 히드록시기에 의해 치환되거나 비치환된) 및 아릴-(C1-C6)알킬(여기에서 알킬 부분은 선형이거나 분지형일 수 있다)로부터 선택된 기에 의해 치환된 질소 원자를 나타내고;
A는 CH기 또는 질소 원자를 나타내고,
Q는 CH 기 또는 질소 원자를 나타내며, A와 Q 중의 하나 이상의 기는 질소 원자를 나타내고, Z가 단일 결합을 나타내는 경우 A는 질소 원자를 나타내는 것으로 이해되어야 하며;
M은 이것이 결합되는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 티에노, 푸로, 피롤로 또는 옥소피롤로기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 디히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
유리하게는, 본 발명의 바람직한 W 치환체는 나프틸, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 크로만틸, 2H-크로메닐, 이소크로만틸, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조푸리닐, 1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온, 1,3-벤즈옥사졸-2-온 및 인돌릴기이다.
W가 헤테로시클로알킬알킬렌기(여기에서, 알킬렌 부분은 선형 또는 분지형이며 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다)인 경우, 상기 헤테로시클로알킬알킬렌은 유리하게는 헤테로시클로알킬메틸렌기(여기에서, 헤테로시클로알킬은 5개의 고리 구성요소를 가지며 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 또는 방향족 모노시클릭 고리이다)이다. 바람직하게는, 상기 헤테로시클로알킬메틸렌기는 1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 이미다졸-1-일메틸 또는 1H-이미다졸-5-일메틸기이다.
특히 유리한 구체예로서, 본 발명에 따른 바람직한 치환체 W는 1-나프틸, 이소크로만-1-일 및 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일기이다.
또 다른 특히 유리한 구체예로서, 본 발명에 따른 바람직한 치환체 W는 5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일기, 5-(이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일기 및 5-(1H-이미다졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일기이다.
세 번째로 특히 유리한 구체예로서, 본 발명에 따른 특히 바람직한 치환체 W는 1,3-벤즈옥사졸-2-온-1-일 및 1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온-1-일기이다.
바람직하게는, Z는 본 발명의 화합물에서 단일 결합을 나타낸다.
매우 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 A가 CH기를 나타낼 때 Z가 수소, 메틸 및 히드록시에틸렌으로부터 선택된 기에 의해 치환된 질소 원자를 나타내고, Q가 질소 원자를 나타내고, n이 1이고, W가 2-나프틸기를 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 유리한 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 n이 2 또는 3인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 M이 이것이 결합되는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 티에닐 또는 푸릴기를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특히 유리하게는 4-{1-[2-(1-나프틸)에틸]-4-피페리디닐}티에노[3,2-c]피리딘, 4-{1-[2-(1-나프틸)에틸]-4-피페리디닐}푸로[3,2-c]피리딘, 4-{1-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸]-1-피페라지닐}푸로[3,2-c]피리딘, 4-{4-[2-(이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐}티에노[3,2-c]피리딘, 4-(4-{2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-1-피페라지닐)푸로[3,2-c]피리딘, 4-(4-{2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-1-피페라지닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1-[2-(4-푸로[3,2-c]피리딘-4-일-1-피페라지닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온, 및 1-[2-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-1-피페라지닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온이다.
바람직한 화합물의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 완전한 부분을 형성한다.
언급될 수 있는 약제학적으로 허용되는 산으로는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 있으며, 이들에만 국한되지는 않는다.
언급될 수 있는 약제학적으로 허용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 있으며, 이들에만 국한되지는 않는다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 특정 경우의 화합물인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 생성시키거나, 하기 화학식(II)의 화합물을 통상적인 유기 합성 조건에 따라 하기 화학식(IV)의 화합물로 전환시키고, 화학식(IV)의 화합물을 커플링화제의 존재하에 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 생성시키고 생성된 화학식(VI)의 화합물을 통상의 유기 합성 조건에 따라서 환원제로 처리하여 화학식(I)의 특정 경우의 화합물인 화학식(I/b)의 화합물을 생성시키거나, 화학식(IV)의 화합물을 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 앞서 규정된 바와 같은 화학식(I/b)의 화합물을 직접 생성시키거나, 화학식(IV)의 화합물을 상 이동제 또는 염기의 존재하에 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시켜 앞서 규정된 바와 같은 화학식(I/b)의 화합물을 직접 생성시키며, 상기 화학식(I/a)와 (I/b)는 화학식(I/c)의 화합물을 구성하며, Z4가 Z'4이고 NH 기를 나타내고 A가 A1이고 CH 기를 나타낼 때, 화학식(I/c)의 화합물을 통상의 유기 합성 조건에 따라서 알킬화 반응시켜 화학식(I)의 특정 경우의 화합물인 화학식(I/d)의 화합물을 생성시키고, 상기 화합물(I/a) 내지 (I/d)는 본 발명의 화합물의 전체를 구성하며, 필요한 경우에 이 화합물들을 통상의 정제 기술에 따라서 정제하고, 요망되는 경우에, 통상의 분리 기술에 따라서 이들의 이성질체로 분리하며, 요망되는 경우에, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 한다 :
상기 화학식(II)에서, M은 화학식(I)에 대하여 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메실, 토실, 트리플릴과 같은 이탈기를 나타내고,
상기 화학식(III)에서, W, n 및 A는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, Q1은 질소 원자를 나타내며, Z1은 단일 결합, 산소 원자 또는 NH기를 나타내고,
상기 화학식(I/a)에서, W, n, Z1, A, M 및 Q1은 앞서 정의한 바와 같고,
상기 화학식(IV)에서, A, Q 및 M은 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Z2는 A가 질소 원자인 경우에 수소 원자를 나타내거나 Z2는 A가 CH기인 경우에 NH2기를 나타내고,
상기 화학식(V)에서, W 및 n은 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
상기 화학식(VI)에서, W, n, A, Q 및 M은 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Z3는 A가 질소 원자를 나타내는 경우에 결합을 나타내거나 Z3는 A가 CH기를 나타내는 경우에 NH기를 나타내고,
상기 화학식(I/b)에서, W, n, A, Q, M 및 Z3는 앞서 정의한 바와 같고,
상기 화학식(VII)에서, W 및 n은 앞서 정의한 바와 같고,
상기 화학식(VIII)에서, W 및 n은 앞서 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 토실, 메실 또는 트리플릴과 같은 이탈기를 나타내고,
상기 화학식(I/c)에서, W, n, A, Q 및 M은 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Z4는 결합, 산소 원자 또는 NH기를 나타내고,
상기 화학식(I/d)에서, W, n, Q, M 및 A1은 앞서 정의한 바와 같고, Z5는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기(1종 이상의 히드록시기에 의해 치환되거나 비치환된)에 의해 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬에 의해 치환된 질소 원자를 나타낸다.
화학식(II), (III), (V), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 시판되는 화합물이거나 통상의 유기 합성 방법에 따라 제조되는 화합물이다.
본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로 또는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성이며 비독성적인 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제 조성물로는 경구 투여, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하)의 피부관통 또는 피부를 통한 투여, 코로의 투여, 직장내 투여, 서하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 조성물이 있으며, 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 연성 젤라틴 캡슐, 경성 젤라틴 캡슐, 좌약, 크림제, 연고, 피부 젤, 주사 가능하거나 음용 가능한 제제, 에어로졸, 안약 또는 점비제 등이 있다.
본 발명 화합물의 세로토닌 재흡수 또는 5-HT1A수용체 부분 효능제 또는 길항제 활성에 관한 선택적 억제 활성의 관점에서 볼 때, 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물은 우울증, 불안, 공황발작, 충동성 질환, 공포증, 강박질환 및 인식 장애를 치료하는데 유용하다.
유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 성질 및 중증도 및 가능한 관련 치료약의 투여에 따라 달라지며, 하루당 1회 이상의 투여로 0.5 내지 50mg 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 방법에 따라 제조된 생성물이다.
이하에 기재된 여러 제법은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용하기 위한 합성 중간체들이다.
실시예 및 제법에 기재된 화합물의 구조는 통상의 분광광도 기술(적외선, 핵자기공명, 질량 분광법 등)에 따라서 결정되었다. 융점은 코플러 고온판(B.K) 또는 마이크로스코프하의 고온판(M.K)을 사용하여 결정되었다.
제법 1 : 4-[(트리플루오로메틸)술포닐]푸로[3,2-c]피리딘
10ml의 디클로로메탄중의 2.1 당량의 트리플릭(triflic) 무수물을 14.8mmol의 푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온[참고문헌: J. Med. Chem., 1989, 32, 1147-1156]과 80ml의 디클로로메탄중의 2.1 당량의 피리딘 용액에 적가하고, -78℃로 냉각시킨다. -78℃에서 1시간 동안 계속해서 반응시킨 후, 12시간 동안 주위 온도에 있게 한다. 20ml의 물을 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하여 반응 혼합물을 분석한 후, 유기층을 건조시키고 여과시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄)를 수행하게 되면 표제 생성물을 분리해낼 수 있다.
제법 2 : 4-[(트리플루오로메틸)술포닐]티에닐[3,2-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 제법 1과 동일하다.
융점 : 110-112℃ (B.K.)
제법 3 : 4-(1-피페라지닐)푸로[3,2-c]피리딘
0.065mol의 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘과 25ml 에탄올중의 5 당량의 피페라진의 용액을 불활성 대기하 120℃에서 17시간 동안 가열한다. 이를 냉각시키고 감압하에서 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 150ml의 물과 150ml의 디클로로메탄의 존재하에서 교반시킨다. 상부 용액을 따라내고 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 여과시키고 감압하에서 농축시키게 되면, 표제 생성물을 분리할 수 있다.
융점 : 90-92℃(B.K.)
제법 4 : 7-(1-피페라지닐)티에노[2,3-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 7-클로로티에노[2,3-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 제법 3과 동일하다.
제법 5 : 7-(1-피페라지닐)푸로[2,3-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 7-클로로푸로[2,3-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 제법 3과 동일하다.
융점 : 60-65℃ (B.K.)
제법 6 : 4-(1-피페라지닐)티에노[3,2-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 제법 3과 동일하다.
융점 : 95-100℃ (B.K.)
제법 7 : 4-(4-피페리디닐)푸로[3,2-c]피리딘
단계 A : 1-아세틸-4-히드록시-4-(트리부틸스타닐)피페리딘
불활성 대기하에서, 0.32mmol의 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M)을 0℃에서 750ml의 테트라히드로푸란중의 0.32mmol 디이소프로필아민 용액에 5분에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후, 0.32mmol의 트리-n-부틸틴 하이드라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 30분 동안 교반시킨 후, -70℃로 냉각시키고, 225ml의 테트라히드로푸란중의 0.26mmol N-아세틸피페리돈을 첨가한 후, 10% NaH2PO4수용액 200ml를 첨가하여 반응 혼합물을 가수분해시키고, 0℃에 유지시킨 후, 2ℓ의 에테르와 1ℓ의 물로 희석한다. 상층 용액을 따라내고 NaCl 포화 수용액으로 세척한 후, 유기층을 건조하고 여과하고, 이어서 감압하에서 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄)를 수행하게 되면 표제 생성물을 분리할 수 있다.
단계 B : 1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-트리부틸스타닐-피리딘
불활성 대기하에서, 15ml의 디클로로메탄중의 1.3당량의 메실 클로라이드를 0℃에서 단계 A에서 수득한 0.16mmol의 화합물과 1ℓ의 디클로로메탄중의 2.8당량의 트리에틸아민의 용액에 적가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반시킨 후, NaCl 포화 수용액을 첨가한다. 추출, 건조, 여과 및 감압하에서의 유기층의 농축후, 실리카겔상에서의 잔류물의 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올 : 97/3)를 수행하게 되면 표제 생성물을 분리할 수 있다.
단계 C : 4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘
7당량의 LiCl과 이어서 0.03당량의 Pd(PPh3)4를 아르곤 스트림하에서 첨가하여 디옥산 800ml중의 52.3mmol의 제법 1의 생성물과 1.2당량의 단계 B에서 수득한 생성물 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 12시간, 24시간 및 48시간 동안 반응시킨 후, 0.03당량의 Pd(PPh3)4를 연속하여 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 추가의 24시간 동안 100℃에 유지시킨다. 냉각, 셀라이트상에서의 여과 및 감압하에서의 농축후, 실리카겔상에서의 잔류물의 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올 : 97/3)에 의해 표제 생성물을 분리할 수 있다; 그런 다음, 생성물을 펜탄중에서 결정화시킨다.
융점 : 128-130℃ (B.K.)
단계 D : 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘
0.7g의 Pd/C (10%)를 아르곤 스트림하에서 3.4g의 단계 C에서 수득한 생성물과 150ml의 무수 메탄올중의 4.4g의 암모늄 포르메이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 45분 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 4.4g의 암모늄 포르메이트와 0.2g의 Pd/C(10%)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 30분 동안 환류시키면서 가열한다. 다시 주위 온도가 되게 하고, 셀라이트상에서 여과하고 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 수중에 취하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출한다. 추출, 건조, 여과 및 감압하에서의 농축에 의해 표제 화합물을 분리해낸다.
융점 : 108-110℃ (B.K.)
단계 E : 4-(4-피페리디닐)푸로[3,2-c]피리딘
80ml의 HCl(4N)중의 단계 D에서 수득한 생성물 2.7g의 용액을 12시간 동안 100℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 에테르로 세척하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10으로 염기성이 되게 한다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 건조하고, 이어서 증발 건조시키게 되면 표제 생성물을 수득할 수 있다.
제법 8 : 4-(4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘
단계 A : 2-(2-니트로에틸)티오펜
15.7g의 실리카 60 (230-400메쉬)과 이어서 2.95g의 NaBH4를 210ml의 클로로포름과 70ml의 이소프로판올중의 2-(2-니트로비닐)티오펜 32.2mmol의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 5ml의 아세트산을 적가하고, 이어서, 15분후, 생성된 현탁액을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 감압하에서 여과물을 농축시키게 되면 표제 생성물을 분리할 수 있다.
단계 B : 2-(2-아미노에틸)티오펜
산화백금 0.5g을 메탄올 400ml중의 단계 A에서 수득한 생성물 42g에 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 스트림하에 방치하였다. 6시간 후, 셀라이트상에서 여과한 후 증발시키게 되면 표제 생성물을 수득할 수 있다.
단계 C : 1-벤질-N-[2-(2-티에닐)에틸]-4-피페리딘카르복사미드
에틸 1-벤질-4-피페리딘카르복실레이트 22.15g과 단계 B에서 수득한 생성물 1 당량을 무수 에탄올 103ml중의 나트륨 4.12g의 용액에 첨가한다. 12시간 동안 환류시키면서 반응시킨 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 그 잔류물을 디클로로메탄중에 취하고 물로 세척하고, 이어서 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르중에서 결정화시킨다.
단계 D : 4-(1-벤질-4-피페리디닐)-6,7-디히드로-티에노[3,2-c]피리딘
톨루엔 8 ml중의 단계 C에서 수득한 생성물 2g의 용액과 POCl312mmol을 환류시키면서 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 20%의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기성이 되게 한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시켜 표제 생성물을 분리해낸다.
단계 E : 4-(1-벤질-4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘
단계 D에서 수득한 화합물 6.5g과 Pd/C (5%) 0.3g을 질소하에 220-240℃에서 40분 동안 가열한 후, Pd/C 0.3g을 다시 첨가하고, 50분 동안 반응을 지속시켰다. 다시 주위 온도가 되게 한 후, 에탄올중에 취하고, 셀라이트상에서 여과시키고, 감압하에서 농축시키고, 그 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 : 95/5)하여 표제 생성물을 분리해낸다.
단계 F : 에틸 4-티에놀[3,2-c]피리딘-4-일-1-피페리딘카르복실레이트
단계 E에서 수득한 생성물 1g을 에틸 클로로포르메이트 93ml와 톨루엔 5ml중의 K2CO30.89g의 현탁액에 적가한다. 주위 온도에서 12시간후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 톨루엔으로 추출한 후, 감압하에서 농축시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 : 95/5)하여 표제 생성물을 분리해낸다.
단계 G : 4-(4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘
HCl(5N) 4ml중의 단계 F에서 수득한 생성물 0.57g의 용액을 12시간 동안 환류시키면서 가열한 후, 냉각시키고, 에테르로 세척하고 20% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기성이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 감압하에서 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/1)하여 표제 생성물을 분리해낸다.
제법 9 : 4-(4-아미노피페리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드
단계 A : 3차-부틸 4-피페리디닐카르바메이트
Pd/C(10%) 6g을 무수 에탄올 800ml중의 3차-부틸 1-벤질-4-피페리디닐카르바메이트 0.224mol의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 48시간 동안 50℃ 및 4bar의 수소 압력하에 방치시킨 후, 셀라이트상에서 여과하고 감압하에서 농축시켜 표제 생성물을 분리해낸다.
융점 : 154-156℃(B.K.)
단계 B : 3차-부틸 1-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-피페리디닐카르바메이트
단계 A에서 수득한 생성물 5.65g과 DMSO중의 제법 2에서 수득한 생성물 1당량의 용액을 2시간 동안 50℃에서 가열한 후, 얼음상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 물로 세척한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 이어서 증발시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 : 90/10)하여 표제 생성물을 분리해낸다.
단계 C : 4-(4-아미노피페리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드
가스 상태의 HCl 스트림을 에틸 아세테이트 200ml중의 단계 B에서 수득한 생성물 5.4g의 용액내에 주입하고, 온도를 수분 동안 50℃로 상승시킨다. 상기 혼합물을 다시 주위 온도에 있게 하고 2시간 동안 교반시킨 후, 수득된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 생성물을 분리해낸다.
융점 : 〉260℃(B.K.)
제법 10 : 7-(1-피페라지닐)-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
단계 A : [2-(4-벤질-1-피페라지닐)-3-니트로-4-피리디닐]아세토니트릴
(2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)아세토니트릴 15g과 N-벤질-피페라진 1.1 당량의 용액을 아르곤 스트림하, 80℃에서 10분 동안 가열한 후, 감압하에서 농축시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 : 100/0 내지 95/5)하여 표제 생성물을 분리해낸다.
단계 B : [2-(4-벤질-1-피페라지닐)-3-아미노-4-피리디닐]아세토니트릴
염산 43ml와 철 분체 35g을 2시간 동안 80℃에서 가열한 무수 에탄올 1.5ℓ중의 단계 A에서 수득한 생성물 59mmol의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 30분 동안 방치하고, 고온 상태로 여과하고 감압하에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 수중에 취하고, 20% 수산화나트륨 용액으로 염기성이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 계속해서, 유기층을 건조하고, 여과하고, 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄올/에탄올 : 90/10)하여 표제 생성물을 분리해낸다.
단계 C : 7-(4-벤질-1-피페라지닐)-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
6N 염산 수용액 300ml중의 상기 단계 B에서 수득한 화합물 9.2g의 현탁액을 4시간 동안 환류시키면서 가열한다. 이 현탁액을 감압하에서 농축시킨 후, 그 고형 잔류물을 수중에 용해시키고, 20% 수산화나트륨 용액으로 염기성이 되게 한다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 생성물을 생성시킨다.
융점 : 218-220℃(M.K.)
단계 D : 7-(1-피페라지닐)-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
무수 에탄올 250ml중의 단계 C에서 수득한 화합물 1.9g의 현탁액을 2일 동안 1bar하, 50℃에서 10%의 탄소상의 팔라듐(0.3당량)의 존재하에 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 감압하에서 용매를 증발시키고 정제하여 표제 생성물을 생성시킨다.
융점 : 200-204℃(M.K.)
제법 11 : 7-(4-아미노-1-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
단계 A : {2-[4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리디닐]-3-니트로-4-피리디닐}아세토니트릴
제조 방법은 치환체로서 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 제법 10의 단계 A와 동일하다.
융점 : 160-170℃
단계 B : {2-[4-3차-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리디닐}-3-아미노-4-피리디닐}아세토니트릴
상기 단계 A에서 수득한 생성물 1.9g을 메탄올 400ml중에 용해시킨 후, 주위 온도에서 8시간 동안 5%의 탄소상의 팔라듐의 존재하에 수소화시킨다. 이를 여과하고 증발한 후, 정량적 수율의 표제 생성물을 수득한다.
단계 C : 7-(4-아미노-1-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
제조 방법은 상기 단계 B에서 수득한 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 제법 10의 단계 C와 동일하다.
제법 12 : 7-(1-피페라지닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
무수 에탄올 250ml중의 제법 10의 단계 A에서 수득한 화합물 9.2g을 5%의 탄소상의 팔라듐의 존재하에 4일 동안 65℃에서 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 증발하여 용매를 제거한 후, 그 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올 : 100/0 내지 95/0)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득한다.
제법 13 : 7-(4-아미노-1-피페리디닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
단계 A : 7-[4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리디닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 제법 11의 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제법 12와 동일하다.
단계 B : 7-(4-아미노-1-피페리디닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
2.5N 에탄올성 HCl 50ml의 용액을 무수 에탄올 100ml중의 단계 A에서 수득한 생성물 5.1g의 용액에 첨가한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 물로 희석시키고, 20%의 수산화나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
제법 14 : 4-(1-피페라지닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 이의 하이드로클로라이드
단계 1 : 1-벤질-4-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
N-브로모숙신이미드 35g을 디옥산 1.5ℓ중의 트리페닐포스핀 52g의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 디옥산 200ml중의 1-벤질-1,5-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 9g을 첨가하고 그 혼합물을 15시간 동안 환류시키면서 가열한다. 감압하에서 디옥산을 제거한 후, 트리에틸아민 100ml를 잔류물에 첨가하고, 이어서 진공중에서 농축시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 : 50/50)하여 표제 화합물을 분리해낸다.
융점 : 95-100℃
단계 2 : 1-벤질-4-(1-피페라지닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
무수 알코올 25ml중의 1-벤질-4-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 4.5g과 피페라진 8g의 용액을 불활성 대기하에서 15시간 동안 120℃에서 교반한 후, 주위 온도가 되게 하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 200ml중에 취하고 물로 세척한다. 유기층을 통상의 방식으로 처리한 후, 농축시켜 표제 생성물을 분리해낸다.
단계 3 ;4-(1-피페라지닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 이의 디하이드로클로라이드
테트라히드로푸란 75ml중에 용해된 단계 2에서 수득한 화합물 4.1g과 나트륨 1g을 -75℃에서 액체 암모니아 190ml에 연속해서 첨가한다. 35분 후, 암모늄 클로라이드 2.3g을 첨가하고 암모니아를 증발시켜 제거한다. 그런 다음, 물 20ml를 첨가하고, 30분 동안 교반시킨후, 그 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에탄올 25ml중에 취하고, 2.9N 에테르성 염화수소 10ml를 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 수득한 고형물을 에틸 아세테이트 30ml중에서 18시간 동안 교반시켜 침전물을 형성시키고, 그것을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 생성물을 분리해낸다.
융점: 320-325℃
제법 15 : 4-(4-피페리디닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 1 : 3차-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트
디-3차-부틸 디카보네이트 59g을 0℃ 미만의 온도로 유지시키면서 디클로로메탄 500ml중의 트리에틸아민 39ml와 히드록시피페리딘 25g의 용액에 첨가하고, -10℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 15℃ 미만의 온도에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 500ml중에 취하고, 1N HCl 수용액 20ml로 세척한다. 통상의 방식으로 처리하고 감압하에서 농축시킴으로써 표제 생성물을 분리해낸다.
융점 : 55-60℃
단계 2 : 3차-부틸 4-요오도-1-피페리딘카르복실레이트
요오드 86g을 주위 온도에서 아세토니트릴 800ml중의 이미다졸 22g과 트리페닐포스핀 89g의 현탁액에 첨가한다. 반응은 발열반응이다. 주위 온도로 다시 냉각시킨 후, 아세토니트릴 250ml중의 단계 1에서 수득한 생성물 45.9g을 30분에 걸쳐 첨가한다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 아세토니트릴 200ml로 세척하고, 생성된 여과물을 진공중에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르 250ml중에서 1시간 동안 교반시키고, 그 침전물을 여과하여 제거한다. 진공중에서 여과물을 농축시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 : 90/10)하여 표제 생성물을 분리해낸다.
단계 3 : 3차-부틸 4-(1-벤질-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페리딘카르복실레이트
1,2-디브로모에탄 0.16ml를 아르곤하 주위 온도에서 테트라히드로푸란 10ml중의 아연 분체 1.35g의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 65℃에서 5분 동안 가열한 후, 주위 온도가 되게 하고, 이어서 트리메틸실릴 0.23ml를 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 테트라히드로푸란 8ml중의 단계 2에서 수득한 화합물 4.5g의 용액을 서서히 첨가하고, 이어서 45분 후, 10분전에 미리 제조된 테트라히드로푸란 5ml중의 P(2-푸릴)30.2g와 Pd2(dba)30.2g의 용액을 아르곤하에서 캐뉼러를 사용하여 첨가하고, 마지막으로, 1/1 테트라히드로푸란/디메틸아민 혼합물 30ml중의 1-벤질-4-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 5.5g을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 65℃에서 가열한 후, 다시 주위 온도가 되게 하고, 이어서 여과하고 진공중에서 농축시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 : 50/50)하여 표제 생성물을 분리해낸다.
단계 4 : 1-벤질-4-(4-피페리디닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
2.9N 에탄올성 HCl 용액 15ml를 에탄올 15ml중의 단계 3에서 수득한 화합물 0.9g의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨 후, 진공중에서 농축시켜 표제 생성물을 디하이드로클로라이드 형태로 분리한다. 이전에 20%의 수산화나트륨 용액에 의해 염기성 pH로 조정한 물의 존재하 디클로로메탄중에서의 추출에 의해 디하이드로클로라이드를 유리된 상태의 염기로 전환시킨다.
단계 5 : 4-(4-피페리디닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 상기 단계 4에서 수득한 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 제법 14의 단계 3과 동일하다.
실시예 1 : 1-푸로[2,3-c]피리딘-7-일-N-(2-나프틸메틸)-4-피페리딘아민 및 이의 푸마레이트
4-(나프트-2-일메틸아미노)피페리딘 2.5g과 7-클로로푸로[2,3-c]피페리딘 1.6g을 N,N-디이소프로필에틸아민 3.6ml를 함유하는 에탄올 10ml중에 용해시키고, 환류시키면서 가열한 후, 증발건조시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올 : 95/5)하였다. 이렇게 하여, 오일을 수득하였고, 이를 결정화시켰다; 에탄올중의 2% 푸마르산 용액을 첨가하여 상기 오일을 푸마레이트로 전환시켰다.
융점 : 203-207℃(M.K.)(푸마레이트)
실시예 2 : 7-[4-(2-나프틸메톡시)-1-피페리디닐]푸로[2,3-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 4-(2-나프틸메톡시)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하였다.
융점 : 74-77℃(M.K.)
실시예 3 : 1-푸로[2,3-c]피리딘-7-일-N-메틸-N-(2-나프틸메틸)-4-피페리딘아민
단계 A : 에틸 N-(2-나프틸메틸)-N-[1-(푸로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-4-일]카르바메이트
디클로로메탄 20ml중의 에틸 클로로포르메이트 0.3ml를 0℃에서 디클로로메탄 50ml중의 실시예 1의 화합물 0.9g과 트리에틸 아민 0.85ml의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 48시간 후, 디클로로메탄과 물로 희석시키고, 추출하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 : 95/5)하여 표제 화합물을 분리해냈다.
융점 : 118-120℃
단계 B : 1-푸로[2,3-c]피리딘-7-일-N-메틸-N-(2-나프틸메틸)-4-피페리딘아민
테트라히드로푸란 20ml중의 단계 A에서 수득한 생성물 700mg의 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 20ml중의 LiAlH4123mg의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물 0.17ml, 20% 수산화나트륨 용액 0.5ml 및 물 0.70ml로 가수분해시켰다. 이것을 여과하고, 증발시키고, 실리카겔상에서의 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올 : 95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분리해냈다.
융점 : 125-127℃(M.K.)
실시예 4 : N-(2-나프틸메틸)-1-테에노[2,3-c]피리딘-7-일-4-피페리딘아민 푸마레이트
제조 방법은 치환체로서 7-클로로티에노[2,3-c]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하였다.
융점 : 186-192℃(M.K.)
실시예 5 : N-(2-나프틸메틸)-1-푸로[3,2-c]피리딘-4-일-4-피페리딘아민 헤미-푸마레이트
제조 방법은 치환체로서 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하였다.
융점 : 194-197℃(M.K.)
실시예 6 : N-(2-나프틸메틸)-1-테에노[3,2-c]피리딘-4-일-4-피페리딘아민 헤미-푸마레이트
제조 방법은 치환체로서 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하였다.
융점 : 208-212℃(M.K.)
실시예 7 : 4-{1-[2-(1-나프틸)에틸]-4-피페리디닐}푸로[3,2-??]피리딘 및 이의 푸마레이트
단계 A : 1-(4-푸로[3,2-c]피리딘-4-일-1-피페리디닐)-2-(1-나프틸)-1-에탄온
카르보닐디이미다졸 5.4mmol를 디클로로메탄 30ml중의 1-나프틸아세트산 0.92g의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 방치시킨 후, 디클로로메탄 20ml중의 제법 7의 화합물 1g을 첨가하였다. 가수분해, 추출, 건조 및 감압하에서의 농축에 의해 표제 화합물을 분리해냈다.
융점 : 50℃ (B.K.)
단계 B : 4-{1-[2-(1-나프틸)에틸]-4-피페리디닐}푸로[3,2-c]피리딘 및 이의 푸마레이트
테트라히드로푸란 50ml중의 상기 단계 A에서 수득한 생성물 1.4g의 용액을 테트라히드로푸란 20ml중의 LiAlH4215mg의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 방치시킨 후, 물 2ml로 가수분해시키고, 테트라히드로푸란 10ml중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하여 제거해내고, 그 여과물을 증발시키고, 에테르중에 취하고, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 분리하였다; 그런 다음, 그 생성물을 푸마레이트로 전환시켰다.
융점 : 224-226℃(M.K.)(푸마레이트)
실시예 8 : 4-{1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-피페리디닐}푸로[3,2-b]피리딘
제조 방법은 단계 A의 2-나프틸아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 A 및 B와 동일하였다.
융점 : 96-97℃ (M.K.)
실시예 9 : 4-{4-[2-(벤조푸란-2-일)에틸]-1-피페라지닐}푸로[3,2-c]피리딘
제조 방법은 단계 A에서의 치환체로서 2-벤조-푸라닐아세트산과 제법 3에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 A 및 B와 동일하였다.
융점 : 99-100℃(M.K.)
실시예 10 : 4-{4-[2-(1H-인돌-5-일)에틸]-1-피페라지닐}푸로[3,2-c]피리딘
제조 방법은 단계 A에서의 치환체로서 1H-인돌-5-일아세트산과 제법 3에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 A 및 B와 동일하였다.
융점 : 153-156℃ (M.K.)
실시예 11 : 4-{4-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸]-1-피페라지닐}푸로[3,2-c]피리딘
제조 방법은 단계 A에서의 치환체로서 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아세트산과 제법 3의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 A 및 B와 동일하였다.
융점 : 105-107℃
실시예 12 : 7-{4-[2-(벤조푸란-2-일)에틸]-1-피페라지닐}푸로[2,3-c]피리딘
제조 방법은 단계 A에서의 치환체로서 벤조푸란-2-일아세트산과 제법 5에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 A 및 B와 동일하였다.
융점 : 111-113℃(M.K.)
실시예 13 : 7-{4-[2-(벤조푸란-2-일)에틸]-1-피페라지닐}티에노[2,3-c]피리딘
제조 방법은 단계 A에서의 치환체로서 벤조푸란-2-일아세트산과 제법 4에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 A 및 B와 동일하였다.
융점 : 97-98℃ (M.K.)
실시예 14 : 4-{1-[2-(1-나프틸)에틸]-4-피페리디닐}티에노[3,2-c]피리딘 및 이의 하이드로클로라이드
제조 방법은 단계 A에서의 치환체로서 제법 8의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 A 및 B와 동일하였다.
융점 : 256-260℃ (M.K.)(디하이드로클로라이드)
실시예 15 : 4-{4-[2-(벤조푸란-2-일)에틸]-1-피페라지닐}티에노[3,2-c]피리딘
제조 방법은 단계 A에서의 치환체로서 벤조푸란-2-일아세트산과 제법 6에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 A 및 B와 동일하였다.
융점 : 99-100℃ (M.K.)
실시예 16 : 4-{4-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)에틸]-1-피페라지닐}티에노[3,2-c]피리딘 및 이의 하이드로클로라이드
제조 방법은 단계 A에서의 치환체로서 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일아세트산과 제법 6에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 A 및 B와 동일하였다.
융점 : 140-145℃ (M.K.)(디하이드로클로라이드)
실시예 17 : 7-[4-(2H-크로멘-3-일메틸)-1-피페라지닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.45g과 아세트산 0.3ml를 주위 온도에서 디클로로메탄 100ml중의 2H-크로멘-3-일카르바알데히드 0.8g과 제법 12에서 수득한 생성물 1g의 용액을 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물에 20% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 실리카겔상에서의 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올: 95/5)에 의해 정제하여 표제 생성물을 분리해냈다.
융점 : 165-169℃(M.K.)
실시예 18 : 7-[4-(크로만-4-일메틸)-1-피페라지닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 크로만-4-일카르바알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하였다.
융점 : 228-231℃ (M.K.)
실시예 19 : 7-{4-[2-(크로만-4-일)에틸]-1-피페라지닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 크로만-4-일아세트알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하였다.
융점 : 244-247℃ (M.K.)
실시예 20 : 4-{4-[2-(1-나프틸)에틸]-1-피페라지닐}푸로[3,2-c]피리딘
아세톤 50ml, 2-(나프트-1-일)-브로모에탄 1.5g, 제법 3의 생성물 1.1g과 탄산칼륨 1.5g의 용액을 24시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 용액을 물로 희석시키고, 에테르로 추출하고, 1N 염산으로 추출하고, 10% 수산화나트륨 용액으로 산성의 수성상을 알칼리화시켰다. 염기성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 그 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 에테르로부터 결정화시켜 표제 생성물을 분리해냈다.
융점 : 94-98℃ (M.K.)
실시예 21 : 4-{4-[2-(2-나프틸)에틸]-1-피페라지닐}푸로[3,2-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 2-(나프트-2-일)-1-브로모에탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점 : 113-115℃ (M.K.)
실시예 22 : 4-{4-[3-(벤조푸란-2-일)프로필]-1-피페라지닐}푸로[3,2-c]피리딘 및 이의 디하이드로클로라이드
제조 방법은 치환체로서 2-(3-브로모프로필)벤조푸란을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점(디하이드로클로라이드) : 194-197℃ (M.K.)
실시예 23 : N-(2-나프틸메틸)-N-[1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-4-피페리디닐]아민
제조 방법은 치환체로서 2-(α-브로모메틸)나프탈렌과 제법 13에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점 : 171-173℃ (M.K.)
실시예 24 : 7-{4-[(2-나프틸메틸)아미노]-1-피페리디닐}-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
제조 방법은 치환체로서 2-(α-브로모프로필)나프탈렌과 제법 11에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점 : 186-190℃ (M.K.)
실시예 25 : 7-{4-[2-(2-나프틸)에틸]-1-피페라지닐}-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
제조 방법은 치환체로서 2-(나프틸-2-일)-1-브로모에탄과 제법 10에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점 : 184-186℃ (M.K.)
실시예 26 : 7-{4-[2-(2-나프틸)에틸]-1-피페라지닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 2-(나프트-2-일)-1-브로모에탄과 제법 12에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점 : 149-151℃ (M.K.)
실시예 27 : 7-{4-[2-(1-나프틸)에틸]-1-피페라지닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 제법 12에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점 : 169-172℃ (M.K.)
실시예 28 : 3-{2-[4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-피페라지닐]에틸}-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온
제조 방법은 치환체로서 3-(2-브로모에틸)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온과 제법 12에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점 : 225-227℃ (M.K.)
실시예 29 : 7-{4-[2-(2H-크로멘-3-일)에틸]-1-피페라지닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 2-(2H-크로멘-3-일)-1-브로모에탄과 제법 12에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점 : 177-180℃ (M.K.)
실시예 30 : 7-{4-[2-(2-나프틸)에틸]-1-피페라지닐}푸로[2,3-c]피리딘 및 이의 푸마레이트
제조 방법은 치환체로서 제법 5에서 수득한 생성물을 사용한 것으로 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점 (푸마레이트) : 175-181℃ (M.K.)
실시예 31 : 7-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라진]티에노[2,3-c]피리딘 및 이의 디하이드로클로라이드
제조 방법은 치환체로서 2-(α-브로모에틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신과 제법 4의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점(디하이드로클로라이드) : 195-200℃ (M.K.)
실시예 32 : 4-{1-[2-(1-나프틸)에틸]-4-피페리디닐}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 이의 하이드로클로라이드
제조 방법은 치환체로서 제법 15에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점(하이드로클로라이드) : 180-185℃ (M.K.)
실시예 33 : 4-(4-{2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-1-피페라지닐)푸로[3,2-c]피리딘 및 이의 트리하이드로클로라이드
제조 방법은 2-(나프트-1-일)-1-브로모에탄 대신에 2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]-1-브로모에탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점(트리하이드로클로라이드) : 196-200℃ (M.K.)
실시예 34 : 4-(4-{2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-1-피페라지닐)-H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 이의 디하이드로클로라이드
제조 방법은 치환체로서 제법 14의 생성물과 2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]-1-브로모에탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점(디하이드로클로라이드) : 205-210℃ (M.K.)
실시예 35 : 1-[2-(4-푸로[3,2-c]피리딘-4-일-1-피페라지닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
단계 A : 1-[2-(4-푸로[3,2-c]피리딘-4-일-1-피페라지닐)에틸]-3-(1-페닐비닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
제조 방법은 치환체로서 1-(2-브로모에틸)-3-(1-페닐비닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
단계 B : 1-[2-(4-푸로[3,2-c]피리딘-4-일-1-피페라지닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
본 실시예의 단계 A에서 수득한 생성물 1.7g, 진한 염산 5ml 및 물 20ml로부터 형성된 혼합물을 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에테르로 세척하고, 탄산칼륨을 첨가하여 pH 9-10의 염기성이 되게 한 후, 에테르로 추출하였다. 이것을 건조시키고 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
융점 : 152-154℃ (M.K.)
실시예 36 : 1-[2-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-1-피페라지닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
제조 방법은 단계 A에서 제법 6의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35의 단계 A 및 B와 동일하였다.
융점 : 215-220℃(M.K.)
실시예 37 : 4-{4-[N-(나프트-2-일메틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]-4-피페리디닐}티에노[3,2-c]피리딘
단계 A : 에틸 {N-(나프트-20일메틸)-N-[1-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)]-4-피페리디닐}-아미노아세테이트
실시예 6에서 수득한 생성물 2.6g, 에틸 브로모아세테이트 1ml 및 아세토니트릴 50ml로부터 형성된 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B : 4-{4-[N-(나프트-2-일메틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]-4-피페리디닐}-티에노[3,2-c]피리딘
테트라히드로푸란 100ml중의 단계 A에서 수득한 생성물 4g의 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 60ml중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.43g의 현탁액에 부었다. 상기 온도에서 30분 동안 유지시킨 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.86g을 첨가하고, 반응물을 추가의 15분 동안 접촉 상태로 방치하였다. 그런 다음, 물 0.6ml 및 이어서 20%의 수산화나트륨 용액 0.5ml로 가수분해시켰다. 이것을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔상에서의 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 : 53-55℃ (M.K.)
실시예 38 : 4-{4-[2-(이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐}티에노[3,2-c]피리딘 및 이의 디하이드로클로라이드
디클로로메탄 10ml중에 용해된 메실 클로라이드 12.3mM를 0℃에서 디클로로메탄 10ml중의 트리에틸아민 1.24g 및 2-(이소크로만-1-일)에탄올 11.2mM의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 30ml중에 현탁된 제법 6의 생성물 16.8mM를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 디클로로메탄을 증류시키면서 에틸렌 글리콜 35ml를 첨가하였다. 80℃에서 3시간 후, 주위 온도에서 12시간 동안 반응을 지속시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물 200ml에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔상에 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 오일 형태의 표제 화합물을 분리해내고, 이를 에테르성 염화수소에 의해 디하이드로클로라이드로 전환시켰다.
융점 : 146-148℃ (M.K.)
실시예 39 : 4-(4-{2-[5-(이미다졸-1-일메틸)1H-인돌-3-일]에틸}-1-피페라지닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 1 : 2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄올
테트라히드로푸란 50ml중의 N-3차-부톡시카르보닐-5-브로모-3-에톡시카르보닐메틸인돌 6g의 용액을 테트라히드로푸란 35ml중의 LiAlH40.9g의 현탁액에 적가하고, 이를 0℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 이어서 물 0.9ml, 20% 수산화나트륨 수용액 3.2ml 및 물 3.6ml로 연속해서 처리하였다. 이를 여과시키고, 그 여과물을 진공중에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 : 90/10)하여 표제 생성물을 분리해냈다.
융점 : 85-89℃
단계 2 : 2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-1-브로모에탄
디클로로메탄 60ml중의 트리페닐포스핀 11.5g의 용액을 디클로로메탄 100ml중의 카본 테트라브로마이드 7.5g과 단계 1에서 수득한 화합물 4g의 용액에 첨가하고, 이것을 0℃로 냉각시켰다. 주위 온도에서 48시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/시클로헥산 : 80/20)하여 표제 생성물을 분리해냈다.
융점 : 65-70℃
단계 3 : 4-{4-[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에틸]-1-피페라지닐}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 단계 2에서 수득한 생성물과 제법 14의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하였다.
융점 : 112-115℃(M.K.)
단계 4 : 3-{2-[4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라지닐]에틸}-1H-인돌-5-카르바알데히드
테트라히드로푸란중의 단계 3에서 수득한 화합물 1.5mmol의 용액을 -78℃에서 3차-부틸리튬(헥산 1.8M중의) 9mmol로 처리하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 디메틸포름아미드 12mmol을 첨가하고, 그 혼합물을 주위 온도가 되게 하였다. 4시간 동안 반응시킨 후, NH4Cl 포화 용액으로 상기 용액을 가수분해시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 통상의 방식으로 처리한 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 분리해냈다.
단계 5 : 4-{4-[2-(5-히드록시메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-1-피페라지닐}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
에탄올 50ml중의 단계 4에서 수득한 화합물 2mmol의 용액을 나트륨 보로하이드라이드 2.2mmol로 24시간 동안 처리하였다. 용액을 감압하에서 증발시켜 제거하고 수득된 잔류물을 수중에 취한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과시키고, 이어서 감압하에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 6 : 4-{4-[2-(5-브로모에틸-1H-인돌-3-일)에틸]-1-피페라지닐}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
제조 방법은 치환체로서 단계 5에서 수득한 생성물을 사용한 것을 제외하고는 본 실시예의 단계 2와 동일하였다.
단계 7 : 4-(4-{2-[5-(이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-1-피페라지닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
아세토니트릴 50ml중의 트리틸이미다졸 4.1mol과 단계 6에서 수득한 화합물 3.7mmol의 용액을 24시간 동안 환류시키면서 가열한 후, 메탄올 50ml의 존재하 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 5/1 2상 혼합물 : 디클로로메탄/20% 수산화나트륨 용액중에 취하였다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 40 : 4-(4-{2-[5-(1H-이미다졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-1-피페라지닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 1 : (3-{2-[4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라지닐]에틸}-1H-인돌-5-일)-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
주위 온도에서, 에틸마그네슘 브로마이드 2.2mmol의 3M 용액, 그리고 나서, 30분후에, 실시예 39의 단계 4에서 수득한 화합물 2.2mmol을 디클로로메탄(0.25M)중의 4-요오도-1-트리틸이미다졸 2.0mmol의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 처리하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 통상의 방식으로 처리하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 분리해냈다.
단계 2 : 4-(4-{2-[5-(1H-이미다졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-1-피페라지닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
디클로로메탄중의 트리에틸실란 9.5mmol과 단계 1에서 수득한 화합물 1.9mmol의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 이것을 트리플루오로아세트산 19mmol의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨 후, NaHCO3포화 용액으로 처리한 후, 유기층을 2N HCl 용액으로 처리하였다. 수성층을 20% 수산화나트륨 용액으로 염기성이 되게 하고, 유기층을 건조시키고 농축시킨 후에 디클로로메탄으로 추출하여 표제 생성물을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 약물학적 실험
A. 시험관내 실험
실시예 41: 세로토닌 재흡수 부위에 대한 친화성의 결정
친화성을 [3H]-파록세틴(NEN, Les Ulis, France)를 사용하여 경합 실험에 의해 결정하였다. 막을 래트 전방 피질로부터 준비하고, 최종 부피 0.4㎖의 1.0nM [3H]-파록세틴과 저온 리간드와 함께 25℃에서 2시간 동안 3벌로 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 완충액은 50nM TRIS-HCl(pH 7.4), 120mM NaCl 및 5mM KCl을 함유하였다. 비특이적 결합을 10μM 시탈로프램을 사용하여 결정하였다. 인큐베이션의 종료시에, 인큐베이션 매질을 여과시키고, 냉각된 완충액 5㎖로 3회 세척하였다. 필터에 보유된 방사능은 액체 섬광 카운팅에 의해 결정하였다. 결합 등온선을 비선형 회귀에 의해 분석하여 IC50을 결정하였다. 이들 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 해리 상수(Ki)로 전환된다:
Ki= IC50/(1+L/Kd)
상기 식에서, L은 [3H]-파록세틴의 농도이고, Kd는 세로토닌 재흡수 부위로부터의 [3H]-파록세틴(0.13nM)의 해리 상수이다. 결과는 pKi로 표현된다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 부위에 대해 매우 양호한 친화성을 나타내었다. 예로서, 실시예 7의 화합물의 pKi는 7.5 보다 컸다.
실시예 42: 5-HTIA수용체에 대한 친화성의 결정
친화성을 [3H]-8-OH-DPAT(NEN, Les Ulis, France)를 사용하여 경합 실험에 의해 결정하였다. 5HTIA수용체로 트랜스펙팅된 CHO 세포로부터 제조된 막을 문헌[Neuropharmacol., 1997, 36, 451-459]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 막을 최종 부피 1.0㎖의 0.4nM [3H]-8-OH-DPAT와 저온 리간드와 함께 25℃에서 2시간 30분간 3벌로 인큐베이팅시켰다. 인큐베이션 완충액은 50mM HEPES-NaOH(pH 7.4) 및 5mM MgCl2를 함유하였다. 비특이적 결합을 10μM-5HT를 사용하여 결정하였다. 인큐베이션의 종료시에, 인큐베이션 매질을 0.1% 폴리에틸렌이민이 삽입된 필터를 여과시키고, 냉각된 완충액 5㎖로 3회 세척하였다. 필터에 보유된 방사능은 액체 섬광 카운팅에 의해 결정하였다. 결합 등온선을 비선형 회귀에 의해 분석하여 IC50을 결정하였다. 이들 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 해리 상수(Ki)로 전환된다:
Ki= IC50/{(1+L/Kd)-1}
상기 식에서, L은 [3H]-8-OH-DPAT의 농도이고, Kd는 5HAIA수용체로부터의 [3H]-8-OH-DPAT(0.13nM)의 해리 상수이다. 결과는 pKi로 표현된다.
예로서 및 본 발명의 생성물의 활성을 예시하는 것으로서, 실시예 7의 생성물의 pKi는 7.5 보다 컸다.
B. 생체내 실험
실시예 43: 래트에서의 미세투석
래트를 펜토바르비탈(60㎎/㎏, i.p.)로 마취시켰다. 이들 래트를 Kopf 스테레오택틱 장치에 넣고, 캐뉼러 가이드를 다음과 같이 팍시노스(Paxinos)와 왓슨(Watson) 도해서(1982)에 기재된 좌표를 따라 띠모양이 있는 전방 피질에 이식시켰다: AP = +2.2; L = ±0.6; DV = -0.2. 래트를 별도의 우리에 넣고, 5일 후에 투석에 사용하였다. 투석 당일에, 프로브를 서서히 하강시켜서, 적소에 고정시켯다. 프로브를 1㎕/분의 유속으로 관류시키면서, 147.2 mM NaCl, 4 mM KCl 및 2.3 mM CaCl2의 용액을 포스페이트 완충액(0.1M)을 사용하여 pH 7.3으로 조정하였다. 이식한 지 2시간 후, 샘플을 4시간 동안 20분 마다 수집하였다. 3개의 바탕선 샘플을 시험하려는 생성물을 주입시키기 전에 취하였다. 래트를 실험 전기간 동안 이들의 개별 우리에서 방치시켰다. 실험이 종료되면, 래트의 목을 절단하여 뇌를 분리하고, 이소펜탄 중에서 동결시켰다. 두께가 100㎛인 섹션을 절단하고, 크레실 바이올렛으로 염색하면, 프로브의 위치를 확인할 수 있다.
도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌의 동시 정량을 다음과 같이 수행하였다: 20㎕의 투석 샘플을 20㎕의 이동상(NaH2PO4: 75mM; EDTA: 20μM; 1-데칸술폰산 나트륨: 1mM; 메탄올: 17.5%; 트리에틸아민: 0.01%; pH: 5.7)로 각각 희석시키고, 33㎕ 샘플을 45℃에서 자동온도조절식으로 유지시킨 역상 컬럼에 의해 분석하고, 전량분석 검출기에 의해 정량하였다. 검출기의 첫 번째 전극의 전위는 -90mV(환원)로 고정되고, 두 번째 전극의 전위는 +280mV(환원)로 고정된다. 이동상을 벡맨(Beckman) 116 펌프를 사용하여 2㎖/분의 유속으로 주입시켰다. 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌에 대한 감도 한계는 샘플 당 0.55fmol 이다. 본 발명의 모든 생성물은 1.0㎖/㎏의 부피로 피하 주입시켰다. 생성물을 필요에 따라 몇 방울의 젖산을 첨가시킨 증류수 중에 용해시켰다.
결과:
예로서 및 본 발명의 생성물의 활성을 예시하는 것으로서, 10㎎/㎏의 용량으로 피하 주입된 실시예 7의 화합물은 세로토닌의 수준을 140.5±15.2%(0%로 규정된 바탕선 수준과 비교하여 효과의 최대 %) 증가시킨다.
실시예 44: 격리된 마우스에서의 공격성 시험
본 시험은 수 개월 동안 격리 수용된 마우스에서의 생성물의 종내 항-공격(anti-aggressive) 활성을 평가할 수 있다.
동물:
시험은 중량이 22 내지 25g인 수컷 CD 마우스(Charles River)를 사용한다. 이들 마우스가 도착하자 마자, 동물들을 그릴(grill) 뚜껑이 있는 각각의 불투명 흑색 우리(23 x 14 x 13㎝)에 격리시키고, 실험실에서 장기간(약 6개월) 동안 보관하였다.
마우스쌍의 선택:
실험에서 장기간 동안 사용될 공격성 마우스쌍의 선택을, 동물들을 1개월 동안 격리시킨 후에 시작하였다. 1주 당 1회 또는 2회, 또 다른 우리로부터의 마우스(침입자)를 (본래 있던) 마우스의 우리에 넣고, 실험 도중에 두 동물이 서로 공격하는 지(냄새를 맡는지, 쫓는지, 조금씩 물어뜯는지, 물어뜯는지)를 관찰하였다. 실험의 종료시에(최소 기간 10분), 각각의 마우스를 이들 고유의 우리에 다시 격리시켰다. 공격이 일어난 경우, 동일한 쌍을 다음 실험에서 다시 시험할 것이다; 공격이 일어나지 않은 경우, 쌍의 각각의 마우스는 후속 실험에서 또 다른 마우스의 존재하는 우리에 넣어질 것이다. 따라서, 1주당 1회 또는 2회의 비율로 수행되는 연속 실험 도중에, 실험에 사용될 최종적인 마우스쌍이 선택된다. 쌍의 선택은 하나의 실험에서 다음 실험까지의 동물의 공격성의 안정성, 첫 번째 공격의 잠복 기간의 짧음 및 공격의 빈도와 기간을 기초로 한다. 이러한 방식으로 선택된 쌍을 이용하여, 이들 파라미터를 처리없이 시험 당일 2일 전에 신속 실험에 의해 매주 검사한다.
시험:
시험을 1주에 1회 실시하였다. 함께 넣기 30분 전에, 쌍의 두 마리 마우스는 각각 동일하게 처리되고(생성물 또는 용매), 이들의 개별 우리에 격리된 채로 있다. T0에서, 칩입자 마우스를 본래 있던 마우스의 우리에 3분간 넣었다. 첫 번째 공격의 잠복기(초) 및 공격의 회수와 총기간(초)를 기록하였다. 나머지 마우스에 대한 하나의 마우스의 우세성의 임의의 반전을 또한 기록하였다 (일반적으로, 본래 있던 마우스가 우세한 마우스임).
시험의 종료시에, 침입자 마우스는 고유의 우리로 돌려보내고; 동물들을 다음 주의 신속 실험 및 시험때까지 격리된 채로 수용하였다.
결과:
예로서 및 본 발명의 생성물의 활성을 예시하는 것으로서, 실시예 7의 화합물의 억제 용량 50은 1.5㎎/㎏ i.p. 보다 작았다.
실시예 45: 마우스에서의 마블-파묻기(marble-burying) 시험
본 시험은 마우스의 무의식적 마블-파묻기 거동을 억제할 수 있는 약물학적 제제의 능력을 평가할 수 있으며, 억제는 항우울제 및/또는 충동억제 활성을 나타낸다. 실험 당일에 중량이 20 내지 25g인 NMRI 스트레인(Iffa-Credo, l'Arbresle, France)의 수컷 마우스를 5cm의 톱밥이 함유된 마크롤론(Macrolon) 박스(30 x 18 x 19cm)에 각각 넣고, 천공된 플렉시글래스 플레이트로 덮었다. 24 "타이거스 아이(tiger's eye)" 글래스 마블을 박스의 주변에 있는 톱밥에 고르게 분포시켰다. 30분의 자유 탐구의 종료시에, 동물들을 박스로부터 꺼내어, 파묻힌 마블을 계수하였다.
결과:
예로서, 하기 표는 표준 항우울제인 플루오세틴의 효과와 비교한 본 발명의 생성물의 효과를 나타낸다:
실시예 마우스에서의 마블 파묻기 ID50
플루오세틴 8.03
7 1.64
11 0.94
ID50= 억제 용량50
용량은 mg/kg s.c.로 표현된다.
실시예 46: 약제 조성물: 정제
1000개의 정제를 제조하기 위한 제형은 각각 5mg의 활성 성분과 하기 성분들을 포함한다:
실시예 7의 화합물 ................................................ 5g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 .................................... 5g
밀 전분 ......................................................... 10g
락토오스 ....................................................... 100g
마그네슘 스테아레이트 ............................................ 2g
이상에서와 같이, 본 발명의 화합물은 신규하다는 사실 이외에도, 이들의 특정 약리 활성 때문에, 불안, 우울증, 공황발작, 강박질환, 공포증, 충동성 질환 및 인식 장애의 치료에 유용하다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 :
    상기 식에서,
    W는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지된 트리할로(C1-C6)알킬, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸기, 또는 화학식(Y)의 기 :를 나타내며, 상기 화학식(Y)에서, E는 이것이 결합되는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 구성요소를 가지며 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로 원자를 함유하는 불포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노시클릭 고리를 나타내며, 상기 기 Y는 페닐 부분에 의해 또는 모노시클릭 고리 E에 의해 화학식(I)의 화합물의 (CH2)n기에 결합될 수 있으며, 각각의 상기 Y 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 트리할로(C1-C6)알킬, 알킬렌 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 선형 또는 분지형일 수 있는 (그리고, 상기 헤테로시클릭 고리는 5 또는 6개의 고리 구성요소를 갖고 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 또는 방향족 모노시클릭 고리인) 헤테로시클로알킬알킬렌, 및 옥소로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있으며, 단, 그러한 경우에, Y는 단 하나의 옥소기에 의해서만 치환될 수 있으며, E는 이것이 결합되는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 5개의 고리 구성요소를 갖고 산소 또는 질소로부터 선택된 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 고리를 나타내고;
    n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;
    Z는 단일 결합, 산소 원자, 또는 수소, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬(1종 이상의 히드록시기에 의해 치환되거나 비치환된) 및 아릴-(C1-C6)알킬(여기에서 알킬 부분은 선형이거나 분지형일 수 있다)로부터 선택된 기에 의해 치환된 질소 원자를 나타내고;
    A는 CH기 또는 질소 원자를 나타내고,
    Q는 CH 기 또는 질소 원자를 나타내며, A와 Q 중의 하나 이상의 기는 질소 원자를 나타내고, Z가 단일 결합을 나타내는 경우 A는 질소 원자를 나타내는 것으로 이해되어야 하며;
    M은 이것이 결합되는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 티에노, 푸로, 피롤로 또는 옥소피롤로기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, W가 나프틸, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 크로마닐, 2H-크로메닐, 이소크로마닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 및 1,3-벤즈옥사졸-2-온으로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, W가 알킬렌 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 선형이거나 분지형일 수 있는 헤테로시클로알킬알킬렌기에 의해 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬알킬렌기는 헤테로시클릭 고리가 5개의 고리 구성요소를 갖고 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 또는 방향족 모노시클릭 고리인 헤테로시클로알킬메틸렌기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 3항에 있어서, W가 1,2,4-트리아졸-1-일메틸기, 이미다졸-1-일메틸기 및 1H-이미다졸-5-일메틸기로부터 선택된 헤테로시클로메틸렌기에 의해 치환됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, W가 1-나프틸, 이소크로만-1-일 및 2,3-디히드로벤조푸란-5-일로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일, 5-(이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일 및 5-(1H-이미다졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, W가 1,3-벤즈옥사졸-2-온-1-일 및 1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온-1-일로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, Z가 단일 결합을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, A가 CH 기를 나타내고, Q가 질소 원자를 나타내고, n이 1이고, W가 2-나프틸기를 나타내고, Z가 수소, 메틸 및 히드록시에틸렌으로부터 선택된 기에 의해 치환된 질소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, n이 2 또는 3을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, M이 이것이 결합되는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 티에닐 또는 푸릴기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, 4-{1-[2-(1-나프틸)에틸]-4-피페리디닐}티에노[3,2-c]피리딘임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, 4-{1-[2-(1-나프틸)에틸]-4-피페리디닐}푸로{3,2-c]피리딘임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  14. 제 1항에 있어서, 4-{4-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸]-1-피페라지닐}푸로[3,2-c]피리딘임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1항에 있어서, 4-{4-[2-(이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐}티에노[3,2-c]피리딘임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 제 1항에 있어서, 4-(4-{2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸}-1H-인돌-3-일]에틸}-1-피페라지닐)푸로[3,2-c]피리딘 및 4-(4-{2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-1-피페라지닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  17. 제 1항에 있어서, 1-[2-(4-푸로[3,2-c]피리딘-4-일-1-피페라지닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 및 1-[2-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-1-피페라지닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  18. 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 특정 경우의 화합물인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 생성시키거나, 하기 화학식(II)의 화합물을 통상적인 유기 합성 조건에 따라 하기 화학식(IV)의 화합물로 전환시키고, 화학식(IV)의 화합물을 커플링화제의 존재하에 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 생성시키고 생성된 화학식(VI)의 화합물을 통상의 유기 합성 조건에 따라서 환원제로 처리하여 화학식(I)의 특정 경우의 화합물인 화학식(I/b)의 화합물을 생성시키거나, 화학식(IV)의 화합물을 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 앞서 규정된 바와 같은 화학식(I/b)의 화합물을 직접 생성시키거나, 화학식(IV)의 화합물을 상 이동제 또는 염기의 존재하에 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시켜 앞서 규정된 바와 같은 화학식(I/b)의 화합물을 직접 생성시키며, 상기 화학식(I/a)와 (I/b)는 화학식(I/c)의 화합물을 구성하며, Z4가 Z'4이고 NH 기를 나타내고 A가 A1이고 CH 기를 나타낼 때, 화학식(I/c)의 화합물을 통상의 유기 합성 조건에 따라서 알킬화 반응시켜 화학식(I)의 특정 경우의 화합물인 화학식(I/d)의 화합물을 생성시키고, 상기 화합물(I/a) 내지 (I/d)는 본 발명의 화합물의 전체를 구성하며, 필요한 경우에 이 화합물들을 통상의 정제 기술에 따라서 정제하고, 요망되는 경우에, 통상의 분리 기술에 따라서 이들의 이성질체로 분리하며, 요망되는 경우에, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법 :
    상기 화학식(II)에서, M은 화학식(I)에 대하여 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메실, 토실, 트리플릴과 같은 이탈기를 나타내고,
    상기 화학식(III)에서, W, n 및 A는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, Q1은 질소 원자를 나타내며, Z1은 단일 결합, 산소 원자 또는 NH기를 나타내고,
    상기 화학식(I/a)에서, W, n, Z1, A, M 및 Q1은 앞서 정의한 바와 같고,
    상기 화학식(IV)에서, A, Q 및 M은 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Z2는 A가 질소 원자인 경우에 수소 원자를 나타내거나 Z2는 A가 CH기인 경우에 NH2기를 나타내고,
    상기 화학식(V)에서, W 및 n은 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
    상기 화학식(VI)에서, W, n, A, Q 및 M은 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Z3는 A가 질소 원자를 나타내는 경우에 결합을 나타내거나 Z3는 A가 CH기를 나타내는 경우에 NH기를 나타내고,
    상기 화학식(I/b)에서, W, n, A, Q, M 및 Z3는 앞서 정의한 바와 같고,
    상기 화학식(VII)에서, W 및 n은 앞서 정의한 바와 같고,
    상기 화학식(VIII)에서, W 및 n은 앞서 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 토실, 메실 또는 트리플릴과 같은 이탈기를 나타내고,
    상기 화학식(I/c)에서, W, n, A, Q 및 M은 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Z4는 결합, 산소 원자 또는 NH기를 나타내고,
    상기 화학식(I/d)에서, W, n, Q, M 및 A1은 앞서 정의한 바와 같고, Z5는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기(1종 이상의 히드록시기에 의해 치환되거나 비치환된)에 의해 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬에 의해 치환된 질소 원자를 나타낸다.
  19. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로, 또는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성이고 비독성적인 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 불안, 공황발작, 강박 질환, 공포증, 충동성 질환 및 인식 장애 치료용 1항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 따른 1종 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
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