EA004102B1 - Пиридиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Пиридиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA004102B1
EA004102B1 EA200000792A EA200000792A EA004102B1 EA 004102 B1 EA004102 B1 EA 004102B1 EA 200000792 A EA200000792 A EA 200000792A EA 200000792 A EA200000792 A EA 200000792A EA 004102 B1 EA004102 B1 EA 004102B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
group
isomers
addition salts
acceptable acid
Prior art date
Application number
EA200000792A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000792A3 (ru
EA200000792A2 (ru
Inventor
Жан-Луи Пеглион
Эме Дессанж
Кристоф Пуатевен
Марк Миллан
Анн Декейн
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200000792A2 publication Critical patent/EA200000792A2/ru
Publication of EA200000792A3 publication Critical patent/EA200000792A3/ru
Publication of EA004102B1 publication Critical patent/EA004102B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)где W представляет необязательно замещенную нафтильную группу или группу формулы Y, определенную в описании,n представляет целое число от 1 до 6 включительно,Z представляет одинарную связь, атом кислорода или необязательно замещенный атом азота,А и Q представляют каждый группу СН или атом азота,М вместе с углеродными атомами пиридинильного кольца, к которым он присоединен, представляет тиенильную, фурильную, пирролильную или оксипирролильную группу,их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой(мым) кислотой или основанием. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым пиридиновым соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения расстройств, вызванных проблемами, возникающими в центральной серотонинергической системе и, как известно, опосредованными обратным захватом серотонина, и/или на уровне 5НТ1А-рецепторов, таких как страх, паническая атака, обсессивно-компульсивные расстройства (навязчивые состояния), расстройства импульсивного контроля, расстройства познавательной способности, фобии и депрессия.
Что касается лечения депрессии, то одним из наиболее эффективных классов лекарственных средств в настоящее время являются избирательно действующие ингибиторы обратного захвата серотонина (ЗЗК1). Однако их полезные терапевтические эффекты не проявляются минимум до конца второй недели лечения, а в большинстве случаев не становятся явными на третьей и даже четвертой неделе. Этот основной недостаток снижает эффективность указанного класса препаратов. Латентный период можно объяснить десенсибилизацией 5-НТ1А-рецепторов клеточных тел. В самом деле, уже было показано (ΤΙΡ3, 1993, 14, 262), что эффективность ЗЗК1, такого как флуоксетин, может быть снижена путем активации 5-НТ1А-рецепторов, которая приводит к снижению частоты разрядов серотонинергических нейронов.
Следовательно, блокада 5-НТ1Арецепторов может обеспечить более эффективное лечение (благодаря сокращению латентного периода). Недавно клиническое исследование, проведенное с частичным агонистом 5-НТ1А (Οΐίη. РкусйорйагшасоР, 1995, 15, 217), показало, что такое вещество может повышать эффективность совместно вводимого ЗЗК1 и/или может приводить к сокращению времени, необходимого для проявления эффекта совместно вводимого 88ΚΙ.
Эксперименты ίη νίΐτο и ίη νίνο дали возможность показать, что соединения по настоящему изобретению сочетают в себе избирательную ингибирующую активность по отношению к обратному захвату серотонина (ЗЗК!) с активностью как частичного агониста или антагониста по отношению к 5-НТ1А-рецепторам.
Таким образом, благодаря их специфической фармакологической активности, в дополнение к тому, что соединения по настоящему изобретению - это новые соединения, они могут быть полезными для лечения страха, депрессии, панических атак, обсессив-но-компульсивных расстройств, фобий, расстройств импульсивного контроля и расстройств познавательной способности.
Соединения подобных структур уже описаны в литературе. Это сделано, в частности, в заявках на патент РК № 2738822 и ЕР № 2738823, где заявлены, в частности, соедине ния, имеющие 4-(1-пиперазинил)тиено[3,2с]пиридиновый фрагмент. Эти соединения полезны для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, артрита и расстройств капиллярного кровообращения. В патенте ИЗ № 4677104 раскрыты соединения, имеющие либо 4-(1-пиперазинил)-тиено-, фуро- или 1Нпирроло[3,2-с]пиридиновый фрагмент, либо 7(1-пиперазинил)тиено-, фуро- или 1Н-пирроло[2,3-с]пиридиновый фрагмент, которые (соединения) полезны в качестве антипсихотических или анксиолитических средств. Эти соединения существенно отличаются от соединений по настоящему изобретению наличием весьма отличающейся кольцевой системы, замещенной в пиперазинильном фрагменте.
Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ι)
(I) где представляет либо нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1С6)алкила, гидрокси, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, циано, нитро, линейного или разветвленного тригалоген-(С1-С6)алкила, метилендиокси и этилендиокси, либо группу формулы Υ
где Е, вместе с углеродными атомами фениль ного кольца, к которым он присоединен, пред ставляет ненасыщенное, частично насыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее от 5 до 7 членов в кольце и содержащее по крайней мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, причем указанная группа Υ может быть присоединена к группе (СН2)П соединений формулы (I) либо фенильной частью, либо моноциклическим кольцом Е, и каждая из указанных групп Υ может быть необязательно замещена одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, линейного или разветвленного тригалоген(С1С6)алкила, гетероциклоалкилалкилена, в котором алкиленовый фрагмент содержит от 1 до 6 углеродных атомов и может быть линейным или разветвленным (и в котором гетероциклическое кольцо является ненасыщенным или ароматическим моноциклическим кольцом, имеющим 5 или 6 членов в кольце и содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода) и оксо, при условии, что в том случае, когда группа Υ может быть замещена только одной оксогруппой, тогда Е, вместе с углеродными атомами фенильного кольца, к которым он присоединен, представляет при этом моноциклическое кольцо, имеющее 5 членов в кольце и содержащее два гетероатома, выбранных из кислорода и азота, п представляет целое число от 1 до 6 включительно,
Ζ представляет одинарную связь, атом кислорода или атом азота, замещенный группой, выбранной из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила (являющегося необязательно замещенным одной или несколькими гидроксигруппами) и арил(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть может быть линейной или разветвленной,
А представляет группу СН или атом азота,
О представляет группу СН или атом азота, при условии, что по крайней мере одна из групп А и О представляет атом азота, и что А представляет атом азота, когда Ζ представляет одинарную связь, и
М, вместе с углеродными атомами пиридинильного кольца, к которым он присоединен, представляет тиено-, фуро-, пирроло- или оксипиррологруппу, к их изомерам и к аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
Арил следует понимать как означающий фенильную, нафтильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу.
Предпочтительными значениями по настоящему изобретению являются нафтильная, 2,3дигидро-1,4-бензодиоксинильная, хроманильная, 2Н-хроменильная, изохроманильная, 2,3-дигидробензофуранильная, бензофуранильная, 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-оновая, 1,2-бензоксазол-2-оновая и индолильная группы.
Когда необязательно замещен гетероциклоалкилалкиленовой группой, в которой алкиленовая часть является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 6 углеродных атомов, подходящей гетероциклоалкилалкиленовой группой является гетероциклоалкилметиленовая группа, в которой гетероциклоалкил представляет собой ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 5 членов в кольце и содержащее от 1 до 4 атомов азота.
Указанной гетероциклоалкилметиленовой группой предпочтительно является 1,2,4триазол-1-илметильная, имидазол-1-илметильная или 1Н-имидазол-5-илметильная группа.
В особо подходящем варианте заместителями предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением, являются 1-нафтильная, изохроман-1-ильная и 2,3-дигидро-1бензофуран-5-ильная группы.
В другом особо подходящем варианте заместителями предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением, являются 5(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1Н-индол-3-ильная группа, 5-(имидазол-1 -илметил)-1Н-индол-3ильная группа и 5-(1Н-имидазол-5-илметил)-1Ниндол-3-ильная группа.
В третьем особо подходящем варианте заместителями предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением, являются 1,3бензоксазол-2-он-1-ильная и 1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он-1-ильная группы.
В соединениях по настоящему изобретению Ζ предпочтительно представляет одинарную связь.
В соответствии с полезным вариантом предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), в которых Ζ представляет атом азота, замещенный группой, выбранной из водорода, метила и гидроксиэтилена, когда А представляет группу СН, О представляет атом азота, п=1 и представляет 2-нафтильную группу.
В соответствии с выгодным вариантом осуществления изобретения предпочтительными соединениями являются те, в которых п представляет 2 или 3.
В соответствии с другим выгодным вариантом осуществления изобретения предпочтительными соединениями являются те, в которых М, вместе с углеродными атомами пиридинильного кольца, к которым он присоединен, представляет тиенильную или фурильную группу.
Особенно подходящими предпочтительными соединениями являются следующие:
4-{1-[2-(1-нафтил)этил]-4-пиперидинил } тиено[3,2-с]пиридин, 4-{ 1-[2-(1-нафтил)этил]-4пиперидинил}фуро [3,2-с]пиридин,
4-{4-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил) этил] -1 -пиперазинил)фуро [3,2-с]пиридин,
4-{4-[2-(изохроман-1 -ил)этил]-1 -пиперазинил}тиено [3,2-с] пиридин,
4-(4-{2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Ниндол-3 -ил] этил}-1-пиперазинил)фуро [3,2-с] пиридин,
4-(4-{2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Ниндол-3 -ил] этил}-1-пиперазинил)-1Н-пирроло [3,2-с] пиридин,
1-[2-(4-фуро [3,2-с]пиридин-4-ил-1-пиперазинил)этил] - 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он и
1-[2-(4-тиено [3,2-с]пиридин-4-ил-1 -пиперазинил)этил] -1,3 -дигидро-2Н-бензимидазол-2 -он.
Изомеры, а также аддитивные соли с фармацевтически приемлемой(ым) кислотой или основанием, предпочтительных соединений составляют часть настоящего изобретения.
Из фармацевтически приемлемых кислот можно назвать без какого-либо ограничения хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д.
Из фармацевтически приемлемых оснований можно назвать без какого-либо ограничения гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т. д.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II)
(II) где М - такой, как определено в формуле (I), и Х представляет атом хлора, брома или иода, или уходящую группу, такую как мезил, тозил или трифлил, которое (соединение формулы (II)) подвергают взаимодействию в присутствии основания с соединением формулы (III)
- (СН2)„ - ζ, - \з, - Н (III) где η и А - такие, как определено в формуле (I), Οι представляет атом азота и Ζ! представля ет одинарную связь, атом кислорода или группу ΝΗ, с получением соединений формулы (Ща), как частного случая соединений формулы (I)
где η, Ζι, А, М и Οι - такие, как определено выше, или которые (соединения формулы (II)) преобразуют в соответствии с традиционными условиями органического синтеза в соединения формулы (IV)
где А, О и М такие, как определено в формуле (I), и Ζ2 представляет атом водорода, когда А представляет атом азота, или Ζ2 представляет группу ΝΗ2, когда А представляет группу СН, которые (соединения формулы (IV)) подвергают взаимодействию - или с соединением формулы (V) \\'-(СН;). -СС);11 (V) где \ и η - такие, как определено в формуле (I), в присутствии связующего агента с получением соединений формулы (VI)
М которые (соединения формулы (VI)) обрабатывают восстановителем в соответствии с традиционными условиями органического синтеза с получением соединений формулы ^/Ь) как конкретного случая соединений формулы (I)
М где \, η, А, О. М и Ζ3 - такие, как определено выше, - или с соединением формулы (VII) \-(СН2)п-1-СНО (VII) где \ и η - такие, как определено выше, в условиях гидроаминирования с непосредственным получением соединений формулы С/Ь) таких, как определено выше, или с соединением формулы (VIII) \-(СН2)п-Х (VIII) где \ и η - такие, как определено выше, и Х представляет атом хлора, брома или иода, или уходящую группу, такую как тозил, мезил или трифлил, в присутствии агента фазового переноса или основания также с непосредственным получением соединений формулы С/Ь) таких, как определено выше, причем соединения формул (На) и С/Ь) составляют соединения формул (Нс)
где \, η, А, О и М - такие, как определено в формуле (I), и Ζ4 представляет связь, атом кислорода или группу ΝΗ, которые (соединения формулы (Нс), когда Ζ4 является Ζ'4 и представляет группу ΝΗ и А является А1 и представляет группу СН, подвергают реакции алкилирования в соответствии с традиционными методами органического синтеза с получением соединений формулы (Ш) как конкретного случая соединений формулы (I)
где \, η, О, М и А1 - такие, как определено выше, и Ζ5 представляет атом азота, замещенный линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой (являющейся необязательно замещен ной одной или несколькими гидроксигруппами) или арил(С1-С6)алкилом, в котором алкильная часть может быть линейной или разветвленной, причем соединения (На^Щй) составляют всю совокупность соединений по настоящему изобретению, которые (соединения) очищают, если необходимо, традиционными методами очистки, разделяют, если требуется, на их изомеры в соответствии с традиционными методами разделения и преобразуют, если требуется, в аддитивные соли с фармацевтически приемлемой(ым) кислотой или основанием.
где \, η, А, О и М - такие, как определено в формуле (I), и Ζ3 представляет связь, когда А представляет атом азота, или Ζ3 представляет группу ΝΗ, когда А представляет группу СН,
Ί
Соединения формул (II), (III), (V), (VII) и (VIII) являются либо коммерчески доступными соединениями, либо соединениями, полученными традиционными методами органического синтеза.
Настоящее изобретение раскрывает также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение формулы (I), его изомер или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемости) кислотой или основанием, в отдельности или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.
Из фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно упомянуть особенно те, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного, назального, ректального, подъязычного, глазного или респираторного введения, и, в частности, таблетки или драже, подъязычные таблетки, мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций или питьевые, аэрозоли, глазные капли или капли в нос и т.д.
Благодаря тому, что соединения по настоящему изобретению обладают избирательной ингибирующей активностью по отношению к обратному захвату серотонина и частично агонистической или антагонистической активностью по отношению к 5-НТ1А-рецепторам, фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению, полезны для лечения депрессии, страха, панических атак, обсессивно-компульсивных расстройств, фобий, расстройств импульсивного контроля и расстройств познавательной способности.
Полезная доза изменяется в соответствии с возрастом и массой больного, способом введения лекарственного средства, характером и тяжестью расстройства и применением возможных комбинированных видов лечения и находится в пределах от 0,5 до 50 мг за одно или несколько введений в сутки.
Следующие далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но ни в коей мере не ограничивают его.
Используемые исходные материалы являются либо известными продуктами, либо продуктами, полученными в соответствии с известными способами.
Результатом многих способов получения является синтез промежуточных соединений, используемых для получения соединений по настоящему изобретению.
Структуры соединений, описанных в примерах и в способах получения, были определены в соответствии с обычными методами спектрофотометрии (инфракрасная спектрометрия, ядерно-магнитный резонанс, масс-спектрометрия). Температуры плавления определяли, пользуясь нагревательной плиткой Кофлера (КоДет) (В .К.) или нагревательной плиткой под микроскопом (М.К.).
Получение 1. 4-[(Трифторметил)сульфонил] фуро [3,2-с] пиридин.
К охлажденному до -78°С раствору 14,8 ммоль фуро[3,2-с] пиридин-4-(5Н)-она (I. Мей. Сйет., 1989, 32, 1147-1156) и 2,1 эквивалента пиридина в 80 мл дихлорметана добавляют по каплям 2,1 эквивалента трифлинового ангидрида в 10 мл дихлорметана. Реакцию продолжают 1 ч при -78°С, после чего реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды в течение 12 ч. После гидролиза реакционной смеси путем добавления 20 мл воды и затем экстрагирования дихлорметаном органическую фазу сушат и фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан) позволяет выделить целевой продукт.
Получение 2. 4-[(Трифторметил)сульфонил]тиено[3,2-с]пиридин.
Проводят процесс, как в получении 1, используя в качестве субстрата тиено[3,2-с]пиридин-4-(5Н)-он.
Температура плавления: 110-112°С (В.К.).
Получение 3. 4-(1-Пиперазинил)фуро[3,2-с] пиридин.
Раствор 0,065 моль 4-хлорфуро[3,2-с]пиридина и 5 эквивалентов пиперазина в 25 мл этанола нагревают 17 ч при 120°С в инертной атмосфере. После охлаждения и концентрирования при пониженном давлении полученный остаток перемешивают в присутствии 150 мл воды и 150 мл дихлорметана. После декантации и экстрагирования дихлорметаном органические фазы сушат и фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, что позволяет выделить целевой продукт.
Температура плавления: 90-92°С (В.К.)
Получение 4. 7-(1-Пиперазинил)тиено[2,3с]пиридин.
Проводят процесс, как в получении 3, используя в качестве субстрата 7-хлортиено[2,3с]пиридин.
Получение 5. 7-(1-Пиперазинил)фуро[2,3с]пиридин.
Проводят процесс, как в получении 3, используя в качестве субстрата 7-хлорфуро[2,3с]пиридин.
Температура плавления: 60-65°С (В.К.)
Получение 6. 4-(1-Пиперазинил)тиено[3,2с]пиридин.
Проводят процесс, как в получении 3, используя в качестве субстрата 4-хлортиено[3,2с]пиридин.
Температура плавления: 95-100°С (В .К.).
Получение 7. 4-(4-Пиперидинил)фуро[3,2с]пиридин.
Стадия-А. 1 -Ацетил-4-гидрокси-4-(трибутилстаннил)пиперидин.
В инертной атмосфере к раствору 0,32 ммоль диизопропиламина в 750 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют в течение 5 мин 0,32 ммоль н-бутиллития (1,6М в гексане). После перемешивания смеси в течение 15 мин добавляют 0,32 ммоль гидрида три-н-бутилолова. Через 1 ч 30 мин при 0°С реакционную смесь охлаждают до -70°С и добавляют 0,26 ммоль Νацетилпиперидона в 225 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь разбавляют, добавляя 380 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч 30 мин реакционную смесь гидролизуют путем добавления 200 мл 10%-ного водного раствора ΝαΗ2ΡΘ4. доводят до 0°С и затем разбавляют 2 л эфира и 1 л воды. После декантации и промывки насыщенным раствором ΝαΟΊ органическую фазу сушат и фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия В. 1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагидро-4трибутилстаннилпиридин.
В инертной атмосфере 1,3 эквивалента мезилхлорида в 15 мл дихлорметана добавляют по каплям к раствору 0,16 ммоль соединения, полученного на стадии А, и 2,8 эквивалента триэтиламина в 1 л дихлорметана при 0°С. После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение 4 дней добавляют насыщенный водный раствор №1С1. После экстрагирования, сушки, фильтрования и концентрирования органической фазы при пониженном давлении хроматография остатка на силикагеле (дихлорметан/-этанол:97/3) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия С. 4-(1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фуро-[3,2-с]пиридин.
К раствору 52,3 ммоль продукта из получения 1 и 1,2 эквивалента продукта, полученного на стадии В, в 800 мл диоксана добавляют под струей аргона 7 эквивалентов Ь1С1 и затем 0,03 эквивалента Рб(РРй3)4. Реакционную смесь нагревают до 100°С и добавляют к ней 0,03 эквивалента Рб(РРй3)4 последовательно после реакции в течение 12, 24 и 48 ч, после чего реакционную смесь выдерживают при 100°С еще 24 ч. После охлаждения, фильтрования через Целит и концентрирования при пониженном давлении хроматография остатка на силикагеле (дихлорметан/этанол:97/3) позволяет выделить целевой продукт, который затем кристаллизуют в пентане. Температура плавления: 128-130°С (В.К.).
Стадия Ό. 4-(1-Ацетилпиперидин-4-ил) фуро [3,2-с]пиридин.
К раствору 3,4 г продукта, полученного на стадии С, и 4,4 г формиата аммония в 150 мл безводного метанола добавляют под струёй аргона 0,7 г Рб/С (10%). После нагревания с обратным холодильником в течение 45 мин, реакционную смесь охлаждают, добавляют к ней 4,4 г формиата аммония и 0,2 г Рб/С (10%) и затем нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После возврата к температуре окружающей среды, фильтрования через Целит и концентрирования при пониженном давлении остаток растворяют в воде и затем экстрагируют дихлорметаном. Целевой продукт выделяют путем экстрагирования, сушки, фильтрования и концентрирования при пониженном давлении.
Температура плавления: 108-110°С (В.К.).
Стадия Е. 4-(4-Пиперидинил)фуро[3,2-с] пиридин.
Раствор 2,7 г продукта, полученного на стадии Ό, в 80 мл НС1 (4н) нагревают при 100°С в течение 12 ч и затем охлаждают, промывают эфиром и подщелачивают до рН 10 добавлением водного раствора гидроксида натрия. После экстрагирования дихлорметаном органическую фазу сушат, фильтруют и затем выпаривают досуха с получением целевого продукта.
Получение 8. 4-(4-Пиперидинил)тиено[3,2-с] пиридин.
Стадия А. 2-(2-Нитроэтил)тиофен.
К раствору 32,2 ммоль 2-(2-нитровинил) тиофена в 210 мл хлороформа и 70 мл изопропанола добавляют 15,7 г кремнезема 60 (230-400 меш) и затем 2,95 г №1ВН4. После перемешивания смеси в течение часа при температуре окружающей среды добавляют по каплям 5 мл уксусной кислоты и затем через 15 мин полученную суспензию фильтруют и потом промывают дихлорметаном. Концентрирование фильтрата при пониженном давлении позволяет выделить целевой продукт.
Стадия В. 2-(2-Аминоэтил)тиофен.
К 42 г продукта, полученного на стадии А, в 400 мл метанола добавляют 0,5 г оксида платины и затем реакционную смесь помещают под струю водорода при температуре окружающей среды. Через 6 ч фильтрование через Целит с последующим выпариванием позволяют выделить целевой продукт.
Стадия С. 1-Бензил-№[2-(2-тиенил)этил]4-пиперидинкарбоксамид.
К раствору 4,12 г натрия в 103 мл безводного этанола добавляют 22,15 г этил 1-бензил-4пиперидинкарбоксилата и 1 эквивалент продукта, полученного на стадии В. После 12-часовой реакции при нагревании с обратным холодильником реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой, после чего органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают с получением масла, которое кристаллизуют в диизопропиловом эфире.
Стадия Ό. 4-(1-Бензил-4-пиперидинил)-6,7дигидротиено [3,2-с]пиридин.
Раствор 2 г продукта, полученного на стадии С, в 8 мл толуола и 12 ммоль РОС13 нагревают с обратным холодильником. Через 4 ч реакционную смесь выливают на лед, подщелачи11 вают добавлением 20%-ного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат и фильтруют и затем выпаривают с получением целевого продукта.
Стадия Е. 4-(1-Бензил-4-пиперидинил)тиено [3,2-с] пиридин.
6,5 г соединения, полученного на стадии Ό, и 0,3 г Р6/С (5%) нагревают в течение 40 мин при 220-240°С в атмосфере азота и затем опять добавляют 0,3 г Р6/С и продолжают реакцию 50 мин. После возврата до температуры окружающей среды, растворения в этаноле, фильтрования через Целит и концентрирования при пониженном давлении хроматография остатка на силикагеле (дихлорметан/метанол:95/5) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия Е. Этил 4-тиено[3,2-с]пиридин-4ил-1-пиперидинкарбоксилат.
К суспензии 0,93 мл этилхлорформиата и 0,89 г К2СО3 в 5 мл толуола добавляют по каплям 1 г продукта, полученного на стадии Е. После 12 ч выдерживания при температуре окружающей среды реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют толуолом и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол:95/5) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия С. 4-(4-Пиперидинил)тиено[3,2-с] пиридин.
Раствор 0,57 г продукта, полученного на стадии Е, в 4 мл НС1 (5н) нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч и затем охлаждают, промывают эфиром, подщелачивают добавлением 20%-ного раствора гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Сушка, фильтрование и концентрирование при пониженном давлении с последующей хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН/ЫН4ОН: 90/10/1) позволяют выделить целевой продукт.
Получение 9. 4-(4-Аминопиперидин-1-ил) тиено[3,2-с]пиридингидрохлорид.
Стадия А. трет-Бутил-4-пиперидинилкарбамат.
К раствору 0,224 моль трет-бутил-1бензил-4-пиперидинилкарбамата в 800 мл безводного этанола добавляют 6 г Р6/С (10%). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода под давлением 4 бар (400 кПа) при 50°С на 48 ч и затем фильтруют через Целит и концентрируют при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Температура плавления: 154-156°С (В.К.).
Стадия В. трет-Бутил-1-тиено[3,2-с]пиридин-4-илпиперидинилкарбамат.
Раствор 5,65 г продукта, полученного на стадии А, и 1 эквивалента продукта получения 2 в ДМСО нагревают при 50°С в течение 2 ч, после чего выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. После промывки водой органическую фазу сушат и фильтруют и затем выпаривают.
Хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол:90/10) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия С. 4-(4-Аминопиперидин-1-ил)тиено [3,2-с] пиридингидрохлорид.
Струю газообразного НС1 вдувают в раствор 5,4 г продукта, полученного на стадии В, в 200 мл этилацетата и в течение нескольких минут повышают температуру до 50°С. После возврата смеси до температуры окружающей среды и перемешивания ее в течение 2 ч полученный осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом, обеспечивая возможность выделения целевого продукта.
Температура плавления: >260°С (В .К.).
Получение 10. 7-(1-Пиперазинил)-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-он.
Стадия А. [2-(4-Бензил-1-пиперазинил)-3нитро-4-пиридинил]ацетонитрил.
Раствор 15 г (2-хлор-3-нитропиридин-4ил)ацетонитрила и 1,1 эквивалента н-бензилпиперазина нагревают в течение 10 мин при 80°С под струей аргона и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол:100/0-95/5) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия В. [2-(4-Бензил-1-пиперазинил)-3амино-4-пиридинил]ацетонитрил.
К суспензии (которая уже была нагрета при 80°С в течение 1 ч) 59 ммоль продукта, полученного на стадии А, в 1,5 л абсолютного этанола добавляют 43 мл хлороводородной кислоты и 35 г железного порошка. После выдерживания реакционной смеси в течение 2 ч 30 мин при 80°С, фильтрования ее в горячем состоянии и концентрировании при пониженном давлении остаток растворяют в воде, подщелачивают 20%-ным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Хроматография остатка на силикагеле (дихлорметан/этанол:90/10) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия С. 7-(4-Бензил-1-пиперазинил)-1,3дигидро-2Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-он.
Суспензию 9,2 г соединения, полученного на стадии В, в 300 мл безводного 6н раствора хлороводородной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После концентрирования при пониженном давлении твердый остаток растворяют водой и доводят до щелочного рН добавлением 20%-ного раствора гидроксида натрия. Раствор экстрагируют этилацетатом, после чего органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Температура плавления: 218-220°С (М.К.).
Стадия Ό. 7-(1-Пиперазинил)-1,3-дигидро2Н-пирроло[2,3-с] пиридин-2-он.
Суспензию 1,9 г соединения, полученного на стадии С, в 250 мл абсолютного этанола гидрируют в присутствии 10%-ного палладия на угле (0,3 эквивалента) при 50°С и давлении 1 бар (100 кПа) в течение 2 дней. Удаляют путем фильтрования катализатор. Выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают, получая целевой продукт.
Температура плавления: 200-204°С (М.К.).
Получение 11. 7-(4-Амино-1-пиперидинил)-1,3-дигидро-2Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2он.
Стадия А. {2-[4-(трет-Бутоксикарбониламино)-1 -пиперидинил]-3 -нитро-4-пиридинил} ацетонитрил.
Проводят процесс, как на стадии А получения 10, используя в качестве субстрата 4(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин.
Температура плавления: 160-170°С.
Стадия В. {2-[4-(трет-Бутоксикарбониламино)-1 -пиперидинил]-3-амино-4-пиридинил} ацетонитрил.
1,9 г продукта, полученного на вышеописанной стадии А, растворяют в 400 мл метанола и затем гидрируют в присутствии 5%-ного палладия на угле в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Целевой продукт получают с количественным выходом после фильтрования и выпаривания.
Стадия С. 7-(4-Амино-1-пиперидинил)-1,3дигидро-2Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-он.
Проводят процесс, как на стадии С получения 10, но используя продукт, полученный на вышеописанной стадии В.
Получение 12. 7-(1-Пиперазинил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин.
9,2 г соединения, полученного на стадии А получения 10, в 250 мл абсолютного этанола гидрируют при 65°С 4 дня при давлении 3 бара (300 кПа) в присутствии 5%-ного палладия на угле. После удаления катализатора путем фильтрования и удаления растворителя путем выпаривания остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол: 100/0-95/0) с получением целевого продукта.
Получение 13. 7-(4-Амино-1-пиперидинил)-1Н-пирроло[2,3-с] пиридин.
Стадия А. 7-[4-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-пиперидинил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин.
Проводят процесс, как в получении 12, используя в качестве субстрата соединение, полученное на стадии А получения 11.
Стадия В. 7-(4-Амино-1-пиперидинил)-1Нпирроло[2,3-с] пиридин.
Раствор 50 мл 2,5н этанольной НС1 добавляют к раствору 5,1 г продукта, полученного на вышеописанной стадии А, в 100 мл абсолютного этанола. Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток разбавляют водой, подщелачивают 20%-ным раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном и органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Получение 14. 4-(1-Пиперазинил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид.
Стадия 1. 1-Бензил-4-бром-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин.
К раствору 52 г трифенилфосфина в 1,5 л диоксана добавляют 35 г Ν-бромсукцинимида. После перемешивания смеси в течение 1 ч добавляют 9 г 1-бензил-1,5-дигидропирроло[3,2с]пиридин-4-она в 200 мл диоксана и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. После удаления при пониженном давлении диоксана к остатку добавляют 100 мл триэтиламина и полученную смесь концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат:50/50) позволяет выделить целевой продукт.
Температура плавления: 95-100°С.
Стадия 2. 1-Бензил-4-(1-пиперазинил)-1Нпирроло[3,2-с]пиридин.
Раствор 4,5 г 1-бензил-4-бром-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина в 25 мл безводного этанола и 8 г пиперазина перемешивают при 120°С в течение 15 ч в инертной атмосфере, затем доводят до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл дихлорметана и промывают водой. Органическую фазу обрабатывают обычным образом и затем концентрируют с получением целевого продукта.
Стадия 3. 4-(1-Пиперазинил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин и его дигидрохлорид.
К 190 мл жидкого аммиака при -75°С добавляют последовательно 4,1 г полученного на стадии 2 соединения, растворенного в 75 мл тетрагидрофурана, и 1 г натрия. Через 35 мин добавляют 2,3 г хлорида аммония и выпаривают аммиак. Затем добавляют 20 мл воды и после перемешивания в течение 30 мин раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл этанола и добавляют 10 мл 2,9н эфирного хлороводорода, после чего смесь концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество перемешивают 18 ч в 30 мл этилацетата, в результате чего образуется осадок, который позволяет выделить целевой продукт путем фильтрования и промывки этилацетатом.
Температура плавления: 320-325°С.
Получение 15. 4-(4-Пиперидинил)-1Н-пирроло [3,2-с] пиридин.
Стадия 1. трет-Бутил 4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат.
К охлажденному до -10°С раствору 25 г 4гидроксипиридина и 39 мл триэтиламина в 500 мл дихлорметана добавляют 59 г ди-трет-бутилдикарбоната, поддерживая температуру ниже 0°С. Смесь перемешивают 1 ч 30 мин при температуре ниже 15°С и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 500 мл дихлорметана и промывают 200 мл 1н водного раствора НС1. Целевой продукт выделяют путем обработки обычным образом и концентрирования при пониженном давлении. Температура плавления: 55-66°С.
Стадия 2. трет-Бутил 4-иод-1-пиперидинкарбоксилат.
К суспензии 89 г трифенилфосфина и 22 г имидазола в 800 мл ацетонитрила добавляют при температуре окружающей среды 86 г иода. Реакция - экзотермическая. После возврата к температуре окружающей среды добавляют в течение 30 мин 45,9 г продукта, полученного на стадии 1, в 250 мл ацетонитрила. После 18часового перемешивания при температуре окружающей среды реакционную смесь фильтруют и промывают 200 мл ацетонитрила и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток перемешивают в 250 мл диэтилового эфира в течение 1 ч и отфильтровывают осадок. После концентрирования фильтрата в вакууме хроматография на силикагеле (дихлорметан/этилацетат:90/10) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия 3. трет-Бутил 4-(1-бензил-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-ил)-1 -пиперидинкарбоксилат.
К суспензии 1,35 г порошкообразного цинка в 10 мл тетрагидрофурана добавляют при температуре окружающей среды в атмосфере аргона 0,16 мл 1,2-дибромэтана. Смесь нагревают 5 мин при 65°С, затем доводят до температуры окружающей среды и добавляют 0,23 мл триметилсилила. После перемешивания смеси в течение 30 мин медленно добавляют раствор 4,5 г соединения, полученного на стадии 2, в 8 мл тетрагидрофурана и затем через 45 мин, добавляют путем канюлирования в атмосфере аргона раствор (приготовленный ех 8Йи за 10 мин до использования) 0,2 г Рй2(йЬа)3 и 0,2 г Р(2фурил)3 в 5 мл тетрагидрофурана и наконец добавляют 5,5 г 1-бензил-4-бром-1Н-пирроло[3,2с]пиридина в 30 мл смеси (1:1) тетрагидрофуран:диметиламин. Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 16 ч и затем, после возврата к температуре окружающей среды, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 50/50) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия: 4. 1-Бензил-4-(4-пиперидинил)1Н-пирроло [3,2-с]пиридин.
К раствору 0,9 г соединения, полученного на стадии 3, в 15 мл этанола добавляют 15 мл 2,9н этанольного раствора НС1. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при температуре окружающей среды и затем концентрируют в вакууме с получением целевого продукта в форме дигидрохлорида. Дигидрохлорид преобразуют в свободное основание путем экстрагирования дихлорметаном в присутствии воды, предварительно доведенной до щелочного рН добавлением 20%-ного раствора гидроксида натрия.
Стадия 5. 4-(4-Пиперидинил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин.
Проводят процесс, как на стадии 3 получения 14, используя в качестве субстрата продукт, полученный на вышеописанной стадии 4.
Пример 1. 1-Фуро[2,3-с]пиридин-7-ил-Ы(2-нафтилметил)-4-пиперидинамин и его фумарат.
В 10 мл этанола, содержащего 3,6 мл Ν,Νдиизопропилэтиламина, растворяют 2,5 г 4(нафт-2-илметиламино)пиперидина и 1,6 г 7хлорфуро[2,3-с]пиридина, нагревают с обратным холодильником и затем выпаривают досуха, и хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/этанол:95/5). Получают масло, которое кристаллизуется; масло преобразуют в фумарат путем добавления 2%-ного раствора фумаровой кислоты в этаноле.
Температура плавления: 203-207°С (М.К.) (фумарат).
Пример 2. 7-[4-(2-Нафтилметокси)-1-пиперидинил]фуро[2,3-с]пиридин.
Проводят процесс, как в примере 1, используя в качестве субстрата 4-(2-нафтилметокси)пиперидин.
Температура плавления: 74-77°С (М.К.).
Пример 3. 1-Фуро[2,3-с]пиридин-7-ил-№ метил-№(2-нафтилметил)-4-пиперидинамин.
Стадия А. Этил №(2-нафтилметил)-№[1(фуро[2,3-с]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил]карбамат.
К раствору 0,9 г соединения примера 1 в 50 мл дихлорметана и 0,85 мл триэтиламина добавляют при 0°С 0,3 мл этилхлорформиата в 20 мл дихлорметана. После 48 ч выдерживания при температуре окружающей среды, разбавления дихлорметаном и водой, экстрагирования, сушки и концентрирования при пониженном давлении хроматография на силикагеле (дихлорметан/этилацетат:95/5) позволяет выделить целевой продукт.
Температура плавления: 118-120°С.
Стадия В. 1-Фуро[2,3-с]пиридин-7-ил-№ метил-№(2-нафтилметил)-4-пиперидинамин.
Раствор 700 мг продукта, полученного на стадии А, в 20 мл тетрагидрофурана добавляют при 0°С к суспензии 123 мг Ь1А1Н4 в 20 мл тетрагидрофурана. Все перемешивают 3 ч при температуре окружающей среды и затем гидролизуют 0,17 мл воды, 0,5 мл 20% раствора гидроксида натрия и 0,70 мл воды. Все фильтруют, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол:95/5), позволяющей выделить целевой продукт.
Температура плавления: 125-127°С (М.К.).
Пример 4. №(2-Нафтилметил)-1-тиено[2,3с]пиридин-7-ил-4-пиперидинаминфумарат.
Проводят процесс, как в примере 1, используя в качестве субстрата 7-хлортиено[2,3с]пиридин.
Температура плавления: 186-192°С (М.К.)
Пример 5. Ы-(2-Нафтилметил)-1-фуро[3,2с]пиридин-4-ил-4-пиперидинаминполуфумарат.
Проводят процесс, как в примере 1, используя в качестве субстрата 4-хлорфуро[3,2-с] пиридин.
Температура плавления: 194-197°С (М.К.).
Пример 6. Ы-(2-Нафтилметил)-1-тиено[3,2с]пиридин-4-ил-4-пиперидинаминполуфумарат.
Проводят процесс, как в примере 1, используя в качестве субстрата 4-хлортиено[3,2с]пиридин. Температура плавления: 208-212°С (М.К.).
Пример 7. 4-{1-[2-(1-Нафтил)этил]-4-пиперидинил}фуро[3,2-с]пиридин и его фумарат.
Стадия А. 1-(4-Фуро[3,2-с]пиридин-4-ил-1пиперидинил)-2-(1-нафтил)-1-этанон.
К раствору 0,92 г 1-нафтилуксусной кислоты в 30 мл дихлорметана добавляют 5,4 ммоль карбонилдиимидазола. После 2 ч выдерживания при температуре окружающей среды добавляют 1 г соединения получения 7 в 20 мл дихлорметана. Целевой продукт выделяют путем гидролиза, экстрагирования, сушки и концентрирования при пониженном давлении.
Температура плавления 50°С (В.К.).
Стадия В. 4-{1-[2-(1-Нафтил)этил]-4-пиперидинил}фуро[3,2-с]пиридин и его фумарат.
Раствор 1,4 продукта, полученного на вышеописанной стадии А, в 50 мл тетрагидрофурана вводят в суспензию 215 г Ь1Л1Н4 в 20 мл тетрагидрофурана. После 2 ч выдерживания при температуре окружающей среды смесь гидролизуют посредством 2 мл воды и растворяют в 10 мл тетрагидрофурана, отфильтровывают нерастворимый материал и фильтрат выпаривают и растворяют в эфире, промывают водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают с получением целевого продукта; продукт преобразуют в фумарат.
Температура плавления: 224-226°С (М.К.)
Пример 8. 4-{1-[2-(2-Нафтил)этил]-4-пиперидинил}фуро [3,2-с]пиридин.
Проводят процесс, как в примере 7, стадии А и В, используя на стадии А 2-нафтилуксусную кислоту.
Температура плавления: 96-97°С (М.К.)
Пример 9. 4-{4-[2-(Бензофуран-2-ил)этил]1-пиперазинил }фуро[3,2-с] пиридин.
Проводят процесс, как в примере 7, стадии А и В, используя в качестве субстратов на стадии А 2-бензофуранилуксусную кислоту и продукт, полученный в получении 3. Температура плавления: 99-100°С (М.К.)
Пример 10. 4-{4-[2-(1Н-Индол-5-ил)этил]1-пиперазинил }фуро[3,2-с] пиридин.
Проводят процесс, как в примере 7, стадии А и В, используя в качестве субстратов на стадии А 1Н-индол-5-илуксусную кислоту и продукт, полученный в получении 3.
Температура плавления: 153-156°С (М.К.)
Пример 11. 4-{4-[2-(2,3-Дигидробензофуран-5 -ил)этил]- 1-пиперазинил }фуро[3,2-с] пиридин.
Проводят процесс, как в примере 7, стадии А и В, используя в качестве субстратов на стадии А 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илуксусную кислоту и продукт, полученный в получении 3.
Температура плавления: 105-107°С.
Пример 12. 7-{4-[2-(Бензофуран-2-ил) этил] -1 -пиперазинил } фуро [2,3-с] пиридин.
Проводят процесс, как в примере 7, стадии А и В, используя в качестве субстратов на стадии А бензофуран-2-илуксусную кислоту и продукт, полученный в получении 5.
Температура плавления: 111-113°С (М.К.).
Пример 13. 7-{4-[2-(Бензофуран-2-ил)этил]1-пиперазинил}тиено[2,3-с]пиридин.
Проводят процесс, как в примере 7, стадии А и В, используя в качестве субстратов на стадии А бензофуран-2-илуксусную кислоту и продукт, полученный в получении 4.
Температура плавления: 97-98°С (М.К.).
Пример 14. 4-{1-[2-(1-Нафтил)этил]-4-пиперидинил}тиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид.
Проводят процесс, как в примере 7, стадии А и В, используя в качестве субстрата на стадии А продукт получения 8.
Температура плавления (дигидрохлорид): 256-260°С (М.К.).
Пример 15. 4-{4-[2-(Бензофуран-2-ил)этил]1-пиперазинил}тиено[3,2-с]пиридин.
Проводят процесс, как в примере 7, стадии А и В, используя в качестве субстратов на стадии А бензофуран-2-илуксусную кислоту и продукт, полученный в получении 6.
Температура плавления: 99-100°С (М.К.)
Пример 16. 4-{4-[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)этил]-1-пиперазинил}тиено[3,2-с] пиридин и его гидрохлорид.
Проводят процесс, как в примере 7, стадии А и В, используя в качестве субстратов на стадии А 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илуксусную кислоту и продукт получения 6.
Температура плавления (дигидрохлорид): 140-145°С (М.К.).
Пример 17. 7-[4-(2Н-Хромен-3-илметил)-1пиперазинил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин.
К раствору 0,8 г 2Н-хромен-3-илкарбальдегида и 1 г продукта, полученного в получении 12, в 100 мл дихлорметана добавляют при температуре окружающей среды 1,45 г триацетоксиборогидрида натрия и 0,3 мл уксусной кислоты. Через 24 ч реакционную смесь делают щелочной путем добавления 20%-ного раствора гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, сушат, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол:95/5) с получением целевого продукта.
Температура плавления 165-169°С (М.К.).
Пример 18. 7-[4-(Хроман-4-илметил)-1пиперазинил]-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин.
Проводят процесс, как в примере 17, используя в качестве субстрата хроман-4-илкарбальдегид. Температура плавления: 228-231°С (М.К).
Пример 19. 7-{4-[2-(Хроман-4--ил)этил]-1пиперазинил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин.
Проводят процесс, как в примере 17, используя в качестве субстрата хроман-4-илацетальдегид.
Температура плавления: 244-247°С (М.К.).
Пример 20. 4-{4-[2-(1-Нафтил)этил]-1-пиперазинил } фуро [3,2-с] пиридин.
Раствор 50 мл ацетона, 1,5 г 2-(нафт-1-ил)1-бромэтана, 1,1 г продукта получения 3 и 1,5 г карбоната калия нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор разбавляют водой, экстрагируют эфиром и затем 1н хлороводородной кислотой и кислую водную фазу делают щелочной добавлением 10%-ного раствора гидроксида натрия. После экстрагирования щелочной фазы метиленхлоридом экстракт сушат, выпаривают и кристаллизуют из эфира с получением целевого продукта. Температура плавления: 94-98°С (М.К.).
Пример 21. 4-{4-[2-(2-Нафтил)этил]-1-пиперазинил}фуро[3,2-с]пиридин.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстрата 2-(нафт-2-ил)-1бромэтан.
Температура плавления: 113-115°С (М.К.).
Пример 22. 4-{4-[3-(Бензофуран-2-ил)пропил]-1-пиперазинил}фуро[3,2-с]пиридин и его дигидрохлорид.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстрата 2-(3-бромпропил)бензофуран. Температура плавления (дигидрохлорид): 194-197°С (М.К.).
Пример 23. Х-(2-Нафтилметил)-Ы-[1-(1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-4-пиперидинил]амин.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстратов 2-(а-бромметил)нафталин и продукт получения 13.
Температура плавления: 171-173°С (М.К.).
Пример 24. 7-{4-[ (2-Нафтилметил)амино]1-пиперидинил}-1,3-дигидро-2Н-пирроло [2,3с]пиридин-2-он.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстатов 2-(абромметил)нафталин и продукт получения 11.
Температура плавления: 186-190°С (М.К.).
Пример 25. 7-{4-[2-(2-Нафтил)этил]-1-пиперазинил}-1,3-дигидро-2Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-он.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстратов 2-(нафт-2-ил)-1бромэтан и продукт получения 10. Температура плавления: 184-186°С (М.К.).
Пример 26. 7-{4-[2-(2-Нафтил)этил]-1-пиперазинил }-1 Н-пирроло [2,3-с] пиридин.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстратов 2-(нафт-2-ил)-1бромэтан и продукт получения 12.
Температура плавления: 149-151°С (М.К.).
Пример 27. 7-{4-[2-(1-Нафтил)этил]-1-пиперазинил}-1Н-пирроло [2,3-с] пиридин.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстрата продукт получения 12.
Температура плавления: 169-172°С (М.К.).
Пример 28. 3-{2-[4-(1Н-Пирроло[2,3-с]пиридин-7 -ил) -1 -пиперазинил] этил }-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстратов 3-(2-бромэтил)-1,3бензоксазол-2(3Н)-он и продукт получения 12.
Температура плавления: 225-227°С (М.К..).
Пример 29. 7-{4-[2-(2Н-Хромен-3-ил) этил] -1 -пиперазинил }-1Н-пирроло [2,3-с] пиридин.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстратов 2-(2Н-хромен-3ил)-1-бромэтан и продукт получения 12.
Температура плавления: 177-180°С (М.К.). Пример 30. 7-{4-[2-(2-Нафтил)этил]-1-пиперазинил}фуро[2,3-с]пиридин и его фумарат.
Проводят процесс, как в примере 20, используя продукт получения 5.
Температура плавления: (фумарат): 175181°С (М.К.).
Пример 31. 7-[4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазин]тиено[2,3-с]пиридин и его дигидрохлорид.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстратов 2-(а-бромметил)2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин и продукт получения 4.
Температура плавления (дигидрохлорид):
195- 200°С (М.Я.).
Пример 32. 4-{1-[2-(1-Нафтил)этил]-4-пиперидинил}-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстрата продукт получения 15.
Температура плавления (гидрохлорид): 180-185°С (М.К.).
Пример 33. 4-(4-{2-[5-(1,2,4-Триазол-1-илметил)-1Н-индол-3 -ил]этил}-1-пиперазинил)фуро[3,2-с]пиридин и его тригидрохлорид.
Проводят процесс, как в примере 20, используя 2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил]-1-бромэтан вместо 2-(нафт-1-ил)-1бромэтана.
Температура плавления (тригидрохлорид):
196- 200°С (М.К.).
Пример 34. 4-(4-{2-[5-(1,2,4-Триазол-1илметил)-1Н-индол-3 -ил]этил}-1-пиперазинил)1Н-пирроло[3,2-с]пиридин и его дигидрохлорид.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстратов продукт получе21 ния 14 и 2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бромэтан.
Температура плавления (дигидрохлорид): 205-210°С (М.К.).
Пример 35. 1-[2-(4-Фуро[3,2-с]пиридин-4ил-1-пиперазинил)-этил] - 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.
Стадия А. 1-[2-(4-Фуро[3,2-с]пиридин-4ил-1-пиперазинил)этил]-3-(1-фенилвинил)-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстрата 1-(2-бромэтил)-3(1-фенилвинил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол2-он.
Стадия В. 1-[2-(4-Фуро[3,2-с]пиридин-4ил-1-пиперазинил)этил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.
Смесь, образованную из 1,7 г продукта, полученного на стадии А данного примера, 5 мл концентрированной хлороводородной кислоты и 20 мл воды, нагревают при 65°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь промывают эфиром, подщелачивают до рН 9-10 добавлением карбоната калия и затем экстрагируют эфиром. Целевой продукт получают путем сушки и очистки хроматографией на силикагеле.
Температура плавления: 152-154°С (М.К.).
Пример 36. 1-[2-(4-Тиено[3,2-с]пиридин-4ил-1-пиперазинил)этил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.
Проводят процесс, как в примере 35, стадии А и В, используя на стадии А продукт получения 6.
Температура плавления: 215-220°С (М.К.).
Пример 37. 4-{4-[Ы-(Нафт-2-илметил)-Х(2-гидроксиэтил)амино]-4-пиперидинил}тиено[3,2-с]пиридин.
Стадия А. Этил{П-(нафт-2-илметил)-Л-[1(тиено [3,2-с]пиридин-4-ил)] -4-пиперидинил} аминоацетат.
Смесь, образованную из 2,6 г продукта, полученного в примере 6, 1 мл этилбромацетата, 2,3 г карбоната калия и 50 мл ацетонитрила, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Стадия В. 4-{4-[Х-(Нафт-2-илметил)-Л-(2гидроксиэтил)амино]-4-пиперидинил}тиено [3,2с]пиридин.
Раствор 4 г продукта, полученного на стадии А, в 100 мл тетрагидрофурана вливают при 0°С в суспензию 0,43 г литийалюминийгидрида в 60 мл тетрагидрофурана. Выдержав 30 с при указанной температуре, добавляют 0,86 г литийалюминийгидрида и оставляют реагенты контактировать еще 15 мин. Далее осуществляют гидролиз, добавляя 0,6 мл воды и затем 0,5 мл 20%-ного раствора гидроксида натрия. Все фильтруют, концентрируют и очищают путем хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением целевого продукта.
Температура плавления: 53-55°С (М.К.).
Пример 38. 4-{4-[2-(Изохроман-1-ил)этил]1-пиперазинил}тиено[3,2-с]пиридин и его дигидрохлорид.
К раствору 11,2 мМ 2-(изохроман-1-ил) этанола и 1,24 г триэтиламина в 10 мл дихлорметана добавляют при 0°С 12,3 мМ мезилхлорида, растворенного в 10 мл дихлорметана. После перемешивания смеси в течение 2 ч при температуре окружающей среды, добавляют 16,8 мМ продукта получения 6, суспендированного в 30 мл дихлорметана, и затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и добавляют 35 мл этиленгликоля, отгоняя при этом дихлорметан. После 3 ч реакции при 80°С ее продолжают 12 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография остатка на силикагеле (этилацетат) позволяет выделить целевой продукт в виде масла, которое преобразуют в дигидрохлорид, воздействуя на него эфирным хлороводородом.
Температура плавления: 146-148°С (М.К.).
Пример 39. 4-(4-{2-[5-(Имидазол-1-илметил)-1Н-индол-3 -ил]этил}-1-пиперазинил)1Н-пирроло [3,2-с]пиридин.
Стадия 1. 2-(5-Бром-1Н-индол-3-ил)этанол.
Раствор 6 г Ы-трет-бутоксикарбонил-5бром-3-этоксикарбонилметилиндола в 50 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к суспензии (охлажденной до 0°С) 0,9 г ЫА1Н4 в 35 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 20 ч при температуре окружающей среды, смесь охлаждают до 0°С и затем обрабатывают последовательно 0,9 мл воды, 3,2 мл 20%ного водного раствора гидроксида натрия и 3,6 мл воды. После фильтрования и концентрирования фильтрата в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/этилацетат:90/10) с получением целевого продукта.
Температура плавления: 85-89°С.
Стадия 2. 2-(5-Бром-1Н-индол-3-ил)-1бромэтан.
Раствор 11,5 г трифенилфосфина в 60 мл дихлорметана добавляют к охлажденному до 0°С раствору 4 г соединения, полученного на стадии 1, и 7,5 г тетрабромида углерода в 100 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 48 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/циклогексан:80/20) с получением целевого продукта. Темература плавления: 65-70°С.
Стадия 3. 4-{4-[2-(5-Бром-1Н-индол-3-ил]этил]-1 -пиперазинил }-1Н-пирроло [3,2-с] пиридин.
Проводят процесс, как в примере 20, используя в качестве субстратов продукт, полученный на стадии 2, и продукт получения 14.
Температура плавления: 112-115°С (М.К.).
Стадия 4. 3-{2-[4-(1Н-Пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-пиперазинил]этил}-1Н-индол-5-карбальдегид.
Раствор при -78°С 1,5 ммоль соединения, полученного на стадии 3, в тетрагидрофуране обрабатывают посредством 9 ммоль третбутиллития (1,8М в гексане). После перемешивания смеси в течение 1 ч добавляют 12 ммоль диметилформамида и смесь доводят до температуры окружающей среды. После 4-часовой реакции раствор гидролизуют насыщенным раствором ΝΗ.·|ί.Ί и затем экстрагируют дихлорметаном. После обработки органической фазы обычным образом хроматография остатка на силикагеле позволяет выделить целевой продукт.
Стадия 5. 4-{4-[2-(5-Гидроксиметил-1Ниндол-3 -ил)этил]- 1-пиперазинил }-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин.
Раствор 2 ммоль соединения, полученного на стадии 4, в 50 мл этанола обрабатывают посредством 2,2 ммоль борогидрида натрия в течение 24 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в воде и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат и фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Стадия 6. 4-{4-[2-(5-Бромэтил-1Н-индол-3ил)этил] -1 -пиперазинил}- 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин.
Проводят процесс, как на стадии 2 данного примера, используя в качестве субстрата продукт, полученный на стадии 5.
Стадия 7. 4-(4-{2-[5-(Имидазол-1-илметил)-1Н-индол-3 -ил]этил}-1-пиперазинил)-1Нпирроло [3,2-с] пиридин.
Раствор 3,7 ммоль соединения, полученного на стадии 6, и 4,1 ммоль тритилимидазола в 50 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и затем нагревают при 60°С в течение 24 ч в присутствии 50 мл метанола. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в двухфазной (5/1) смеси дихлорметан/20%-ный раствор гидроксида натрия. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Пример 40. 4-(4-{2-[5-(1Н-Имидазол-5-илметил)-1Н-индол-3 -ил]этил}-1-пиперазинил)1Н-пирроло [3,2-с]пиридин.
Стадия 1. 3-{2-[4-(1Н-Пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-пиперазинил] этил }-1 Н-индол-5-ил)(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
При температуре окружающей среды 3М раствор 2,2 ммоль этилмагнийбромида и затем, через 30 мин, 2,2 моль соединения, полученного на стадии 4 примера 39, добавляют к раствору 2,0 ммоль 4-иод-1-тритилимидазола в дихлорметане (0,25М). После перемешивания в течение 18 ч смесь обрабатывают насыщенным раствором ΝΉ4Ο и затем экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу обрабатывают обычным образом. Хроматография на силикагеле позволяет выделить целевой продукт.
Стадия 2. 4-(4-{2-[5-(1Н-Имидазол-5-илметил)-1Н-индол-3-ил]этил}-1-пиперазинил)-1Нпирроло[3,2-с]пиридин.
Охлажденный до -5°С раствор 1,9 ммоль соединения, полученного на стадии 1, и 9,5 ммоль триэтилсилана в дихлорметане обрабатывают раствором 19 ммоль трифторуксусной кислоты. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 18 ч реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором №1НСО3 и затем органическую фазу обрабатывают 2н раствором НС1. Водную фазу делают щелочной добавлением 20%-ного раствора гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу сушат и концентрируют с получением целевого продукта.
Фармакологическое исследование соединений по настоящему соединению
А. Исследование ίη νίίτο.
Пример 41. Определение аффинности к центрам обратного захвата серотонина.
Аффинность определяли путем сравнительных опытов с использованием [3Н]пароксетина (ΝΕΝ, Ьек И118, Франция). Мембраны получают из лобной коры головного мозга крысы и инкубируют в трех копиях 2 ч при 25°С с 1,0 нМ [3Н]-пароксетина и холодным лигандом в конечном объеме 0,4 мл. Инкубационный буфер содержит 50 нМ ТШ8-НС1 (рН 7,4), 120 мМ №С1 и 5 мМ КС1. Неспецифическое связывание определяют, используя 10 мкМ циталопрама. По окончании инкубации инкубационную среду фильтруют и промывают три раза 5 мл охлажденного буфера. Радиоактивность, сохраненную на фильтрах, определяют, пользуясь жидкостным сцинтилляционным счетчиком. Изотермы связывания анализируют методом нелинейной регрессии с определением значений 1С50. Указанные значения преобразуют в константу диссоциации (К1), пользуясь уравнением Ченга-Прусоффа (Сйепд-РгикоН):
К1=1С50/(1+Ь/К4), где Ь - концентрация [3Н]-пароксетина и К,4 константа диссоциации [3Н]-пароксетина из центра обратного захвата серотонина (0,13 нМ). Результаты выражают в рК1.
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют очень хорошую аффинность к центрам обратного захвата серотонина. Например, рК1 соединения примера 7 выше чем 7,5.
Пример 42. Определение аффинности к 5НТ 1А-рецепторам.
Аффинность определяли путем сравнительных опытов с использованием [3Н]-8-ОНИРАТ (ΝΕΝ, Без υΐίδ, Франция). Мембраны, полученные из СНО-клеток, трансфицированных 5-НТ1А-рецептором, приготавливают так, как описано в №игорйагтасо1., 1997, 36, 451459. Мембраны инкубируют в трех копиях 2,5 ч при 25°С с 0,4 нМ [3Н]-8-ОН-ИРАТ и холодным лигандом в конечном объеме 1,0 мл. Инкубационный буфер содержит 50 нМ НЕРЕ8-№ОН (рН 7,4) и 5 мМ МдС12. Неспецифическое связывание определяют, используя 10 мкМ 5-НТ. По окончании инкубации инкубационную среду фильтруют через фильтры, пропитанные 0,1%ным полиэтиленимином, и промывают 3 раза 5 мл охлажденного буфера. Радиоактивность, сохраненную на фильтрах, определяют, пользуясь жидкостным сцинтилляционным счетчиком. Изотермы связывания анализируют методом нелинейной регрессии с определением значений 1С50. Указанные значения преобразуют в константу диссоциации (К1), пользуясь уравнением Ченга-Прусоффа (СНепд-Рги^оГГ):
К1=1С50/{(1+Ь/Ка)-1} где Ь - концентрация [3Н]-8-ОН-ЭРАТ и К1 константа диссоциации [3Н]-8-ОН-ИРАТ из 5НТ1А-рецептора (0,65 нМ). Результаты выражают в рК1.
Для иллюстрации активности соединений по настоящему изобретению, например, рК1 соединения примера 7, выше чем 7,5.
В. Исследование ίη νίνο.
Пример 43. Экспериментальный микродиализ у крысы.
Крыс анестезируют пентобарбиталом (60 мг/кг внутрибрюшинно). Помещают их в стереотаксическое устройство Копфа (КорГ) и имплантируют проводник катетера в поясную кору лобной доли мозга в соответствии с координатами, описанными в атласе Паксиноса и Уотсона (Рах1по8 апй ХУаЬоп) (1982), а именно АР=+2,2; Ь=±0,6; ЭУ=-0,2. Крыс помещают в отдельные клетки и не используют для диализа, пока не пройдет 5 суток. В день диализа зонд медленно опускают и закрепляют в требуемом положениии. Осуществляют через зонд перфузию с расходом 1 мкл/мин раствора 147,2 мМ №С1, 4 мМ КС1 и 2,3 мМ СаС12, доведенного до рН 7,3 фосфатным буфером (0,1М). Через 2 ч после имплантации отбирают пробы каждые 20 мин в течение 4 ч. Три базисные пробы берут перед введением испытуемых соединений. В течение всего эксперимента крыс оставляют в отдельных клетках. По окончании эксперимента крыс обезглавливают и головной мозг извлекают и замораживают в изопентане. Делают срезы толщиною 100 мкм и окрашивают их крезилом фиолетовым, что позволяет проконтролировать местоположение зондов.
Одновременное определение количества допамина, норэпинефрина и серотонина осуществляют следующим образом: 20 мкл диализной пробы разбавляют каждую 20 мкл подвижной фазы ^аН2РО4: 75 мМ; ЭДТА: 20 мкМ; 1декансульфонат натрия: 1 мМ; метанол: 17,5%; триэтиламин: 0,01%; рН: 5,7) и 33 мкл пробы анализируют путем ВЭЖХ, пользуясь обращенно-фазовой колонкой с термостатическим поддержанием ее температуры на уровне 45°С и с количественным определением посредством кулонометрического детектора. Потенциал первого электрода детектора устанавливают на уровне -90 мВ (восстановление), а второго - на уровне +280 мВ (окисление). Подвижную фазу вводят с расходом 2 мл/мин посредством насоса Бекман (Весктап) 116. Пределы чувствительности по допамину, норэпинефрину и серотонину составляют 0,55 Гмоль на пробу. Все соединения по настоящему изобретению вводят подкожно в объеме 1,0 мл/кг. Соединения растворяют в дистиллированной воде, в которую уже были добавлены несколько капель молочной кислоты, если это нужно.
Результаты
Для иллюстрации активности соединений по настоящему изобретению, например, соединение примера 7, введенное подкожно с дозой 10 мг/кг, повышает уровень серотонина на 140,5±15,2% (максимальный процент эффекта по сравнению с базисным уровнем, определенным как 0%).
Пример 44. Испытание на агрессивность у изолированных мышей.
Данное испытание позволяет оценить активность соединения против внутривидовой агрессии у мышей, которых держали в изоляции в течение нескольких месяцев.
Животные
В испытании используют мышей СИ (Сйат1е8 РАег) массой от 11 до 25 г. После их прибытия животных изолируют в отдельных светонепроницаемых черных клетках (23х14х13 см) с решетчатой крышкой и помещают на длительное время (приблизительно 6 месяцев) в комнату для производства опытов.
Подбор пар мышей
Подбор агрессивных пар мышей, которые будут использованы в течение длительного периода в исследовании, производят после того, как животные были изолированы в течение месяца. 1 или 2 раза в неделю мышь из другой клетки (пришелец, захватчик) помещают в клетку мыши-резидента (постоянного жителя) и наблюдают за ними, чтобы увидеть, как животные нападают одно на другое (фырканье, преследование, щипание, кусание) во время данного пробного испытания. По окончании пробного испытания (максимальная продолжительность 10 мин) каждую мышь опять изолируют в своей клетке. Если нападения имели место, то эту же пару нужно проверить опять в следующем
Результаты
В следующей ниже таблице показаны на примерах эффекты соединений по настоящему изобретению в сравнении с эффектом флуоксетина как эталонного антидепрессанта:
пробном испытании, если же нападений не было, то каждую мышь этой пары нужно поместить с другой мышью еще в одном пробном испытании. Таким образом, в ходе последовательных пробных испытаний, проводимых в темпе 1 или 2 в неделю, подбирают окончательные пары мышей, которые будут использованы для опытов. Подбор пар основывают на стабильности драчливого характера животных от пробного испытания к пробному испытанию, краткости скрытого периода первого нападения и частоте и продолжительности нападений. Подобрав пары описанным образом, указанные параметры проверяют путем кратковременного пробного испытания каждую неделю, без лечения, за два дня до дня данного испытания.
Испытание
Испытание проводят раз в неделю. За 30 мин до сведения двух мышей вместе каждая из мышей пары получает одно и то же лечение (соединение или растворитель), причем обе мыши остаются в своих клетках. В момент начала отсчета времени мышь-пришельца помещают в клетку мыши-резидента на 3 мин. Регистрируют скрытый период (в секундах) первого нападения и число и общую продолжительность (в секундах) нападений. Отмечают также всякий переход доминирования от одной мыши к другой (обычно доминирующей является мышьрезидент) .
По окончании испытания мышь-пришельца возвращают в ее клетку и животных оставляют в изоляции до следующей кратковременной пробы и испытания на следующей неделе.
Результаты
В качестве примера, иллюстрирующего активность соединений по настоящему изобретению, можно указать ингибирующую дозу 50 для соединения примера 7, которая составляет менее 1,5 мг/кг при внутрибрюшинном введении.
Пример 45. Испытание на прятание мышами мелких шариков (для детской игры).
Указанное испытание позволяет оценить способность фармакологических средств ингибировать спонтанное поведение мышей, выражающееся в прятании мелких шариков для детской игры, а это ингибирование говорит о наличии антидепрессивного и/или антиимпульсивного действия. Самок мышей линии ΝΜΚ1 (ШаСгсбо. 1'АтЬтек1е, Франция) массой от 20 до 25 г в день эксперимента помещают индивидуально в ящики Макролона (Масго1оп) (30х18х19 см), содержащие 5 см опилок и закрытые перфорированной пластинкой из органического стекла. На опилках по периферии ящика равномерно распределяют 24 мелких стеклянных шарика тигриный глаз. По окончании 30-минутного свободного обследования животных удаляют из ящика и подсчитывают число спрятанных шариков.
Пример Прятание мышами шариков, 1И50
Флуоксетин 8,03
7 1,64
11 0,94
Ш50=ингибирующая доза50
Дозы выражены в мг/кг при подкожном введении.
Пример 46. Фармацевтическая композиция: таблетки.
Состав для получения 1000 таблеток, содержащих каждая 5 мг активного ингредиента, г:
Соединение примера 75
Гидроксипропилметилцеллюлоза5
Крахмал пшеницы10
Лактоза100
Стеарат магния2

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) где А представляет либо нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1С6)алкила, гидрокси, линейного или разветвленного (С£-С6)алкокси, циано, нитро, линейного или разветвленного тригалоген(С1-С6)алкила, метилендиокси и этилендиокси, либо группу формулы Υ где Е, вместе с углеродными атомами фенильного кольца, к которым он присоединен, представляет собой группу, выбранную из 2,3дигидро-1,4-бензодиоксинила, хроманила, 2Нхроменила, изохроманила, 2,3-дигидробензофуранила, бензофуранила, индолила, 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и 1,3-бензоксазол-2она, и каждая из указанных групп Υ может быть необязательно замещена одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, линейного или разветвленного тригалоген(С1-С6)алкила, гетероциклоалкилалкилена, представляющего собой 1,2,4-триазол-1-илметильную группу, имидазол-1-илметильную группу или 1Н-имидазол-5-илметильную группу, и оксогруппы, при условии, что в том случае, когда группа Υ может быть замещена одной лишь оксогруппой, тогда Е, вместе с углеродными атомами фенильного кольца, к которым он присоединен, представляет при этом моноциклическое кольцо, имеющее 5 членов в кольце и содержащее два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из кислорода и азота, п представляет целое число от 1 до 6 включительно,
    Ζ представляет одинарную связь, атом кислорода или атом азота, замещенный группой, выбранной из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила (являющегося необязательно замещенным одной или несколькими гидроксигруппами) и арил(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть может быть линейной или разветвленной,
    А представляет группу СН или атом азота,
    О представляет группу СН или атом азота, причем следует понимать, что по крайней мере одна из групп А и О представляет атом азота и что А представляет атом азота, когда Ζ представляет одинарную связь, и
    М вместе с углеродными атомами пиридинильного кольца, к которым он присоединен, представляет тиено-, фуро-, пирроло- или оксипиррологруппу, их изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  2. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А представляет группу, выбранную из нафтила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила, хроманила, 2Н-хроменила, изохроманила, 2,3дигидробензофуранила, бензофуранила, индолила, 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и 1,3бензоксазол-2-она, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  3. 3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А замещен гетероциклоалкилметиленовой группой, выбранной из 1,2,4-триазол-1-илметильной группы, имидазол-1-илметильной группы и 1Н-имидазол-5-илметильной группы, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  4. 4. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что А представляет группу, выбранную из 1-нафтила, изохроман-1-ила и 2,3-дигидро-1бензофуран-5-ила, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  5. 5. Соединения по пп.1-3, отличающиеся тем, что А представляет группу, выбранную из 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ила, 5(имидазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ила и 5-(1Нимидазол-5-илметил)-1Н-индол-3-ила, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  6. 6. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что А представляет группу, выбранную из 1,3-бензоксазол-2-он-1-ила и 1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он-1-ила, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  7. 7. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что Ζ представляет одинарную связь, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  8. 8. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что, когда А представляет группу СН, О представляет атом азота, п=1 и А представляет 2нафтильную группу, Ζ представляет атом азота, замещенный группой, выбранной из водорода, метила и гидроксиэтилена, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  9. 9. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что п представляет целое число 2 или 3, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  10. 10. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что М вместе с углеродными атомами пиридинильного кольца, к которым он присоединен, представляет тиенильную или фурильную группу, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  11. 11. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-{1-[2-(1-нафтил)этил]-4-пиперидинил}тиено[3,2-с]пиридин, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  12. 12. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-{1-[2-(1-нафтил)этил]-4-пиперидинил}фуро[3,2-с]пиридин, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  13. 13. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-{4-[2-(2,3-дигидробензофуран-5ил)этил]- 1-пиперазинил}фуро [3,2-с]пиридин, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  14. 14. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-{4-[2-(изохроман-1-ил)этил]-1-пиперазинил}тиено[3,2-с]пиридин, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  15. 15. Соединения по п.1, которые представляют собой 4-(4-{2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1 Н-индол-3-ил] этил }-1 -пиперазинил) фуро [3,2-с]пиридин и 4-(4-{2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3 -ил] этил}-1-пиперазинил)1Н-пирроло[3,2-с]пиридин, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  16. 16. Соединения по п.1, которые представляют собой 1-[2-(4-фуро[3,2-с]пиридин-4-ил-1пиперазинил)этил]- 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он и 1-[2-(4-тиено[3,2-с]пиридин-4-ил-1пиперазинил)этил]- 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-16, в отдельности или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными наполнителями или носителями.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-16, для лечения депрессии, страха, панических атак, обсессивнокомпульсивных расстройств, фобий, расстройств импульсивного контроля и расстройств познавательной способности.
EA200000792A 1999-08-27 2000-08-25 Пиридиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA004102B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9910834A FR2797874B1 (fr) 1999-08-27 1999-08-27 Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200000792A2 EA200000792A2 (ru) 2001-04-23
EA200000792A3 EA200000792A3 (ru) 2001-06-25
EA004102B1 true EA004102B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=9549376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000792A EA004102B1 (ru) 1999-08-27 2000-08-25 Пиридиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6399616B1 (ru)
EP (1) EP1078928B1 (ru)
JP (1) JP3602780B2 (ru)
KR (1) KR100450317B1 (ru)
CN (1) CN1163495C (ru)
AT (1) ATE266664T1 (ru)
AU (1) AU765661B2 (ru)
BR (1) BR0003848A (ru)
CA (1) CA2317053A1 (ru)
DE (1) DE60010596T2 (ru)
DK (1) DK1078928T3 (ru)
EA (1) EA004102B1 (ru)
ES (1) ES2220359T3 (ru)
FR (1) FR2797874B1 (ru)
HK (1) HK1034250A1 (ru)
HU (1) HUP0003413A3 (ru)
MX (1) MXPA00008241A (ru)
NO (1) NO316651B1 (ru)
NZ (1) NZ506560A (ru)
PL (1) PL342178A1 (ru)
PT (1) PT1078928E (ru)
SI (1) SI1078928T1 (ru)
ZA (1) ZA200004411B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2797874B1 (fr) * 1999-08-27 2002-03-29 Adir Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10031391A1 (de) * 2000-07-03 2002-02-07 Knoll Ag Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
AU2002242996A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Spiroisoquinoline compounds, methods for their preparation and intermediates
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
CA2508290C (en) * 2002-12-20 2017-02-28 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
JP4559749B2 (ja) * 2004-02-16 2010-10-13 あすか製薬株式会社 ピペラジニルピリジン誘導体
JP4596792B2 (ja) * 2004-02-24 2010-12-15 あすか製薬株式会社 ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤
CA2557541C (en) 2004-02-26 2014-12-16 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives
DE102004023508A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023501A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023506A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
WO2006008192A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Bayer Cropscience Sa N-[2-(4-pyridinyl)ethyl]benzamide derivatives as fungicides
US7635696B2 (en) 2004-11-26 2009-12-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Isoxazoline-indole derivatives with an improved antipsychotic and anxiolytic activity
FR2909670B1 (fr) 2006-12-12 2010-07-30 Sanofi Aventis Derive fluore de quinoleine-2(1h)-one,son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
CN104337812B (zh) 2013-07-29 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
CA2933466A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
US9968604B2 (en) 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN106795160B (zh) * 2015-07-23 2019-04-19 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
EP4308119A1 (en) * 2021-03-19 2024-01-24 Centre National de la Recherche Scientifique <sup2/>? <sub2/>?7?applications of biased ligands of the serotonin 5-htreceptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2761068A (en) * 1953-10-15 1956-08-28 Gen Electric Automatic pole figure recorder
FR2312498A1 (fr) * 1975-05-30 1976-12-24 Parcor Procede de preparation de la thieno (3,2-c) pyridine et de derives de celle-ci
FR2395271A1 (fr) * 1977-06-21 1979-01-19 Parcor Procede de preparation de thieno (2,3-c) et thieno (3,2-c) pyridines
KR830003481A (ko) * 1980-09-22 1983-06-20 미야다께 도꾸지로 6-플루오로-1,8-나프티리딘 유도체의 제조방법
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
JP2815126B2 (ja) * 1990-08-31 1998-10-27 日清製粉株式会社 ピリジンカルボン酸アミド誘導体
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5300498A (en) * 1993-06-04 1994-04-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6-piperazinyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxylic acids, esters, amides and related compounds
FR2721800B1 (fr) * 1994-07-01 1997-12-26 Roussel Uclaf Nouveaux concentres emulsionnables renfermant un u plussieurs pesticides
JPH10502364A (ja) * 1994-07-06 1998-03-03 クウエスト・インターナシヨナル・ベー・ベー 昆虫誘引剤としてのリンゴ酸ジブチルの使用
DE4447770C2 (de) * 1994-08-20 2002-12-19 Max Delbrueck Centrum Verfahren zur Herstellung von liposomal verkapseltem Taxol
CZ288149B6 (en) * 1995-09-15 2001-05-16 Sanofi Synthelabo Derivatives of 2(1H)-quinolone, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
FR2738823B1 (fr) * 1995-09-15 1997-10-31 Synthelabo Derives de 3-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2761071B1 (fr) * 1997-03-20 1999-12-03 Synthelabo Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2761068B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de piperazin-4-ylthieno[3,2-c]pyridin-4-yl-2- carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1020445B1 (en) * 1997-10-02 2008-08-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
FR2797874B1 (fr) * 1999-08-27 2002-03-29 Adir Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
JP3602780B2 (ja) 2004-12-15
FR2797874A1 (fr) 2001-03-02
NO20004295D0 (no) 2000-08-28
HU0003413D0 (en) 2000-08-25
EA200000792A3 (ru) 2001-06-25
EP1078928A1 (fr) 2001-02-28
HUP0003413A3 (en) 2003-11-28
CN1286255A (zh) 2001-03-07
SI1078928T1 (en) 2004-08-31
MXPA00008241A (es) 2002-08-20
HK1034250A1 (en) 2001-10-19
ATE266664T1 (de) 2004-05-15
US6486171B2 (en) 2002-11-26
KR100450317B1 (ko) 2004-09-30
PL342178A1 (en) 2001-03-12
NO316651B1 (no) 2004-03-22
DK1078928T3 (da) 2004-09-13
ZA200004411B (en) 2001-02-28
JP2001097978A (ja) 2001-04-10
KR20010050228A (ko) 2001-06-15
US6399616B1 (en) 2002-06-04
CA2317053A1 (fr) 2001-02-27
EP1078928B1 (fr) 2004-05-12
DE60010596T2 (de) 2005-05-19
NZ506560A (en) 2001-06-29
AU5364200A (en) 2001-03-01
FR2797874B1 (fr) 2002-03-29
ES2220359T3 (es) 2004-12-16
HUP0003413A2 (hu) 2001-07-30
DE60010596D1 (de) 2004-06-17
EA200000792A2 (ru) 2001-04-23
US20020161228A1 (en) 2002-10-31
CN1163495C (zh) 2004-08-25
PT1078928E (pt) 2004-09-30
AU765661B2 (en) 2003-09-25
NO20004295L (no) 2001-02-28
BR0003848A (pt) 2001-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004102B1 (ru) Пиридиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
KR100883236B1 (ko) 케모카인 수용체 길항제
US5652246A (en) Piperidine compounds
AU1345401A (en) 1,4 substituted piperidinyl nmda/nr2b antagonists
EA018620B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1
KR101551481B1 (ko) ５－ηｔ４ 수용체 리간드인 헤테로아릴 화합물
PT88206B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 2-{(4-piperidinil)-metil}-1,2,3,4-tetrahidro-9h-pirido{3,4-b}indol e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2010229035A (ja) ピリドピリミジン−４−オン誘導体
JP5369721B2 (ja) ピリドピリミジン−４−オン誘導体
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
EP1301516A1 (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
EP3700895B1 (en) Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
US6200991B1 (en) Imidazole derivatives, preparation and therapeutic application thereof
CZ287961B6 (cs) Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek na jeho bázi
SK287113B6 (sk) Substituovaný homopiperidylový analóg benzimidazolu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prípravok s jeho obsahom
SK11372001A3 (sk) Piperidínové a piperazínové deriváty ako inhibítory vzniku a&#39;beta&#39; fibríl
EP1155020B1 (en) Furo[3,2-b]pyridines as 5-ht1f agonists
EP1448566B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
KR100470692B1 (ko) 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
WO1996030372A1 (fr) Derives diazabicyclo[3.3.1]nonane et leurs intermediaires, leur application therapeutique et procedes de production
US5668131A (en) Substituted aminoalkylaminopyridines
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
EA004473B1 (ru) Гетероциклоалкилбензоциклобутановые и гетероарилбензоциклобутановые производные и содержащие их фармацевтические композиции
US5681836A (en) Methanesulfonate salts of antipsychotic benzofuran derivatives
US6696439B1 (en) 5-HT1F agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU