SK11372001A3 - Piperidínové a piperazínové deriváty ako inhibítory vzniku a'beta' fibríl - Google Patents

Piperidínové a piperazínové deriváty ako inhibítory vzniku a'beta' fibríl Download PDF

Info

Publication number
SK11372001A3
SK11372001A3 SK1137-2001A SK11372001A SK11372001A3 SK 11372001 A3 SK11372001 A3 SK 11372001A3 SK 11372001 A SK11372001 A SK 11372001A SK 11372001 A3 SK11372001 A3 SK 11372001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
free base
methyl
mmol
quinoline
formula
Prior art date
Application number
SK1137-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Martin Lnd
Markus Bnziger
Peter Frey
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK11372001A3 publication Critical patent/SK11372001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/08—Aza-anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/08—Diarylmethoxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa zaoberá novými piperidinovými a piperazinovými derivátmi, ich prípravou, ich použitím ako farmák a farmaceutickými prípravkami, ktoré tieto látky obsahujú.
Podstata vynálezu
Konkrétnejšie sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I
(I) kde
X je \
N—R' / alebo
kde R' je skupina
a buď R'' je H alebo OH a R'' ' je skupina (b), (c) alebo (d) • ·
(b) (c) (d) alebo R'' a R'' ' sú obe skupiny (c), kde Z je H, halogén, trifluórmetyl, (C1-C4) alkyl alebo (C1-C4)-alkoxy, Q° je -0-, -NH-CO- alebo jednoduchá vázba a R° je vodík alebo hydroxyskupina.
\ zR ' '
Y1 a Y2 sú H, alebo keď X je C / r - ' kde R' ' je H a R' je skupina (d) ,
Y1 a Y2 môžu tiež spoločne tvoriť -CH2-CH2- mostík, a
R je skupina (e) alebo (f)
(f) kde n je 0 až 3,
R1 je H, (C1-C4) alkyl alebo -SO2-CH3, ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · · ·· · · ··· • · · · ·· ··· • * ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···
R2 je H, halogén, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyltio alebo fenyl,
R3 .j.e H, (C1-C4) alkyl alebo skupina (g)
(g) kde Z je rovnaké, ako sa už uviedlo,
R4 a R5 sú každý vodík alebo tvoria spoločne väzbu, alebo R4 je vodík a R5 je (C1-C4) alkoxyskupina,
R6 je (C1-C4) alkyl alebo skupina (g), a
R7 je (C1-C4) alkoxyskupina, vo forme voľnej bázy alebo adičných solí s kyselinou.
Halogén označuje fluór, chlór, bróm alebo jód, výhodne bróm, fluór alebo chlór.
Ľubovoľné alkyly, alkoxy a alkyltioskupiny sú skupiny s rovným reťazcom. Majú výhodne 1 až 3 atómy uhlíka, ešte výhodnejšie sú to metyl, metoxy a metyltioskupiny.
Kvôli asymetrickým atómom uhlíka, ktoré môžu byť prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I a v ich soliach, môžu zlúčeniny existovať v opticky aktívnej forme alebo vo forme zmesi optických izomérov, napr. vo forme racemických zmesí. Všetky optické izoméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesí, sú súčasťou tohto vynálezu.
V ďalšom aspekte sa vynález týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí, kde
a) sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca II ··
Υ2 (II) kde X, Y1, Y2 a R sa už definovali, alebo
b) sa zlúčenina všeobecného vzorca III
(III) kde X, Y1 a Y2 sa už definovali, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
R—CH2—Q (IV) kde R sa už definovalo a Q je halogén, mezylová alebo tozylová skupina, a takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I sa získavajú vo forme voľných báz alebo vo forme adičných solí s kyselinami.
Spôsoby výroby (a) a (b) sú konvenčnou redukciou a N-substítučnou reakciou, ktoré sa môžu uskutočniť pomocou dobre známych metód, napr. podľa opisu v príkladoch uskutočnenia vynálezu .
Intermediáty všeobecného vzorca II sa môžu získať zo zlúčenín všeobecného vzorca III konvenčnými spôsobmi prípravy amidov, napr. z kyselín všeobecného vzorca R-COOH, kde R sa už definovalo, alebo z ich reaktívnych derivátov, napr. z ich sodných solí.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sa sodná sol pripravuje zo zodpovedajúceho metylesteru vo forme voľnej bázy alebo ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • · · · ·· · · • * · · ·· · · · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· vo forme adičnej soli s kyselinou, napr. soľ p-toluénsulfónovej kyseliny získaná podľa príkladu 6.
Spôsob výroby opísaný v príklade 6 je obzvlášť vhodný na prípravu metylesterov všeobecného vzorca V vo forme voľných báz alebo vo forme adičných solí s kyselinami
kde Ra je hydroxyskupina alebo (Ci~C4) alkoxyskupina a Rb je pripadne substituovaný (Ci-C4)alkyl, napr. metylová, izopropylová skupina alebo už definovaná skupina (g) , pričom sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) kde Ra sa už definovalo, a kyseliny etoxymetylénkyanooctovej .
Metylestery všeobecného vzorca V sú cennými medziproduktami na prípravu farmaceutický aktívnych látok, ktoré okrem zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R je skupina (f), zahŕňajú napr. guinagolid (Norprolac®) a 4-(4-nitrofenyl)piperazínamid kyseliny [3R,4aR,lOaR]-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-6-metoxy-l-metylbenz -[g]chinolín-3-karboxylovej .
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III, IV a VI sú známe alebo sa môžu vyrobiť analogickým spôsobom ako v známych postupoch, napr. podľa opisu v príkladoch uskutočnenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I v opticky čistej forme sa • · • · · · ···· · · • · · · ·· · · • ········· • · ······ ···· ···· ·· ·· môžu získať zo zodpovedajúcich racemátov známymi spôsobmi. Al ternatívne sa môžu použiť opticky čisté východiskové zlúčeniny.
Adičné soli s kyselinami sa môžu vyrobiť známym spôsobom z voľnej bázy, pripadne naopak. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami na použitie podľa tohto vynálezu zahŕňajú napr. fumarát, naftalén-1,5-disulfonát, sukcinát a m-tartarát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, ktoré sa ďalej označujú ako zlúčeniny podľa tohto vynálezu, sa vyznačujú farmakologickou aktivitou, a sú teda užitočné ako farmaká.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu obzvlášť inhibujú formovanie A-amyloidného (Αβ) peptidu do neurotoxických fibril, čim bránia alebo spomaľujú akumuláciu usadenín amyloidného proteínu v mozgu.
Aktivita zlúčenín podľa tohto vynálezu pri inhibícii vzniku Αβ fibril sa určuje in vitro pomocou nasledovného stanovenia:
a) Stanovenie fluorescencie tioflavínu T
Vznik fibril pri teplote 37 °C v prítomnosti alebo bez prítomnosti inhibitorov sa meria pomocou zvýšenia fluorescencie tioflavínu T (Levine et al. 1993, 1997). Všetky experimenty sa uskutočňujú s Αβ 1-40, ktorý sa dá získať napr. od BACHEM. K 100 μΜ Αβ v pufri obsahujúcom 25 mM fosfátu a 120 mM NaCl plus 3 μΜ tioflavínu T pri konečnom pH 7,4 sa pridá ekvimolárne a subekvimolárne množstvo inhibítora (pomer inhibítora k Αβ 1:1, 1:3, 1 : 10). Stanovenie sa uskutočňuje pri teplote 37 °C v 96-jamkových fluorescenčných doskách. Meranie fluorescencie (excitačná vlnová dĺžka 450 nm, emisná vlnová dĺžka 482 nm) sa uskutočňuje v denných intervaloch počas aspoň 10 dní. V prítomnosti fibrilárnej Αβ sa môže pozorovať iba fluorescenčný signál tioflavínu T. Okamih vzniku fibril sa teda odhaduje nepriamo, pričom sa zaň považuje čas prvého štatisticky významného ·· ·· ·· ·· ·· _ ········ ··· / ········ ·········· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· φ zvýšenia fluorescenčného signálu oproti pozadiu (tc, okamih časovej kontroly). Aktivita kontrolovanej látky pri odďaľovaní vzniku fibril sa môže merať napr. vydelením času t prvého významného zvýšenia fluorescencie oproti pozadiu v prítomnosti inhibitora časom tc kontroly bez inhibitora (t/tc).
V očkovanom fluorescenčnom stanovení sa 1 % Αβ fibril z predošlého experimentu pridá do inkubačného roztoku. Naočkovanie značne urýchľuje vznik fibril. Predpokladá sa, že látky aktívne v tomto teste blokujú pripájanie Αβ monomérov/oligomérov k fibrilám.
S látkami podľa tohto vynálezu sa vznik amyloidných fibril v tomto stanovení významne oneskoruje.
b) Stanovenie zákalu
Vznik Αβ fibril in vitro sa veľmi urýchli trepaním roztoku. Pokročilá tvorba Ab fibril sa môže zistiť pomocou merania zákalu pri vlnovej dĺžke 405 nm. Všetky experimenty sa uskutočňujú s Αβ 1-40, ktorý sa dá získať od BACHEM. K 100 μΜ Αβ v pufri obsahujúcom 25 mM fosfátu a 120 mM NaCl pri konečnom pH 7,4 sa pridá ekvimolárne a subekvimolárne množstvo inhibitora (pomer inhibítora k Αβ 1:1, 1:3, 1 : 10). Stanovenie sa uskutočňuje v
96-jamkových fluorescenčných doskách trepaných pri laboratórnej teplote. Meranie zákalu sa uskutočňuje v 10 minútových intervaloch počas 2,5 hodiny a potom v 30 minútových intervaloch počas 1,5 hodiny. Zákal sa stanovuje meraním optickej hustoty (OD) pri vlnovej dĺžke 405 nm. Časový okamih vzniku fibril sa stanoví tak, že sa zoberie čas prvého štatisticky významného zvýšenia signálu OD4o5nm oproti pozadiu (tc, časový okamih kontroly) . Aktivita testovanej látky pri odďaľovaní vzniku fibril sa môže merať napr. tak, že sa vydelí čas t prvého štatisticky významného zvýšenia signálu OD405nm oproti pozadiu v prítomnosti inhibitora časom tc kontroly bez inhibitora (t/tc).
Pri očkovanom stanovení zákalu sa 1 % Αβ fibril z predošlého experimentu pridá do inkubačného roztoku. Naočkovanie ďalej ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· ···· • · · · ·· · · · • · ······· ········ ·· ·· ·· ··· urýchľuje vznik zákalu s faktorom 1,5 až 2. Predpokladá sa, že látky aktívne v tomto teste blokujú pripájanie Αβ monomérov/oligomérov k fibrilám.
S látkami podľa tohto vynálezu sa vznik-amyloidných fibríl v tomto stanovení významne oneskoruje.
* Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú teda užitočné pri liečení akýchkoľvek situácii vyvolaných Αβ akumuláciou alebo usadzovaním v mozgových tkanivách pacientov trpiacich uvedenými okolnosťami. Konkrétnejšie sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu užitočné pri liečení amyloidóz, ako sú Alzheimerova choroba, Downov syndróm a demencia spôsobená opakovanými infarktami alebo cerebrálne krvácanie s amyloidózou.
Pri uvedených indikáciách sa bude príslušná dávka samozrejme líšiť napr. v závislosti od použitej zlúčeniny, hostiteľa, spôsobu podávania a druhu a závažnosti liečených podmienok. Vo všeobecnosti sa však u zvierat dosahujú uspokojivé výsledky pri denných dávkach od 0,01 do asi 100, výhodne od 0,1 do asi 50 mg/kg hmotnosti zvieraťa. U väčších cicavcov, ako napr. u ľudí sa indikujú denné dávky v rozsahu od 1 do 500, výhodne od 5 do 300 mg látky podľa tohto vynálezu, napr. v rozdelených dávkach až štyrikrát denne alebo formou trvalého uvoľňovania.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať ľubovoľnou konvenčnou cestou, obzvlášť enterálne, výhodne orálne, napr. vo *_ forme tabliet alebo kapsli, alebo parenterálne, napr. vo forme roztokov alebo suspenzií pre injekcie.
A
V súlade s už uvedenými skutočnosťami sa tento vynález týka aj zlúčenín podľa tohto vynálezu na použitie ako farmaká, napr. na liečenie podmienok vyvolaných akumuláciou Αβ alebo usadzovaním v mozgovom tkanive.
Tento vynález sa ďalej týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeniny podľa tohto vynálezu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Tieto prípravky sa môžu vyrábať konvenčnými spôsobmi. Jednotková dávková forma obsahuje ·· • · · · ···· ···· β· · · · ·· · · · • · ······: ···· ···· ·· ·· ·« ··· napr. od 0,25 do asi 150, výhodne od 1 do asi 25 mg zlúčeniny podlá tohto vynálezu.
Okrem toho tento vynález zaisťuje použitie zlúčenín podlá tohto vynálezu na výrobu liečiv na liečenie už uvedených podmienok.
V ďalšom aspekte zaisťuje tento vynález spôsob liečenia uvedených podmienok u subjektov vyžadujúcich takéto liečenie, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá tohto vynálezu týmto subjektom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledovné príklady ilustrujú vynález. Teploty sa udávajú v stupňoch Celsia a nie sú korigované.
Príklad 1 [3S,4aR,lOaR]-3-{2-[4,4-Bis-(4-metoxyfenyl)piperid-l-yl]etyl}-6-metoxy-l-metyl-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolín
a) Zmes 6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo-[g]chinol-3-ylmetylesteru kyseliny [3R,4aR,lOaR]-metánsulfónovej (12,3 g, 36,3 mmol) a kyanidu draselného (4,72 g, 72,6 mmol) v DMSO (160 ml) sa zohrievala na teplotu 100 °C počas 1 hodiny v prítomnosti katalytického množstva jodidu draselného (50 mg) . Žltý studený roztok sa zriedil etylacetátom (600 ml) a dobre sa premyl vodou a solankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, odfarbila sa aktívnym uhlím, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu za vzniku 7,9 g (29 mmol, 81 %) nitrilu vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 130-133 °C. TLC: 0,2 (silikagél, 10 : 1 etylacetát/MeOH).
b) Roztok nitrilu pripraveného v predchádzajúcom kroku (7,7 g, 28,5 mmol) v suchom metanole (200 ml) sa nasýtil suchým plynným HC1 za vonkajšieho chladenia a potom sa zohrieval na teplotu varu počas 3,5 hodiny. Studená reakčná zmes sa opatrne neutralizovala nasýteným roztokom KHCO3. Mliečny zvyšok sa zriedil etylace10 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· · · Φ· • · · · ·· · · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· tátom (500 ml) a premyl sa vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu za vzniku 8,3 g (27,3 mmol, 96 %) metylesteru vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 105-108 °C. TLC: 0,18 (silikagél, 10 : 1 etylacetát/MeOH).
c) Ester pripravený v predchádzajúcom kroku sa rozpustil v 40 ml THF a 40 ml MeOH a nechal vať s NaOH (3,2 g, 26,9 mmol) sa opatrne reagoteplote. Konečný Ochladená (IM, 37,6 mmol) pri laboratórnej vyzrážal prídavkom terc-butylmetyléteru. 1 sa odfiltrovala, premyla sa studenou terc-butylmetyléter/MeOH 3 50 °C v sušiarni pri
100 %) bieleho (M + Na)+, 312 produkt sa zrazenina (27,6 mmol,
FAB-MS: 334 premyla sa : 1 (25 ml) a vysušila sa zníženom tlaku. Získalo prášku s teplotou topenia (M + H)+.
pri zmesou teplote
8,6 g
264-268 °C.
sa soľ kyseliny [3S,4aR,10aR]-(6-metoxy-l-metyl-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinol-3-yl)octovej získaná v predchádzajúcom kroku (0,5 g,· 1,6 mmol) sa suspendovala v suchom DMF (50 ml) a THF (50 ml) pri teplote 0 °C. dal N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (340 mg, 1,76 mmol) a hydroxybenzotriazol (240 mg, roztok sa miešal počas 45 minút. Potom 4,4-bis-(4-metoxyfenyl)-piperidín sa udržiaval pri zmes sa rozložila
d)
Sodná sa etylacetátom a ká fáza sa centrovala peny. TLC:
ESI-MS: 56!
Potom sa prihydrochlorid 1,76 mmol) a pridal roztok sa (0,476 g, 1,6 mmol) a laboratórnej teplote počas 22 hodín, prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3, dôkladne sa premyla vodou a soľankou.
sodným, prefiltrovala sa a skonsa 0,6 g (1,0 mmol, 66 %) bielej : 5 : 1 dichlórmetán/MeOH/AcOH) , vysušila nad síranom sa vo vákuu. Získalo
Reakčná zriedila
Organice) K roztoku amidu pripraveného v predchádzajúcom kroku (0,6 g, 1,0 mmol) v THF (30 ml) sa pri teplote miestnosti pridal lítiumalumíniumhydrid (0,12 g, 3,2 mmol). Po jednom dni sa pridal nasýtený roztok uhličitanu draselného a dve špachtle hyflo. Biela suspenzia sa prefiltrovala a premyla sa etylacetátom. Filtrát sa premyl vodou a solankou, organická fáza sa vysušila nad ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · · ·· · · • · · · ·· · · · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· e síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Žltý zvyšok sa rozpustil v etanole a pridala sa kyselina jantárová (0,33 g, 2,8 mmol, 1,5 ekv.) za vzniku soli kyseliny jantárovej . Biely prášok sa rekryštalizoval z etanolu za vzniku 0,66 g (78 %) produktu. Teplota topenia: 138-142 °C (disukcinát). ESI-MS: 555 [MH]+. [a] D - 46,1 (c = 0,915, H2O) .
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 1:
Príklad 2 [3S,4aR,lOaR]-3-{2-[4-(lH-Indol-3-yl)piperid-l-yl]etyl}-6-metoxy -1-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolín
Teplota topenia: 215-217 °C (disukcinát). ESI-MS: 458 [MH]+. [a]D
- 91,9 (c = 0,785, DMF) .
Príklad 3 [3S,4aR,lOaR]-4-(4-Chlórfenyl)-1-[2-(6-metoxy-1-mety1-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinol-3-yl)etyl]-piperid-4-ol
Teplota topenia: 212-215 °C (disukcinát). ESI-MS: 469 [ΜΗ]\ [a]D
- 58,1 (c = 0,79, DMF) .
Príklad 4 [3S,4aR,lOaR]-3-[2-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)etyl]-β-metoxy-1-mety1-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo-[g]chinolín
Teplota topenia: 176-178 °C (disukcinát). ESI-MS: 551 [MH]T. [a]D
- 51,4 (c = 1,01, DMF) .
Príklad 5 ·· • · · · · · 9 · ··· • · · · ·· 9 9 • · ····«· ···· ···· ·· ·· ·· [3S,4aR,lOaR]-3-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl]-6-metoxy-1-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolín
Teplota topenia: 140-148 °C (volná báza). ESI-MS: 510 [MH]+. [a]D - 78,9 (c = 0,73, DMF) .
Príklad 6 [3S,4aR,10aR]-3-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl)-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g] -chinolín
a) Etylester kyseliny 2-kyano-3-(3,8-dimetoxynaft-2-yl)akrylove j
1,6-Dimetoxynaftalén (60,24 g, 320 mmol) sa rozpustil v 464 ml THF a ochladil sa na teplotu -20 °C. Potom sa pridalo 107 g hexyllítia (33 % roztok v hexáne, 383 mmol) a zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu -70 °C a pridal sa roztok etoxymetylénkyanoacetátu (62,24 g, 368 mmol) v 310 ml THF takou rýchlosťou, aby teplota neprestúpila -65 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala počas ďalšej hodiny pri teplote -65 °C, potom sa zohriala na teplotu -20 °C a nakoniec sa pridala kyselina sírová (220 ml). V priebehu pridávania začal vypadávať produkt. Zmes sa miešala počas 0,5 hodiny pri teplote 0 °C, produkt sa potom odfiltroval a vysušil vo vákuu pri teplote 60 °C.
Tento čistý produkt sa rekryštalizoval z toluénu (160 ml) za vzniku 54,6 g produktu (175 mmol, 55 %) . Teplota topenia: 159-160 ’C.
XH-NMR (CD2C12, 400 MHz): 1,4 (t, 3H) , 4,03 (s, 3H, OCH3) ,4,08 (s, 3H, OCH3), 4,41 (q, 2H) , 6,78 (d, 1H, H-C7), 7,18 (s,1H,
H-C4), 7,35 (d, 1H, H-C5) , 7,50 (t, 1H, H-C6) , 8,81 (s,1H,
H-C3), 9,22 (s, 1H, H-Cl).
b) Kyselina 2-aminometyl-3-(3,8-dimetoxynaft-2-yl)propiónová
·· ·· ·· ·· ··
• • · • · • · • · •
• • • · • ·
• • · • · • · • · ·
• • • · • · • ·
··· ···· ·· ·· ·· •
Suspenzia etylesteru kyseliny 2-kyano-3-(3,8-dimetoxynaft-2-yl)akrylovej (60 g, 193 mmol) v 900 ml etanolu sa hydrogenovala v prítomnosti 12 g Pt/C (5 %) a kyseliny sírovej (30 g) pri teplote 50 °C a tlaku 10 bar. Keď sa spotrebovalo teoretické množstvo vodíka (asi 4 hodiny), hydrogenácia sa ukončila. Katalyzátor sa odfiltroval, premyl sa etanolom a filtrát sa skoncentroval na objem 540 ml. Potom sa pridalo 540 ml vody a potom monohydrát hydroxidu lítneho (34,85 g, 831 mmol). Zmes sa zohrie» vala na teplotu varu počas 3 hodín, hodnota pH sa potom nastavila na 8-8,5 prídavkom kyseliny octovej (30,4 g). Došlo k vyzrážaniu produktu. Zmes sa potom ochladila na teplotu 20 °C a produkt sa odfiltroval. Mokrý filtračný koláč sa suspendoval vo vode (540 ml) a etanole (540 ml), rozpustil sa vo forme lítnej soli prídavkom monohydrátu hydroxidu lítneho (8,92 g, 213 mmol), zohrial sa na teplotu 60 °C a pH sa potom upravilo na hodnotu
8-8,5 prídavkom kyseliny octovej (12,8 g, 213 mmol). Došlo k vyzrážaniu produktu. Suspenzia sa ochladila na teplotu 20 °C, produkt sa odfiltroval, premyl sa zmesou etanol/voda a vysušil sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získalo sa 46,1 g (159 mmol, 83 %) produktu .
1H-NMR (CD3OD/NaOD, 200 MHz) : 2,58-3,20 (m, 5H) , 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3) , 6, 65-6, 77 (m, 1H, H-C6) , 7,12 (s, 1H, H-C4), 7,22-7,32 (m, 2H, H-C5 a H-C7), 8,00 (s, 1H, H-Cl).
c) Hydrochlorid kyseliny 6-metoxy-2,3,4,4a,5,10-hexahydrobenzo[g] chinolín-3-karboxylovej
Kyselina 2-aminometyl-3-(3,8-dimetoxynaft-2-yl)propiónová 1 (40 g, 138,2 mmol) sa suspendovala v THF (400 ml) a terc-butanole (20,48 g, 276,3 mmol). Suspenzia sa ochladila na teplotu -70 °C, do tejto zmesi sa skondenzoval amoniak (150 g) a potom sa po častiach pridalo kovové lítium (2,3 g, 331,4 mmol). Po 1,5 hodine sa chladiaci kúpel odstavil a amoniak sa odparil. K suspenzii sa pridala voda (270 ml) a THF a terc-butanol sa oddestilovali pri teplote 50 °C vo vákuu. Vodný roztok sa potom nalial do koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (116 g) pri teplote nižšej než 10 °C. Došlo k vyzrážaniu požadovaného pro14 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ··· • · · · ·· · · • · ·· ·· ··· · • · ······ • ο·· ···· ·· ·· ·· · duktu a zmes sa potom miešala počas 4 hodín v ľadovom kúpeli. Produkt sa odfiltroval, premyl sa 2 M kyselinou chlorovodíkovou (72 ml) a potom etylacetátom (100 ml) za vzniku 39,7 g (134 mmol, 97 %) produktu.
XH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,60-1,75 a 1,90-2,00 a 2,15-2,25 a
2,35-2,42 (m, 2H, H-C4), 2,45-2,57 a 2,62-2,72 a 3,38-3,41 (m, * 2H, H-C5), 2,96-3,18 (m, 2H, H-C3, H-C4a), 3,42-3,92 (m, 2H,
H-C2), 3,80 (s, 3H, OCH3) , 4,09-4,30 (m, 2H, H-C10), 6,79-6,86 i
(m, 1H, H-C7), 6,87-6,95 (m, 1H, H-C9), 7,20-7,28 (m, 1H, H-C8).
d) Soľ kyseliny p-toluénsulfónovej a metylesteru kyseliny rac-[3R,4aR,lOaR]- a rac-[3S,4aR,lOaR]-6-metoxy-
-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-okrahydrobenzo[g]chinolín-3-karboxylovej
Hydrochlorid kyseliny 6-metoxy-2,3,4,4a,5,10-hexahydrobenzo[g]chinolín-3-karboxylovej (29,6 g, 100 mmol) sa rozpustil v metanole (592 ml) a ochladil sa na teplotu -70 °C. Potom sa po častiach pridal NaBH4 (5,68 g, 150 mmol) takou rýchlosťou, aby teplota neprestúpila -65 °C. Po ukončení pridávania sa zmes miešala počas ďalších 2 hodín, potom sa zohriala na teplotu -30 °C a naliala sa do roztoku kyseliny sírovej (32,3 g) v metanole (125 ml). Reakčná zmes sa zohrievala na teplotu varu počas 3,5 hodiny. Metanol sa potom odparil a zvyšok sa spracoval extrakciou (etylacetát/voda/Na2C03,· pH > 9) . Etylacetát sa odparil, zvyšok sa opäť rozpustil v etylacetáte a dva diastereoméry sa l vyzrážali pri teplote 70 °C ako ich soli s kyselinou p-toluénsulfónovou prídavkom roztoku kyseliny p-toluénsulfónovej * (17,1 g, 90 mmol) v etylacetáte (150 ml). Suspenzia sa naočkovala zmesou produktov, ochladila sa v ľadovom kúpeli, prefiltrovala sa a premyla sa studeným etylacetátom. Produkt sa sušil vo vákuu pri teplote 60 °C za vzniku 35,1 g (78,4 %) produktu.
HPLC: približne 1 : 1 diastereomérna zmes (99,4 %ploš) , stanovenie (titrácia) 99,0 %.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): rac- [ 3R, 4aR, lOaR] izomér (voľná báza): 1,38-1,62 (m, 2H, 4ax, 4a), 1,88 (br. s, 1H, NH), 2,15-2,33 (m,
2Η, 4eq, 5ax) , 2,57-2,62 (m, 3H, 3ax, lOax, 10a), 2,81-2,90 (m, 1H, 2ax), 2,92-3,05 (m, 2H, 5eq, lOeq), 3,37-3,46 (m, 1H, 2eq), 3,72 (s, 3H, COOCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3) , 6, 67-6, 78 (m, 2H, H7,
H9) ,-· 7,09-7,15 (m, 1H, H8). rac- [3R, 4aR, lOaR] izomér (voľná báza): 1,48-1,69 (m, 2H, 4ax, 4a), 2,03-2,20 (m, 2H, NH, 5ax) , 2,38-2,47 (m, 1H, 4eq), 2,57-2,74 (m, 3H, 3eq, lOax, 10a), 2,90-3,05 (m, 3H, 2ax, 5eq, lOeq), 3,54-3,61 (m, 1H, 2eq), 3,76 (s, 3H, COOCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3) , 6, 67-6, 76 (m, 2H, H7, H9) , 7,08-7,15 (m, 1H, H8).
e) Soľ kyseliny gáforsulfónovej a metylesteru kyseliny [3R, 4aR, lOaR]-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolín-3-karboxylovej
Zmes 1 : 1 soli kyseliny p-toluénsulfónovej a metylesteru kyseliny rac-[3R,4aR,lOaR]- a rac-[3S,4aR,lOaR]-6-metoxy-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolin-3-karboxylovej (22,4 g, 50 mmol), kyseliny octovej (10 ml), 37 % formaldehydu (aq., 5,0 g, 62 mmol), 2,5 g Pd/C (10 %) v metanole (225 ml)· sa hydrogenovala pri normálnom tlaku a teplote 60 °C, až kým sa už nespotrebovával žiadny vodík. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát spoločne s premývacim rozpúšťadlom sa odparil na objem 250 ml. K tomuto roztoku sa pridal 5,4 M roztok metoxidu sodného v metanole (65 ml, 350 mmol) a zmes sa zohrievala na teplotu varu, až kým sa ester úplne nezhydrolyzoval (3 hodiny). Potom sa pridalo 68,6 g kyseliny sírovej a v zohrievaní na teplotu varu sa pokračovalo počas 6 hodín. K tejto zmesi reesterifikovaných produktov sa pridal 5,4 M roztok metoxidu sodného v metanole (250 ml, 1350 mmol) a po úplnej hydrolýze (3 hodiny) sa pridala kyselina sírová (69 g) . Potom sa reakčná zmes zohrievala na teplotu varu počas ďalších 6 hodín. Metanol sa odparil pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahoval (etylacetát/voda/Na0H/Na2C03, pH > 9). Etylacetátová fáza sa úplne odparila. HPLC analýza ukázala pomer 84 : 7 v prospech požadovanej racemickej [3R,4aR,lOaR] zlúčeniny. Výťažok 12,8 g (88 %) .
Tento zvyšok sa rozpustil pri teplote 65 °C v zmesi izopropanol (42 ml) a etylacetát (21 ml). K horúcemu roztoku sa pridal ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · · ·· · · • · ·· ·· ··· · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · roztok kyseliny (+)-gáforsulfónovej (5,23 g, 22,5 mmol) v izopropanole (21 ml) . Zmes sa pomaly ochladila (3 hodiny) na laboratórnu teplotu a nakoniec na teplotu 0 °C. Vyzrážaná soľ sa odfiltrovala, premyla sa studenou zmesou izopropanol/etylacetát a vysušila sa vo vákuu pri teplote 55 °C. Získalo sa 8 g (31 % z p-toluénsulfónovej soli metylesteru kyseliny rac-[3R,4aR, lOaR]a rac-[3S,4aR,lOaR]-6-metoxy-l,2,3,4, 4a, 5,10, lOa-oktahydrobenzo[g]-chinolin-3-karboxylovej) produktu. HPLC čistota 97,8 %, enantiomérny pomer 93 : 6,5 (HPLC).
f) Kyselina [3R,4aR,lOaR]-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolin-3-karboxylová
Voľná báza sa uvoľnila zo 6 g (11,5 mmol) p-toluénsulfóI novej soli metylesteru rac-[3R,4aR, lOaR]- a rac-[3S,4aR,lOaR]-6-metoxy-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolin-3-karboxylovej (toluén/voda/Na2C03, pH > 9) a toluénová fáza sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal izopropanol (10 ml), voda (40 g) a NaOH (0,48 g, 12 mmol) a zmes sa zohrievala na teplotu varu počas 3 hodín. Potom sa pH upravilo na hodnotu 5 pomocou prídavku 15 % kyseliny sírovej. Došlo k vyzrážaniu produktu, ktorý sa po ochladení zmesi na teplotu 5 °C odfiltroval a potom sa premyl vodou. Produkt sa vysušil pri teplote 80 °C vo vákuu za vzniku 2,9 g (92 %) produktu.
XH-NMR (CD3OD/NaOD) , 400 MHz) : 1,13-1,27 (m, 1H, 4ax) , 1,25-1,38 (m, 1H, 4a), 1,75-1,85 (m, 1H, 10a), 1,96-2,25 (m, 3H, 2ax, 4eq, 5ax), 2,30 (s, 3H, NCH3) , 2,42-2,53 (m, 2H, 3ax, lOax), 2,82-2,95 (m, 1H, 5eq), 3,00-3,12 (m, 2H, 2eq, lOeq) , 3,68 (s, 3H, OCH3), 6,57-6,62 (m, 2H, H7, H9), 6,92-7,00 (m, 1H, H8).
g) [3R,4aR,lOaR]-3-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g] -chinol-3-yl)metanón
Kyselina [3R,4aR,lOaR]-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g] chinolin-3-karboxylová (3,7 g, 13,45 mmol) alebo sodná soľ kyseliny [3R,4aR,lOaR]-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,17
4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolín-3-karboxylovej (4 g, 13,45 mmol, pripravená z uvedeného metylesteru pomocou 1 M NaOH v zmesi MeOH/THF 1 : 1 pri laboratórnej teplote a vyzrážaná s MTBE) sa suspendovala v zmesi suchého DMF (150 ml) a THF (50 ml) pri teplote 0 °C. Potom sa pridali N-(3-dimetylaminopropyl) -N'-etyl karbodiimid hydrochlorid (2,84 g, 14,8 mmol) a hydroxybenzotriazol (2 g, 14,8 mmol) a zmes sa miešala počas 90 minút. Potom sa pridal endo-3-benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]oktán (3,95 g, 13,45 mmol) v THF (50 ml) a roztok sa udržiaval počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozložila prídavkom nasýteného roztoku NaHCCh, zriedila sa zmesou toluén/etylacetát 1:1a premyla sa dôkladne vodou a solankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Získalo sa 6,1 g (11 mmol, 82 %) bielej tuhej látky. Teplota topenia: 248-250 °C (volná báza). TLC: 0,27 (silikagél 8:1:1 cyklohexán/toluén/EtOH/NH4OH (95 : 5), ESI-MS: 550. [a]D - 86,9° (c = 1,02, dichlórmetán).
h) [3S,4aR,10aR]-3-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]— okt-8-ylmetyl)-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolín
K roztoku amidu pripraveného v predchádzajúcom kroku (6,07 g, 11,02 mmol) v THF (150 ml) sa pridal lítiumalumíniumhydríd (1,25 g, 33,06 mmol) pri laboratórnej teplote. Po jednom dni sa pridal nasýtený roztok uhličitanu draselného (6,2 ml) a potom sa pridali dve špachtle hyflo. Po 1 hodine sa biela suspenzia prefiltrovala a premyla sa THF. Filtrát sa zriedil etylacetátom (300 ml) a premyl sa vodou a solankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala sa skoncentrovala sa vo vákuu. Žltkastá pena sa rekryštalizovala z etanolu za vzniku
4,97 g (9,25 mmol, 84 %) produktu. Teplota topenia: 118-122 °C (voľná báza). TLC: 0,46 (silikagél, 8:1:1 cyklohexán/toluén/etanol/NH4OH (95 : 5)). ESI-MS: 537,4 [MH]+. [a]D - 70,3° (c = 1,08, MeOH).
Príklad 7 ·· ·· • · · · • · • · • · ········ ·· ·· • · · · • · ·· • · · · ·· ·· • · · ·· ··· [3R,4aS,lOaS]-3-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl)-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]
-chinolin
Pripravil sa analogicky ako v príklade 6, pričom sa použila sodná soľ [3R, 4aS,lOaS]-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo[g]chinolín-3-karboxylátu.
Teplota topenia: 118-122 °C (voľná báza). ESI-MS: 537 [MH]+. [a]D + 70,0° (c = 1,05, MeOH).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 6:
Príklad 8 [3S,4aR,lOaR]-3-[4-(lH-Indol-3-yl)piperid-l-ylmetyl]-6-metoxy-l-metyl-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolin
Teplota topenia: 220-223 °C (volná báza). ESI-MS: 444 [MH]+. [a]D
- 85,1 (c = 1,12, DMF).
Príklad 9 [3S, 4aR, lOaR]-4-(4-Chlórfenyl)-1-(6-metoxy-l-metyl-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinol-3-ylmetyl)-piperid-4-ol
Teplota topenia: 202-204 °C (volná báza). ESI-MS: 455 [MH]+. [a]D - 86,8 (c = 0,825, DMF) .
Príklad 10 [3S, 4aR, lOaR]-3-(4-Benzhydrylpiperazin-l-ylmetyl)-6-metoxy-l-metyl-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolin
Teplota topenia: 278-280 °C (naftalén-1,5-disulfonát). ESI-MS:
496 [MH]+. [a]D - 37,7 (c = 0,79, DMF).
Príklad 11 [3S,4aR,lOaR]-3-[4,4-Bis-(4-metoxyfenyl)piperid-l-ylmetyl]-6-metoxy-l-metyl-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolin
Teplota topenia: 216-219 °C (fumarát). ESI-MS: 541 [MH]+. [a]D
- 51,2 (c = 0,755, DMF).
Príklad 12
N-[1-([3S,4aR,lOaR]-6-Metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinol-3-ylmetyl)piperid-4-yl]-2,2-difenylacetamid
Teplota topenia: 219-222 °C (voľná báza). ESI-MS: 537 [M]+. [a]D - 79,1 (c = 1,09, DMF) .
Príklad 13 [1-([3S,4aR,lOaR]-6-Metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinol-3-ylmetyl)piperid-4-yl]difenylmetanol
Teplota topenia: 100-118 °C (voľná báza). CI-MS: 511 [MH]+. [a]D
- 68,3 (c = 1,02, DMF).
Príklad 14 [3S, 4aR, lOaR]-3-{endo-3-[Bis-(4-fluórfenyl)metoxy]-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylmetyl}-6-metoxy-l-metyl-l, 2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo[g]chinolin
Teplota topenia: 240-248 °C (naftalén-1,5-disulfonát). ESI-MS:
573 [MH]+. [a]D - 34,8 (c = 0, 996, DMF).
Príklad 15 [6aR, 9R] -9- [2- (encŕo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo [3.2.1] okt-8-yl)
-etyl]-7-metyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin ·· • · · ···· ··· • · · · ·· · · • · · · ·· ··· · • · ······ ··· ···· ·· ·· ·· ·
a) K suspenzii kyseliny homolysergovej (7,6 g, 27 mmol) v DMF (200 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal pyridín (48 ml) a anhydrid kyseliny propánfosfónovej (50 % v DMF, 48 ml) . Po 10 hodinách sa pridal endo-3-benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]oktán (7,9 g, 27 mmol) v THF (20 ml). Po 3 dňoch sa pridal toluén (500 ml) a reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu na objem približne 150 ml. Potom sa pridal druhý podiel toluénu (500 ml) a skoncentroval sa na objem asi 150 ml. Vzniknutý roztok sa nalial do ľadovej vody (500 ml) a zalkalizoval sa pomocou amoniaku. Vzniknutá sivá zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa vodou a vysušila sa v sušiarni. Surový produkt sa rekryštalizoval zo zmesi chloroform/MeOH 1 : 1 za vzniku 9,76 g (65 %) produktu. Teplota topenia: 246-252 “C. ESI-MS: 558 [MH] + . [<x] D + 59,5 (c = 0,985, chloroform/MeOH) .
b) Amid získaný v predchádzajúcom kroku (9,76 g, 17,5 mmol) sa za laboratórnej teploty po častiach pridal k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (2 g, 52 mmol) v THF (235 ml) v argónovej atmosfére. Po 20 hodinách pri laboratórnej teplote sa za chladenia opatrne pridal nasýtený roztok uhličitanu draselného (10,5 ml). Po 2 hodinách sa pridalo hyflo a reakčná zmes sa prefiltrovala, premyla sa THF a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Surový olej sa rozpustil v horúcej zmesi etylacetát/terc-butylmetyléter, odfarbil sa pomocou aktívneho uhlia a prefiltroval sa. Objem filtrátu sa zredukoval, až kým sa neobjavili prvé kryštály, a ne-
chal sa kryštalizovať. Získalo sa 6,7 g (70 %) produktu. Teplota [a]D + 36,5 (c = 1,14,
topenia: 165-166 ’C. ESI-MS: MeOH). 544 [MH]+.
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripraví-
li analogicky ako v príklade 15:
Priklad 16 [6aR, 9R]-9-{2-[4,4-Bis-(4-metoxyfenyl)piperid-l-yl]etyl}-7-metyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 184-187 °C (voľná báza, rozklad). ESI-MS: 548 ·· ··· ···· ··· • · · · · · ·· • · ·· ·· ··· · • · ······ ··· ···· ·· ·· ·· · [MH]+. [a]D + 40,2 (c = 1,03, DMF).
Príklad 17 [6aP, 9R] - 9- {2 - [ 4 — (ltf-Indol-3-yl) piperid-l-yl] etyl} -7-mety1-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin
Teplota topenia: 184-187 °C (EtOH, voľná báza, rozklad). ESI-MS: 451 [MH]+. [a]D + 42,5 (c = 1,07, chloroform).
Príklad 18 [6aR,9R]-4-(4-Chlórfenyl)-1-[2-(7-metyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg]chinol-9-yl)etyl]piperid-4-ol
Teplota topenia: 154-157 °C (etylacetát, voľná báza). ESI-MS: 464, 462 [MH]+. [a] D + 38,3 (c = 1,01, DMF).
Príklad 19 [6aB,9R]-9-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl]-7-metyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin
Teplota topenia: 165-169 °C (etylacetát, voľná báza). ESI-MS: 503 [MH]+. [a]D + 40,5 (c = 1,01, MeOH).
Príklad 20 [6aR, 9S] -9- (enc?o-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo [3.2.1] okt-8-ylmetyl)-7-metyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin
Zmes lysergol-8-metánsulfonátu (4,19 g, 12,61 mmol) a endo-3-benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu (7,4 g, 25,22 mmol) v dimetylacetamide (8,4 ml) sa zohrievala na teplotu 125 °C v argónovej atmosfére počas 1 hodiny. Tmavá reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (400 ml) a premyla sa 2 N NaOH, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, odfarbila sa pomocou aktívneho uhlia, prefiltrovala sa skoncentrovala sa vo ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· • ··«·· ··· • * ·· ·· ··· · · • · *<····· ···· ···· ·· ·· ·· ··· vákuu. Flash chromatografia (silikagél, etylacetát/1 % amoniak, potom etylacetát/EtOH/amoniak 9 : 1 : 0,1) poskytla surový produkt, ktorý sa trituroval pentánom a nakoniec sa vysušil vo vysokom vákuu pri teplote 120 °C. Získalo sa 3,07 g (5,8 mmol, 46 %) produktu. Teplota topenia: 173 °C (rozklad). ESI-MS: 530 [MH]+. [a]D + 17,5 (c = 0,4, MeOH).
Príklad 21 [6aR, 9S] -9-(4-Benzhydrylpiperazin-l-ylmetyl)-7-metyl-4,6, 6a, 7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: > 200 °C (voľná báza, rozklad). ESI-MS: 489 [MH]+. [cc]D + 30,7 (c = 0,815, MeOH).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil 1-metyllysergol-8-metánsulfonát:
Príklad 22 [6aR,9S]-4-(4-Chlórfenyl)-1-(4,7-dimetyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fgr] chinol-9-ylmetyl) piperid-4-ol
Teplota topenia: 101-107 °C (terc-butylmetyléter) . ESI-MS: 462 [MH]+. [a]D + 35,4 (c = 1,025, chloroform).
Príklad 23 [6aR,9S]-9-(encto-3~Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl)-4,7-dimetyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 172-175 °C (voľná báza). ESI-MS: 544 [MH]+. [a]D + 20,8 (c = 0,845, DMF) .
Príklad 24 [6aÄ,9S]-9-(4-Benzhydrylpiperazin-l-ylmetyl)-4,7-dimetyl23 ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · · ···· • · · · ·· ··· • ········· · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···
-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin
Teplota topenia: 172-175 °C (voľná báza). ESI-MS: 503 [MH]+. [a]D + 18,9 (c = 1,04, DMF).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil 2-chlórlysergol-8-metánsulfonát pripravený podľa nasledovného postupu:
K suspenzii lysergol-8-metánsulfonátu (5 g, 15 mmol) v acetonitrile (290 ml) sa pridal bórtrifluorid dietyléterát (7,25 ml) pri teplote -5 °C v atmosfére dusíka a potom sa pridal sulfurylchlorid (1,35 ml) v dichlórmetáne (115 ml) pri tej istej teplote. Po 1 hodine sa reakčná zmes rozložila pomocou 2 M amoniaku (100 ml), zriedila sa dichlórmetánom (200 ml) a premyla sa vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, odfarbila sa aktívnym uhlím, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Chromatografia na silikagéli (etylacetát/dichlórmetán 1:1) a následné skoncentrovanie poskytlo 3,3 g (9 mmol, 60 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Teplota topenia: 125 °C (široká, rozklad), EI-MS: 366.
Príklad 25 [6aR,9S] -9-[4,4-Bis-(4-metoxyfenyl)piperid-l-ylmetyl]-5-chlór-7-metyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin
Teplota topenia: > 204 °C (voľná báza, rozklad). ESI-MS: 570, 568 [MH]+. [a]D + 38,4 (c = 1,01, dichlórmetán).
Príklad 26 [6aR, 9S]-1-(5-Chlór-7-metyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg] -chinol-9-ylmetyl)-4-(4-chlórfenyl)piperid-4-ol
Teplota topenia: > 192 °C (voľná báza, rozklad). FAB-MS: 486, 484, 482 [MH]+. [a] D + 23,1 (c = 0,935, DMF).
·· ·· • · · • ·· • · ···· ···· • · · · ·· ··
Príklad 27 [6aR,9S]-9-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl)-5-chór-7-metyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 164-169 °C (m-tartarát). FAB-MS: 564 [MH]+. [a]D + 20,5 (c = 1,105, pyridin).
Príklad 28 [6aR,9S]-9-(4-Benzhydrylpiperazin-l-ylmetyl)-5-chlór-7-metyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 208 °C (volná báza, rozklad). FAB-MS: 525, 523 [MH]+. [ex]D + 26,9 (c = 1,01, dichlórmetán) .
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil 9,10-dihydrolysergol-8-metánsulfonát:
Príklad 29 [6aR,9S,lOaR]-9-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-y lmetyl)-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin
Teplota topenia: 137-142 °C (etylacetát, volná báza). ESI-MS:
532 [MH]+. [a]D - 48,0 (c = 1,03, MeOH).
Príklad 30 [6aR,9S,lOaR]-9-(4-Benzhydrylpiperazin-l-ylmetyl)-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 230-233 °C (etylacetát, volná báza). ESI-MS:
491 [MH]+. [a]D - 45,5 (c = 1,05, dichlórmetán).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripraví-
·· ·· • · ···· ···· • · · · ·· ·· • · ·· li analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil 2-chlór-9,10-dihydrolysergol-8-metánsulfonát.
Príklad 31 [6aR, 9S,lOaR] -9-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl)-5-chlór-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-okcahydroindolo-[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 162-168 °C (EtOH, 1,4 x fumarát). ESI-MS: 566 [MH]*. [CC] d ~ 42,8 (c = 0,85, DMF).
Príklad 32 [6aR,9S,lOaR]-9-(4-Benzhydrylpiperazin-l-ylmetyl)-5-chlór-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 250 °C (etylacetát, voľná báza, rozklad). ESI-MS: 525 [MH]+. [a]D - 57,7 (c = 0,96, chloroform).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil 2-bróm-9,10-dihydrolysergol-8-metánsulfonát pripravený podľa nasledovného postupu:
K suspenzii 9,10-dihydrolysergol-8-metánsulfonátu (10 g, 29,9 mmol) v suchom THF (400 ml) sa pridal tris-2-pyrolidónperbromid hydrobromid (20 g, 40 mmol) rozpustený v THF (100 ml) pri laboratórnej teplote. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zalkalizovala 2 N amoniakom a zriedila sa etylacetátom (300 ml) . Organická fáza sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa nad síranom sodným, odfarbila sa aktívnym uhlím, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Surový produkt sa rekryštalizoval z etylacetátu za vzniku 8,2 g (19,8 mmol, 66 %) produktu. Teplota topenia: 169-171 °C. TLC: 0,4 (silikagél, toluén/EtOH 5:1).
Príklad 33
·· • · • · ·· ·· ·
• · • · • • • · • • • ·
• • • • ·· • • •
e
• ···· • • · · · • • • · • · • · • ·· • • ···
[6aR, 9S,lOaR]-9-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-y lmetyl)-5-bróm-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 109-114 °C (voľná báza). ESI-MS: 612, 610 [MH]+. [a]D - 61,3 (c = 0,945, DMF) .
Príklad 34 [6aR,9S,lOaR]-9-(4-Benzhydrylpiperazin-l-ylmetyl)-5-bróm-7-metyl -4,6, 6a, 7,8,9,10, lOa-oktahydroindolo [4,3-fg] chinolín
Teplota topenia: 255 °C (etylacetát, voľná báza, rozklad). ESI-MS: 571, 569 [MH]+. [a]D ~ 57,3 (c = 1,005, chloroform).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil 6-etyl-9,10-dihydrolysergol-8-metánsulfonát.
Príklad 35 [6aR, 9S, lOaR]-9-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl)-7-etyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg] -chinolín
Teplota topenia: 175-178 °C (voľná báza). ESI-MS: 546 [MH]+. [a]D - 42,7 (c = 0,985, chloroform).
Príklad 36 [6aR, 9S,lOaR]-9-(4-Benzhydrylpiperazin-l-ylmetyl)-7-etyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 203-205 °C (izopropanol, voľná báza). ESI-MS: 505 [MH]+. [a]D - 44,6 (c = 0,985, chloroform).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil homo-9,10-dihydrolysergol-8-metánsulfonát:
·· • · ·· ·· ··
• · • · • • • • • · ··
• • • • ·· • •
• • • • • • • •
···· • · · · ·· ·· • · ··
Príklad 37 [6aR,9 S,10aR]-9-[2-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt- — 8—yl)etyl]-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10, lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]-chinolin
Teplota topenia: 168-169 °C (terc-butylmetyléter, volná báza). ESI-MS: 546 [MH]+. [a]D - 44,2 (c = 1,06, chloroform).
Príklad 38 [6aR,9S,10aR] - 9- [2-(4-Benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl]-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin
Teplota topenia: 206-212 °C (volná báza). ESI-MS: 505 [MH]+. [a]D
- 51,5 (c = 1,13, MeOH).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil 10a-metoxy.lumilysergol-8-metánsulfonát.
Príklad 39 [6aR,9S,10aS]-9-[4,4-Bis-(4-metoxyfenyl)piperid-l-ylmetyl]-10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg] chinolín
Teplota topenia: 215-222 °C (etylacetát/MeOH, volná báza).
ESI-MS: 566 [MH]+. [a]D - 1,8 (c = 1,03, DMF).
Príklad 40 [6aR,9S,lOaS] -9- [4- (lH-Indol-3-yl)piperid-l-ylmetyl]-lOa-metoxy-7-mety1-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin
Teplota topenia: 222-227 °C (izopropanol, volná báza). ESI-MS: 469 [MH]+. [cc]D - 2,3 (c = 1,03, DMF).
···· ···· ··· • · e · ·· · · • · ······· ········ ·· ·· ·· ···
Príklad 41 [6aR,9S,lOaS]-4-(4-Chlórfenyl)-1-(10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinol-9-ylmetyl)-piperid-4-ol
Teplota topenia: 144-148 °C (etylacetát, voľná báza). ESI-MS: 482, 480 [MH]+. [a]D 8,7 (c = 1,04, DMF).
Príklad 42 [6aR, 9S, lOaS]-1-(10a-Metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10, lOa-oktahydroindolo[4,3-f g] chinol-9-ylmetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-piperid-4-ol
Teplota topenia: 135-140 °C (etylacetát/cyklohexán, volná báza).
ESI-MS: 514 [MH]+. [a] D - 2,3 (c = 0,97, chloroform).
Príklad 43 [6aR,9S,lOaS]-4-(4-Chlór-3-trifluórmetylfenyl)-1-(lOa-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinol-9-ylmetyl)piperid-4-ol
Teplota topenia: 143-146 °C (etylacetát/cyklohexán, voľná báza).
ESI-MS: 550, 548 [MH]+. [a]D - 5,9 (c = 1,0, chloroform).
Príklad 44 [6aR,9S,10aS]-9-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl)-10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo-[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 238-243 °C (dichlórmetán/MeOH, voľná báza).
ESI-MS: 562 [MH]+. [a]D - 4,9 (c = 0,975, DMF).
Príklad 45 • · · · ···· ··· • · · · ·· · · • · ······· «······· ·· ·· ·· ··· [6aR, 9S, lOaS]-9-(4-Benzhydrylpiperazin-l-ylmetyl)-10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: sklovitý zvyšok. ESI-MS: 521 [MH]+. [a]D - 9,2 (c = 1,075, chloroform).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil homo-lOa-metoxylumilysergol-8-metánsulfonát pripravený podía nasledovného postupu :
K [ 6aR, 9 S, lOaS] -2- (10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinol-9-yl)etanolu (6,2 g, 20,6 mmol) v suchom pyridíne (100 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (4,8 ml, 62 mmol) pri teplote 0 °C. Po 2,5 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zalkalizovala nasýteným roztokom K2CO3. Vzniknutý roztok sa zriedil etylacetátom, premyl sa vodou a soľankou, vysušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a skoncentroval sa vo vákuu. Zvyšný pyridín sa odstránil opakovaným pridaním toluénu a jeho odparením vo vákuu. Hnedastý prášok sa trituroval diizopropyléterom, odfiltroval sa a vysušil sa pri zníženom tlaku a teplote 70 °C. Získalo sa 6,04 g (15,98 mmol, 77 %) produktu. Teplota topenia: 124-128 °C (široká). ESI-MS: 379.
Príklad 46 [6aÄ, 9R,lOaS]-9-{2-[4,4-Bis-(4-metoxyfenyl)piperid-l-yl]etyl}-10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]-chinolín
Teplota topenia: 129-136 °C (etylacetát/pentán, voľná báza). ESI-MS: 580 [MH]+. [a]D - 12,0 (c = 1,04, MeOH).
Príklad 47 [6aR, 9R,lOaS]-9-{2-[4-(lH-Indol-3-yl)piperid-l-yl]etyl}-10a-metoxy-7-mety1-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]30 • · · · · · · · ··· • 9 9 9·· 99 • · ······· ········ ·· ·· ·· ···
-chinolín
Teplota topenia: 153-156 °C (etylacetát/pentán, volná báza). ESI-MS: 483 [MH]+. [a]D - 12,2 (c = 0,995, MeOH).
Príklad 48 [6aR, 9R, lOaS]-4-(4-Chlórfenyl)-1-[2-(10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinol-9-yl)etyl]-piperid-4-ol
Teplota topenia: 133-139 °C (etylacetát{pentán, volná báza). ESI-MS: 496, 494 [MH]+. [a]D - 12,6 (c = 1,03, MeOH).
Príklad 49 [6aR, 9R, 10aS]-9-[2-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)etyl]-10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 156-165 °C (EtOH, 1,5 x fumarát). ESI-MS: 576 [MH]+. [a]D + 2,4 (c = 0,84, DMF).
Príklad 50 [6aR,9RrlOaS]-9-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl]-lOa-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 130 °C (etylacetát/pentán, široká, voľná báza). ESI-MS: 535 [MH]+. [(X]D 10,4 (c = 0,99, MeOH).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil 2-bróm-10a-metoxylumílysergol-8-metánsulfonát pripravený podľa nasledovného postupu:
K roztoku 10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg] chinol-9-ylmetylesteru kyseliny [6aR,9R,lOaS]-me-
• · ···· ···· • · · ·· ·· ·· • · · • · ·· Λ tánsulfónovej (1,82 g, 5 mmol) v dioxáne (27 ml) sa pri laboratórnej teplote v malých dávkach pridal N-brómsukcinimid (979 mg, 5,5 mmol). Po 2,5 hodine sa reakčná zmes zriedila etylacetátom a ľadovou vodou, zalkalizovala sa 2 M amoniakom a premyla sa vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Surový produkt sa prefiltroval cez bázický oxid hlinitý, pričom sa ako eluent použil etylacetát, za vzniku 1,98 g (4,47 mmol, 74 %) hnedej tuhej látky. Teplota topenia: 198 °C (rozklad).
Príklad 51 [6aR,9S,10aS]-9-[4,4-Bis-(4-metoxyfenyl)piperid-l-ylmetyl]-5-bróm-10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo— [4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 167-172 °C (EtOH, 1,5 x tartarát). ESI-MS: 646, 644 [MH]+. [a]D + 17,8 (c = 1,02, DMF).
Príklad 52 [6aR,9S,lOaS]-5-Bróm-9-[4-(lH-Indol-3-yl)piperid-l-ylmetyl]-10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolín
Teplota topenia: 160-170 °C (EtOH, ditartarát, rozklad). ESI-MS: 549, 547 [MH]+. [a] D + 15,4 (c = 0, 995, DMF).
Príklad 53 [6aR,9S,lOaS]-1-(5-Bróm-10a-metoxy-7-metyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg] chinol-9-ylmetyl)-4-(4-chlórfenyl)-piperid-4-ol
Teplota topenia: 150-160 °C (EtOH, ditartarát, rozklad). ESI-MS: 560, 558 [MH]+. [a]D + 13,0 (c = 1,035, DMF).
·· • ·· • · · · ·· ··
Príklad 54 [6aR, 9S, lOaS]-9-(encío-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl)-5-bróm-10a-metoxy-7-metyl-4,6, 6a, 7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo[4,3-fg] chinolín
Teplota topenia: 204-208 °C (EtOH, ditartarát, rozklad). ESI-MS: 642, 640 [MH] + . [<X] D + 15,2 (c = 0,995, DMF).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili analogicky ako v príklade 20, pričom sa využil 2-fenyl-9,10-dihydrolysergol-8-metánsulfonát pripravený podľa nasledovného postupu:
Zmes 2-bróm-9,10-dihydrolysergolu (0,6 g, 1,79 mmol), kyseliny fenylboritej (0,25 g, 2,05 mmol), Pd(II) acetátu (13 mg) a tri (o-tolyl) fosfínu (28 mg) v toluéne (50 ml), EtOH (0,9 ml) a 2 M Na2co3 (3 ml) sa miešala pri teplote 90 °C v atmosfére argónu počas 5 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (250 ml) a premyla sa vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, odfarbila sa aktívnym uhlím, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Žltý zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi metanol/terc-butylmetyléter za vzniku 230 mg (0,7 mmol, 38 %) bielych kryštálov. Teplota topenia 204-211 °C.
K takto získanému 2-fenyl-9,10-dihydrolysergolu (230 mg, 0,69 mmol) v pyridíne (10 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (161 μΐ, 2,07 mmol) pri teplote 0 °C. Po 1 hodine pri laboratórnej teplote sa sivastá reakčná zmes zalkalizovala pomocou 2 M amoniaku. Vzniknutý roztok sa zriedil etylacetátom, premyl sa vodou a soľankou, vysušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a skoncentroval sa vo vákuu. Zvyšný pyridín sa odstránil opakovaným odparením s toluénom vo vákuu. Získalo sa 270 mg (0,66 mol, 95 %) žltkastého oleja. FAB-MS: 411 (M + H)+.
Príklad 55 [6aR, 9 S, 10aR] -9- (encŕo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo [3.2.1] okt-8• ·
-ylmetyl)-7-metyl-5-fenyl-4, 6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydroindolo-[4,3-fg]chinolin
Teplota topenia: 115-135 °C (EtOH, voľná báza). ESI-MS: 608 [MH]*. [a]D - 58,6 (c = 0,915, DMF).

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    Y2 (D kde
    X je \
    N—R' /
    alebo kde R' je skupina (a) (a) a buď R'' je H alebo OH a R' je skupina (b), (c) alebo (d) (b) (c) (d) alebo R'' a R''' sú každý skupina (c), kde Z je H, halogén, trifluórmetyl, (C1-C4) alkyl alebo (Cú-CJ-alkoxy, Q° je -0-, -NH-CO- alebo jednoduchá vazba a R° je vodík alebo hydroxyskupina,
    Y1 a Y2 sú H, alebo keď X je kde R'' je H a R' je skupina (d),
    Y1 a Y2 môžu tiež spoločne tvoriť -CH2-CH2- môstik, a
    R je skupina (e) alebo (f) (f) kde n je 0 až 3,
    R1 je H, (C1-C4) alkyl alebo -SO2-CH3,
    R2 je H, halogén, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (θ!-θ4) alkyltio alebo fenyl,
    R3 je H, (C1-C4) alkyl alebo skupina (g) (9) kde Z je rovnaké ako sa už uviedlo,
    R4 a R5 sú každý vodík alebo tvoria spoločne väzbu, alebo R4 je • · · · ···· ··· • · · · ·· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· vodík a R5 je (C1-C4) alkoxyskupina,
    R6 je (C1-C4) alkyl alebo skupina (g), a
    R7 je (C1-C4) alkoxyskupina, \
    N—R za predpokladu, že keď X je , R má vzorec (f) a n je 1, potom Z nie je fluór, vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou.
  2. 2. [3S,4aR,lOaR]-3-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]— -okt-8-ylmetyl)-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolín vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou .
  3. 3. [3R,4aR,lOaR]-3-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-8-ylmetyl)-6-metoxy-l-metyl-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydrobenzo[g]chinolín vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou .
  4. 4. [6aR,9R]-9-[2-(endo-3-Benzhydryloxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-etyl]-7-metyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]-chinolín vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou.
  5. 5. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky
    a) redukcie zlúčeniny všeobecného vzorca II
    X (II) ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · · ·· · · • ········· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · kde X, Y1, Y2 a R sa definovali v nároku 1, alebo
    b) reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca III
    HN X
    H
    Y2 kde X, Y1 a Y2 sa definovali v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
    R—CH2—Q (IV) kde R sa definovalo v nároku 1 a Q je halogén, mezylová alebo tozylová skupina, a izoláciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I vo for me volnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1 až 4 vo forme volnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na použitie ako farmaká.
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 1 až 4 vo forme volnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na použitie pri liečení ľubovoľného stavu vyvolaného Αβ akumuláciou alebo usadzovaním v mozgovom tkanive.
  8. 8. Zlúčenina podlá nároku 1 až 4 vo forme volnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou v spojení s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
  9. 9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 až 4 vo forme volnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou ako farmaká na liečenie ľubovoľného stavu vyvolaného Αβ aku·· muláciou alebo usadzovaním v mozgovom tkanive.
  10. 10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 až 4 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu liečiva na liečenie ľubovoľného stavu vyvolaného Αβ akumuláciou alebo usadzovaním v mozgovom tkanive.
  11. 11. Spôsob liečenia ľubovoľného stavu vyvolaného Ab akumuláciou alebo usadzovaním v mozgovom tkanive u subjektov vyžadujúcich takéto liečenie, vyznačujúci sa tým, že sa týmto subjektom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 až 4 vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s
SK1137-2001A 1999-02-10 2000-02-08 Piperidínové a piperazínové deriváty ako inhibítory vzniku a'beta' fibríl SK11372001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9902938.1A GB9902938D0 (en) 1999-02-10 1999-02-10 Organic compounds
PCT/EP2000/001000 WO2000047571A1 (en) 1999-02-10 2000-02-08 Piperidine and piperazine derivatives as inhibitors of the abeta fibril formation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11372001A3 true SK11372001A3 (sk) 2001-12-03

Family

ID=10847440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1137-2001A SK11372001A3 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Piperidínové a piperazínové deriváty ako inhibítory vzniku a'beta' fibríl

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20020002170A1 (sk)
EP (1) EP1150971A1 (sk)
JP (1) JP2002536441A (sk)
KR (1) KR20010102006A (sk)
CN (1) CN1337960A (sk)
AR (1) AR022542A1 (sk)
AU (1) AU2803200A (sk)
BR (1) BR0008068A (sk)
CA (1) CA2362389A1 (sk)
CO (1) CO5140091A1 (sk)
CZ (1) CZ20012868A3 (sk)
GB (1) GB9902938D0 (sk)
HU (1) HUP0200133A3 (sk)
ID (1) ID29283A (sk)
IL (1) IL143779A0 (sk)
NO (1) NO20013832L (sk)
PE (1) PE20001460A1 (sk)
SK (1) SK11372001A3 (sk)
TR (1) TR200101924T2 (sk)
WO (1) WO2000047571A1 (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053127B1 (en) * 2002-09-16 2006-05-30 Nalco Company Quaternized amido cyclic amine surfactant
JP2006521359A (ja) * 2003-03-26 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としての二環式ピペリジン誘導体
CA2526487A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic methyl sulfone derivative
CN106866657A (zh) * 2017-04-25 2017-06-20 成都倍特药业有限公司 一种麦角新碱的制备方法
CR20200225A (es) 2017-11-24 2020-07-25 H Lundbeck As Nuevos fármacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US11168056B2 (en) 2019-05-20 2021-11-09 H. Lundbeck A/S Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol
US11111263B2 (en) 2019-05-20 2021-09-07 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11104697B2 (en) 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW357143B (en) * 1995-07-07 1999-05-01 Novartis Ag Benzo[g]quinoline derivatives
US6060483A (en) * 1996-06-27 2000-05-09 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Antineurodegenerative ergoline derivatives
GB9701628D0 (en) * 1997-01-27 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Imino-aza-anthracyclinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PE20001460A1 (es) 2001-01-03
GB9902938D0 (en) 1999-03-31
HUP0200133A3 (en) 2003-01-28
CO5140091A1 (es) 2002-03-22
BR0008068A (pt) 2001-11-13
AU2803200A (en) 2000-08-29
US20020002170A1 (en) 2002-01-03
KR20010102006A (ko) 2001-11-15
ID29283A (id) 2001-08-16
NO20013832D0 (no) 2001-08-06
CZ20012868A3 (cs) 2001-10-17
CN1337960A (zh) 2002-02-27
AR022542A1 (es) 2002-09-04
TR200101924T2 (tr) 2002-01-21
IL143779A0 (en) 2002-04-21
CA2362389A1 (en) 2000-08-17
NO20013832L (no) 2001-09-27
WO2000047571A1 (en) 2000-08-17
EP1150971A1 (en) 2001-11-07
HUP0200133A2 (en) 2002-06-29
JP2002536441A (ja) 2002-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10081625B2 (en) 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl compounds
US5652246A (en) Piperidine compounds
EP0385237B1 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
KR101766502B1 (ko) 인돌 화합물 및 그의 의약 용도
JP3833116B2 (ja) ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用
CA2501947A1 (en) Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
JP2006502181A (ja) ５−ｈｔ４レセプターアゴニストとしてのイミダゾピリジン化合物
CA2468705A1 (en) Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo&#39;10.3.1.0&lt;2,11&gt;.0&lt;4,9&gt;-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
SK280881B6 (sk) Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
EA004102B1 (ru) Пиридиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
ZA200700321B (en) Kynurenic acid amide derivatives as NR2B receptor antagonists
SK11372001A3 (sk) Piperidínové a piperazínové deriváty ako inhibítory vzniku a&#39;beta&#39; fibríl
KR20000048992A (ko) 1Ｈ-피리도(3,4-ｂ)인돌-4-카르복사미드 유도체, 그의 제법 및치료에의 응용
NO142838B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater.
EP2521714B1 (en) Aromatic sulfone compounds useful in the treatment of central nervous disorders
US6242448B1 (en) Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
AU2011297937B2 (en) Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
HUT61301A (en) Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CN114805350B (zh) 一类苯并杂环-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
RU2139287C1 (ru) Соединения 3-замещенного 1-арилиндола и фармацевтическая композиция на их основе
ZA200105647B (en) Piperidine and piperazine derivatives as inhibitors of the abeta fibril formation.
BG60436B2 (bg) 1-окса-2-оксо-8-азаспиро(4,5)декани,фармацевтични състави, които ги съдържат,и метод за получаването им
MXPA01008118A (en) Piperidine and piperazine derivatives as inhibitors of the abeta fibril formation
SK281823B6 (sk) Substituované aminoalkylaminopyridíny, spôsob ich výroby, a farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie