JP2002536441A - Ａβフィブリル形成の阻害剤としてのピペリジンおよびピペラジン誘導体 - Google Patents

Ａβフィブリル形成の阻害剤としてのピペリジンおよびピペラジン誘導体

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JP2002536441A
JP2002536441A JP2000598491A JP2000598491A JP2002536441A JP 2002536441 A JP2002536441 A JP 2002536441A JP 2000598491 A JP2000598491 A JP 2000598491A JP 2000598491 A JP2000598491 A JP 2000598491A JP 2002536441 A JP2002536441 A JP 2002536441A
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ライナー・マルティン・リュエント
マルクス・ベンツィガー
ペーター・フライ
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ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ〔式中、Ｘ、は(II)または(III)、式中、Ｒ'は基(ａ)、Ｒは基(ｅ)または(ｆ)、式中、ｎは０から３である〕の化合物。特に、本発明の薬剤はβ−アミロイド(Ａβ)ペプチドの神経毒性フィルリルへの形成を阻害し、それにより、脳におけるアミロイドタンパク質沈着の蓄積を予防するか、遅くする。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規ピペリジンおよびピペラジン誘導体、それらの製造法、医薬と
してのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】 より具体的に、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の、式Ｉ
【化１０】 〔式中、 Ｘは
【化１１】 式中、Ｒ'は基(ａ)
【化１２】 であり、Ｒ"はＨまたはＯＨ、およびＲ'"は基(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)
【化１３】 またはＲ"およびＲ'"は各々基(ｃ)であり、 式中、ＺはＨ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−４)アルキルまたは(Ｃ
１−４)アルコキシ、Ｑ°は−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−または一重結合、そしてＲ
°は水素またはヒドロキシ、 Ｙ１およびＹ２はＨまたは、Ｘが
【化１４】 であり、式中Ｒ'がＨおよびＲ'"が基(ｄ)である場合、 Ｙ１およびＹ２は共に−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成でき、そして Ｒは基(ｅ)または(ｆ)
【化１５】 式中、 ｎは０から３ Ｒ１はＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたは−ＳＯ２−ＣＨ３ Ｒ２はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)
アルキルチオまたはフェニル、 Ｒ３はＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたは基(ｇ)
【化１６】 式中、Ｚは上記で定義の通り、 Ｒ４およびＲ５は各々Ｈまたは一緒に結合を形成し、またはＲ４はＨおよびＲ５ は(Ｃ１−４)アルコキシ、 Ｒ６は(Ｃ１−４)アルキルまたは基(ｇ)そして、 Ｒ７は(Ｃ１−４)アルコキシである〕 の化合物を提供する。
【０００３】 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは臭素、フッ素または
塩素である。
【０００４】 任意のアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、好ましくは直鎖である
。それらは、好ましくは、１から３炭素原子を有し、より好ましくはそれらはメ
チル、メトキシおよびメチルチオ基である。
【０００５】 式Ｉの化合物およびそれらの塩に存在し得る不斉炭素原子を考慮して、本化合
物は光学的活性形、または光学異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形で存
在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発
明の一部である。
【０００６】 更なる態様において、本発明は、 ａ)式II
【化１７】 〔式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＲは上記で定義の通りである〕 の化合物を還元するか、または ｂ)式III
【化１８】 〔Ｘ、Ｙ１およびＹ２は上記で定義の通りである〕 の化合物を、式IV Ｒ−ＣＨ２−Ｑ IV 〔Ｒは上記で定義の通りであり、Ｑはハロゲン、メシルまたはトシルである〕 の化合物と反応させ、 このようにして得た式Ｉの化合物を、遊離塩基または酸付加塩形で回収する、式
Ｉの化合物およびそれらの塩の製造法を提供する。
【０００７】 工程(ａ)および(ｂ)は慣用の還元およびＮ−置換反応であり、例えば、実施例
に記載のような既知の方法で行うことができる。
【０００８】 式IIの中間体は、式IIIの中間体から、例えば、式Ｒ−ＣＯＯＨ(Ｒは上記で定
義の通り)またはそれらの反応性誘導体、例えば、ナトリウム塩との、慣用のア
ミド形成で得ることができる。
【０００９】 好ましい態様により、ナトリウム塩は、実施例６に記載のように得られる対応
する遊離塩基または酸付加塩形のメチルエステル、例えばｐ−トルエンスルホン
酸塩から、製造する。
【００１０】 より一般的に、実施例６に記載の工程は、式VI
【化１９】 〔式中、Ｒａは上記で定義の通り、およびエトキシメチレンシアノ酢酸である〕
の化合物から出発する、遊離塩基または酸付加塩形の式Ｖ
【化２０】 〔Ｒａはヒドロキシまたは(Ｃ１−４)アルコキシおよびＲｂは所望により置換さ
れている(Ｃ１−４)アルキル、例えば、メチル、イソプロピルまたは上記で定義
の基(ｇ)である〕 のメチルエステルの製造に特に有利である。
【００１１】 式Ｖのメチルエステルは、Ｒが基(ｆ)である式Ｉの化合物に加えて、例えば、
キナゴリド(Norprolac(登録商標))および[３Ｒ, ４ａＲ, １０ａＲ]−１,２,３,
４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−ベンズ[
ｇ]キノリン−３−カルボン酸４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−アミ
ドである、薬学的活性剤の製造に大切な中間体である。
【００１２】 式III、IVおよびVIの出発物質は既知であるか、例えば、実施例に記載のよう
な、既知の方法と類似の方法で製造し得る。
【００１３】 光学的に純粋な式Ｉの化合物が、既知の方法により対応するラセミ体から得ら
れる。
【００１４】 酸付加塩は、遊離塩基形から既知の方法で製造し得、逆もそうである。本発明
で使用するための、適当な薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、フマル酸塩
、ナフタレン−１,５−スルホン酸塩、スクシネートおよびｍ−酒石酸塩を含む
。
【００１５】 式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩は、以後、集合的に
"本発明の薬剤"と呼び、薬学的活性を示し、したがって、医薬として有用である
。
【００１６】 特に、本発明の薬剤はβ−アミロイド(Ａβ)ペプチドの神経毒性フィブリル(f
ibril)への形成を阻害し、それにより脳に沈着するアミロイドタンパク質の蓄積
を予防するか、遅くする。
【００１７】 本発明の薬剤の、Ａβフィブリル形成の阻害における作用は、以下のアッセイ
でインビトロで測定する： ａ)チオフラビンＴ蛍光アッセイ ３７℃でのフィブリル形成は、チオフラビンＴ蛍光の増加により測定する(Lev
ine et al., 1993, 1997)。全ての実験は、例えば、BACHEMから得られるＡβ１
−４０で行う。２５ｍＭホスフェートおよび１２０ｍＭ ＮａＣｌに加えて３μ
ＭチオフラビンＴを含み、最終ｐＨ７.４である緩衝液中の１００μＭ Ａβに
、当モルおよびそれより少ないモル量の阻害剤を添加する(阻害剤：Ａβ比１：
１、１：３、１：１０)。アッセイを、３７℃で９６−ウェル蛍光プレートで行
う。蛍光測定(励起波長４５０nm、放出波長４８２nm)を、毎日、少なくとも１０
日間行う。チオフラビンＴシグナルは、繊維状Ａβの存在においてのみ観察でき
る。フィブリル形成の時点は、したがって、間接的に、バックグラウンドを越え
る蛍光シグナルの最初の統計的有意な増加の時を取ることにより評価できる(ｔ
ｃ、コントロールに関する時点)。試験物質のフィブリル形成遅延における活性
は、例えば、阻害剤の存在下でのバックグラウンドを越える蛍光シグナルの最初
の統計的有意な増加の時間ｔを、阻害剤なしのコントロールの時間ｔｃで割るこ
とにより測定できる(ｔ／ｔｃ)。
【００１８】 種蒔き(seeded)蛍光アッセイにおいて、先の実験で得た１％のＡβフィブリル
をインキュベーション溶液に添加する。シーディングは、フィブリル形成をかな
り加速させる。本試験で活性の物質は、Ａβモノマー／オリゴマーのフィブリル
への添加を遮断すると考えられる。 本発明の薬剤で、アミロイドフィブリル形成はこれらのアッセイで有意に遅延
される。
【００１９】 ｂ)濁度アッセイ インビトロＡβフィブリル形成は、溶液を振ることにより非常に加速される。
前進性フィブリル形成は、ＯＤ４０５nmでの濁度測定により、評価できる。全て
の実験は、例えば、BACHEMから得られるＡβ１−４０で行う。２０ｍＭホスフェ
ートおよび１２０ｍＭ ＮａＣｌを含み、最終ｐＨ７.４の緩衝液中の１００μ
Ｍ Ａβに、当モルおよびそれより少ないモル量の阻害剤を添加する(阻害剤：
Ａβ比１：１、１：３、１：１０)。本アッセイは、室温で振盪する９６ウェル
プレートで行う。濁度測定は、１０分間隔で２.５時間、次いで３０分間隔でさ
らに１.５時間行う。濁度は、４０５nmでの光学密度(ＯＤ)の測定により評価す
る。フィブリル形成野時点は、バックグラウンドを越えるＯＤ４０５nmシグナル
の増加の時間を取ることにより評価する(ｔｃ、コントロールに関する時点)。試
験物質のフィブリル形成遅延における活性は、例えば、阻害剤の存在下でのバッ
クグラウンドを越えるＯＤ４０５nmシグナルの最初の統計的有意な増加の時間ｔ
を、阻害剤なしのコントロールの時間ｔｃで割ることにより測定できる(ｔ／ｔ
ｃ)。
【００２０】 シーディング濁度アッセイにおいて、先の濁度実験から伸びた１％のＡβフィ
ブリルを、インキュベーション溶液に添加する。シーディングは、濁度の見かけ
１.５から２の係数で加速する。本試験で活性な物質は、Ａβモノマー／オリゴ
マーのフィブリルへの添加を遮断すると考えられる。 本発明の薬剤で、アミロイドフィブリル形成はこれらのアッセイで有意に遅延
される。
【００２１】 本発明の薬剤は、したがって、脳組織におけるＡβ蓄積または沈着に応答する
状態の、該状態に罹患している、または該状態の疑いのある患者における処置に
有用である。より具体的に、本発明の薬剤は、アルツハイマー病、ダウン症候群
および多重梗塞性痴呆症のようなアミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出
血の処置に有用である。
【００２２】 上記適応症のために、適当な投与量は、例えば、用いる化合物、宿主、投与形
態および処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般に
、動物における十分な結果が、約０.０１から約１００、好ましくは約０.１から
約５０mg／動物体重kgの一日投与量で得られることが示されている。大型哺乳類
、例えば、ヒトでの示される一日量は、１から約５００、好ましくは約５から約
３００mgの本発明の薬剤であり、簡便には、例えば、一日４回までの分割投与量
で、または徐放性形で投与する。
【００２３】 本発明の薬剤は、慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば
、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸
濁液の形で投与し得る。
【００２４】 前記のとおり、本発明はまた、例えば、脳組織におけるＡβ蓄積または沈着に
よりもたらされる状態の処置のための、医薬として使用するための、本発明の薬
剤も提供する。
【００２５】 本発明は、本発明の薬剤を、少なくとも一つの薬学的担体または希釈剤と共に
含む医薬組成物を提供する。単位投与形は、例えば、約０.２５から約１５０、
好ましくは約１から約２５mgの本発明の化合物を含む。
【００２６】 更に、本発明は上記の状態の処置のための医薬の製造のための、本発明の薬剤
の使用を提供する。 更に別の態様において、本発明は、患者に治療的有効量の本発明の薬剤を投与
することを含む、上記の状態の処置の方法を提供する。
【００２７】 以下の実施例は本発明を説明する。温度は摂氏で示し、未補正である。
【００２８】 実施例１：[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−３−{２−[４,４−ビス−(４−メトキシ−
フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−６−メトキシ−１−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン ａ)[３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン−３−イル
メチルエステル(１２.３ｇ、３６.３mmol)およびカリウムシアニド(４.７２ｇ、
７２.６mmol)のＤＭＳＯ(１６０ml)溶液を、１００°で１時間、触媒量のヨウ化
カリウム(５０mg)存在下で加熱する。黄色冷溶液を酢酸エチル(６００ml)で希釈
し、水および食塩水で徹底的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
活性炭で脱色し、濾過して真空で濃縮し、７.９ｇ(２９mmol、８１％)のニトリ
ルを白色固体として得る。ｍ.ｐ. １３０−１３３°。ＴＬＣ ０.２(シリカ、
１０：１ 酢酸エチル：ＭｅＯＨ)。
【００２９】 ｂ)上記ニトリル(７.７ｇ、２８.５mmol)の乾燥メタノール(２００ml)溶液を、
外的冷却下に乾燥、ガス状ＨＣｌで飽和させ、次いで３.５時間還流させる。冷
反応混合物を飽和ＫＨＣＯ３−溶液で注意深く中和する。乳状残渣を酢酸エチル
(５００ml)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過して真空で濃縮し、メチルエステルを白色固体８.３ｇとして得る(
２７.３mmol、９６％)。ｍ.ｐ. １０５−１０８°。ＴＬＣ ０.１８(シリカ、
１０：１ 酢酸エチル：ＭｅＯＨ)。
【００３０】 ｃ)上記エステル(８.２ｇ、２６.９mmol)を４０ml ＴＨＦおよび４０ml Ｍｅ
ＯＨに溶解し、ＮａＯＨ(１Ｍ, ３７.６ml、３７.６mmol)で室温で処理する。最
終産物をtert.−ブチル−メチルエーテルの添加により沈殿させる。冷沈殿を濾
過し、冷tert.−ブチル−メチルエーテル／ＭｅＯＨ３：１(２５ml)で洗浄し、
減圧して５０°でオーブン中で乾燥させる。白色粉末８.６ｇを得る(２７.６mmo
l、１００％)。ｍ.ｐ. ２６４−２６８°。ＦＡＢ−ＭＳ：３３４(Ｍ＋Ｎａ)＋ , ３１２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００３１】 ｄ)このようにして得た[３Ｓ, ４ａＲ, １０ａＲ]−(６−メトキシ−１−メチル
−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン−３
−イル)−酢酸ナトリウム塩(０.５ｇ、１.６mmol)を乾燥ＤＭＦ(５０ml)および
ＴＨＦ(５０ml)に０°で懸濁させる。Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'
−エチルカルボジイミド塩酸塩(３４０mg、１.７６mmol)およびヒドロキシベン
ゾトリアゾール(２４０mg、１.７６mmol)を添加し、溶液を４５分撹拌する、４,
４−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン(０.４７６ｇ、１.６mmol)を
添加し、溶液を室温で２２時間保つ。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ
、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で注意深く洗浄する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。白色泡状物０.６ｇ(１.０mmol、
６６％)。ＴＬＣ ０.５(シリカ、６０：５：１ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：Ａ
ｃＯＨ), ＥＳＩ−ＭＳ：５６９。
【００３２】 ｅ)上記アミド(０.６ｇ、１.０mmol)のＴＨＦ(３０ml)溶液に、水素化アルミニ
ウムリチウム(０.１２ｇ、３.２mmol)を室温で添加する。１日後、飽和炭酸カリ
ウム溶液(２.５ml)、続いて２匙のhyfloを添加する。白色懸濁液を濾過し、酢酸
エチルで洗浄する。濾液を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。エタノールに溶解した黄色残渣に、コハク
酸(０.３３ｇ、２.８mmol、１.５等量)を添加し、コハク酸塩を形成する。白色
固体を一度エタノールから再結晶させる。０.６６ｇ(７８％)。ｍ.ｐ. １３８
−１４２°(二コハク酸塩)。ＥＳＩ−ＭＳ：５５５[ＭＨ]＋。[ａ]Ｄ−４６.１(
ｃ＝０.９１５、Ｈ２Ｏ)。
【００３３】 以下の式Ｉの化合物を、実施例１と同様にして製造する： 実施例２：[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−３−{２−[４−(１−Ｈ−インドール−３
−イル)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−６−メトキシ−１−メチル−１,２
,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２１５−２１７°(二コハク酸塩)。ＥＳＩ−ＭＳ：４５８[ＭＨ]＋。[
α]Ｄ−９１.９(ｃ＝０.７８５、ＤＭＦ)。
【００３４】 実施例３：[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−４−(４−クロロ−フェニル)−１−[２−(
６−メトキシ−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ[ｇ]キノリン−３−イル)−エチル]−ピペリジン−４−オール Ｍ.ｐ. ２１２−２１５°(二コハク酸塩)。ＥＳＩ−ＭＳ：４６９[ＭＨ]＋。[
α]Ｄ−５８.１(ｃ＝０.７９、ＤＭＦ)。
【００３５】 実施例４：[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−３−[２−(エンド−３−ベンズヒドリルオ
キシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−エチル]−６−メトキ
シ−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ
]キノリン Ｍ.ｐ. １７６−１７８°(二コハク酸塩)。ＥＳＩ−ＭＳ：５５１[ＭＨ]＋。[
α]Ｄ−５１.４(ｃ＝１.０１、ＤＭＦ)。
【００３６】 実施例５：[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−３−[２−(４−ベンズヒドリル−ピペラジ
ン−１−イル)−エチル]−６−メトキシ−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,１
０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １４０−１４８°(遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：５１０[ＭＨ]＋。[α]Ｄ −７８.９(ｃ＝０.７３、ＤＭＦ)。
【００３７】 実施例６：[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−３−(エンド−３−ベンズヒドリルオキシ
−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−６−メトキシ−１
−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノ
リン ａ)２−シアノ−３−(３,８−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル)−アクリル酸
エチルエステル １,６−ジメトキシナフタレン(６０.２４ｇ、３２０mmol)を４６４ml ＴＨＦ
に溶解し、−２０°に冷約する。次いで、１０７ｇヘキシルリチウム(ヘキサン
中３３％溶液、３８３mmol)を添加し、混合物を０°で３時間撹拌する。この反
応混合物を、次いで、−７０°に冷却し、次いで、エトキシメチレンシアノアセ
テート(６２.２４ｇ、３６８mmol)の３１０ml ＴＨＦ溶液を、温度が−６５°
を越えないような速度で添加する。添加が完了した後、反応混合物を更に１時間
、−６５°で撹拌し、次いで、−２０°に温め、最後に１Ｍ硫酸(２２０ml)を添
加する。添加中、生産物が沈殿を始める。混合物を０.５時間、０°で撹拌し、
次いで、生産物を濾取し、真空で６０°で乾燥させる。
【００３８】 この粗生産物をトルエン(１６０ml)から再結晶させる。５４.６ｇ(１７５mmol
、５５％)。 ｍ.ｐ.：１５９°−１６１°；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ２Ｃｌ２：４００ＭＨｚ)：１
.４(ｔ, ３Ｈ), ４.０３(ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３), ４.０８(ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３),
４.４１(ｑ, ２Ｈ), ６.７８(ｄ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ７), ７.１８(ｓ, １Ｈ, Ｈ−
Ｃ４), ７.３５(ｄ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ５), ７.５０(ｔ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ６), ８.８１
(ｓ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ３), ９.２２(ｓ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ１)。
【００３９】 ｂ)２−アミノメチル−３−(３,８−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル)−プロ
ピオン酸 ２−シアノ−３−(３,８−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル)−アクリル酸
エチルエステル(６０ｇ、１９３mmol)の９００mlエタノール懸濁液を、１２ｇ
Ｐｔ／Ｃ(５％)および硫酸(３０ｇ)存在下、５０°および１０バールで水素化す
る。理論的水素消費の後(約４時間)、水素化を停止する。触媒を濾取し、エタノ
ールで洗浄し、濾液を５４０mlの用量まで濃縮する。次いで、５４０ml水、次い
で水酸化リチウム一水和物(３４.８５ｇ、８３１mmol)を添加する。この混合物
を３時間加熱還流し、次いで、ｐＨをｐＨ８−８.５に、酢酸(３０.４ｇ)の添加
により調節する。生産物が沈殿し、混合物を２０°に冷却し、生産物を濾過する
。湿ったフィルターケーキを水(５４０ml)およびエタノール(５４０ml)に懸濁さ
せ、リチウム塩として、水酸化リチウム一水和物(８.９２ｇ、２１３mmol)の添
加により溶解し、６０°に加熱し、次いで、ｐＨをｐＨ８.０−８.５に酢酸(１
２.８ｇ、２１３mmol)の添加により調節する。生産物が沈殿し、懸濁液を２０°
に冷却し、濾過し、エタノール／水で洗浄し、８０°で真空で乾燥させる。４６
.１ｇ(１５９mmol、８３％)。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ／ＮａＯＤ：２００Ｍｈｚ)：２.５８−３.２０(ｍ,
５Ｈ), ３.９２(ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３), ３.９６(ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３), ６.６５
−６.７７(ｍ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ６), ７.１２(ｓ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ４), ７.２２−７.
３２(ｍ, ２Ｈ, Ｈ−Ｃ５およびＨ−Ｃ７), ８.００(ｓ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ１)。
【００４０】 ｃ)６−メトキシ−２,３,４,４ａ,５,１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ[.ｇ.]キノリ
ン−３−カルボン酸塩酸塩 ２−アミノメチル−３−(３,８−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル)−プロ
ピオン酸(４０ｇ、１３８.２mmol)をＴＨＦ(４００ml)およびｔ−ブタノール(２
０.４８ｇ、２７６.３mmol)に懸濁する。この懸濁液を−７０°に冷却し、アン
モニア(１５０ｇ)、続いてリチウム金属(２.３ｇ、３３１.４mmol)を混合物中に
凝縮する。１.５時間後、冷却浴を外し、アンモニアを蒸発させる。懸濁液に水(
２７０ml)を添加し、ＴＨＦおよびｔ−ブタノールを５０°で真空で蒸留する。
この水性溶液を、次いで、濃塩酸(１１６ｇ)に、１０°より低い室温で添加する
。所望の生産物が沈殿し、混合物を４時間氷浴中で撹拌し、次いで、生産物を濾
過し、２Ｍ塩酸(７２ml)、続いて酢酸エチル(１００ml)で洗浄する。３９.７ｇ(
１３４mmol、９７％)。１ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ６−ＤＭＳＯ：４００Ｍｈｚ)：１.６０−１.７５および１.９
０−２.００および２.１５−２.２５および２.３５−２.４２(ｍ, ２Ｈ, Ｈ−Ｃ
４), ２.４５−２.５７および２.６２−２.７２および３.３８−３.４１(ｍ, ２
Ｈ, Ｈ−Ｃ５), ２.９６−３.１８(ｍ, ２Ｈ, Ｈ−Ｃ３, Ｈ−Ｃ４ａ), ３.４２
−３.９２(ｍ, ２Ｈ, Ｈ−Ｃ２), ３.８０(ｓ,３Ｈ, ＯＣＨ３), ４.０９−４.
３０(ｍ, ２Ｈ, Ｈ−Ｃ１０), ６.７９−６.８６(ｍ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ７), ６.８
７−６.９５(ｍ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ９), ７.２０−７.２８(ｍ, １Ｈ, Ｈ−Ｃ８)。
【００４１】 ｄ)rac−(３Ｒ, ４ａＲ, １０ａＲ)およびrac−(３Ｓ, ４ａＲ, １０ａＲ)−６
−メトキシ−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[.ｇ.]
キノリン−３−カルボン酸メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩 ６−メトキシ−２,３,４,４ａ,５,１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ[.ｇ.]キノリ
ン−３−カルボン酸塩酸塩(２９.６ｇ、１００mmol)をメタノール(５９２ml)に
溶解し、−７０°に冷却する。次いで、ＮａＢＨ４(５.６８ｇ、１５０mmol)を
徐々に添加し、温度が−６５°を越えないようにする。添加が完了した後、混合
物を更に２時間撹拌し、次いで、−３０°に温め、硫酸(３２.３ｇ)のメタノー
ル(１２５ml)溶液に注ぐ。反応混合物を３.５時間加熱還流する。次いで、メタ
ノールを蒸発させ、残渣から水性後処理を行う(酢酸エチル／水／Ｎａ２ＣＯ３
；ｐＨ＞９)。酢酸エチルを蒸発させ、残渣を再び酢酸エチルに溶解し、二つの
ジアステレオマーが、７０°で、ｐ−トルエンスルホン酸(１７.１ｇ、９０mmol
)の酢酸エチル(１５０ml)溶液の添加により、そのｐ−トルエンスルホン酸塩と
して沈殿する。懸濁液を生産物混合物で種晶添加し、氷浴で冷却し、濾過し、冷
酢酸エチルで洗浄する。生産物を真空で６０°で乾燥させる。３５.１ｇ(７８.
４％)。ＨＰＬＣ：約１：１ジアステレオマー混合物(９９.４％面積)、アッセイ
(滴定：９９.０％)。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３：４００Ｍｈｚ)：rac−(３Ｒ,
４ａＲ, １０ａＲ)異性体：遊離塩基：１.３８−１.６２(ｍ,２Ｈ, ４ａｘおよ
び４ａ), １.８８(ｂｒ.ｓ, １Ｈ, ＮＨ), ２.１５−２.３３(ｍ, ２Ｈ, ４ｅｑ
, ５ａｘ), ２.５７−２.６２(ｍ, ３Ｈ,(３ａＸ、１０ａＸ、１０ａ), ２.８１
−２.９０(ｍ, １Ｈ, ２ａｘ), ２.９２−３.０５(ｍ, ２Ｈ, ５ｅｑ, １０ｅｑ
), ３.３７−３.４６(ｍ, １Ｈ, ２ｅｑ), ３.７２(ｓ, ３Ｈ, ＣＯＯＣＨ３),
３.８４(ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３), ６.６７−６.７８(ｍ, ２Ｈ,Ｈ７,Ｈ９), ７.０
９−７.１５(ｍ,１Ｈ, Ｈ８)。rac−(３Ｓ, ４ａＲ, １０ａＲ)異性体：遊離塩
基：１.４８−１.６９(ｍ, ２Ｈ, ４ａＸ、４ａ), ２.０３−２.２０(ｍ, ２Ｈ,
ＮＨ, ５ａｘ), ２.３８−２.４７(ｍ, １Ｈ, ４ｅｑ), ２.５７−２.７４(ｍ,
３Ｈ, ３ｅｑ, １０ａＸ、１０ａ), ２.９０−３.０５(ｍ, ３Ｈ, ２ａＸ、５
ｅｑ, １０ｅｑ), ３.５４−３.６１(ｍ, １Ｈ, ２ｅｑ), ３.７６(ｓ, ３Ｈ,
ＣＯＯＣＨ３), ３.８４(ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３), ６.６７−６.７６(ｍ, ２Ｈ,
Ｈ７,Ｈ９), ７.０８−７.１５(ｍ, １Ｈ, Ｈ８)。
【００４２】 ｅ)(３Ｒ, ４ａＲ, １０ａＲ)６−メトキシ−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,５
,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[.ｇ.]キノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステルカンファースルホン酸塩 １：１混合物のrac−(３Ｒ, ４ａＲ, １０ａＲ)およびrac−(３Ｓ, ４ａＲ,
１０ａＲ)−６−メトキシ−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−
ベンゾ[.ｇ.]キノリン−３−カルボン酸メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸
塩(２２.４ｇ、５０mmol)、酢酸(１０ml)、３７％ホルムアルデヒド(水性ｌ、５
.０ｇ、６２mmol)、２.５ｇ Ｐｄ／Ｃ(１０％)のメタノール(２２５ml)溶液を
、常圧で６０°で水素が消費されなくなるまで水素化する。触媒を濾取し、濾液
を洗浄液と共に２５０mlの用量まで蒸発させる。この溶液に、５.４Ｍナトリウ
ムメチラートのメタノール(６５ml、３５０mmol)溶液を添加し、混合物をこのエ
ステルが完全に水素化されるまで加熱還流する(３時間)。次いで、６８.６ｇ硫
酸を添加し、還流での撹拌を更に６時間続ける。この再エステル化生産物混合物
に、再び、５.４Ｍナトリウムメチラートのメタノール(２５０ml、１３５０mmol
)溶液を添加し、水素化が完了した後(３時間)、硫酸(６９ｇ)を添加し、それに
より混合物を更に６時間加熱還流する。このメタノールを減圧下蒸発させ、残渣
から水性後処理を行う(酢酸エチル／水／ＮａＯＨ／Ｎａ２ＣＯ３ ｐＨ＞９)。
この酢酸エチル相を完全に蒸発させる。ＨＰＬＣ分析は、８４：７混合物の比率
を、所望のラセミ(３Ｒ, ４ａＲ, １０ａＲ)混合物のために示す、１２.８ｇ(８
８％)。
【００４３】 この残渣を、６５°で、イソプロパノール(４２ml)および酢酸エチル(２１ml)
の混合物に溶解する。この温溶液に、(＋)−カンファースルホン酸(５.２３ｇ、
２２.５mmol)のイソプロパノール(２１ml)溶液を添加する。混合物をゆっくり(
３時間)、室温から、最後に０°に冷約する。沈殿した塩を濾取し、冷イソプロ
パノール／酢酸エチルの混合物で洗浄し、真空で５５°で乾燥させる。８.０ｇ(
rac−(３Ｒ, ４ａＲ, １０ａＲ)およびrac−(３Ｓ, ４ａＲ, １０ａＲ)−６−メ
トキシ−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[.ｇ.]キノ
リン−３−カルボン酸メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩から３１％)。
ＨＰＬＣ純度９７.８％、鏡像異性体比率：９３：６.５(ＨＰＬＣ)。
【００４４】 ｆ)(３Ｒ, ４ａＲ, １０ａＲ)６−メトキシ−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,５
,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン−３−カルボン酸 遊離塩基を、６ｇ(１１.５mmol)ｏｆ(３Ｒ, ４ａＲ, １０ａＲ)６−メトキシ
−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]
キノリン−３−カルボン酸メチルエステルカンファースルホン酸塩(トルエン／
水／Ｎａ２ＣＯ３ ｐＨ＞９)から遊離させ、トルエン相を蒸発乾固させる。こ
の残渣に、イソプロパノール(１０ml)、水(４０ｇ)およびＮａＯＨ(０.４８ｇ、
１２mmol)を添加し、混合物を３時間、加熱還流する。次いで、ｐＨを、ｐＨ５
に、１５％硫酸の添加により調節する。生産物が沈殿し、濾過し、懸濁液を５°
に冷約した後、水で洗浄する。生産物を８０°で真空で乾燥させる。２.９ｇ(９
２％)。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ／ＮａＯＤ：４００Ｍｈｚ)：１.１３−１.２
７(ｍ, １Ｈ, ４ａｘ), １.２５−１.３８(ｍ, １Ｈ, ４ａ), １.７５−１.８５
(ｍ, １Ｈ, １０ａ), １.９６−２.２５(ｍ, ３Ｈ, ２ａＸ、４ｅｑ, ５ａｘ),
２.３０(ｓ, ３Ｈ, ＮＣＨ３), ２.４２−２.５３(ｍ, ２Ｈ, ３ａＸ、１０ａｘ
), ２.８２−２.９５(ｍ, １Ｈ, ５ｅｑ), ３.００−３.１２(ｍ, ２Ｈ, ２ｅｑ
, １０ｅｑ), ３.６８(ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３), ６.５７−６.６２(ｍ, ２Ｈ, Ｈ
７,Ｈ９), ６.９２−７.００(ｍ, １Ｈ, Ｈ８)。
【００４５】 ｇ)[３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−３−(エンド−３−ベンズヒドリルオキシ−８−ア
ザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−６−メトキシ−１−メチル−１,２
,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン−３−イル)
−メタノン [３Ｒ, ４ａＲ, １０ａＲ]−６−メトキシ−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,
５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン−３−カルボン酸(３.７ｇ
、１３.４５mmol)または [３Ｒ, ４ａＲ, １０ａＲ]−６−メトキシ−１−メチ
ル−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン−
３−カルボン酸ナトリウム(４ｇ、１３.４５mmol、上記メチルエステルと、１Ｍ
ＮａＯＨのＭｅＯＨ／ＴＨＦ１：１溶液から、室温、製造し、ＭＴＢＥで沈殿
)を乾燥ＤＭＦ(１５０ml)およびＴＨＦ(５０ml)に０°で懸濁する。Ｎ−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(２.８４ｇ、１４.
８mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(２ｇ、１４.８mmol)を添加し、溶
液を９０分撹拌する。エンド−３−ベンズヒドリルオキシ−８−アザ−ビシクロ
[３.２.１]オクタン(３.９５ｇ、１３.４５mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液を添加し
、溶液を室温に２４時間保つ。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、トル
エン／酢酸エチル１：１および水および食塩水で注意深く洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。白色固体６.１ｇ(１１mmol
、８２％)。ｍ.ｐ. ２４８−２５０°(遊離塩基)。ＴＬＣ ０.２７(シリカ、
８：１：１シクロヘキサン：トルエン：ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(９５：５)), Ｅ
ＳＩ−ＭＳ：５５０。[α]Ｄ−８６.９(ｃ＝１.０２、ジクロロメタン)。
【００４６】 ｈ)[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−３−(エンド−３−ベンズヒドリルオキシ−８−ア
ザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−６−メトキシ−１−メチル
−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン 上記アミド(６.０７ｇ、１１.０２mmol)のＴＨＦ(１５０ml)溶液に、水素化ア
ルミニウムリチウム(１.２５ｇ、３３.０６mmol)を室温で添加する。１日後、飽
和炭酸カリウム溶液(６.２ml)、続いて２匙のhyfloを添加する。１時間後、白色
懸濁液を濾過し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を酢酸エチル(３００ml)で希釈し、水
および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃
縮する。帯黄色泡状物を一度エタノールから再結晶させる。４.９７ｇ(９.２５m
mol、８４％)。ｍ.ｐ. １１８−１２２°(遊離塩基)。ＴＬＣ ０.４６(シリカ
、８：１：１シクロヘキサン：トルエン：ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(９５：５))。
ＥＳＩ−ＭＳ：５３７.４。[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−７０.３(ｃ＝１.０８、メタノー
ル)。
【００４７】 実施例７：[３Ｒ,４ａＳ,１０ａＳ]−３−(エンド−３−ベンズヒドリルオキシ
−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−６−メトキシ−１
−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノ
リン 実施例６と同様に、[３Ｓ, ４ａＳ, １０ａＳ]−６−メトキシ−１−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン−３−
カルボン酸ナトリウムを使用して製造する。 Ｍ.ｐ. １１８−１２２°(遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：５３７[ＭＨ]＋。[α]Ｄ ＋７０.０(ｃ＝１.０５、ＭｅＯＨ)。
【００４８】 以下の式Ｉの化合物を、実施例６と土曜にして製造する： 実施例８：[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−３−[４−(１−Ｈ−インドール−３−イル
)−ピペリジン−１−イルメチル]−６−メトキシ−１−メチル−１,２,３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２２０−２２３°(遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：４４４[ＭＨ]＋。[α]Ｄ −８５.１(ｃ＝１.１２、ＤＭＦ)。
【００４９】 実施例９：[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−４−(４−クロロ−フェニル)−１−(６−
メトキシ−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ[ｇ]キノリン−３−イルメチル)−ピペリジン−４−オール Ｍ.ｐ. ２０２−２０４°(遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：４５５[ＭＨ]＋。[α]Ｄ −８６.８(ｃ＝０.８２５、ＤＭＦ)。
【００５０】 実施例１０：[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−３−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン
−１−イルメチル)−６−メトキシ−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１
０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２７８−２８０°(ナフタレン−１,５−スルホン酸塩)。ＥＳＩ−ＭＳ
：４９６[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−３７.７(ｃ＝０.７９、ＤＭＦ)。
【００５１】 実施例１１：[３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ]−３−[４,４−ビス−(４−メトキシ−フ
ェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−６−メトキシ−１−メチル−１,２,３
,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２１６−２１９°(フマル酸塩)。ＥＳＩ−ＭＳ：５４１[ＭＨ]＋。[α] Ｄ −５１.２(ｃ＝０.７５５、ＤＭＦ)。
【００５２】 実施例１２：Ｎ−[１−((３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ)−６−メトキシ−１−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン−３−
イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−２,２−ジフェニル−アセトアミド Ｍ.ｐ. ２１９−２２２°(遊離塩基)。ＥＩ−ＭＳ：５３７[Ｍ]＋。[α]Ｄ−７
９.１(ｃ＝１.０９、ＤＭＦ)。
【００５３】 実施例１３：[１−((３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ)−６−メトキシ−１−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン−３−イル
メチル)−ピペリジン−４−イル]−ジフェニル−メタノール Ｍ.ｐ. １００−１１８°(遊離塩基)。ＣＩ−ＭＳ：５１１[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−
６８.３(ｃ＝１.０２、ＤＭＦ)。
【００５４】 実施例１４：(３Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ)−３−{エンド−３−[ビス−(４−フルオ
ロ−フェニル)−メトキシ]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメ
チル}−６−メトキシ−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２４０−２４８°(ナフタレン−１,５−ジスルフォネート)。ＥＳＩ−
ＭＳ：５７３[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−３４.８(ｃ＝０.９９６、ＤＭＦ)。
【００５５】 実施例１５：[６ａＲ,９Ｒ]−９−[２−(エンド−３−ベンズヒドリルオキシ−
８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−エチル]−７−メチル−４,
６,６ａ,７,８,９−ヘキサヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン ａ)ホモリゼルグ酸(７.６ｇ、２７mmol)のＤＭＦ(２００ml)懸濁液に、ピリジン
(４８ml)およびプロパンホスホン酸無水物(ＤＭＦ中５０％、４８ml)を室温で添
加する。１０時間後、エンド−３−ベンズヒドリルオキシ−８−アザ−ビシクロ
[３.２.１]オクタン(７.９ｇ,２７mmol)のＴＨＦ(２０ml)溶液を添加する。３日
後、トルエン(５００ml)を添加し、反応混合物を真空で約１５０mlに濃縮する。
２倍量のトルエン(５００ml)を添加し、再び約１５０mlに濃縮する。得られる溶
液を氷水(５００ml)に注ぎ、アンモニアでアルカリ性にする。得られる灰色沈殿
を濾過し、水で洗浄し、オーブンで乾燥させる。粗生産物をクロロホルム：Ｍｅ
ＯＨ１：１から再結晶する。９.７６ｇ(６５％)。ｍ.ｐ. ２４６−２５２°。
ＥＳＩ−ＭＳ：５５８[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋５９.５(ｃ＝０.９８５、クロロホル
ム：ＭｅＯＨ １：１)。
【００５６】 ｂ)上記アミド(９.７６ｇ、１７.５mmol)を、水素化アルミニウムリチウム(２ｇ
、５２mmol)のＴＨＦ(２３５ml)の懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下、徐々に
添加する。２０時間後、室温で飽和炭酸カリウム溶液(１０.５ml)を、冷却下注
意深く添加する。２時間後、hyfloを添加し、反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗
浄し、濾液を真空で濃縮する。粗油状物を温酢酸エチル／tert.−ブチル−メチ
ルエーテルに溶解し、活性炭で脱色し、濾過する。濾液を最初の結晶が出現する
まで容量を減少させ、結晶化のために脇へ置く。６.７ｇ(７０％)。ｍ.ｐ. １
６５−１６６°。ＥＳＩ−ＭＳ：５４４[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋３６.５(ｃ＝１.１
４、ＭｅＯＨ)。
【００５７】 以下の式Ｉの化合物を、実施例１５と同様にして製造する： 実施例１６：[６ａＲ,９Ｒ]−９−{２−[４,４−ビス−(４−メトキシ−フェニ
ル)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９−ヘ
キサヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １８４−１８７°(遊離塩基、分解)。ＥＳＩ−ＭＳ：５４８[ＭＨ]＋。
[α]Ｄ＋４０.２(ｃ＝１.０３、ＤＭＦ)。 実施例１７：[６ａＲ,９Ｒ]−９−{２−[４−(１−Ｈ−インドール−３−イル)
−ピペリジン−１−イル]−エチル}−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９−ヘキ
サヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １８４−１８７°(ＥｔＯＨ、遊離塩基、分解)。ＥＳＩ−ＭＳ：４５１
[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋４２.５(ｃ＝１.０７、クロロホルム)。 実施例１８：[６ａＲ,９Ｒ]−４−(４−クロロ−フェニル)−１−[２−(７−メ
チル−４,６,６ａ,７,８,９−ヘキサヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン−
９−イル)−エチル]−ピペリジン−４−オール Ｍ.ｐ. １５４−１５７°(酢酸エチル、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：４６４, ４
６２[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋３８.３(ｃ＝１.０１、ＤＭＦ)。
【００５８】 実施例１９：[６ａＲ,９Ｒ]−９−[２−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１
−イル)−エチル]−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９−ヘキサヒドロ−インド
ロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １６５−１６９°(酢酸エチル、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：５０３[Ｍ
Ｈ]＋。[α]Ｄ＋４０.５(ｃ＝１.０１、ＭｅＯＨ)。
【００５９】 実施例２０：[６ａＲ,９Ｓ]−９−(エンド−３−ベンズヒドリルオキシ−８−ア
ザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−７−メチル−４,６,６ａ,７
,８,９−ヘキサヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン リセルゴール−８−メタンスルホネート(４.１９ｇ、１２.６１mmol)およびエ
ンド−３−ベンズヒドリルオキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(７.
４ｇ、２５.２２mmol)の混合物のジメチルアセトアミド(８.４ml)溶液を、１２
５°でアルゴン下、１時間加熱する。暗色半負う混合物を酢酸エチル(４００ml)
で規約し、２Ｎ ＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、活性炭で脱色し、濾過し、真空で濃縮する。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカ、酢酸エチル＋１％アンモニア、次いで、酢酸エチル：Ｅｔ
ＯＨ：アンモニア９：１：０.１)により粗混合物を得、それをペンタンで不なし
し、濾過し、ペンタンで洗浄し、最後に１２０°で高真空で乾燥させる。３.０
７ｇ(５.８mmol、４６％)。ｍ.ｐ. １７３°(分解)。ＥＳＩ−ＭＳ：５３０[Ｍ
Ｈ]＋。[α]Ｄ＋１７.５(ｃ＝０.４、ＭｅＯＨ)。
【００６０】 以下の式Ｉの化合物を実施例２０と同様にして得る。 実施例２１：[６ａＲ,９Ｓ]−９−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル
メチル)−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９−ヘキサヒドロ−インドロ[４,３−
ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ.＞２００°(遊離塩基、分解)。ＥＳＩ−ＭＳ：４８９[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋
３０.７(ｃ＝０.８１５、ＭｅＯＨ)。
【００６１】 以下の式Ｉの化合物を、実施例２０と同様にして、１−メチル−リセルゴール
−８−メタンスルホネートを使用して製造する。 実施例２２：[６ａＲ,９Ｓ]−４−(４−クロロ−フェニル)−１−(４,７−ジメ
チル−４,６,６ａ,７,８,９−ヘキサヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン−
９−イルメチル)−ピペリジン−４−オール Ｍ.ｐ. １０１−１０７°(tert.−ブチル−メチルエーテル)。ＥＳＩ−ＭＳ：
４６２[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋３５.４(ｃ＝１.０２５、クロロホルム)。
【００６２】 実施例２３：[６ａＲ,９Ｓ]−９−(エンド−３−ベンズヒドリルオキシ−８−ア
ザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−４,７−ジメチル−４,６,６
ａ,７,８,９−ヘキサヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １７２−１７５°(遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：５４４[ＭＨ]＋。[α]Ｄ ＋２０.８(ｃ＝０.８４５、ＤＭＦ)。
【００６３】 実施例２４：[６ａＲ,９Ｓ]−９−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル
メチル)−４,７−ジメチル−４,６,６ａ,７,８,９−ヘキサヒドロ−インドロ[４
,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １７２−１７５°(遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：５０３[ＭＨ]＋。[α]Ｄ ＋１８.９(ｃ＝１.０４、ＤＭＦ)。
【００６４】 以下の式Ｉの化合物を、実施例２０と同様にして、２−クロロリセルゴール−
８−メタンスルホネートを使用して、下記のように製造する： リセルゴール−８−メタンスルホネート(５ｇ、１５mmol)のアセトニトリル(
２９０ml)懸濁液に、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(７.２５ml)を
、−５°で不活性雰囲気(Ｎ２)下、続いてスルフリルクロライド(１.３５ml)の
ジクロロメタン(１１５ml)を同じ温度で添加する。１時間後、溶液を２Ｍアンモ
ニア(１００ml)で停止し、ジクロロメタン(２００ml)で希釈し、水および食塩水
で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で処理し、濾過して真
空で濃縮する。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ジクロロ
メタン１：１)により、３.３ｇ(９mmol、６０％)の化合物を得る。ｍ.ｐ. １２
５°(広い、分解)。ＥＩ−ＭＳ：３６６。
【００６５】 実施例２５：[６ａＲ,９Ｓ]−９−[４,４−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−
ピペリジン−１−イルメチル]−５−クロロ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９
−ヘキサヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ.＞２０４°(遊離塩基、分解)。ＥＳＩ−ＭＳ：５７０, ５６８[ＭＨ]＋。
[α]Ｄ＋３８.４(ｃ＝１.０１、ジクロロメタン)。
【００６６】 実施例２６：[６ａＲ,９Ｓ]−１−(５−クロロ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８
,９−ヘキサヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン−９−イルメチル)−４−(
４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−オール Ｍ.ｐ.＞１９２°(遊離塩基、分解)。ＦＡＢ−ＭＳ：４８６, ４８４, ４８２[
ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋２３.１(ｃ＝０.９３５、ＤＭＦ)。
【００６７】 実施例２７：[６ａＲ,９Ｓ]−９−(エンド−３−ベンズヒドリルオキシ−８−ア
ザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−５−クロロ−７−メチル−
４,６,６ａ,７,８,９−ヘキサヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １６４−１６９°(ｍ−酒石酸塩)。ＦＡＢ−ＭＳ：５６４[ＭＨ]＋。[
α]Ｄ＋２０.５(ｃ＝１.１０５、ピリジン)。
【００６８】 実施例２８：[６ａＲ,９Ｓ]−９−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル
メチル)−５−クロロ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９−ヘキサヒドロ−イン
ドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２０８°(遊離塩基、分解)。ＦＡＢ−ＭＳ：５２５, ５２３[ＭＨ]＋。
[α]Ｄ＋２６.９(ｃ＝１.０１、ジクロロメタン)。
【００６９】 以下の式Ｉの化合物を、実施例２０と同様にして、９,１０−ジヒドロリセル
ゴール−８−メタンスルホネートを使用して製造する。 実施例２９：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−(エンド−３−ベンズヒドリルオキ
シ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−７−メチル−４,
６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリ
ン Ｍ.ｐ. １３７−１４２°(酢酸エチル、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：５３２[Ｍ
Ｈ]＋。[α]Ｄ−４８.０(ｃ＝１.０３、ＭｅＯＨ)。
【００７０】 実施例３０：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン
−１−イルメチル)−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒ
ドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２３０−２３３°(酢酸エチル、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：４９１[Ｍ
Ｈ]＋。[α]Ｄ−４５.５(ｃ＝１.０５、ジクロロメタン)。
【００７１】 以下の式Ｉの化合物を、実施例２０と同様にして、２−クロロ−９,１０−ジ
ヒドロリセルゴール−８−メタンスルホネートを使用して製造する： 実施例３１：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−(エンド−３−ベンズヒドリルオキ
シ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−５−クロロ−７
−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３
−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １６２−１６８°(ＥｔＯＨ、１.４ｘフマル酸塩)。ＥＳＩ−ＭＳ：５
６６[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−４２.８(ｃ＝０.８５、ＤＭＦ)。
【００７２】 実施例３２：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン
−１−イルメチル)−５−クロロ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０
ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２５０°(酢酸エチル、遊離塩基、分解)。ＥＳＩ−ＭＳ：５２５[ＭＨ] ＋ 。[α]Ｄ−５７.７(ｃ＝０.９６、クロロホルム)。
【００７３】 以下の式Ｉの化合物を、実施例２０と同様にして、２−ブロモ−９,１０−ジ
ヒドロリセルゴール−８−メタンスルホネートを使用して、下記のように製造す
る： ９,１０−ジヒドロリセルゴール−８−メタンスルホネート(１０ｇ、２９.９m
mol)の乾燥ＴＨＦ(４００ml)懸濁液に、ＴＨＦ(１００ml)に溶解したトリス−２
−ピロリドン−過ブロミドヒドロブロミド(２０ｇ、４０mmol)を室温で添加する
。２４時間後、反応混合物を２Ｎ アンモニアでアルカリ性にし、酢酸エチル(
３００ml)で希釈する。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、活性炭で処理し、濾過し、真空で濃縮する。粗生産物を酢酸エチルから
再結晶させる。８.２ｇ(１９.８mmol、６６％)。ｍ.ｐ. １６９−１７１°。Ｔ
ＬＣ ０.４(シリカ、トルエン：ＥｔＯＨ ５：１)。
【００７４】 実施例３３：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−(エンド−３−ベンズヒドリルオキ
シ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−５−ブロモ−７
−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３
−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １０９−１１４°(遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：６１２, ６１０[ＭＨ]＋ 。[α]Ｄ−６１.３(ｃ＝０.９４５、ＤＭＦ)。
【００７５】 実施例３４：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン
−１−イルメチル)−５−ブロモ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０
ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２５５°(酢酸エチル、遊離塩基、分解)。ＥＳＩ−ＭＳ：５７１, ５６
９[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−５７.３(ｃ＝１.００５、クロロホルム)。
【００７６】 以下の式Ｉの化合物を、実施例２０と同様にして、６−エチル−９,１０−ジ
ヒドロリセルゴール−８−メタンスルホネートを使用して製造する。 実施例３５：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−(エンド−３−ベンズヒドリルオキ
シ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−７−エチル−４,
６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリ
ン Ｍ.ｐ. １７５−１７８°(遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：５４６[ＭＨ]＋。[α]Ｄ −４２.７(ｃ＝０.９８５、クロロホルム)。
【００７７】 実施例３６：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン
−１−イルメチル)−７−エチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒ
ドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２０３−２０５°(イソプロパノール、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：５０
５[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−４４.６(ｃ＝０.９８５、クロロホルム)。
【００７８】 以下の式Ｉの化合物を、実施例２０と同様にして、ホモ−９,１０−ジヒドロ
リセルゴール−８−メタンスルホネートを使用して製造する。 実施例３７：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−[２−(エンド−３−ベンズヒドリル
オキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−エチル]−７−メチ
ル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]
キノリン Ｍ.ｐ. １６８−１６９°(tert.−ブチル−メチルエーテル、遊離塩基)。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ：５４６[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−４４.２(ｃ＝１.０６、クロロホルム)。
【００７９】 実施例３８：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−[２−(４−ベンズヒドリル−ピペラ
ジン−１−イル)−エチル]−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−
オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２０６−２１２°(遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：５０５[ＭＨ]＋。[α]Ｄ −５１.５(ｃ＝１.１３、ＭｅＯＨ)。
【００８０】 以下の式Ｉの化合物を、実施例２０と同様にして、１０β−メトキシ−ルミリ
セルゴール−８−メタンスルホネートを使用して製造する。 実施例３９：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−９−[４,４−ビス−(４−メトキシ−フ
ェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−１０ａ−メトキシ−７−メチル−４,
６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリ
ン Ｍ.ｐ. ２１５−２２２°(酢酸エチル／ＭｅＯＨ、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：
５６６[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−１.８(ｃ＝１.０３、ＤＭＦ)。
【００８１】 実施例４０：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−９−[４−(１−Ｈ−インドール−３−イ
ル)−ピペリジン−１−イルメチル]−１０ａ−メトキシ−７−メチル−４,６,６
ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２２２−２２７°(イソプロパノール、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：４６
９[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−２.３(ｃ＝１.０３、ＤＭＦ)。
【００８２】 実施例４１：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−４−(４−クロロ−フェニル)−１−(１
０ａ−メトキシ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒド
ロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン−９−イルメチル)−ピペリジン−４−オー
ル Ｍ.ｐ.１４４−１４８°(酢酸エチル、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：４８２, ４８
０[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−８.７(ｃ＝１.０４、ＤＭＦ)。
【００８３】 実施例４２：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−１−(１０ａ−メトキシ−７−メチル−
４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノ
リン−９−イルメチル)−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジ
ン−４−オール Ｍ.ｐ.１３５−１４０°(酢酸エチル／シクロヘキサン、遊離塩基)。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ：５１４[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−２.３(ｃ＝０.９７、クロロホルム)。
【００８４】 実施例４３：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−４−(４−クロロ−３−トリフルオロメ
チル−フェニル)−１−(１０ａ−メトキシ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,
１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン−９−イルメチル
)−ピペリジン−４−オール Ｍ.ｐ.１４３−１４６°(酢酸エチル／シクロヘキサン、遊離塩基)。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ：５５０, ５４８[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−５.９(ｃ＝１.０、クロロホルム)。
【００８５】 実施例４４：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−９−(エンド−３−ベンズヒドリルオキ
シ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−１０ａ−メトキ
シ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[
４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ.２３８−２４３°(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ
：５６２[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−４.９(ｃ＝０.９７５、ＤＭＦ)。
【００８６】 実施例４５：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−９−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン
−１−イルメチル)−１０ａ−メトキシ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１
０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ.：ガラス状残渣ＥＳＩ−ＭＳ：５２１[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−９.２(ｃ＝１.
０７５、クロロホルム)。
【００８７】 以下の式Ｉの化合物を、実施例２０と同様にして、ホモ−１０β−メトキシ−
ルミリセルゴール−８−メタンスルホネートを使用して、下記のように製造する
： [６ａＲ,９Ｒ,１０ａＳ]−２−(１０ａ−メトキシ−７−メチル−４,６,６ａ,
７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン−９−
イル)−エタノール(６.２ｇ、２０.６mmol)の乾燥ピリジン(１００ml)溶液に、
メタンスルホニルクロライド(４.８ml、６２mmol)を０°で添加する。２.５時間
後、室温で反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液でアルカリ性にする。得られる溶液
を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空で濃縮する。残余ピリジンを、ロータリーエバポレーター上でのト
ルエンでの反復処理により除去する。茶色がかった粉末をジイソプロピルエーテ
ル出粉砕し、濾過し、７０°で減圧で乾燥させる。６.０４ｇ(１５.９８mmol、
７７％)。ｍ.ｐ. １２４−１２８°(広い)。ＥＳＩ−ＭＳ：３７９。
【００８８】 実施例４６：[６ａＲ,９Ｒ,１０ａＳ]−９−{２−[４,４−ビス−(４−メトキシ
−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−１０ａ−メトキシ−７−メチ
ル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]
キノリン Ｍ.ｐ. １２９−１３６°(酢酸エチル／ペンタン、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：
５８０[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−１２.０(ｃ＝１.０４、ＭｅＯＨ)。
【００８９】 実施例４７：[６ａＲ,９Ｒ,１０ａＳ]−９−{２−[４−(１−Ｈ−インドール−
３−イル)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−１０ａ−メトキシ−７−メチル
−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キ
ノリン Ｍ.ｐ. １５３−１５６°(酢酸エチル／ペンタン、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：
４８３[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−１２.２(ｃ＝０.９９５、ＭｅＯＨ)。
【００９０】 実施例４８：[６ａＲ,９Ｒ,１０ａＳ]−４−(４−クロロ−フェニル)−１−[２
−(１０ａ−メトキシ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタ
ヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン−９−イル)−エチル]−ピペリジン−
４−オール Ｍ.ｐ. １３３−１３９°(酢酸エチル／ペンタン、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：
４９６, ４９４[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−１２.６(ｃ＝１.０３、ＭｅＯＨ)。
【００９１】 実施例４９：[６ａＲ,９Ｒ,１０ａＳ]−９−[２−(エンド−３−ベンズヒドリル
オキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−エチル]−１０ａ−
メトキシ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−イ
ンドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １５６−１６５°(ＥｔＯＨ、１.５フマル酸塩)。ＥＳＩ−ＭＳ：５７
６[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋２.４(ｃ＝０.８４、ＤＭＦ)。
【００９２】 実施例５０：[６ａＲ,９Ｒ,１０ａＳ]−９−[２−(４−ベンズヒドリル−ピペラ
ジン−１−イル)−エチル]−１０ａ−メトキシ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８
,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １３０°(酢酸エチル／ペンタン、広い、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：５
３５[ＭＨ]＋。[α]Ｄ−１０.４(ｃ＝０.９９、ＭｅＯＨ)。
【００９３】 以下の式Ｉの化合物を、実施例２０と同様にして、２−ブロモ−１０β−メト
キシ−ルミリセルゴール−８−メタンスルホネートを使用して、下記のように製
造する： [６ａＲ,９Ｒ,１０ａＳ]−メタンスルホン酸１０ａ−メトキシ−７−メチル−
４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノ
リン−９−イルメチルエステル(１.８２ｇ、５mmol)のジオキサン(２７ml)溶液
に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(９７９mg、５.５mmol)を、少量、室温で添加す
る。２.５時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび氷水で希釈し、２Ｍアンモニ
アでアルカリ性にし、水および食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生産物を塩基性アルミニウムオキサイドを
通して濾過し、酢酸エチルで溶出する。茶色固体１.９８ｇ(４.４７mmol、７４
％)。ｍ.ｐ. １９８°(分解)。
【００９４】 実施例５１：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−９−[４,４−ビス−(４−メトキシ−フ
ェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−５−ブロモ−１０ａ−メトキシ−７−
メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−
ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １６７−１７２°(ＥｔＯＨ, １.５ｘ酒石酸塩)。ＥＳＩ−ＭＳ：６４
６, ６４４[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋１７.８(ｃ＝１.０２、ＤＭＦ)。
【００９５】 実施例５２：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−５−ブロモ−９−[４−(１−Ｈ−インド
ール−３−イル)−ピペリジン−１−イルメチル]−１０ａ−メトキシ−７−メチ
ル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,３−ｆｇ]
キノリン Ｍ.ｐ. １６０−１７０°(ＥｔＯＨ、二酒石酸塩、分解)。ＥＳＩ−ＭＳ：５４
９, ５４７[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋１５.４(ｃ＝０.９９５、ＤＭＦ)。
【００９６】 実施例５３：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−１−(５−ブロモ−１０ａ−メトキシ−
７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,
３−ｆｇ]キノリン−９−イルメチル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジ
ン−４−オール Ｍ.ｐ. １５０−１６０°(ＥｔＯＨ、二酒石酸塩、分解)。ＥＳＩ−ＭＳ：５６
０, ５５８[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋１３.０(ｃ＝１.０３５、ＤＭＦ)。
【００９７】 実施例５４：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＳ]−９−(エンド−３−ベンズヒドリルオキ
シ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−５−ブロモ−１
０ａ−メトキシ−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒド
ロ−インドロ[４,３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. ２０４−２０８°(ＥｔＯＨ、二酒石酸塩、分解)。ＥＳＩ−ＭＳ：６４
２, ６４０[ＭＨ]＋。[α]Ｄ＋１５.２(ｃ＝０.９９５、ＤＭＦ)。
【００９８】 以下の式Ｉの化合物を実施例２０と同様にして、２−フェニル−９,１０−ジ
ヒドロリセルゴール−８−メタンスルホネートを使用して、下記のように製造す
る： ２−ブロモ−９,１０−ジヒドロリセルゴール(０.６ｇ、１.７９mmol)、フェ
ニルボロン酸(０.２５ｇ、２.０５mmol)、Ｐｄ(II)アセテート(１３mg)およびト
リ(ｏ−トリル)ホスフィン(２８mg)の混合物のトルエン(５０ml)溶液、ＥｔＯＨ
(０.９ml)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(３ml)の混合物を、９０°でアルゴン下、
５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル(２５０ml)で希釈し水および食塩水で
洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で脱色し、濾過し、真空
で濃縮する。黄色残渣をメタノール／tert.−ブチル−メチルエーテルから再結
晶させる。白色結晶２３０mg(０.７mmol、３８％)。ｍ.ｐ. ２０４−２１１°
。
【００９９】 上記２−フェニル−９,１０−ジヒドロリセルゴール(２３０mg、０.６９mmol)
のピリジン(１０ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(１６１μｌ、２.０７
mmol)を０°で添加する。１時間後、室温で緑色がかった反応混合物を２Ｍアン
モニアでアルカリ性にする。得られる溶液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残余ピリジ
ンを、ロータリーエバポレーター上でのトルエンでの反復処理により除去する。
帯黄色油上物２７０mg(０.６６mmol、９５％)。ＦＡＢ−ＭＳ：４１１(Ｍ＋Ｈ)
＋。
【０１００】 実施例５５：[６ａＲ,９Ｓ,１０ａＲ]−９−(エンド−３−ベンズヒドリルオキ
シ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−７−メチル−５
−フェニル−４,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−インドロ[４,
３−ｆｇ]キノリン Ｍ.ｐ. １１５−１３５°(ＥｔＯＨ、遊離塩基)。ＥＳＩ−ＭＳ：６０８[ＭＨ] ＋ 。[α]Ｄ−５８.６(ｃ＝０.９１５、ＤＭＦ)。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月２１日（２０００．１２．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｘは
【化２】 式中、Ｒ'は基(ａ)
【化３】 であり、Ｒ"はＨまたはＯＨ、およびＲ'"は基(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)
【化４】 またはＲ"およびＲ'"は各々基(ｃ)であり、 式中、ＺはＨ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−４)アルキルまたは(Ｃ
１−４)アルコキシ、Ｑ°は−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−または一重結合、そしてＲ
°は水素またはヒドロキシ、 Ｙ１およびＹ２はＨ、またはＸが
【化５】 であり、式中Ｒ'がＨおよびＲ'"が基(ｄ)である場合、 Ｙ１およびＹ２は共に−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成でき、そして Ｒは基(ｅ)または(ｆ)
【化６】 式中、 ｎは０から３ Ｒ１はＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたは−ＳＯ２−ＣＨ３ Ｒ２はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)
アルキルチオまたはフェニル、 Ｒ３はＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたは基(ｇ)
【化７】 式中、Ｚは上記で定義の通り、 Ｒ４およびＲ５は各々Ｈまたは一緒に結合を形成し、またはＲ４はＨおよびＲ５ は(Ｃ１−４)アルコキシ、 Ｒ６は(Ｃ１−４)アルキルまたは基(ｇ)そして、 Ｒ７は(Ｃ１−４)アルコキシである、 ただし、Ｘが
【化２１】 であり、Ｒは式(ｆ)であり、ｎは１である場合、Ｚはフルオロではない〕 の化合物。
【化８】 〔式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＲは請求項１で定義の通りである〕 の化合物の還元、または ｂ)式III
【化９】 〔式中、Ｘ、Ｙ１およびＹ２は請求項１で定義の通りである〕 の化合物と、式IV Ｒ−ＣＨ２−Ｑ IV 〔式中、Ｒは請求項１で定義の通りおよびＱはハロゲン、メシルまたはトシルで
ある〕 の化合物を反応させ、 このようにして得た遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉの化合物の化合物を回収す
る段階を含む、請求項１で定義の通りの式Ｉの化合物、またはその塩の製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 451/08 451/08 457/02 457/02 519/00 ３１１ 519/00 ３１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 CC17 DD10 EE01 4C064 AA01 AA26 CC01 DD01 EE03 FF03 GG18 HH04 4C072 MM02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC27 CB15 CB20 GA07 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA16 ZB21 ZC01 ZC41

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 遊離塩基または塩形の、式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｘは 【化２】 式中、Ｒ'は基(ａ) 【化３】 であり、Ｒ"はＨまたはＯＨ、およびＲ'"は基(ｂ)、(ｃ)または(ｄ) 【化４】 またはＲ"およびＲ'"は各々基(ｃ)であり、 式中、ＺはＨ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−４)アルキルまたは(Ｃ
    １−４)アルコキシ、Ｑ°は−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−または一重結合、そしてＲ
    °は水素またはヒドロキシ、 Ｙ１およびＹ２はＨ、またはＸが 【化５】 であり、式中Ｒ'がＨおよびＲ'"が基(ｄ)である場合、 Ｙ１およびＹ２は共に−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成でき、そして Ｒは基(ｅ)または(ｆ) 【化６】 式中、 ｎは０から３ Ｒ１はＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたは−ＳＯ２−ＣＨ３ Ｒ２はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)
    アルキルチオまたはフェニル、 Ｒ３はＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたは基(ｇ) 【化７】 式中、Ｚは上記で定義の通り、 Ｒ４およびＲ５は各々Ｈまたは一緒に結合を形成し、またはＲ４はＨおよびＲ５ は(Ｃ１−４)アルコキシ、 Ｒ６は(Ｃ１−４)アルキルまたは基(ｇ)そして、 Ｒ７は(Ｃ１−４)アルコキシである〕 の化合物。
  2. 【請求項２】 遊離塩基または酸付加塩形の[３Ｓ, ４ａＲ, １０ａＲ]−３
    −(エンド−３−ベンズヒドリルオキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト
    −８−イルメチル)−６−メトキシ−１−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,１０,１
    ０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ[ｇ]キノリン。
  3. 【請求項３】 遊離塩基または酸付加塩形の[６ａＲ, ９Ｒ]−９−[２−(エ
    ンド−３−ベンズヒドリルオキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−
    イル)−エチル]−７−メチル−４,６,６ａ,７,８,９−ヘキサヒドロ−インドロ[
    ４,３−ｇ]キノリン。
  4. 【請求項４】 ａ)式II 【化８】 〔式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＲは請求項１で定義の通りである〕 の化合物の還元、または ｂ)式III 【化９】 〔式中、Ｘ、Ｙ１およびＹ２は請求項１で定義の通りである〕 の化合物と、式IV Ｒ−ＣＨ２−Ｑ IV 〔式中、Ｒは請求項１で定義の通りおよびＱはハロゲン、メシルまたはトシルで
    ある〕 の化合物を反応させ、 このようにして得た遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉの化合物の化合物を回収す
    る段階を含む、請求項１で定義の通りの式Ｉの化合物、またはその塩の製造法。
  5. 【請求項５】 医薬として使用する、遊離塩基または薬学的に許容される酸
    付加塩の請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 脳組織におけるＡβ蓄積または沈着によりもたらされる状態
    の処置に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の請求項
    １から３のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 薬学的に許容される担体と共に、遊離塩基または薬学的に許
    容される酸付加塩の請求項１から３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成
    物。
  8. 【請求項８】 脳組織におけるＡβ蓄積または沈着によりもたらされる状態
    の処置のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の請
    求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 脳組織におけるＡβ蓄積または沈着によりもたらされる状態
    の処置のための医薬の製造における、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加
    塩の請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 処置を必要とする患者に、治療的有効量の遊離塩基または
    薬学的に許容される酸付加塩の請求項１から３のいずれかに記載の化合物を投与
    することを含む、脳組織におけるＡβ蓄積または沈着によりもたらされる状態の
    処置法。
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