JP3218247B2 - １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤 - Google Patents
１，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤Info
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、神経成長因子（Nerve Growth Factor;以
下、NGFと称する。）作用増強作用を有する1,2−エタン
ジオール誘導体またはその塩を含有する末梢神経系の変
性による疾患治療剤及びその新規化合物に関する。
下、NGFと称する。）作用増強作用を有する1,2−エタン
ジオール誘導体またはその塩を含有する末梢神経系の変
性による疾患治療剤及びその新規化合物に関する。
背景技術 NGFが、末梢神経系において交感神経細胞および知覚
神経細胞の生存維持および神経突起の伸長などの作用を
有すること［フィジオロジカル・レビュー（Physiol.Re
v.）、第60巻、第1284−1335頁（1980年）；アニューア
ル・レビュー・オブ・バイオケミストリー（Ann.Rev.Bi
ochem）、第51巻、第845−868頁（1982年）］が知られ
ている。
神経細胞の生存維持および神経突起の伸長などの作用を
有すること［フィジオロジカル・レビュー（Physiol.Re
v.）、第60巻、第1284−1335頁（1980年）；アニューア
ル・レビュー・オブ・バイオケミストリー（Ann.Rev.Bi
ochem）、第51巻、第845−868頁（1982年）］が知られ
ている。
また、NGFは、各種ニューロパシー｛糖尿病性ニュー
ロパシー［ブレイン・リサーチ（Brain Res.）、634
巻、第７−12頁（1994年）］、薬剤で引き起こされるニ
ューロパシー［ブレイン・リサーチ（Brain Res.）、64
0巻、第195−204頁（1994年）］など｝、リレイ・デイ
（Riley−Day）症候群［日本臨床、第50巻、第４号、第
178−183頁（1992年）］、外傷性神経障害［ファーマコ
ロジカル・セラピィ（Pharmacol Ther.）、第65巻、第
１号、第１−16頁（1995年）］、筋萎縮性側索硬化症
（ALS）［ネイチャー・メディシン（Nature Medicin
e）、第１巻、第２号、第168−172項（1995年）］など
の末梢神経の疾患との関係が注目されている。
ロパシー［ブレイン・リサーチ（Brain Res.）、634
巻、第７−12頁（1994年）］、薬剤で引き起こされるニ
ューロパシー［ブレイン・リサーチ（Brain Res.）、64
0巻、第195−204頁（1994年）］など｝、リレイ・デイ
（Riley−Day）症候群［日本臨床、第50巻、第４号、第
178−183頁（1992年）］、外傷性神経障害［ファーマコ
ロジカル・セラピィ（Pharmacol Ther.）、第65巻、第
１号、第１−16頁（1995年）］、筋萎縮性側索硬化症
（ALS）［ネイチャー・メディシン（Nature Medicin
e）、第１巻、第２号、第168−172項（1995年）］など
の末梢神経の疾患との関係が注目されている。
NGFまたはNGF様作用を示す物質を、上記した末梢神経
の疾患の治療に用いる試みがなされている［脳と神経、
第43巻、第12号、第1101−1112頁（1991年）など］。し
かし、それらの物質はいずれも蛋白質であり、医薬とし
て用いる場合、安定性及び抗原性などが問題となる。そ
れ故、NGFの作用を増強する医薬として有用な化合物が
求められている。
の疾患の治療に用いる試みがなされている［脳と神経、
第43巻、第12号、第1101−1112頁（1991年）など］。し
かし、それらの物質はいずれも蛋白質であり、医薬とし
て用いる場合、安定性及び抗原性などが問題となる。そ
れ故、NGFの作用を増強する医薬として有用な化合物が
求められている。
発明の開示 かかる状況下において、本発明者らは、鋭意研究を行
った結果、次の一般式 「式中、R1は、置換されていてもよいフェニル、ナフチ
ル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルま
たは複素環式基を;R2は、水素原子または低級アルキル
基もしくはヒドロキシル保護基を;R3は、水素原子また
は低級アルキル基を;n個のR4は、同一または異なって水
素原子または低級アルキル基を;n個のR5は、同一または
異なって水素原子または低級アルキル基を;R6は、置換
されていてもよいアミノもしくは含窒素複素環式基また
はアンモニオ基を；およびｎは、０または１〜６の整数
を、それぞれ示す。」 で表される1,2−エタンジオール誘導体またはその塩
が、神経成長因子の作用を増強し、末梢神経系の変性に
よる疾患治療剤として有用であることを見いだし、本発
明を完成するに至った。
った結果、次の一般式 「式中、R1は、置換されていてもよいフェニル、ナフチ
ル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルま
たは複素環式基を;R2は、水素原子または低級アルキル
基もしくはヒドロキシル保護基を;R3は、水素原子また
は低級アルキル基を;n個のR4は、同一または異なって水
素原子または低級アルキル基を;n個のR5は、同一または
異なって水素原子または低級アルキル基を;R6は、置換
されていてもよいアミノもしくは含窒素複素環式基また
はアンモニオ基を；およびｎは、０または１〜６の整数
を、それぞれ示す。」 で表される1,2−エタンジオール誘導体またはその塩
が、神経成長因子の作用を増強し、末梢神経系の変性に
よる疾患治療剤として有用であることを見いだし、本発
明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語
は、次の意味を有する。
は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキ
シル基などのC1-6アルキル基を；低級アルケニル基と
は、たとえば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニルおよびヘキセニル基などのC2-6アルケニル基を；低
級アルケニルオキシ基とは、C2-6アルケニル−Ｏ−基
を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシ
ル基などのC3-6シクロアルキル基を；低級アルコキシ基
とは、C1-6アルキル−Ｏ−基を；低級アルキルチオ基と
は、C1-6アルキル−Ｓ−基を；ハロ低級アルキル基と
は、ハロゲン−C1-6アルキル基を；アリール基とは、フ
ェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；
アリールオキシ基とは、アリールＯ−基を；アル低級ア
ルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチルおよびフェネチル基などのアルC1-4アルキ
ル基を；アル低級アルコキシ基とは、アルC1-4アルキル
−Ｏ−基を；アル低級アルキルチオ基とは、アルC1-4ア
ルキル−Ｓ−基を；アル低級アルケニル基とは、アルC
2-4アルケニル基を；低級アルキレンジオキシ基とは、
たとえば、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基
などのC1-4アルキレンジオキシ基を；低級アシル基と
は、たとえば、ホルミル、アセチルおよびブチリル基な
どのC1-6アシル基を；アロイル基とは、アリール−CO−
基を；低級アルキルスルホニル基とは、C1-6アルキル−
SO2−基を；アル低級アルキルスルホニル基とは、アルC
1-6アルキル−SO2−基を；アリールスルホニル基とは、
アリール−SO2−基を；アリールスルホニルアミノ基と
は、アリール−SO2NH−基を；低級アルキルスルホニル
アミノ基とは、C1-6アルキル−SO2NH−基を；ジ低級ア
ルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ基などの（C1-6アルキル）2N−基を；アンモ
ニオ基とは、たとえば、トリメチルアンモニオおよびト
リエチルアンモニオ基などのトリ低級アルキルアンモニ
オ基を；含窒素複素環式基とは、たとえば、ピロリル、
ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピ
リミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリ
ル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テ
トラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニ
ル、プリニルおよびインダゾリル基などの該環を形成す
る異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さらに１
つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５
員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基
を；また、複素環式基とは、上記した含窒素複素環式基
並びにたとえば、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、
ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾ
フラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒド
ロキノキサリニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3
−ジヒドロベンゾピロリル、2,3−ジヒドロ−4H−１−
チアナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ
［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［2,3−ａ］ピリジル、
ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリ
ル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の酸
素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸
素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも１つ以上の
異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環または
架橋環の複素環式基を；そして複素環式カルボニル基と
は、複素環式−CO−基を意味する。
またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキ
シル基などのC1-6アルキル基を；低級アルケニル基と
は、たとえば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニルおよびヘキセニル基などのC2-6アルケニル基を；低
級アルケニルオキシ基とは、C2-6アルケニル−Ｏ−基
を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシ
ル基などのC3-6シクロアルキル基を；低級アルコキシ基
とは、C1-6アルキル−Ｏ−基を；低級アルキルチオ基と
は、C1-6アルキル−Ｓ−基を；ハロ低級アルキル基と
は、ハロゲン−C1-6アルキル基を；アリール基とは、フ
ェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；
アリールオキシ基とは、アリールＯ−基を；アル低級ア
ルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチルおよびフェネチル基などのアルC1-4アルキ
ル基を；アル低級アルコキシ基とは、アルC1-4アルキル
−Ｏ−基を；アル低級アルキルチオ基とは、アルC1-4ア
ルキル−Ｓ−基を；アル低級アルケニル基とは、アルC
2-4アルケニル基を；低級アルキレンジオキシ基とは、
たとえば、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基
などのC1-4アルキレンジオキシ基を；低級アシル基と
は、たとえば、ホルミル、アセチルおよびブチリル基な
どのC1-6アシル基を；アロイル基とは、アリール−CO−
基を；低級アルキルスルホニル基とは、C1-6アルキル−
SO2−基を；アル低級アルキルスルホニル基とは、アルC
1-6アルキル−SO2−基を；アリールスルホニル基とは、
アリール−SO2−基を；アリールスルホニルアミノ基と
は、アリール−SO2NH−基を；低級アルキルスルホニル
アミノ基とは、C1-6アルキル−SO2NH−基を；ジ低級ア
ルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ基などの（C1-6アルキル）2N−基を；アンモ
ニオ基とは、たとえば、トリメチルアンモニオおよびト
リエチルアンモニオ基などのトリ低級アルキルアンモニ
オ基を；含窒素複素環式基とは、たとえば、ピロリル、
ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピ
リミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリ
ル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テ
トラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニ
ル、プリニルおよびインダゾリル基などの該環を形成す
る異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さらに１
つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５
員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基
を；また、複素環式基とは、上記した含窒素複素環式基
並びにたとえば、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、
ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾ
フラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒド
ロキノキサリニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3
−ジヒドロベンゾピロリル、2,3−ジヒドロ−4H−１−
チアナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ
［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［2,3−ａ］ピリジル、
ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリ
ル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の酸
素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸
素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも１つ以上の
異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環または
架橋環の複素環式基を；そして複素環式カルボニル基と
は、複素環式−CO−基を意味する。
R1におけるフェニル、ナフチル、インダニル、インデ
ニル、テトラヒドロナフチルおよび複素環式基の置換基
としては、たとえば、ハロゲン原子、置換されていても
よいアミノ、低級アルキル、アリール、アル低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオ
キシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級ア
ルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチ
オ、アル低級アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニ
ルアミノもしくは複素環式基または保護されているアミ
ノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ
基、オキソ基および低級アルキレンジオキシ基などが挙
げられる。
ニル、テトラヒドロナフチルおよび複素環式基の置換基
としては、たとえば、ハロゲン原子、置換されていても
よいアミノ、低級アルキル、アリール、アル低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオ
キシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級ア
ルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチ
オ、アル低級アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニ
ルアミノもしくは複素環式基または保護されているアミ
ノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ
基、オキソ基および低級アルキレンジオキシ基などが挙
げられる。
R1のフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、
テトラヒドロナフチルおよび複素環式基の置換基におけ
る低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カル
バモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、
低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低
級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アル
キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよ
び複素環式基並びにR6における含窒素複素環式基の置換
基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒド
ロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保
護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、
ハロゲンで置換されていてもよいアリール基、ハロゲン
で置換されていてもよいアロイル基、低級アルコキシ基
で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロ低級ア
ルキル基、低級アシル基、アル低級アルキル基、アル低
級アルケニル基、複素環式基、複素環式カルボニル基、
オキソ基、低級アルキルスルホニル基およびアリールス
ルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換
されていてもよい。
テトラヒドロナフチルおよび複素環式基の置換基におけ
る低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カル
バモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、
低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低
級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アル
キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよ
び複素環式基並びにR6における含窒素複素環式基の置換
基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒド
ロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保
護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、
ハロゲンで置換されていてもよいアリール基、ハロゲン
で置換されていてもよいアロイル基、低級アルコキシ基
で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロ低級ア
ルキル基、低級アシル基、アル低級アルキル基、アル低
級アルケニル基、複素環式基、複素環式カルボニル基、
オキソ基、低級アルキルスルホニル基およびアリールス
ルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換
されていてもよい。
R1における置換基のアミノ基およびR6におけるアミノ
基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護され
ていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低
級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級ア
シル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オキソ基で
置換されていてもよい複素環式カルボニル基、アダマン
チル基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスル
ホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換さ
れていてもよい。
基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護され
ていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低
級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級ア
シル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オキソ基で
置換されていてもよい複素環式カルボニル基、アダマン
チル基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスル
ホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換さ
れていてもよい。
R2のヒドロキシル保護基および置換基中にあるヒドロ
キシル基、カルボキシル基およびアミノ基の保護基とし
ては、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス（Protective Groups in Organic Synth
esis）、［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodra
W.Greene）（1981年）、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ・インコーポレイテッド（John Wiley ＆ Sons.In
c.）］に記載された通常のヒドロキシル基、カルボキシ
ル基およびアミノ基の保護基が挙げられ、特に、ヒドロ
キシル基の保護基としては、たとえば、低級アルキル、
低級アシル、テトラヒドロピラニルおよび置換されてい
てもよいベンジルのようなアル低級アルキル基が挙げら
れる。
キシル基、カルボキシル基およびアミノ基の保護基とし
ては、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス（Protective Groups in Organic Synth
esis）、［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodra
W.Greene）（1981年）、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ・インコーポレイテッド（John Wiley ＆ Sons.In
c.）］に記載された通常のヒドロキシル基、カルボキシ
ル基およびアミノ基の保護基が挙げられ、特に、ヒドロ
キシル基の保護基としては、たとえば、低級アルキル、
低級アシル、テトラヒドロピラニルおよび置換されてい
てもよいベンジルのようなアル低級アルキル基が挙げら
れる。
一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体の塩とし
ては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン
酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸など
のスルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムな
どのアルカリ金属との塩などが挙げられる。
ては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン
酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸など
のスルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムな
どのアルカリ金属との塩などが挙げられる。
一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体またはそ
の塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒
和物およびすべての結晶形を包含するものである。
の塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒
和物およびすべての結晶形を包含するものである。
一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体またはそ
の塩は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤な
どの製剤助剤を適宜用いて、常法により錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液
剤、シロップ剤または注射剤などの製剤とし、経口また
は非経口で投与することができる。また、投与方法、投
与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に
応じて適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に
対して１日0.01〜500mgを１回から数回に分割して投与
すればよい。
の塩は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤な
どの製剤助剤を適宜用いて、常法により錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液
剤、シロップ剤または注射剤などの製剤とし、経口また
は非経口で投与することができる。また、投与方法、投
与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に
応じて適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に
対して１日0.01〜500mgを１回から数回に分割して投与
すればよい。
次に、一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体ま
たはその塩の製造法について説明する。
たはその塩の製造法について説明する。
一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体またはそ
の塩は、特開平３−47158号公報、特開平３−197422号
公報、特開平３−232830号公報または特開平４−95070
号公報などに記載の方法または自体公知の方法またはそ
れらを適宜組み合わせることによって、たとえば、以下
に示す各製造法によって製造することができる。
の塩は、特開平３−47158号公報、特開平３−197422号
公報、特開平３−232830号公報または特開平４−95070
号公報などに記載の方法または自体公知の方法またはそ
れらを適宜組み合わせることによって、たとえば、以下
に示す各製造法によって製造することができる。
「式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびｎは、前記した
と同様の意味を有し、また、＊は、不斉炭素を、X1およ
びX2は、ハロゲン原子を示す。」 製造法１ （１）一般式［II］の化合物に一般式［III］の化合物
を反応させることにより、一般式［IV］の化合物または
その塩を製造することができる。
と同様の意味を有し、また、＊は、不斉炭素を、X1およ
びX2は、ハロゲン原子を示す。」 製造法１ （１）一般式［II］の化合物に一般式［III］の化合物
を反応させることにより、一般式［IV］の化合物または
その塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエー
テル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭
化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を１種または２
種以上混合して使用してもよい。
及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエー
テル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭
化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を１種または２
種以上混合して使用してもよい。
この反応において、一般式［III］の化合物の使用量
は、一般式［II］の化合物に対して0.8〜100倍モル、好
ましくは、0.8〜10倍モルである。
は、一般式［II］の化合物に対して0.8〜100倍モル、好
ましくは、0.8〜10倍モルである。
この反応は通常、−7.8℃〜＋100℃、好ましくは、−
78℃〜＋50℃で、５分間〜24時間実施すればよい。
78℃〜＋50℃で、５分間〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［IV］の化合物またはその塩は、単離
せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
なお、ここで使用される一般式［III］の化合物は、
自体公知の方法、たとえば、ブレティン・ド・ラ・ソシ
エテ・シミク・ド・フランセ（Bull.Soc.Chim.Fr.）,19
67（５），第1533−1540頁に記載されている方法で製造
することができる。
自体公知の方法、たとえば、ブレティン・ド・ラ・ソシ
エテ・シミク・ド・フランセ（Bull.Soc.Chim.Fr.）,19
67（５），第1533−1540頁に記載されている方法で製造
することができる。
（２）一般式［IV］の化合物またはその塩に一般式
［Ｖ］の化合物またはその塩を、触媒の存在下または不
存在下、および塩基の存在下または不存在下で反応させ
ることにより、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を製
造することができる。この反応に使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たと
えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンな
どのエーテル類；エタノール、プロパノールおよびブタ
ノールなどのアルコール類；アセトニトリルのようなニ
トリル類;N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド
類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を１種また
は２種以上混合して使用してもよい。
［Ｖ］の化合物またはその塩を、触媒の存在下または不
存在下、および塩基の存在下または不存在下で反応させ
ることにより、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を製
造することができる。この反応に使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たと
えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンな
どのエーテル類；エタノール、プロパノールおよびブタ
ノールなどのアルコール類；アセトニトリルのようなニ
トリル類;N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド
類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を１種また
は２種以上混合して使用してもよい。
また、必要に応じて用いられる触媒としては、たとえ
ば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げ
られる。
ば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げ
られる。
必要に応じて用いられる触媒の使用量は、一般式［I
V］の化合物またはその塩に対して、0.1〜１倍モルであ
る。
V］の化合物またはその塩に対して、0.1〜１倍モルであ
る。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−７−エン
（DBU）、ピリジン、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの
有機または無機塩基が挙げられ、また、一般式［Ｖ］の
化合物またはその塩を塩基として用いることもできる。
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−７−エン
（DBU）、ピリジン、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの
有機または無機塩基が挙げられ、また、一般式［Ｖ］の
化合物またはその塩を塩基として用いることもできる。
一般式［Ｖ］の化合物もしくはその塩または必要に応
じて用いられる塩基の使用量は、一般式［IV］の化合物
またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好まし
くは、１〜20倍モルである。
じて用いられる塩基の使用量は、一般式［IV］の化合物
またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好まし
くは、１〜20倍モルである。
この反応は通常、10〜150℃、好ましくは、20〜100
℃、10〜20時間実施すればよい。
℃、10〜20時間実施すればよい。
また、上記各製造法において用いられる化合物または
塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用い
ることもできる。
塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用い
ることもできる。
上で述べた製造法における一般式［II］、［III］、
［IV］、［Ｖ］の化合物において、異性体（たとえば、
光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在
する場合、これらすべての異性体を使用することがで
き、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使
用することができる。
［IV］、［Ｖ］の化合物において、異性体（たとえば、
光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在
する場合、これらすべての異性体を使用することがで
き、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使
用することができる。
一般式［II］、［III］、［IV］、［Ｖ］の化合物に
おいて、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル
基を有する化合物は、あらかじめこれらのヒドロキシル
基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保
護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこ
れらの保護基を脱離することもできる。
おいて、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル
基を有する化合物は、あらかじめこれらのヒドロキシル
基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保
護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこ
れらの保護基を脱離することもできる。
製造法２ （１）一般式［IV］の化合物を自体公知の方法たとえば
モダン・シンセティック・リアクションズ第２版（Mode
rn Synthetic Reactions Second Edition）、［ハーバ
ード・オー・ハウス（Herbert.O.House）（1972年）、
W.A.ベンジャミン・インコーポレイテッド（W.A.Benjam
in,Inc）］などに記載された通常の方法で酸化すること
により、一般式［VI］の化合物またはその塩を製造する
ことができる。
モダン・シンセティック・リアクションズ第２版（Mode
rn Synthetic Reactions Second Edition）、［ハーバ
ード・オー・ハウス（Herbert.O.House）（1972年）、
W.A.ベンジャミン・インコーポレイテッド（W.A.Benjam
in,Inc）］などに記載された通常の方法で酸化すること
により、一般式［VI］の化合物またはその塩を製造する
ことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエー
テル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭
化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を１種または２
種以上混合して使用してもよい。
及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエー
テル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭
化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を１種または２
種以上混合して使用してもよい。
得られた一般式［VI］の化合物またはその塩は、単離
せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
（２）一般式［IV］の化合物を触媒の存在下または不存
在下、および塩基の存在下または不存在下で自体公知の
方法たとえばテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）,33巻,29号,4102頁などに記載された方法で還
元することにより、一般式［IV a］の化合物またはその
塩を製造することができる。
在下、および塩基の存在下または不存在下で自体公知の
方法たとえばテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）,33巻,29号,4102頁などに記載された方法で還
元することにより、一般式［IV a］の化合物またはその
塩を製造することができる。
（３）製造法１（２）と同様に、一般式［IV a］の化合
物またはその塩に一般式［Ｖ］の化合物またはその塩
を、触媒の存在下または不存在下、および塩基の存在下
または不存在下で反応させることにより、一般式［Ｉ］
の化合物またはその塩を製造することができる。
物またはその塩に一般式［Ｖ］の化合物またはその塩
を、触媒の存在下または不存在下、および塩基の存在下
または不存在下で反応させることにより、一般式［Ｉ］
の化合物またはその塩を製造することができる。
このようにして得られた一般式［Ｉ］の1,2−エタン
ジオール誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって
単離精製することができる。また、一般式［Ｉ］の1,2
−エタンジオール誘導体またはその塩を、たとえば、酸
化反応、還元反応、付加反応、アシル化反応、アルキル
化反応、スルホニル化反応、脱アシル化反応、置換反
応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を
適宜組み合わせることによって、他の一般式［Ｉ］の1,
2−エタンジオール誘導体またはその塩に誘導すること
ができる。
ジオール誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって
単離精製することができる。また、一般式［Ｉ］の1,2
−エタンジオール誘導体またはその塩を、たとえば、酸
化反応、還元反応、付加反応、アシル化反応、アルキル
化反応、スルホニル化反応、脱アシル化反応、置換反
応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を
適宜組み合わせることによって、他の一般式［Ｉ］の1,
2−エタンジオール誘導体またはその塩に誘導すること
ができる。
次に、本発明化合物の製造法を具体的に参考例および
製造例で示す。
製造例で示す。
なお、溶媒の混合比はすべて容量比であり、また、カ
ラムクロマトグラフィーにおける担体はシリカゲル（70
〜230メッシュ）［メルク社製］を、中圧カラムクロマ
トグラフィーにおける担体はLC sorb SP−Ａ−Si（ケム
コ社製）を用いた。
ラムクロマトグラフィーにおける担体はシリカゲル（70
〜230メッシュ）［メルク社製］を、中圧カラムクロマ
トグラフィーにおける担体はLC sorb SP−Ａ−Si（ケム
コ社製）を用いた。
本発明化合物を製造するための原料である一般式［I
I］の化合物は自体公知であるか、または自体公知の方
法またはそれらを適宜組み合わせることによって、たと
えば、以下に示す各参考例によって製造することができ
る。
I］の化合物は自体公知であるか、または自体公知の方
法またはそれらを適宜組み合わせることによって、たと
えば、以下に示す各参考例によって製造することができ
る。
参考例１ （１）３−フルオロ−４−メチルアニリン25.0gを水250
mlに懸濁し、濃塩酸34.7mlを加え、５℃に冷却する。こ
の溶液に、亜硝酸ナトリウム15.2gの水20ml溶液を５〜1
0℃で１時間を要し滴下する。得られた反応液を50〜60
℃でジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム64.0gの水200ml溶液
に１時間を要し滴下する。反応液を室温まで冷却後、酢
酸エチル300mlを加え、有機層を分取する。得られた有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、褐色油状のジ
チオ炭酸Ｏ−エチル Ｓ−（３−フルオロ−４−メチ
ル）フェニルを得る。
mlに懸濁し、濃塩酸34.7mlを加え、５℃に冷却する。こ
の溶液に、亜硝酸ナトリウム15.2gの水20ml溶液を５〜1
0℃で１時間を要し滴下する。得られた反応液を50〜60
℃でジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム64.0gの水200ml溶液
に１時間を要し滴下する。反応液を室温まで冷却後、酢
酸エチル300mlを加え、有機層を分取する。得られた有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、褐色油状のジ
チオ炭酸Ｏ−エチル Ｓ−（３−フルオロ−４−メチ
ル）フェニルを得る。
（２）ジチオ炭酸Ｏ−エチル Ｓ−（３−フルオロ−４
−メチル）フェニルのメタノール150ml溶液に、窒素雰
囲気下室温で水酸化カリウム22.4gを加え、室温で５時
間撹拌後、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール
34.8mlを加え、６時間還流する。冷却後、不溶物を濾去
し濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留物に水300ml
および酢酸エチル150mlを加え、有機層を分取し飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:
1］で精製すれば、油状の1,1−ジエトキシ−２−（３−
フルオロ−４−メチルフェニルチオ）エタン43.6gを得
る。
−メチル）フェニルのメタノール150ml溶液に、窒素雰
囲気下室温で水酸化カリウム22.4gを加え、室温で５時
間撹拌後、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール
34.8mlを加え、６時間還流する。冷却後、不溶物を濾去
し濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留物に水300ml
および酢酸エチル150mlを加え、有機層を分取し飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:
1］で精製すれば、油状の1,1−ジエトキシ−２−（３−
フルオロ−４−メチルフェニルチオ）エタン43.6gを得
る。
NMR（CDCl3）δ値:1.19（6H,t,J＝7.0Hz）,2.22（3H,d,
J＝2.0Hz）,3,09（2H,d,J＝5.4Hz）,3.58（2H,q,J＝7.0
Hz）,3.63（2H,q,J＝7.0Hz）,4.63（1H,t,J＝5.4Hz）,
6.9−7.3（3H,m） （３）1,1−ジエトキシ−２−（３−フルオロ−４−メ
チルフェニルチオ）エタン43.6gのトルエン400ml溶液
に、85％リン酸80mlを加え共沸脱水装置を用いて2.5時
間還流する。冷却後、反応液に水600mlおよび酢酸エチ
ル200mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサ
ン］で精製すれば、無色固体の４−フルオロ−５−メチ
ル−ベンゾ［ｂ］チオフェンと６−フルオロ−５−メチ
ル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの混合物15.9gを得る。
J＝2.0Hz）,3,09（2H,d,J＝5.4Hz）,3.58（2H,q,J＝7.0
Hz）,3.63（2H,q,J＝7.0Hz）,4.63（1H,t,J＝5.4Hz）,
6.9−7.3（3H,m） （３）1,1−ジエトキシ−２−（３−フルオロ−４−メ
チルフェニルチオ）エタン43.6gのトルエン400ml溶液
に、85％リン酸80mlを加え共沸脱水装置を用いて2.5時
間還流する。冷却後、反応液に水600mlおよび酢酸エチ
ル200mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサ
ン］で精製すれば、無色固体の４−フルオロ−５−メチ
ル−ベンゾ［ｂ］チオフェンと６−フルオロ−５−メチ
ル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの混合物15.9gを得る。
（４）４−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンと６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンの混合物15.9gの四塩化炭素160ml溶液に、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド17gおよび2,2′−アゾビス（イソブチ
ロニトリル）0.31gを加えた後２時間還流する。冷却
後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。得られ
た残留物を酢酸75mlおよび水75mlに懸濁し、ヘキサメチ
レンテトラミン26.8gを加えた後２時間還流する。冷却
後、水150mlおよび酢酸エチル200mlを加え、有機層を分
取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物を中圧カラムクロマトグラフィー［溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝15:1］で精製すれば４−フルオ
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド1.71
gおよび６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボアルデヒド5.82gを得る。
ェンと６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンの混合物15.9gの四塩化炭素160ml溶液に、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド17gおよび2,2′−アゾビス（イソブチ
ロニトリル）0.31gを加えた後２時間還流する。冷却
後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。得られ
た残留物を酢酸75mlおよび水75mlに懸濁し、ヘキサメチ
レンテトラミン26.8gを加えた後２時間還流する。冷却
後、水150mlおよび酢酸エチル200mlを加え、有機層を分
取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物を中圧カラムクロマトグラフィー［溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝15:1］で精製すれば４−フルオ
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド1.71
gおよび６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボアルデヒド5.82gを得る。
各化合物の物性は、次の通りである。
・４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボア
ルデヒド IR（KBr）cm-1:1684 NMR（CDCl3）δ値:7.5−8.1（4H,m）,10.55（1H,s） ・６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボア
ルデヒド IR（KBr）cm-1:1684 NMR（CDCl3）δ値:7.3−7.6（2H,m）,7.67（1H,d,J＝1
0.3Hz）,8.34,（1H,d,J＝6.4Hz）,10.46（1H,s） 同様にして、次の化合物を得る。
ルデヒド IR（KBr）cm-1:1684 NMR（CDCl3）δ値:7.5−8.1（4H,m）,10.55（1H,s） ・６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボア
ルデヒド IR（KBr）cm-1:1684 NMR（CDCl3）δ値:7.3−7.6（2H,m）,7.67（1H,d,J＝1
0.3Hz）,8.34,（1H,d,J＝6.4Hz）,10.46（1H,s） 同様にして、次の化合物を得る。
・７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボア
ルデヒド IR（KBr）cm-1:1678 NMR（CDCl3）δ値:7.2−7.8（3H,m）,8.16（1H,s）,10.
60（1H,s） ４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデ
ヒド IR（KBr）cm-1:1674 NMR（CDCl3）δ値:7.1−8.0（4H,m）,10.54（1H,s） ・６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR（KBr）cm-1:1681 NMR（CDCl3）δ値:7.3−7.6（2H,m）,8.18（1H,s）,8.4
1（1H,s）,10.51（1H,s） ・４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR（KBr）cm-1:1678 NMR（CDCl3）δ値:7.3−8.2（4H,m）,10.66（1H,s） ・６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR（KBr）cm-1:1678 NMR（CDCl3）δ値:7.2−7.7（2H,m）,7.98（1H,s）8.42
（1H,s）10.60（1H,s） 参考例２ （１）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド
5gのベンゼン100ml溶液に、エチレングリコール20mlお
よび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、共沸脱水
装置を用いて２時間還流する。冷却後、水200mlおよび
酢酸エチル100mlを加え有機層を分取する。得られた有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物を中圧カラムクロマトグラフィー［溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:1］で精製すれば無色固
体の５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン6.12gを得る。
ルデヒド IR（KBr）cm-1:1678 NMR（CDCl3）δ値:7.2−7.8（3H,m）,8.16（1H,s）,10.
60（1H,s） ４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデ
ヒド IR（KBr）cm-1:1674 NMR（CDCl3）δ値:7.1−8.0（4H,m）,10.54（1H,s） ・６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR（KBr）cm-1:1681 NMR（CDCl3）δ値:7.3−7.6（2H,m）,8.18（1H,s）,8.4
1（1H,s）,10.51（1H,s） ・４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR（KBr）cm-1:1678 NMR（CDCl3）δ値:7.3−8.2（4H,m）,10.66（1H,s） ・６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR（KBr）cm-1:1678 NMR（CDCl3）δ値:7.2−7.7（2H,m）,7.98（1H,s）8.42
（1H,s）10.60（1H,s） 参考例２ （１）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド
5gのベンゼン100ml溶液に、エチレングリコール20mlお
よび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、共沸脱水
装置を用いて２時間還流する。冷却後、水200mlおよび
酢酸エチル100mlを加え有機層を分取する。得られた有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物を中圧カラムクロマトグラフィー［溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:1］で精製すれば無色固
体の５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン6.12gを得る。
NMR（CDCl3）δ値:3.9−4.3（4H,m）,5.94（1H,s）,7.2
−7.6（3H,m）,7.7−8.1（2H,m） （２）５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン1.5gのテトラヒドロフラン15ml溶液を
−40℃に冷却後、同温度で1.6Mのｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液4.55mlを滴下する。反応液を−10℃まで昇
温した後に再度−40℃に冷却し、ヨウ化メチル0.45mlを
加える。室温まで昇温後、水30mlおよび酢酸エチル30ml
を加え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を中
圧カラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸
エチル＝10:1］で精製すれば無色固体の２−メチル−５
−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン1.45gを得る。
−7.6（3H,m）,7.7−8.1（2H,m） （２）５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン1.5gのテトラヒドロフラン15ml溶液を
−40℃に冷却後、同温度で1.6Mのｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液4.55mlを滴下する。反応液を−10℃まで昇
温した後に再度−40℃に冷却し、ヨウ化メチル0.45mlを
加える。室温まで昇温後、水30mlおよび酢酸エチル30ml
を加え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を中
圧カラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸
エチル＝10:1］で精製すれば無色固体の２−メチル−５
−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン1.45gを得る。
NMR（CDCl3）δ値:2.55（3H,s）,3.9−4.3（4H,m）,5.8
9（1H,s）,6.9−8.0（4H,m） （３）２−メチル−５−（1,3−ジオキソラン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン1.5gのアセトン20ml溶液
に、室温で触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、同
温度で30分撹拌する。反応後、減圧下に溶媒を留去し得
られた残留物に水20mlおよび酢酸エチル20mlを加え有機
層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄し、無色硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去すれば、無色固体の２−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド1.15gを得
る。
9（1H,s）,6.9−8.0（4H,m） （３）２−メチル−５−（1,3−ジオキソラン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン1.5gのアセトン20ml溶液
に、室温で触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、同
温度で30分撹拌する。反応後、減圧下に溶媒を留去し得
られた残留物に水20mlおよび酢酸エチル20mlを加え有機
層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄し、無色硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去すれば、無色固体の２−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド1.15gを得
る。
IR（KBr）cm-1:1694 NMR（CDCl3）δ値:2.60（3H,s）,5.89（1H,s）,7.0−8.
4（4H,m）,10.10（1H,s） 参考例３ （１）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド
3gの酢酸30ml溶液に、氷冷下臭素1.43mlを滴下する。反
応液を室温まで昇温した後、同温度で３時間撹拌する。
反応後、水50mlおよび酢酸エチル50mlを加え有機層を分
取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物を中圧カラムクロマトグラフィー［溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝20:1］で精製すれば３−ブロモ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド4.2gを
得る。
4（4H,m）,10.10（1H,s） 参考例３ （１）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド
3gの酢酸30ml溶液に、氷冷下臭素1.43mlを滴下する。反
応液を室温まで昇温した後、同温度で３時間撹拌する。
反応後、水50mlおよび酢酸エチル50mlを加え有機層を分
取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物を中圧カラムクロマトグラフィー［溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝20:1］で精製すれば３−ブロモ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド4.2gを
得る。
NMR（CDCl3）δ値:7.5−8.4（4H,m）,10.19（1H,s） （２）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド
の代わりに３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボアルデヒドを用い、参考例２（１）と同様にして３
−ブロモ−５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェンを得る。
の代わりに３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボアルデヒドを用い、参考例２（１）と同様にして３
−ブロモ−５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェンを得る。
NMR（CDCl3）δ値:3.9−4.2（4H,m）,5.93（1H,s）,7.3
−8.0（4H,m） （３）５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェンの代わりに３−ブロモ−５−（1,3−
ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを、
テトラヒドロフランの代わりにジエチルエーテルを用
い、参考例２（２）と同様にして３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒドを得る。
−8.0（4H,m） （３）５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェンの代わりに３−ブロモ−５−（1,3−
ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを、
テトラヒドロフランの代わりにジエチルエーテルを用
い、参考例２（２）と同様にして３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒドを得る。
NMR（CDCl3）δ値:2.51（3H,s）,7.0−8.4（4H,m）,10.
15（1H,s） 参考例４ ヨウ化メチルの代わりにＮ−フルオロベンゼンスルホ
ンイミドを用い、参考例２（２）および参考例２（３）
と同様にして５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェンより２−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−カルボアルデヒドを得る。
15（1H,s） 参考例４ ヨウ化メチルの代わりにＮ−フルオロベンゼンスルホ
ンイミドを用い、参考例２（２）および参考例２（３）
と同様にして５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェンより２−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−カルボアルデヒドを得る。
NMR（CDCl3）δ値:6.84（1H,d,J＝2.0Hz）,7.6−8.4（3
H,m）,10.09（1H,s） 参考例５ ５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］
チオフェンの代わりに３−ブロモ−５−（1,3−ジオキ
ソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを、テトラ
ヒドロフランの代わりにジエチルエーテルを、ヨウ化メ
チルの代わりにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを
用い、参考例２（２）および参考例２（３）と同様にし
て３−ブロモ−５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）
ベンゾ［ｂ］チオフェンより３−フルオロベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−カルボアルデヒドを得る。
H,m）,10.09（1H,s） 参考例５ ５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］
チオフェンの代わりに３−ブロモ−５−（1,3−ジオキ
ソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを、テトラ
ヒドロフランの代わりにジエチルエーテルを、ヨウ化メ
チルの代わりにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを
用い、参考例２（２）および参考例２（３）と同様にし
て３−ブロモ−５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）
ベンゾ［ｂ］チオフェンより３−フルオロベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−カルボアルデヒドを得る。
NMR（CDCl3）δ値:6.99（1H,d,J＝2.0Hz）,7.7−8.4（3
H,m）,10.14（1H,s） 参考例６ （１）５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン2.0gのテトラヒドロフラン15ml溶液に
−78℃で1.6Mのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液6.06
mlを滴下する。反応液を−10℃まで昇温した後に再度−
78℃に冷却し、臭素1.55gを加える。室温まで昇温後、
水30mlおよび酢酸エチル30mlを加え有機層を分取する。
得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物を中圧カラムクロマトグラフィ
ー［溶離液；トルエン］で精製すれば無色固体の２−ブ
ロモ−５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン2.45gを得る。
H,m）,10.14（1H,s） 参考例６ （１）５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン2.0gのテトラヒドロフラン15ml溶液に
−78℃で1.6Mのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液6.06
mlを滴下する。反応液を−10℃まで昇温した後に再度−
78℃に冷却し、臭素1.55gを加える。室温まで昇温後、
水30mlおよび酢酸エチル30mlを加え有機層を分取する。
得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物を中圧カラムクロマトグラフィ
ー［溶離液；トルエン］で精製すれば無色固体の２−ブ
ロモ−５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン2.45gを得る。
NMR（CDCl3）δ値:3.9−4.3（4H,m）,5.89（1H,s）,7.2
−8.0（4H,m） （２）２−ブロモ−５−（1,3−ジオキソラン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン2.5gのトルエン50ml溶液に
フェニルトリｎ−ブチルスズ6.44gおよびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）0.05gを
加え窒素雰囲気下、５時間還流する。反応液を室温まで
冷却した後に、水30mlおよび酢酸エチル30mlを加え不溶
物を炉去後、有機層を分取する。得られた有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢
酸エチル＝20:1］で精製すれば無色固体の２−フェニル
−５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］
チオフェン1.20gを得る。
−8.0（4H,m） （２）２−ブロモ−５−（1,3−ジオキソラン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン2.5gのトルエン50ml溶液に
フェニルトリｎ−ブチルスズ6.44gおよびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）0.05gを
加え窒素雰囲気下、５時間還流する。反応液を室温まで
冷却した後に、水30mlおよび酢酸エチル30mlを加え不溶
物を炉去後、有機層を分取する。得られた有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢
酸エチル＝20:1］で精製すれば無色固体の２−フェニル
−５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］
チオフェン1.20gを得る。
（３）参考例２（３）と同様にして２−フェニル−５−
（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンより２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボアルデヒドを得る。
（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンより２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボアルデヒドを得る。
IR（KBr）cm-1:1692 NMR（CDCl3）δ値:7.2−8.4（9H,m）,10.13（1H,s） 同様にして、次の化合物を得る。
・３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボア
ルデヒドを得る。
ルデヒドを得る。
IR（KBr）cm-1:1686 NMR（CDCl3）δ値:7.3−8.1（8H,m）,8.37（1H,m）,10.
09（1H,s） 参考例７ （１）３−フルオロ−４−メチルアニリンの代わりに４
−アミノ−２−メチル安息香酸メチルを用い、参考例１
（１）および参考例１（２）と同様にして４−（2,2−
ジエトキシエチルチオ）−２−メチル安息香酸メチルを
得る。
09（1H,s） 参考例７ （１）３−フルオロ−４−メチルアニリンの代わりに４
−アミノ−２−メチル安息香酸メチルを用い、参考例１
（１）および参考例１（２）と同様にして４−（2,2−
ジエトキシエチルチオ）−２−メチル安息香酸メチルを
得る。
NMR（CDCl3）δ値:1.20（6H,t,J＝7.0Hz）,2.57（3H,
s）,3.18（2H,d,J＝5.4Hz）,3.3−3.8（4H,m）,3.86（3
H,s）,4.67（1H,t,J＝5.4Hz）,7.0−7.3（2H,m）,7.7−
7.9（1H,m） （２）1,1−ジエトキシ−２−（３−フルオロ−４−メ
チルフェニルチオ）エタンの代わりに４−（2,2−ジエ
トキシエチルチオ）−２−メチル安息香酸メチルを用
い、参考例１（３）と同様にして４−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルと６−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルの混合
物を得る。
s）,3.18（2H,d,J＝5.4Hz）,3.3−3.8（4H,m）,3.86（3
H,s）,4.67（1H,t,J＝5.4Hz）,7.0−7.3（2H,m）,7.7−
7.9（1H,m） （２）1,1−ジエトキシ−２−（３−フルオロ−４−メ
チルフェニルチオ）エタンの代わりに４−（2,2−ジエ
トキシエチルチオ）−２−メチル安息香酸メチルを用
い、参考例１（３）と同様にして４−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルと６−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルの混合
物を得る。
（３）水素化リチウムアルミニウム0.37gをテトラヒド
ロフラン20mlに懸濁した後、氷冷下で４−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルと６−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルの混合
物2gのテトラヒドロフラン20ml溶液を滴下する。室温ま
で昇温後、水30mlおよび酢酸エチル30mlを加え濾過後、
有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝
10:1］で精製すれば無色固体の４−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−メタノールと６−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−メタノールの混合物1.7gを得る。
ロフラン20mlに懸濁した後、氷冷下で４−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルと６−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルの混合
物2gのテトラヒドロフラン20ml溶液を滴下する。室温ま
で昇温後、水30mlおよび酢酸エチル30mlを加え濾過後、
有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝
10:1］で精製すれば無色固体の４−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−メタノールと６−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−メタノールの混合物1.7gを得る。
（４）４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノ
ールと６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノ
ールの混合物1.7gをクロロホルム17mlに溶解し、室温で
二酸化マンガン4.1gを加え１時間還流する。反応後不溶
物を濾去し濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留物を
中圧カラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：ト
ルエン＝1:1］で精製すれば無色固体の４−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド0.65gおよ
び無色固体の６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
カルボアルデヒド0.48gを得る。
ールと６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノ
ールの混合物1.7gをクロロホルム17mlに溶解し、室温で
二酸化マンガン4.1gを加え１時間還流する。反応後不溶
物を濾去し濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留物を
中圧カラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：ト
ルエン＝1:1］で精製すれば無色固体の４−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド0.65gおよ
び無色固体の６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
カルボアルデヒド0.48gを得る。
各化合物の物性は、次の通りである。
・４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR（KBr）cm-1:1673 NMR（CDCl3）δ値:2.95（3H,s）,7.5−7.9（4H,m）,10.
50（1H,s） ・６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR（KBr）cm-1:1696 NMR（CDCl3）δ値:2.77（3H,s）,7.2−7.6（2H,m）,7.7
5（1H,s）,8.26（1H,s）,10.35（1H,s） 参考例８ 参考例６と同様にして４−アミノ−２−メトキシ安息
香酸から６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボアルデヒドを得る。
デヒド IR（KBr）cm-1:1673 NMR（CDCl3）δ値:2.95（3H,s）,7.5−7.9（4H,m）,10.
50（1H,s） ・６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR（KBr）cm-1:1696 NMR（CDCl3）δ値:2.77（3H,s）,7.2−7.6（2H,m）,7.7
5（1H,s）,8.26（1H,s）,10.35（1H,s） 参考例８ 参考例６と同様にして４−アミノ−２−メトキシ安息
香酸から６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボアルデヒドを得る。
NMR（CDCl3）δ値:3.99（3H,s）,7.33（2H,m）,7.42（1
H,s）,8.28（1H,s）,10.56（1H,s） 参考例９ （１）ジイソプロピルアミン2.04gのテトラヒドロフラ
ン30ml溶液に−20℃で1.6Mのｎ−ブチルリチウムのｎ−
ヘキサン溶液9.19mlを滴下する。同温度で１時間撹拌
後、−70℃に冷却し、同温度で3,5−ジフルオロブロモ
ベンゼン3gのテトラヒドロフラン10ml溶液を30分を要し
滴下する。反応液を−40℃まで昇温した後、再び−70℃
に冷却し、同温度でヨウ化メチル0.97mlを加える。室温
まで昇温後、水80mlおよび酢酸エチル80mlを加え有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:1］で
精製すれば無色油状の４−ブロモ−2,6−ジフルオロト
ルエン1.98gを得る。
H,s）,8.28（1H,s）,10.56（1H,s） 参考例９ （１）ジイソプロピルアミン2.04gのテトラヒドロフラ
ン30ml溶液に−20℃で1.6Mのｎ−ブチルリチウムのｎ−
ヘキサン溶液9.19mlを滴下する。同温度で１時間撹拌
後、−70℃に冷却し、同温度で3,5−ジフルオロブロモ
ベンゼン3gのテトラヒドロフラン10ml溶液を30分を要し
滴下する。反応液を−40℃まで昇温した後、再び−70℃
に冷却し、同温度でヨウ化メチル0.97mlを加える。室温
まで昇温後、水80mlおよび酢酸エチル80mlを加え有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:1］で
精製すれば無色油状の４−ブロモ−2,6−ジフルオロト
ルエン1.98gを得る。
NMR（CDCl3）δ値:2.23（3H,t,J＝1.5Hz）,700（2H,d,J
＝6.3Hz） （２）４−ブロモ−2,6−ジフルオロトルエン1.98gのテ
トラヒドロフラン20ml溶液に−70℃で1.6Mのｎ−ブチル
リチウムのｎ−ヘキサン溶液5.7mlを滴下する。同温度
で１時間撹拌後、同温度で2,2,2′,2′−テトラエトキ
シジエチルジスルフィド2.88gのテトラヒドロフラン5ml
溶液を滴下する。室温まで昇温後、水80mlおよび酢酸エ
チル80mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：
酢酸エチル＝20:1］で精製すれば無色油状の1,1−ジエ
トキシ−２−（3,5−ジフルオロ−４−メチルフェニル
チオ）エタン2.1gを得る。
＝6.3Hz） （２）４−ブロモ−2,6−ジフルオロトルエン1.98gのテ
トラヒドロフラン20ml溶液に−70℃で1.6Mのｎ−ブチル
リチウムのｎ−ヘキサン溶液5.7mlを滴下する。同温度
で１時間撹拌後、同温度で2,2,2′,2′−テトラエトキ
シジエチルジスルフィド2.88gのテトラヒドロフラン5ml
溶液を滴下する。室温まで昇温後、水80mlおよび酢酸エ
チル80mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：
酢酸エチル＝20:1］で精製すれば無色油状の1,1−ジエ
トキシ−２−（3,5−ジフルオロ−４−メチルフェニル
チオ）エタン2.1gを得る。
NMR（CDCl3）δ値:1.20（3H,t,J＝7.0Hz）,1.23（3H,t,
J＝7.2Hz）,2.1（3H,t,J＝1.7Hz）,3.10（2H,d,J＝5.6H
z）,3.4−3.9（4H,m）,4.64（1H,t,J＝5.6Hz）,6.87（2
H,d,J＝7.6Hz） （３）1,1−ジエトキシ−２−（３−フルオロ−４−メ
チルフェニルチオ）エタンの代わりに1,1−ジエトキシ
−２−（3,5−ジフルオロ−４−メチルフェニルチオ）
エタンを用い、参考例１（３）と同様にして4,6−ジフ
ルオロ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得る。
J＝7.2Hz）,2.1（3H,t,J＝1.7Hz）,3.10（2H,d,J＝5.6H
z）,3.4−3.9（4H,m）,4.64（1H,t,J＝5.6Hz）,6.87（2
H,d,J＝7.6Hz） （３）1,1−ジエトキシ−２−（３−フルオロ−４−メ
チルフェニルチオ）エタンの代わりに1,1−ジエトキシ
−２−（3,5−ジフルオロ−４−メチルフェニルチオ）
エタンを用い、参考例１（３）と同様にして4,6−ジフ
ルオロ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得る。
NMR（CDCl3）δ値:2.31（3H,t,J＝1.9Hz）,7.2−7.5（3
H,m） （４）4,6−ジフルオロ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン0.48gの四塩化炭素5mlに溶液に、Ｎ−ブロモスク
シンイミド0.92gおよび2,2′−アゾビス（イソブチロニ
トリル）0.01gを加えた後16時間還流する。冷却後、不
溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン］で
精製すれば無色固体の５−ブロモメチル−4,6−ジフル
オロベンゾ［ｂ］チオフェン0.18gを得る。
H,m） （４）4,6−ジフルオロ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン0.48gの四塩化炭素5mlに溶液に、Ｎ−ブロモスク
シンイミド0.92gおよび2,2′−アゾビス（イソブチロニ
トリル）0.01gを加えた後16時間還流する。冷却後、不
溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン］で
精製すれば無色固体の５−ブロモメチル−4,6−ジフル
オロベンゾ［ｂ］チオフェン0.18gを得る。
NMR（CDCl3）δ値:4.67（2H,t,J＝1.2Hz）,7.2−7.5（3
H,m） （５）５−ブロモメチル−4,6−ジフルオロベンゾ
［ｂ］チオフェン0.18gのN,N−ジメチルホルムアミド5m
l溶液に酢酸カリウム0.23gを加え60℃で１時間撹拌す
る。室温まで冷却後、水10mlおよび酢酸エチル10mlを加
え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去すれば無色油状の５−アセトキ
シメチル−4,6−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン0.1
4gを得る。
H,m） （５）５−ブロモメチル−4,6−ジフルオロベンゾ
［ｂ］チオフェン0.18gのN,N−ジメチルホルムアミド5m
l溶液に酢酸カリウム0.23gを加え60℃で１時間撹拌す
る。室温まで冷却後、水10mlおよび酢酸エチル10mlを加
え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去すれば無色油状の５−アセトキ
シメチル−4,6−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン0.1
4gを得る。
NMR（CDCl3）δ値:2.07（3H,S）,5.31（2H,t,J＝1.2H
z）,7.3−7.6（3H,m） （６）５−アセトキシメチル−4,6−ジフルオロベンゾ
［ｂ］チオフェン0.14gのメタノール5ml溶液に室温で水
酸化カリウム0.03gを加えた後、同温度で30分撹拌す
る。反応後、水10mlおよび酢酸エチル10mlを加え有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄し、無色硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去すれば無色油状の５−ヒドロキシメチル
−4,6−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン0.12gを得
る。
z）,7.3−7.6（3H,m） （６）５−アセトキシメチル−4,6−ジフルオロベンゾ
［ｂ］チオフェン0.14gのメタノール5ml溶液に室温で水
酸化カリウム0.03gを加えた後、同温度で30分撹拌す
る。反応後、水10mlおよび酢酸エチル10mlを加え有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄し、無色硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去すれば無色油状の５−ヒドロキシメチル
−4,6−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン0.12gを得
る。
NMR（CDCl3）δ値:4.88（2H,bs）,7.2−7.6（3H,m） （７）塩化オキサリル0.22mlの塩化メチレン10ml溶液に
−78℃でジメチルスルホキシド0.35mlを加えついで、５
−ヒドロキシメチル−4,6−ジフルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン0.20gの塩化メチレン3ml溶液を滴下する。同温
度で１時間撹拌後、トリエチルアミン0.70mlを加える。
室温まで昇温後、水10mlおよび酢酸エチル10mlを加え有
機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー［溶離液；ヘキサン］で精製すれば無色固
体の4,6−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボジアルデヒド0.20gを得る。
−78℃でジメチルスルホキシド0.35mlを加えついで、５
−ヒドロキシメチル−4,6−ジフルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン0.20gの塩化メチレン3ml溶液を滴下する。同温
度で１時間撹拌後、トリエチルアミン0.70mlを加える。
室温まで昇温後、水10mlおよび酢酸エチル10mlを加え有
機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー［溶離液；ヘキサン］で精製すれば無色固
体の4,6−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボジアルデヒド0.20gを得る。
IR（KBr）cm-1:1696 NMR（CDCl3）δ値:7.4−7.6（3H,m）,10.49（1H,s） 製造例１ （１）６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カル
ボアルデヒド1.6gのテトラヒドロフラン30ml溶液に、−
30℃にて1.6Mの２−クロロエトキシメチルマグネシウム
クロリドのテトラヒドロフラン溶液10mlを10分間を要し
て滴下した後、得られた混合物を氷冷下で１時間撹拌す
る。ついで、反応混合物を氷水50ml、酢酸エチル50mlお
よび塩化アンモニウム2gの混合物に導入し、6N塩酸でpH
2に調整した後、同温度で５分間撹拌する。ついで、反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝4:1）で精製すれば、油状の２−（２−クロロエ
トキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル）エタノール1.3gを得る。
ボアルデヒド1.6gのテトラヒドロフラン30ml溶液に、−
30℃にて1.6Mの２−クロロエトキシメチルマグネシウム
クロリドのテトラヒドロフラン溶液10mlを10分間を要し
て滴下した後、得られた混合物を氷冷下で１時間撹拌す
る。ついで、反応混合物を氷水50ml、酢酸エチル50mlお
よび塩化アンモニウム2gの混合物に導入し、6N塩酸でpH
2に調整した後、同温度で５分間撹拌する。ついで、反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝4:1）で精製すれば、油状の２−（２−クロロエ
トキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル）エタノール1.3gを得る。
（２）２−（２−クロロエトキシ）−１−（６−フルオ
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノール0.61
g、50％ジエチルアミン水溶液3ml、ヨウ化カリウム0.45
mgおよびエタノール20mlの混合物を、３時間還流する。
ついで、反応混合物に50％ジエチルアミン水溶液3mlを
加え、得られた混合物をさらに３時間還流する。減圧下
に溶媒を流去し、得られた残留物に酢酸エチル30mlおよ
び水30mlを加え、6N塩酸でpH1.5に調整した後、水層を
分取する。分取した水層を酢酸エチル10mlで洗浄し、酢
酸エチル30mlを加え、炭酸カリウムでpH0.5に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を10mlおよび飽
和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をエタノール6mlに溶解させ、この溶液に5N乾燥塩化水
素−エタノール溶液0.6mlおよびジエチルエーテル6mlを
加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。析出晶
を濾取し、ジエチルエーテル−エタノール（1:1）の混
合物2mlで洗浄した後、乾燥すれば、２−［２−（N,N−
ジエチルアミノ）エトキシ］−１−（６−フルオロベン
ゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールの塩酸塩0.
28gを得る。
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノール0.61
g、50％ジエチルアミン水溶液3ml、ヨウ化カリウム0.45
mgおよびエタノール20mlの混合物を、３時間還流する。
ついで、反応混合物に50％ジエチルアミン水溶液3mlを
加え、得られた混合物をさらに３時間還流する。減圧下
に溶媒を流去し、得られた残留物に酢酸エチル30mlおよ
び水30mlを加え、6N塩酸でpH1.5に調整した後、水層を
分取する。分取した水層を酢酸エチル10mlで洗浄し、酢
酸エチル30mlを加え、炭酸カリウムでpH0.5に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を10mlおよび飽
和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をエタノール6mlに溶解させ、この溶液に5N乾燥塩化水
素−エタノール溶液0.6mlおよびジエチルエーテル6mlを
加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。析出晶
を濾取し、ジエチルエーテル−エタノール（1:1）の混
合物2mlで洗浄した後、乾燥すれば、２−［２−（N,N−
ジエチルアミノ）エトキシ］−１−（６−フルオロベン
ゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールの塩酸塩0.
28gを得る。
融点:125−126℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.18（6H,t,J＝7.3Hz）,2.9−4.0
（10H,m）,5.0−5.4（1H,m）,5.6−5.8（1H,m）,7.4−
8.2（4H,m） 同様にして、次の化合物を得る。
（10H,m）,5.0−5.4（1H,m）,5.6−5.8（1H,m）,7.4−
8.2（4H,m） 同様にして、次の化合物を得る。
・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:127−128℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.18（6H,t,J＝7.3Hz）,2.9−4.1
（10H,m）,5.1−5.4（1H,m）,5.6−5.8（1H,m）,7.4−
8.0（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:119−120℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.15（6H,t,J＝7.3Hz）,2.8−4.0
（10H,m）,4.7−5.1（1H,m）,5.6−5.9（1H,m）,7.1−
8.0（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:130−131℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.3Hz）,2.8−4.0
（10H,m）,4.86（1H,m）,5.6−5.9（1H,m）,7.1−8.0
（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（３−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:106−107℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.3Hz）,2.8−4.0
（10H,m）,4.8−5.2（1H,m）,5.4−6.0（1H,m）,7.4−
8.2（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノールの塩酸塩 融点:136−137℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.18（6H,t,J＝7.3Hz）,2.54（3
H,s）,2.8−4.0（10H,m）,4.7−5.0（1H,m）,5.3−5.8
（1H,m）,7.0−8.0（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノールの1/2フマル酸塩 融点:137−138℃ NMR（DMSO−d6）δ値:0.99（6H,t,J＝7.3Hz）,2.3−3.1
（9H,m）,3.4−3.8（4H,m）,4.2−5.1（3H,m）,6.53（1
H,s）,7.2−8.0（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノールの塩酸塩 融点:180−190℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.2Hz）,2.57（3
H,s）,2.8−4.0（10H,m）,4.9−5.3（1H,m）,5.4−5.7
（1H,m）,7.2−8.0（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノールの塩酸塩 融点:144−145℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.2Hz）,2.41（3
H,s）,2.7−4.1（10H,m）,4.8−5.3（1H,m）,5.4−5.8
（1H,m）,7.2−8.1（4H,m） ・１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタノールの塩酸塩 融点:148−149℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.2Hz）,2.8−4.1
（10H,m）,5.1−5.4（1H,m）,5.7−6.0（1H,m）,7.3−
8.2（4H,m） ・１−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］
エタノールの塩酸塩 融点:140−141℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.2Hz）,2.6−4.1
（10H,m）,5.0−5.4（1H,m）,5.7−6.1（1H,m）,7.3−
8.2（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:131−135℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.18（6H,t,J＝7.1Hz）,2.8−4.2
（10H,m）,4.7−5.1（1H,m）,7.2−8.1（9H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:158−160℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.14（6H,t,J＝7.2Hz）,2.8−4.2
（10H,m）,4.7−5.1（1H,m）,7.2−8.2（9H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:161−162℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.19（6H,t,J＝7.3Hz）,2.8−4.2
（10H,m）,3.87（3H,s）,5.1−5.3（1H,m）,7.2−7.6
（3H,m）,7.92（1H,s） ・１−（4,6−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）−２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキ
シ］エタノールの1/2フマル酸塩 融点:135−136℃ NMR（DMSO−d6）δ値:0.92（6H,t,J＝7.0Hz）,2.4−2.9
（6H,m）,3.4−3.9（4H,m）,5.1−5.5（3H,m）,6.50（1
H,s）,7.4−7.9（3H,m） ・１−（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタノールの塩酸塩 融点:150−151℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.35（6H,t,J＝7.5Hz）,2.8−4.2
（10H,m）,5.2−5.6（2H,m）,7.3−7.4（4H,m） ・１−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］
エタノールの塩酸塩 融点:153−154℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.41（6H,t,J＝7.5Hz）,2.6−4.2
（10H,m）,5.3−5.6（2H,m）,7.2−7.5（2H,m）,7.99
（1H,s）,8.17（1H,s） ・２−［２−（N,N−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エトキ
シ］−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）−エタノール 融点:143−144℃ NMR（DMSO−d6）δ値:0.95（6H,t,J＝7.0Hz）,1.4−2.2
（4H,m）,2.8−3.4（6H,m）,3.5−4.2（4H,m）,5.1−5.
5（2H,m）,7.1−7.6（3H,m）,8.0−8.2（1H,s） ・１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−（１−ピペラジニル）エタノール 融点:172−174℃ NMR（CDCl3）δ値:1.4−2.4（6H,m）,2.6−4.2（11H,
m）,5.2−5.4（1H,m）,7.1−7.6（3H,m）,7.9−8.2（1
H,m） ・１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−（１−モルホリニル）エタノール 融点:198−200℃ NMR（DMSO−d6）δ値:2.6−4.8（15H,m）,4.9−5.3（1
H,m）,7.4−8.2（4H,m） 製造例２ （１）塩化オキザリル8.73mlの塩化メチレン90ml溶液に
−70℃でジメチルスルホキシド14.2mlを30分かけて滴下
する。同温度で10分間撹拌後、同温度で２−（２−クロ
ロエトキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−５−イル）エタノール11gの塩化メチレン90ml溶
液を30分かけて滴下する。同温度で30分間撹拌後、トリ
エチルアミン50.2mlを滴下する。室温まで昇温後、ジエ
チルエーテル200mlを加え不溶物を濾去した後に減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物に水200mlおよび酢
酸エチル200mlを加え1N塩酸でpHに調整後、有機層を分
取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテル50
mlを加え、不溶物を濾取すれば、無色固体の２−（２−
クロロエトキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）エタノン9.5gを得る。
−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:127−128℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.18（6H,t,J＝7.3Hz）,2.9−4.1
（10H,m）,5.1−5.4（1H,m）,5.6−5.8（1H,m）,7.4−
8.0（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:119−120℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.15（6H,t,J＝7.3Hz）,2.8−4.0
（10H,m）,4.7−5.1（1H,m）,5.6−5.9（1H,m）,7.1−
8.0（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:130−131℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.3Hz）,2.8−4.0
（10H,m）,4.86（1H,m）,5.6−5.9（1H,m）,7.1−8.0
（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（３−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:106−107℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.3Hz）,2.8−4.0
（10H,m）,4.8−5.2（1H,m）,5.4−6.0（1H,m）,7.4−
8.2（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノールの塩酸塩 融点:136−137℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.18（6H,t,J＝7.3Hz）,2.54（3
H,s）,2.8−4.0（10H,m）,4.7−5.0（1H,m）,5.3−5.8
（1H,m）,7.0−8.0（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノールの1/2フマル酸塩 融点:137−138℃ NMR（DMSO−d6）δ値:0.99（6H,t,J＝7.3Hz）,2.3−3.1
（9H,m）,3.4−3.8（4H,m）,4.2−5.1（3H,m）,6.53（1
H,s）,7.2−8.0（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノールの塩酸塩 融点:180−190℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.2Hz）,2.57（3
H,s）,2.8−4.0（10H,m）,4.9−5.3（1H,m）,5.4−5.7
（1H,m）,7.2−8.0（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノールの塩酸塩 融点:144−145℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.2Hz）,2.41（3
H,s）,2.7−4.1（10H,m）,4.8−5.3（1H,m）,5.4−5.8
（1H,m）,7.2−8.1（4H,m） ・１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタノールの塩酸塩 融点:148−149℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.2Hz）,2.8−4.1
（10H,m）,5.1−5.4（1H,m）,5.7−6.0（1H,m）,7.3−
8.2（4H,m） ・１−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］
エタノールの塩酸塩 融点:140−141℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.17（6H,t,J＝7.2Hz）,2.6−4.1
（10H,m）,5.0−5.4（1H,m）,5.7−6.1（1H,m）,7.3−
8.2（4H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:131−135℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.18（6H,t,J＝7.1Hz）,2.8−4.2
（10H,m）,4.7−5.1（1H,m）,7.2−8.1（9H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:158−160℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.14（6H,t,J＝7.2Hz）,2.8−4.2
（10H,m）,4.7−5.1（1H,m）,7.2−8.2（9H,m） ・２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:161−162℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.19（6H,t,J＝7.3Hz）,2.8−4.2
（10H,m）,3.87（3H,s）,5.1−5.3（1H,m）,7.2−7.6
（3H,m）,7.92（1H,s） ・１−（4,6−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）−２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキ
シ］エタノールの1/2フマル酸塩 融点:135−136℃ NMR（DMSO−d6）δ値:0.92（6H,t,J＝7.0Hz）,2.4−2.9
（6H,m）,3.4−3.9（4H,m）,5.1−5.5（3H,m）,6.50（1
H,s）,7.4−7.9（3H,m） ・１−（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタノールの塩酸塩 融点:150−151℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.35（6H,t,J＝7.5Hz）,2.8−4.2
（10H,m）,5.2−5.6（2H,m）,7.3−7.4（4H,m） ・１−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］
エタノールの塩酸塩 融点:153−154℃ NMR（DMSO−d6）δ値:1.41（6H,t,J＝7.5Hz）,2.6−4.2
（10H,m）,5.3−5.6（2H,m）,7.2−7.5（2H,m）,7.99
（1H,s）,8.17（1H,s） ・２−［２−（N,N−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エトキ
シ］−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）−エタノール 融点:143−144℃ NMR（DMSO−d6）δ値:0.95（6H,t,J＝7.0Hz）,1.4−2.2
（4H,m）,2.8−3.4（6H,m）,3.5−4.2（4H,m）,5.1−5.
5（2H,m）,7.1−7.6（3H,m）,8.0−8.2（1H,s） ・１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−（１−ピペラジニル）エタノール 融点:172−174℃ NMR（CDCl3）δ値:1.4−2.4（6H,m）,2.6−4.2（11H,
m）,5.2−5.4（1H,m）,7.1−7.6（3H,m）,7.9−8.2（1
H,m） ・１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−（１−モルホリニル）エタノール 融点:198−200℃ NMR（DMSO−d6）δ値:2.6−4.8（15H,m）,4.9−5.3（1
H,m）,7.4−8.2（4H,m） 製造例２ （１）塩化オキザリル8.73mlの塩化メチレン90ml溶液に
−70℃でジメチルスルホキシド14.2mlを30分かけて滴下
する。同温度で10分間撹拌後、同温度で２−（２−クロ
ロエトキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−５−イル）エタノール11gの塩化メチレン90ml溶
液を30分かけて滴下する。同温度で30分間撹拌後、トリ
エチルアミン50.2mlを滴下する。室温まで昇温後、ジエ
チルエーテル200mlを加え不溶物を濾去した後に減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物に水200mlおよび酢
酸エチル200mlを加え1N塩酸でpHに調整後、有機層を分
取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテル50
mlを加え、不溶物を濾取すれば、無色固体の２−（２−
クロロエトキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）エタノン9.5gを得る。
（２）２−（２−クロロエトキシ）−１−（６−フルオ
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノン4.5gの
テトラヒドロフラン45ml溶液に−10℃で（Ｒ）−5,5−
ジフェニル−２−メチル−3,4−プロパノ−1,3,2−オキ
サザボロリジン0.46gを加えた後に、1M−ボランテトラ
ヒドロフラン溶液9.9mlを滴下する。室温まで昇温後、
同温度で1.5時間撹拌後、水100mlおよび酢酸エチル100m
lを加え有機層を分取する。得られた有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝10:1）で精製すれば、油状の（＋）−２−（２−
クロロエトキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）エタノール4.5gを得る。
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノン4.5gの
テトラヒドロフラン45ml溶液に−10℃で（Ｒ）−5,5−
ジフェニル−２−メチル−3,4−プロパノ−1,3,2−オキ
サザボロリジン0.46gを加えた後に、1M−ボランテトラ
ヒドロフラン溶液9.9mlを滴下する。室温まで昇温後、
同温度で1.5時間撹拌後、水100mlおよび酢酸エチル100m
lを加え有機層を分取する。得られた有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝10:1）で精製すれば、油状の（＋）−２−（２−
クロロエトキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）エタノール4.5gを得る。
（３）製造例１（２）と同様にして（＋）−２−（２−
クロロエトキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）エタノールより（＋）−１−（６
−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−
［２−N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］エタノールの
塩酸塩を得る。
クロロエトキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）エタノールより（＋）−１−（６
−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−
［２−N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］エタノールの
塩酸塩を得る。
融点:138−139℃ ［α］Ｄ＋40.8（Ｃ＝1.40,CH3OH） 同様にして、次の化合物を得る。
・（−）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル）−２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エ
トキシ］エタノールの塩酸塩。
−５−イル）−２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エ
トキシ］エタノールの塩酸塩。
融点:138−139℃ ［α］Ｄ−40.3（Ｃ＝1.13,CH3OH） 以下に、一般式［１］の1,2−エタンジオール誘導体
またはその塩のNGF作用の増強効果について説明する。
またはその塩のNGF作用の増強効果について説明する。
［神経突起伸展作用］ （検体化合物）検体化合物は、特開平３−47158号公
報、特開平３−232830号公報および特開平４−95070号
公報の化合物および製造例１−２の化合物（表１〜表
６）を使用する。それらのうち製造例１−２の化合物以
外の物性値（融点）を表７に示す。なお、化合物は、水
またはジメチルスルホキシドに溶解させる。
報、特開平３−232830号公報および特開平４−95070号
公報の化合物および製造例１−２の化合物（表１〜表
６）を使用する。それらのうち製造例１−２の化合物以
外の物性値（融点）を表７に示す。なお、化合物は、水
またはジメチルスルホキシドに溶解させる。
（試験細胞）PC12細胞［ラット副腎髄質褐色細胞腫（NG
F応答細胞）］ （試験培地）10％熱非動化（56℃、30分）馬血清（シュ
ミット・バイオテクノロジー社製）、５％熱非動化（56
℃、30分）牛胎児血清（ギブコ社製）、60μg/ml硫酸カ
ナマイシンを含有するRPMI1640培地（日水製薬社製）を
用いる。
F応答細胞）］ （試験培地）10％熱非動化（56℃、30分）馬血清（シュ
ミット・バイオテクノロジー社製）、５％熱非動化（56
℃、30分）牛胎児血清（ギブコ社製）、60μg/ml硫酸カ
ナマイシンを含有するRPMI1640培地（日水製薬社製）を
用いる。
（試験方法）PC12細胞を上記培地で８×103cells/mlに
調製し、６穴プレート（ファルコン社製）へ2ml/wellず
つまき、ついで、100ng/mlとなるように2.5S−NGF（和
光社製）［0.1％牛血清アルブミン含有リン酸緩衝生理
食塩液に溶解］と最終濃度10-5Mになるように検体化合
物を同時に添加し、５％CO2、37℃でインキュベーター
中で培養する。培養５日後、位相差顕微鏡下３視野を任
意に選び、細胞を観察し、細胞体の直径以上に神経突起
を伸展した細胞とそうでないものの割合を算出する。な
お、検体化合物を加えない対照群の割合を100％とす
る。結果を表８に示す。
調製し、６穴プレート（ファルコン社製）へ2ml/wellず
つまき、ついで、100ng/mlとなるように2.5S−NGF（和
光社製）［0.1％牛血清アルブミン含有リン酸緩衝生理
食塩液に溶解］と最終濃度10-5Mになるように検体化合
物を同時に添加し、５％CO2、37℃でインキュベーター
中で培養する。培養５日後、位相差顕微鏡下３視野を任
意に選び、細胞を観察し、細胞体の直径以上に神経突起
を伸展した細胞とそうでないものの割合を算出する。な
お、検体化合物を加えない対照群の割合を100％とす
る。結果を表８に示す。
発明を実施するための最良の方法 製剤例１（錠剤） ２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールの
塩酸塩（化合物番号１）50mgを含有する錠剤を、下記処
方を用いて、以下の方法で調製する。
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールの
塩酸塩（化合物番号１）50mgを含有する錠剤を、下記処
方を用いて、以下の方法で調製する。
１錠当り： ｛化合物番号１の化合物（50mg）、乳糖（20mg）、コ
リドンCL［バスフ社製］（15mg）、とうもろこし澱粉
（30mg）、アゼヒルPH101［旭化成社製］（50mg）｝ ｛ポリビニルピロリドンＫ−90（5mg）、軽質無水ケ
イ酸（18mg）、ステアリン酸マグネシウム（2mg）｝ 合計190mg 上記成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−90の
８％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、成分を混合
し、１錠重量190mg、直径8mmの円形錠に打錠する。
リドンCL［バスフ社製］（15mg）、とうもろこし澱粉
（30mg）、アゼヒルPH101［旭化成社製］（50mg）｝ ｛ポリビニルピロリドンＫ−90（5mg）、軽質無水ケ
イ酸（18mg）、ステアリン酸マグネシウム（2mg）｝ 合計190mg 上記成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−90の
８％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、成分を混合
し、１錠重量190mg、直径8mmの円形錠に打錠する。
製剤例２（カプセル剤） ２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールの
塩酸塩（化合物番号１）50mgを含有するカプセル剤を、
下記処方を用いて、以下の方法で調製する。
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールの
塩酸塩（化合物番号１）50mgを含有するカプセル剤を、
下記処方を用いて、以下の方法で調製する。
１カプセル当り： ｛化合物番号１の化合物（50mg）、乳糖（20mg）、と
うもろこし澱粉（53mg）、コリドンCL［バスフ社製］
（2mg）｝ ｛ポリビニルピロリドンＫ−90（5mg）、アビセルPH3
02［旭化成社製］（18mg）、ステアリン酸マグネシウム
（2mg）｝ 合計150mg 上記成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−90の
８％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、成分を混合
し、１カプセル当たり150mgを３号ゼラチンカプセルに
充填し、カプセル剤を得る。
うもろこし澱粉（53mg）、コリドンCL［バスフ社製］
（2mg）｝ ｛ポリビニルピロリドンＫ−90（5mg）、アビセルPH3
02［旭化成社製］（18mg）、ステアリン酸マグネシウム
（2mg）｝ 合計150mg 上記成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−90の
８％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、成分を混合
し、１カプセル当たり150mgを３号ゼラチンカプセルに
充填し、カプセル剤を得る。
産業上の利用可能性 一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体またはそ
の塩は、NGF作用の増強効果を有し、末梢神経系の変性
による各種の疾患、たとえば、各種ニューロパシーおよ
びリレイ・デイ症候群、外傷性神経障害、筋萎縮性側索
硬化症（ALS）などの治療薬として有用である。
の塩は、NGF作用の増強効果を有し、末梢神経系の変性
による各種の疾患、たとえば、各種ニューロパシーおよ
びリレイ・デイ症候群、外傷性神経障害、筋萎縮性側索
硬化症（ALS）などの治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/439 Ａ６１Ｋ 31/439 31/4436 31/4436 31/4535 31/4535 31/496 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 25/02 Ａ６１Ｐ 25/02 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 453/02 453/02 (56)参考文献 特開 平４−95070（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−47158（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−232830（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−197422（ＪＰ，Ａ) Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．, （1993），62（１），ｐ．81−６ Ｓｃｉｅｎｃｅ，（1993），259 （5093），ｐ．373−７ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 333/52 A61K 31/135 A61K 31/343 A61K 31/381 A61K 31/4025 A61K 31/439 A61K 31/4436 A61K 31/4535 A61K 31/496 A61K 31/5377 A61P 25/02 A61P 43/00 C07D 409/12 C07D 453/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】一般式 「式中、R1は、置換されていてもよいフェニル、ナフチ
ル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルま
たは複素環式基を;R2は、水素原子または低級アルキル
基もしくはヒドロキシル保護基を;R3は、水素原子また
は低級アルキル基を;n個のR4は、同一または異なって水
素原子または低級アルキル基を;n個のR5は、同一または
異なって水素原子または低級アルキル基を;R6は、置換
されていてもよいアミノもしくは含窒素複素環式基また
はアンモニオ基を；およびｎは、０または１〜６の整数
を、それぞれ示す。」 で表される1,2−エタンジオール誘導体またはその塩を
含有する末梢神経系の変性による疾患治療剤。 - 【請求項２】R1が、置換されていてもよいフェニル基;R
2が、水素原子またはヒドロキシル保護基;n個のR4が、
同一または異なって水素原子または低級アルキル基;n個
のR5が、水素原子;R6が、置換されていてもよいアミ
ノ、ベンゾチエニルメチルアミノ基である請求項１記載
の1,2−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する
末梢神経系の変性による疾患治療剤。 - 【請求項３】R1が、フェニル基、ハロゲン置換フェニル
基、低級アルキル置換フェニル基または低級アルキル置
換ビフェニル基;R2が、水素原子;n個のR4が、水素原子;
n個のR5が、水素原子;R6が、置換されていてもよいアミ
ノ基である請求項２記載の1,2−エタンジオール誘導体
またはその塩を含有する末梢神経系の変性による疾患治
療剤。 - 【請求項４】R1が、置換されていてもよいナフチル基;R
2が、水素原子またはヒドロキシル保護基;n個のR4が、
同一または異なって水素原子または低級アルキル基;n個
のR5が、水素原子;R6が、置換されていてもよいアミ
ノ、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、キノリジニ
ル、テトラヒドロキノリニル、キヌクリジニル、チアゾ
リルもしくはチアジアゾリル基またはアンモニオ基であ
る請求項１記載の1,2−エタンジオール誘導体またはそ
の塩を含有する末梢神経系の変性による疾患治療剤。 - 【請求項５】R1が、ナフチル基;R2が、水素原子;R3が、
水素原子;n個のR4が、水素原子;R6が、置換されていて
もよいアミノ基である請求項４記載の1,2−エタンジオ
ール誘導体またはその塩を含有する末梢神経系の変性に
よる疾患治療剤。 - 【請求項６】R1が、置換されていてもよい複素環式基で
ある請求項１記載の1,2−エタンジオール誘導体または
その塩を含有する末梢神経系の変性による疾患治療剤。 - 【請求項７】R1が、ハロゲン原子、低級アルキル、低級
アルコキシもしくはフェニル基で置換されていてもよい
ベンゾチエニル、ベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ
ベンゾチエニル基;R2が、水素原子;R3が、水素原子;n個
のR4およびｎ個のR5が、水素原子;R6が、低級アルキル
基、低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい
アロイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい
アル低級アルキル基およびハロ低級アルキル基で置換さ
れていてもよいアリール基から選ばれる基で置換されて
いてもよいアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、テト
ラヒドロピリジルまたはモルホリニル基である請求項６
記載の1,2−エタンジオール誘導体またはその塩を含有
する末梢神経系の変性による疾患治療剤。 - 【請求項８】R1が、ハロゲン原子または低級アルキル基
で置換されていてもよいベンゾチエニル基;R6が、低級
アルキル基で置換されていてもよいアミノ基;nが２であ
る請求項７記載の1,2−エタンジオール誘導体またはそ
の塩を含有する末梢神経系の変性による疾患治療剤。 - 【請求項９】R1が、ハロゲン原子で置換されていてもよ
いベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル基;R6が、ジ低級
アルキルアミノ基である請求項８記載の1,2−エタンジ
オール誘導体またはその塩を含有する末梢神経系の変性
による疾患治療剤。 - 【請求項１０】末梢神経系の変性による疾患が、各種ニ
ューロパシー、リレイ・デイ症候群、外傷性神経障害お
よび筋萎縮性側索硬化症である請求項１〜９記載の末梢
神経系の変性による疾患治療剤。 - 【請求項１１】末梢神経系の変性による疾患が、筋萎縮
性側索硬化症である請求項10記載の末梢神経系の変性に
よる疾患治療剤。 - 【請求項１２】一般式 「式中、R1aは、ｎ個の同一または異なって、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはフェニル基を;R2aは、水素
原子またはヒドロキシル保護基を;R6aは、低級アルキル
基で置換されたアミノ基または１つ以上の窒素原子を含
み、さらに１つ以上の酸素または硫黄原子を含んでいて
もよい５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素
環式基を;nは、１〜５までの整数を示す。」 で表される1,2−エタンジオール誘導体またはその塩。 - 【請求項１３】R1aが、ｎ個の同一または異なって、低
級アルキル基である請求項12記載の1,2−エタンジオー
ル誘導体またはその塩。 - 【請求項１４】R1aが、ｎ個の同一または異なって、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である請求
項12記載の1,2−エタンジオール誘導体またはその塩。 - 【請求項１５】R1aが、フッ素原子である請求項12記載
の1,2−エタンジオール誘導体またはその塩。 - 【請求項１６】R1aが、６位に結合したフッ素原子;R2a
が、水素原子;R6aの低級アルキル基で置換されたアミノ
基が、ジエチルアミノ基;nが、１である請求項12記載の
1,2−エタンジオール誘導体またはその塩。 - 【請求項１７】R1aが、４位に結合したフッ素原子;R2a
が、水素原子;R6aの低級アルキル基で置換されたアミノ
基が、ジエチルアミノ基;nが、１である請求項12記載の
1,2−エタンジオール誘導体またはその塩。 - 【請求項１８】1,2−エタンジオール誘導体が、光学活
性体である請求項16または17に記載の1,2−エタンジオ
ール誘導体またはその塩。 - 【請求項１９】請求項12〜18のいずれかに記載の1,2−
エタンジオール誘導体またはその塩の神経成長因子の作
用増強剤を製造するための使用。
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