WO1996012717A1

WO1996012717A1 - Potentialisateur de l'activite du facteur de croissance nerveuse contenant un derive de 1,2-ethanediol ou un sel de celui-ci

Info

Publication number: WO1996012717A1
Application number: PCT/JP1995/002162
Authority: WO
Inventors: Satoshi Ono; Mutsuko Maekawa; Kazunari Hirata; Hirokazu Narita
Original assignee: Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date: 1994-10-25
Filing date: 1995-10-20
Publication date: 1996-05-02
Also published as: DK0790246T3; DE69531877D1; PL187490B1; DE69525063T2; CZ293528B6; ES2171559T3; DE69525063D1; EP0790246A4; HU226980B1; AU3709795A; CZ124997A3; EP0790246B1; NZ294328A; US5922721A; CA2202032A1; US5807887A; PL187004B1; TW341570B; KR970707114A; KR100447738B1

Description

明細書

1 . 2—ェタンジオール誘導体またはその塩を a有する神経成長因子の作用増強剤

技術分野

本発明は、神経成長因子（Nerve Growth Factor:以下 N G Fと称する。）の作用を増強する 1 , 2—ェタンジオール誘導体またはその塩に関する。

背景技術

N G Fが、末梢神経系において交感神経細胞および知覚神経細胞の生存維持および神経突起の伸長などの作用を有すること [フイジ才ロジカル ' レビュー (Physiol. Rev.)、 60卷、第 1284-1335頁（1980年）：ァニューアル · レビュー - 才ブ - ノィ才ケミストリ一 (Ann. Rev. Biochem.), 第 51巻、 ^845-868頁（1982年)] 、また、大細胞性神経投射領域（海馬、新皮質、嗅覚）やこれらの神経の細胞体領域（中隔野、ブローカ対角帯、マイネルト基底核、において NGFが高濃度で存在し、大細胞性コリン ί ί力性神経の神»養因子として作用していること [ェンボ - ジャーナル (EMBO J. )、第 4卷、第 1389-1393頁（1985年） ] が知られている。

N G Fは、アルツハイマー型痴呆症 [サイエンス（Science) 第 232卷、第 1341 頁（1986年)] およびハンチントン舞踏病 [ニュー πサイエンス · レタ一 (Neurosci. Lett.), 第 40卷、第 2号、第 16卜 164頁（1992年)] などの中枢性神経の疾患や各種ニュ一口パシ一 I糖尿病性ニューロパシ一 [ブレイン ' リサ一チ (Brain Res.)、 634巻、第 7- 12頁 (1994年)] 、薬剤で引き起こされるニューロパシー [ ブレイン ' リサ一チ (Brain Res.：)、 640卷、第 195-204頁（1994年)] なと Ί 、リレイ ' ディ（Riley-Day)症候群 [曰本臨床、第 50卷、号、第 178- 183頁 ( 1992年)] 、外傷性神経障害 [ファーマコロジカル . 七ラピィ（Pharmacol Ther.) 、第 65 、第 1号、第 1-16頁 (1995年)] 、筋萎縮性側索硬化症（A L S ) [ネイチヤー ' メデイシン（ Nature Medicine) 、第 1卷、第 2号、第 168- 172頁 (1995年)] などの末梢神経の疾患との関係が注目されている。

N G Fまたは N G F様作用を示す物 Kを、上記の中枢性神経および末梢神辁の疾患の治療などに/ いる^みがなされている [ ' ¾と神 ¾、 43卷、第号、 1 10卜 1 Π 2頁（1991年）なと"] c し力、し、それらの物質はいずれも蛋白 Sであり、医薬として用いる場合、安定性、抗原性などが問題となる。それ故、 N G Fの作用を増強する医薬として有用な化合物が求められている。

¾明の開示

かかる状況下において、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、次の一股式

R⁴

R¹— CHCH~0- -C一一 R 6

n [ I ]

「式中、 R ¹は、置換されていてもよいフエニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたは複素環式基を； R ²は、水素原子または低級アルキル基もしくはヒドロキシル保護基を； R ³は、水素原子または低級アルキル基を； n個の R ⁴は、问ーまたは異なって水 ¾原子または低級アルキル基を； n個の R ⁵は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基を； R ⁶は、置換されていてもよいァミノもしくは含窒素複素環式基またはアンモニォ基を；および nは、 ϋまたは 1 〜 6の整数を、それぞれ ' す c 」

で表される 1 , 2—エタンジ才一ル誘導体またはその塩が、神経成長因子の作用を増強することを見いた'し、本発明を完成するに ¾つた。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書において、特にことわらない限り、各 ¾語は、次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチル、 π-プロピル、イソプロビル、 η-ブチル、イソプチル、 tert-ブチル、ペンチルおよびへキシル基などの C ₆アルキル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、プロぺニル、ブテニル、ぺンテニルおよびへキセ二ル基などの C ₂—-ァルケ二ル基を；低級アルケニルォキシ基とは、 C — アルケニ一0—基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシル基などの C . _ シクコアルキル基を：低級アルコキシ基とは、 C , ,アルキル一 0—基を； ί&ί及アルキルチオ基とは、 C アルキル一 S— :を；ハロ低級アルキル基とは、ハロゲン一 C ₆アルキル基を；ァリール基とは、フエニル、ナフチル、インダニルおよびィンデニル基を；ァリールォキシ基とは、ァリール一 0—基を；アル低級アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフエニルメチル、トリチルおよびフエネチル基などのアル C , _ ₄アルキル基を；アル低級アルコキシ基とは、アル c アルキル一 0—基を；アル低級アルキルチオ基とは、アル C , _ ₄アルキル — S—基を；アル低級アルケニル基とは、アル C」_ ₄アルケニル基を；低級アルキレンジォキシ基とは、たとえば、メチレンジ寸キシおよびエチレンジォキシ基などの C ,— ₄アルキレンジォキシ基を；低級ァシル基とは、たとえば、ホルミル、ァセチルおよびプチリル基などの C ,—_ftァシル基を；ァロイル基とは、ァリ

—ル一 C O—基を；低級アルキルスルホニル基とは、 C i - ₆アルキル一 s o :— 基を；アル低級アルキルスルホニル基とは、アル C】.— _fiアルキル一 S〇₂—基を；ァリールスルホニル基とは、ァリール一s o ,—^を；ァリールスルホニルアミノ基とは、ァリール一 S 0 N H—基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、 C卜 _hアルキル一 S 0., N H—基を；ジ低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ基などの（ C , _pアルキル）」Ν—基を；アンモニ才基とは、たとえば、トリメチルアンモニ寸およびトリェチルアンモニォ基などのトリ低級アルキルアンモニォ基を； a窒 ^複素環式荃:とは、たとえば、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ビラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ビラゾリニル、ビラゾリジニル、プリニルおよびィンダゾリル基などの該環を形成する異項原子として 1っ以上の窒素原子を含み、さらに 1つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい 5員もしくは 6員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；また、複素環式基とは、上記した含窒素複素環式基並びにたとえば、フリル、チェニル、ベンゾチェニル、ビラニル、イソベンゾフラニル、才キサゾリル、ベンゾフラニル、ィンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ才キサゾリル、ベンゾチァゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、 2 , 3—シヒドロべンゾチェニル、 2 , 3 ージヒドロべンゾピロリル、 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1 -チアナフチル、 2 , 3 ージヒドロベンゾフラニル、ベンゾ [ b ] ジォキサニル、イミダゾ [ 2， 3— a ] ピリジ）レ、ベンゾ [ b ] ピペラジニル、クロメニ'レ、イソチアゾリル、イソォキサゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびィソキノリル基などの該環を形成する異項原子として 1つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つ以上の異項原子を含有する 5員もしくは 6員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；そして複素環式カルボニル基とは、複素環式— C O—基を意味する c

R ¹におけるフエニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよび複素環式基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、置換されていてもよいァミノ、低級アルキル、ァリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、ァリールォキシ、力）レバモイルォキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルォキシ、アル低級アルキルチオ、アル ί&級アルキルスルホニル、ァリールスルホニル、 ίΠ:級アルキルスルホニルァミノ、ァリールスルホニルアミノもしくは複素環式基または保護されているァミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、ォキソ基および低級アルキレンジ才キシ基などが挙げられる。

R ¹のフエニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよび複素環式基の置換基における低級アルキル、ァリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、ァリール才キシ、力ルバモイルォキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルォキシ、アル低級アルキルチォ、アル低級アルキルスルホニル、ァリールス）レホニル、 ί 級アルキルスルホニルアミノ、ァリールスルホニルアミノおよびネ k素環式基並びに R ⁶における含窒素複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保されていてもよぃヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル：、ハロケ'ンで置換されていてもよいァリール ¾、ハロゲンで置換されていてもよいァロイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロ低級アルキル基、低級ァシル基、アル低級ァ）レキル基、アル低級アルケニル基、複素環式基、複素環式カルボニル基、ォキソ基、低級アルキルスルホニル基およびァリールスルホニル基が挙げられ、これら 1種以上の置換基で置換されていてもよい。

R ¹における置換基のァミノ基および R ⁶におけるアミノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、低級ァシル基、アル低級アルキル基、複素環式基、才キソ基で置換されていてもよい複素環式カルボニル基、ァダマンチル基、低級アルキルスルホニル基およびァリールスルホニル基が挙げられ、これら 1種以上の置換基で置換されていてもよい。

R ²のヒドロキシル保護基および置換基中にあるヒドロキシル基、カルボキシル基およびァミノ基の保護基としては、プロテクティブ ' グループス ' イン - ォ——ガ'ニック · シン七シス (Protective Groups in Organic Synthesis >、 [セオトフ ' ダブリユー · グリーン（Theodra W. Greene)( 1981年）、ジョン ' ウイリー 'アンド ' サンズ . インコーポレイテツド (John Wiley & Sons.Inc.) ] に記載された通常のヒドロキシル基、カルボキシル基およびアミノ基の保護基が挙げられ、特に、ヒドロキシル基の保護基としては、たとえば、低級アルキル、低級ァシル、テトラヒドロビラニルおよび置換されていてもよいベンジルのようなアル低級アルキル基が挙げられる。

—般式 [ I ] の 1 , 2—エタンジオール誘導体の塩としては、医薬として許容される塩であればよく、たとえば、塩酸、臭化水卖酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸およびァスパラギン酸などのカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリゥムなどのアルカリ金属との塩などが挙げられる。

一般式 [ I ] の 1 . 2—二タンジオール誘導体またはその塩において、異性体 (たとえは'、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすベての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすベての結晶形を包含するものである。

一般式 [I] の 1.2—エタンジ才一ル誘導体またはその塩は、医薬上許容される陚形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸^剤、乳剤、液剤、シロップ剤または注射剤などの製剤とし、経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に対して 1日 0.0l〜500mgを 1回から数回に分割して投与すればよい。

次に、一般式 [ I] の 1.2—エタンジオール「秀導体またはその塩の製造法について説明する。

—股式 [ I] の 1 ,2—エタンジオール誘導体またはその塩は、特開平 3— 4 7 158号公報、特開平 3— 1 97422号公報、特開平 3— 232830号公報または特開平 4 - 95070号公報などに記載の方法または自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、たとえば、以下に示す各製造法によって製造することができる。

R¹ - C H〇

[II]

[I]

[IV] [la]

：酸化] R⁶H [V]

「式中、 R R ²、 R ³、 R \ R ⁵、 R ⁶および nは、前記したと同様の意味を有し、また *は、不斉炭素を、 X ¹および X ²は、ハロゲン原子を示す。」製造法 1

(1 )一般式 [Π] の化合物に一式 [III] の化合物を反応させることにより、一般式 [IV] の化合物またはその塩を製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪 ¾響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジォキサンなどのエーテル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を 1種または 2種以上混合して使用してもよい。

この反応において、ー投式 [III] の化合物の使用量は、一般式 [Π] の化合物に対して 0.8〜100倍モル、好ましくは、 0.8〜】0倍モルである。

この反応は通常、一7ST〜 100 、好ましく、 — 7Sで〜 + 50でで、 5分間〜 24時間実施すればよい

得られた一般式 [IV] の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい _c

なお、ここで使用される一 fet [III] の化合物、自体公知の方法、たとえば、ブレティン · ド · ラ · ソシェテ · シミク · ド · フランセ（ Bull. Soc.Chim.Fr.).1967(5),第 1533〜 1540頁に記載されている方法で製造することができる。

(2)—般式 [IV] の化台物またはその塩に一般式 [ V] の化合物またはその塩を、触媒の存在下または不存在下、および塩基の存在！または不存在下で反応させることにより、一般式 [1] の化合物またはその塩を製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反) に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭 i i素類；テトラヒドロフランおよびジォキサンなどのェ一テル類；ェタノ一ル、プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；ァセトニトリルのような二トリル類；

N, N—ジメチルホルムアミドのようなアミド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を 1種または 2種以上混合して使用してもよいつ

また、必要に応じて用いられる触媒としては、たとえば、ヨウ化カリウムおよびョゥ化ナトリウムなどが挙げられる。

必要に応じて用いられる触媒の使用量は、一般式 [IV] の化合物またはその塩に iォして、 0.！〜 1倍モルである。

また、必要に) ί 'じて用いられる塩基としては、たとえば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1 . 8—ジァザビシクロー [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7ーェン（ D B U ) 、ピリジン、 ten—ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機^が挙げられ、また、 —般式 [V] の化合物またはその塩を塩基として川いることもできる。

一般式 [V] の化合物もしくはその塩または必要にじて用いられる塩基の使用量は、一 «式 [IV] の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、 1〜20倍モルである。

この ) ΐ、は通常、 11)〜15(TC、好ましくは、 20〜 100てで、 10分〜 20時間実施すればよい c

また、上記各製造法において用いられる化合物または塩基は、それらの性 Kに応じ、それらを溶媒として用いることもできる。

上で迕ベた製造法における一般式 [II]、 [III ] 、 [IV] 、 [ V] 、の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすベての異性体を使用することができ、また、水和物、溶媒和物およびすベての結晶形を使用することができる。

一般式 [Π]、 [III] 、 [IV] 、 [V] の化合物:こおいて、ヒドロキシル基、ァミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。

2造法 2

( 1 )一般式 [IV] の化合物を自体公知の方法たとえばモダン ' シンセティック - リアクションス 2版 ( Modem Synthetic Reactions Second Edition)、 [ノヽ一/、'一ト. 0ノ、ウス（Herbert. 0. House>(1972年）、 W.A.ベンジャミン · インコーポレイテツド (W.A.Benjamit nc)] などに記載された通常の法で酸化することにより、一般式 [VI] の化合物またはその塩を製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪;; 響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ジェチルエーテル、テトラヒド πフランおよびジォキサンなどのエーテル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を 1種または 2種以上混合して使用してもよい c

得られたー敉式 [VI] の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反) に用いてもよい _c

(2)—般式 [VI] の化合物を触媒の存在下または不存在下、および塩基の存在下または不存在下で自体公知の方法たとえばテトラへドロン · レターズ

(Tetrahedron Leters)33卷 2 4102頁などに記載された方法で還元することにより、一般式 [IVa] の化合物またはその塩を製造することができる。

(3)製造法 1 (2)と同様に、一般式 [IVa] の化合物またはその塩に一般式 [V] の化台物またその塩を、：媒の存在下または不存下、および塩 Sの存在下または不存在下で反応させることにより、一般式 [I] の化合物またはその塩を製造することができる。

このようにして得られた一般式 [ I ] の 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。また、一 ¾式 [ I ] の 1 . 2—エタンジォ —ル誘導体またはその塩を、たとえば、酸化反応、還元反応、付加反応、ァシル化反応、アルキル化反応、スルホニル化反応、脱ァシル化反応、置換反応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによって、他の一般式 [ I ] の 1 . 2—エタンジオール誘導体またはその塩に誘導することができる。

次に、本発明化合物の製造法を具体的に参考例および製造例で示す。

なお、溶媒の混合比はすべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体はシリカゲル（70〜230メッシュ） [メルク杜製] を、中圧力ラムクロマトグラフィーにおける担体は LC Sorb SP-A-Si (ケムコ社製）を用いた。本発明化合物を製造するための原料であるー¾式 [Π]の化合物は自体公知である力'、または自体公知の方法またはそれらを適宜祖み台わせることによって、たとえば、以下に示す各参考例によって製造することができる _c

参考例 1

( 1 ) 3—フルオロー 4—メチルァニリン 2 5ノ） gを水 2 5 0 mlに懸濁し、 i ' 塩酸 3 4 . 7 mlを加え、 5でに冷却する。この溶液に、亜硝酸ナトリウム 1 5 . 2 gの水 2 0 011溶液を 5〜 1 0 tで 1時間を要し滴する。得られた反応液を 5 0 〜 6 0 でジチォ炭酸 O—ェチルカリウム 6 4 . 0 gの水 2 0 0 ml溶液に 1時間を要し滴下する。反応液を室温まで冷却後、 g 酸ェチル 3 0 0 mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗诤した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、褐色油状のジチォ炭酸 0—ェチル S— （ 3—フルオロー 4ーメチル）フエニルを得る。

( 2 ) ジチォ炭酸 0—ェチル S— （ 3—フルオロー 4—メチル）フエニルのメタノ一ル 1 5 0 ml溶液に、窒素雰囲気下室温で水酸化力リウム 2 2 . 4 gを加え、 S温て 5時問撹拌後、プロモアセトアルデヒドジニチルァセタール 3 4 . S mlを加え、 6時間還流する：冷却後、不溶物を濾去し濾液を'减圧下に濃縮する。得られた残留物に水 3 0 Omlおよび酢酸ェチル〗 5 0mlを加え、有機層を分取し飽和食塩水で洗诤し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムク口マトグラフィー [溶離液；へキサン： g 酸ェチル = 1 0 ： 1 】で精製すれば、油状の 1.1—ジエトキシ一 2— （ 3—フル才ロー 4一メチルフエ二ルチオ）ェタン 4 3.6 gを得る。

NMR(CDC1 0値: 1.19(6H.t.J=7.0Hz)二.22(3H,d，J=2.0Hz),3.09( 2H.d,J=5.4Hz), 3.58(2H.q,J=7.0Hz),3.63(2H.q,J=7.0Hz),4.63(lH,t.J=5.4Hz),6.9-7.3(3H.m) (3 ) 1 , 1—ジエトキシー 2— （ 3—フルオロー 4一メチルフエ二ルチオ）ェタン 4 3.6 gのトルエン 4 0 0ml溶液に、 8 5 リン酸 8 0 mlを加え共沸脱水装置を fflいて 2.5時間還流する。冷却後、反応液に水 6 0 Omlおよび酢酸ェチル 2 0 0mlを加え、 - 有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一 [溶離液；へキサン]で精製すれば、無色固体の 4ーフルオロー 5—メチルーベンゾ[ b]チォフェンと 6—フルオロー 5—メチルーベンゾ [b]チォフニンの混合物 1 5.9 gを得る _c

( 4 ) 4—フルォ口一 5—メチル一ベンゾ [b】チォフェンと 6—フルォロ一5— メチルーベンゾ [b]チォフェンの混合物 1 5.9 g の四塩化炭素 1 6 0ml溶液に、 N—ブロモスクシンイミド 1 7 gおよび 2, 2'—ァゾビス（ィソブチロニトリル） 0.3 1 gを加えた後 2時間還流する。冷却後、 ^溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留物を酢酸 7 5mlおよび水 7 5mlに懸^し、へキサメチレンテトラミン 2 6.8 を加えた後 2時間還流する。冷却後、水 1 5 0mlおよび酢酸ェチル 2 00mlを加え、有機層を分取する得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次冼浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を中圧力ラムクロマトグラフィ一 [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1 5 : 1 ]で精製すれば 4—フルォ口べンゾ [b]チォフェン一 5—カルボアルデヒ 1.7 1 gおよび 6—フルォロベンゾ [b]チォフェン一 5—カルボアルデヒド 5.8 2 gを得る。

各化台物の物性、次の通りである。 - 4一フルォロベンゾ [b】チオフヱン— 5—カルボアルデヒド

IR(KBr)cm ':1684

NMR(CDC1，） o値: 7.5-8. l(4H.m).10.55(1 H,s)

- 6—フル才口べンゾ [b】チォフェン一 5—力ルァルデヒド

IR( Br)cm ':1684

NMR(CDCU) o ii:7.3-7.6(2H.m).7.67(lH.d.J=10.3Hz). 8.34,(1 H.d.J=6.4Hz) , 10.46(1 H.s)

同様にして、次の化合物を得る。

- 7—フルォ口べンゾ [b】チォフェン一 5—カルボアルデヒド

IR(KBr)cm':1678

NMR(CDCI,) 5値: 7.2-7.8(3H,m).8.16(1 H.s), 10.60(1 H.s)

■ 4—ブロモベンゾ [b】チオフヱンー 5—カルボアルデヒド

IR(KBr)cm ':1674

NMR(CDCI,) o値： 7.1 -8.0(4H.m),10.54( 1 H.s)

· 6—ブロモベンゾ [b]チオフヱンー 5—カルボアルデヒド

IR( Br)cm ': 1681

NMR(CDCU) 5値： 7.3-7.6(2H.m),8.I8(lH,s)，8.41(lH.s),10.51(lH.s)

. 4一クロ口べンゾ [b]チォフエンー 5—カルボアルデヒド

IR(KBr)cm':1678

NMR(CDCI_?) (？値： 7.3-8.2(4H.m),10.66< lH,s)

• 6—クロロべンゾ [b]チォフエンー 5—力ルボアルデヒド

IR(KBr)cm '： 1678

NMR(CDCI,) 5値： 7.2-7.7(2H,m),7.98( 1 H.s),8.42( 1 H,s) 10.60 ( 1 H.s)

参考例 2

( 1 ) ベンゾ [b]チォフェン一 5—カルボアルデヒド 5 gのベンゼン 1 0 Oml溶液に、エチレングリコール 2 0mlおよび触媒量の p—トルエンスルホン酸を加え、共沸脱水装置を用いて 2時間還流する。冷却後、 ^2 00mlおよび酢酸ェチル 1 00 mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗净し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、；' ： E下に溶媒を留去する。得られた残留物を中圧力ラムクロマトグラフィ一 [溶離 ·,('£；へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ：で精製すれば無色固体の 5— （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル）ベンゾ [b】チォフェン 6.1 2 gを得る。

NMR(CDCU) δ iI:3.9-4.3(4H.m).5.94(lH.s).7.2-7.6(3H.m).7.7-8. l(2H.m) (2 ) 5— ' 1.3—ジ才キソラン一 2—ィル）ベンゾ【b]チォフェン 1.5 gのテトラヒドロフラン 1 5 ml溶液を一4 0 に冷 ill後、同温度で 1.6 Mの n-プチルリチウムのへキサン溶液 4.5 5 mlを滴下する；反応液を一 1 01：まで昇温した後に洱度ー 4 0 "Cに冷却し、ヨウ化メチル 0.4 5mlを加える。室温まで昇温後、水 3 0mlおよび酢酸ェチル 3 0mlを加え有機 ¾を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を中圧力ラムクロマトグラフィ一 [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ]で精製すスしば無色固体の 2—メチルー 5 — ( 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル）ベンゾ【b]チォフェン 1.4 5 gを得る。

NMR(CDCU) 8値: 2.55(3H.s).3.9-4.3(4H.m),5.89(lH,s),6.9-8.0(4H,m)

(3 ) 2—メチル一5— （ 1.3—ジォキソラン一 -2—ィル）ベンゾ [b】チォフエン 1.5 gのァセトン 2 0 ml溶液に、室温で触媒 ½の p—トルエンスルホン酸を加え、冋温度で 3 0分撹拌する。反応後、減圧下：こ溶媒を留去し得られた残留物に水 2 Omlおよび酢酸ェチル 2 0mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次冼浄し、無水硫酸マグネ、シゥムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、無色固体の 2—メチルベンゾ【b]チオフヱンー 5—カルボアルデヒド 1.1 5 gを得る。

IR(KBr)cm ':1694

NMRfCDC ) o il:2.60(3H.s).5.89(lH.s).7.0-8.4(4H.m).10.10 (lH.s)

参考例 3

( 1 ) ベンゾ [ b ]チォフェン一 5—力ルボアルデヒド 3 gの酢酸 3 0 ml溶液に、氷冷下臭素 1.4 3mlを滴下する。反応液を室温まで昇温した後、同温度で 3時間撹拌する c J¾t後、水 5 0 mlおよび齚酸ェチル 50mlを加え有 tt を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗净し、無水硫酸マグネシワムで乾燥させた後、 ¾)£下:こ溶媒を留去する。得られた残留物を中圧力ラムクロマトグラフィー [溶離'; ίϊ；へキサン： s 酸ェチル = 2

0 ： 1 ]で精製すれば 3—ブロモベンゾ [b】チ才フニン一 5—カルボアルデヒド 4. 2 gを得る。

NMR(CDC1,) 0 II:7.5-8.4(4H.m).10.19(lH.s)

(2 ) ベンゾ [b ]チォフニン一 5—カルボアルデヒドの代わりに 3—ブロモベンゾ [b]チォフェン一 5—カルボアルデヒドを用い、参考例 2 ( 1 ) と同様にして 3—ブロモ一5— t 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル）ベンゾ [b]チオフユンを得る。

NMRiCDCl,) δ ii:3.9-4.2(4H.m),5.93(lH.s),7.3-8.0(4H.m)

( 3 ) 5— （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル）ベンゾ [ b ]チォフェンの代わりに 3ーブロモー 5— （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル）ベンゾ [ b】チォフェンを、テトラヒドロフランの代わりにジェチルェ一テルを用い、参考例 2 (2) と同様にして 3—メチルベンゾ [b]チオフヱン一 5—力ルボアルデヒドを得る。

NMRiCDCl,) <H直: 2.51(3H.s),7.0-8.4(4H.m),10.15(lH,s)

参考例 4

ヨウ化メチルの代わに N—フルォロベンゼンスルホンイミドを用い、参考例 2 (2 ) および参考例 2 ( 3) と同様にして 5— .3—ジォキソラン一 2— ィル）ベンゾ [b]チォフェンより 2—フルォロベンゾ [b】チォフェン一 5—カルボアルデヒドを得る。

NMR(CDC ） (？値: 6.84(lH,d,J=2.0Hz),7.6-8.4(3H.m>，10.09 (lH.s)

参考例 5

5— U , 3—ジォキソラン一 2—ィル）ベンソ' [b]チォフェンの代わりに 3— ブロモー 5— （ 1 , 3—ジォキソランー 2—ィル）ベンゾ [b】チ才フェンを、テトラヒドロフランの代わりにジェチルエーテルを、ョゥ化メチルの代わりに N—フルォロベンゼンスルホンイミドを用い、参考例 2 (2) および参考例 2 (3) と同様にして 3—ブロモ一5— （ 1,3—ジォキソラン一 2—ィル）ベンゾ [b]チォフェンより 3—フルォロベンゾ【b]チォフェン— 5—カルボアルデヒドを得る。

NMRiCDCl,) 5値: 6.99(lH.d.J=2.0Hz),7.7-8.4(3H,m),10.14 (lH.s)

参考例 6 ( 1 ) δ— ( 1.3 —ジォキソラン一 2—ィル）ベンゾ [b】チォフェン 2 · 0 gのテトラヒドロフラン 1 5ml溶液に一 7 8 で 1.6 Mの n-ブチルリチウムのへキサン溶液 6.06 mlを滴下する。反応液を一 1 O'Cまで昇温した後に再度一 7 8 に冷却し、臭素 1.5 5 gを加える。室温まで温後、水 3 Omlおよび酢酸ェチル 3 0mlを加え有機層を分取する。得られた有俵層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を中圧力ラムクロマトグラフィ一 [' 離液；トルエン]で精製すれば無色固体の 2—ブロモー 5— （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル）ベンゾ【b]チォフェン 2.4 5 を得る。

NMRfCDCK) S値: 3.9-4.3(4H.m),5.89(lH,s)，7.2-8.0(4H.m)

( 2 ) 2—プロモー 5— （ 1 , 3—ジォキソラン一 -2—ィル）ベンゾ [b】チォフエン 2.5 gのトルエン 5 0 ml溶液にフエニルトリ n-ブチルスズ 6.4 4 gおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ 0 ) 0.0 5 gを加え窒素雰囲気下、 5時間還流する。反応液を室温まで冷却した後に、水 3 0mlおよび酢酸ェチル 3 0mlを加え不溶物を炉去後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一 [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 1 ]で精製すれば無色固の 2—フエ二ルー 5— ( 1.3 ージォキソランー 2—ィル）ベンゾ【b]チォフェン 1.2 0 gを得る。

(3 ) 参考例 2 ( 3 ) と同様にして 2—フエ二ルー 5— （ 1.3—ジォキソラン — 2—ィル）ベンゾ [ b ]チォフェンより 2—フエニルベンゾ [ b】チ才フエンー 5 一カルボアルデヒドを得る。

IR( Br) cm ':1692

NMR(CDC1,) o値: 7.2-8.4(9H,m),10. （lH.s)

同様にして、次の化合物を得る。

• 3—フヱニルベンゾ [b]チオフヱン一 5—カルアルデヒドを得る。

IR(KBr) cm "':1686

NMR(CDCI,) o値: 7.3-8.1 (8H.m).8.37( 1 H.m).10.09( 1 H.s)

参考例 7 ( 1 ) 3—フルオロー 4一メチルァニリンの代わ：）に 4—ァミノー 2—メチル安息香酸メチルを用い、参考例 1 ( 1 ) および参例 1 ( 2 ) と同様にして 4一

( 2, 2〜一ジェトキシェチルチオ）一2—メチル安息香酸メチルを得る。

MRiCDCl,) 3 値：1.20(6H.t.J=7.0Hz).2.57(3H.s).3.18(2H.cU-5.4Hz).3.3-3.8 (4H.m).3.86(3H.s).4.67(lH.t.J=5.4Hz).7.0-7.3 (2H.m).7.7-7.9( 1 H.m)

( 2 ) 1 , 1—ジエトキシー 2— ( 3—フルオロー 4一メチルフエ二ルチオ）ェ夕ンの代わりに 4— ( 2.2—ジェトキシェチルチオ）一2—メチル安息香酸メチルを用い、参考例 1 (3 ) と同様にして 4—メチルベンゾ [b]チォフェン一 5 一力ルボン酸メチルと 6—メチルベンゾ [ b】チォフェン一 5—力ルボン酸メチルの ¾ 、物を得る

( 3 ) 水素化リチウ厶アルミニゥム 0.3 7 gをテトラヒドロフラン 2 0mlに懸濁した後、氷冷下で 4一メチルベンゾ [b]チォフェン一 5—カルボン酸メチルと 6—メチルベンゾ [b]チォフエンー 5—力ルボン ¾メチルの混合物 2 gのテトラヒドロフラン 2 0 ml溶液を滴下する。室温まで昇; 後、水 3 0 mlおよび酢酸ェチル 3 0mlを加え濾過後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で顺次洗净し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ]で精製すれば無色固体の 4— チルベンゾ [b]チォフェン一 5—メタノールと 6—メチルベンゾ【b]チォフェン一 5—メタノールの混合物 1.7 gを得る。

(4 ) 4一メチルベンゾ [b】チォフエンー 5—メタノールと 6—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—メタノーの混合物 1.7 gをロ口ホルム 1 7 m 二溶解し、室温で二酸化マンガン 4. 1 gを加え 1時間還流する。反応後不溶物を濾去し濾液を減圧下に i'ft縮する。得られた残留物を中圧ナラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：トルエン = 1 ： 1】で精製すれば無色固体の 4一メチルベンゾ [b】チォフエン一 5—カルホアルデヒト： 0.6 5 gおよび無色固体の 6—メチルベンゾ [b]チォフニン一 5—力ルボアルデヒド 0.4 8 gを得る。

各化合物の物性は、次の通りである

- 4—— チルベンゾ ί b ]チォフニン一 5—力ルボールデヒド IR( Br)cm ^::1673

NMRiCDCい (？値：2.95(3H.s),7.5-7.9(4H.m),10.5()(lH,s)

■ 6—メチルベンゾ [b]チ才フェン一 5—カルボマルデヒド

IR(KBr)cm ':1696

NMRfCDCI,) o fi:2.77(3H.s).7.2-7.6(2H.m).7.75( 1 H.s .8.26 ( 1 H.s).10.35( 1 H.s) 参考例 8

参考例 6と同様にして 4—ァミノー 2—メトキシ安息香酸から 6—メトキシべンゾ [ b ]チ才フェン一 5—カルボアルデヒドを得る。

NMR(CDC1，）<?値: 3.99(3H.s),7.33(2H.m).7.42(lH.s),8.28 (lH.s).10.56(1H.s) 参考例 9

( 1 ) ジイソプロピルアミン 2.0 4 gのテトラヒドロフラン 30 ml溶液に一 2 0 で 1.6 Mの π-ブチルリチウムの n-へキサン液 9.1 9 mlを滴下する。同温度で 1時間撹拌後、一 70 °Cに冷却し、同温度で 3.5—ジフルォロブ口モベンゼン 3 gのテトラヒドロフラン 1 0ml溶液を 30分を要し滴下する。反応液を一 4 0 まで昇温した後、再び一 70でに冷却し、同温度でヨウ化メチル 0.97 mlを加える _c 室温まで昇温後、水 80mlおよび酢 i ェチル 80mlを加え有機層を分取する。得られた有機 ¾を水および飽和食塩水で順次洗净し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一【溶離 if£；へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ]で精製すれば無色油状の 4—ブロモ一2 , 6—ジフルォロトルェン 1.98 gを得る。

NMR(CDC1）値: 2.23(3H.し J=1.5Hz),7.00(2H,d.J=6.3Hz)

(2 ) 4ーブロモー 2, 6—ジフルォロトルェン i .98 gのテトラヒドロフラン 20 ml溶液に一 7 0でで 1.6 Mの n-ブチルリチウムの n-へキサン溶液 5.7 mlを滴下する。同温度で 1時間撹拌後、同温度で 2.2 , 2 ' , 2 '—テトラエトキシジェチルジスルフィド 2.88 gのテトラヒドロフラン 5ml溶液を滴下する。室温まで昇温後、水 80mlおよび酢酸ェチル 80mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン： g g£ェチル = 2 0 ： 1 ]で精製丁れば無色油状の 1.1—ジェトキシー 2— （ 3.5—ジフルオロー 4一メチルフニ二ルチオ）ェタン 2.1 gを得る：

NMRiCDCl,) a 値：1.20(3H上 J=7.0Hz),1.23(3H.i.J=7.2Hz),2.1(3H.U=1.7Hz). 3.10(2H.d.J=5.6Hz),3.4-3.9(4H.m).4.64(lH.t, J=5.6Hz).6.87(2H.d,J=7.6Hz) ( 3 ) 1 , 1—ジニトキシー 2— ( 3—フルオロー 4一メチルフエ二ルチオ）ェタンの代わりに 1 , 1ージエトキシー 2— （ 3 , 5—ジフルオロー 4一メチルフエ二ルチオ）エタンを用い、参考例 1 ( 3 ) と同おにして 4, 6—ジフルオロー 5 —メチルベンゾ【 b〗チォフェンを得る c

NMR(CDCU) 0値: 2.31 (3H.t.J= 1.9Hz).7.2-7.5(3H.m )

( 4 ) 4 , 6—ジフルオロー 5—メチルベンゾ [b 1チ才フニン 0.4 8 g の四塩化炭素 5mlに溶液に、 N—プロモスクシンイミド 0.9 2 gおよび 2, 2'—ァゾビス (ィソブチロニトリル） 0.0 1 gを加えた後 1 13時間還流する。冷却後、不溶物を ^去し、； '慮液を ¾E下に濃縮する。得られた留物をカラムクロマトグラフィ一 [溶離液；へキサン]で精製すれば無色固体の 5—ブロモメチル一4 , 6—ジフル才ロベンゾ [b]チォフェン 0.1 8 gを得る。

NMRiCDCl,) 0 ft:4.67(2H.t.J=1.2Hz).7.2-7.5(3H.m)

( 5 ) 5—ブロモメチルー 4.6—ジフル才ロベンゾ [ b 1チ才フェン 0.1 8 gの N.N—ジメチルホルムアミド 5 ml溶液に酢酸力リウム 0.2 3 gを加え 6 0 で 1時間撹拌する。室温まで冷却後、水 1 0mlおよび酢酸ェチル 1 0mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和^塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、减圧下に溶媒を留去すれば無色油状の 5—ァセトキシメチルー 4, 6—ジフルォロベンゾ [b]チォフェン 0.1 4 gを得る。

NMR(CDC ) 5値： 2.07(3H.S).5.31(2H上 J=1.2Hz).7.3-7.6(3H,m)

( 6 ) 5—ァセトキシメチルー 4, 6—ジフルォ口べンゾ [b】チオフヱン 0.1 4 gのメタノール 5ml溶液に室温で水酸化カリウム 0.03 gを加えた後、同温度で 3 0分撹拌する。反応後、水 1 0—mlおよび酢酸ェチル 1 0mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で¹頓次洗诤し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば ft色油状の 5—ヒドロキシメ千ルー 4.6—ジフルォロベンゾ [b]チォフニン 0.1 2 gを得る。 NMR(CDCU o il:4.88(2H.bs).7.2-7.6(3H.m)

( 7 ) 塩化才キサリル 0. 2mlの塩化メチレン 1 0 ml溶液に一 7 8 でジメチルスルホキシド 0.3 5mlを加えついで、 5—ヒドロキシメチルー 4 , 6—ジフル才口べンゾ【b】チ才フニン 0.2 0 g の塩化メチレン 3 ml溶液を滴下する- 同温度で 1時間撹拌後、トリェチ）レアミン 0.7 0mlを加える。室温まで昇温後、水 1 0mlおよび酢酸ェチル 1 0mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン】で精製すれば無色固体の 4 , 6—ジフルォロベンゾ [b】チォフェン一 5—カルボアルデヒド 0.2 0 gを得る。

IR( Br)cm ':1696

NMRiCDCl,) o値: 7.4-7.6(3H.m),l 0,49(1 H,s)

製造例 1

( 1 ) 6—フルォロベンゾ [ b ]チォフェン一 5—カルボアルデヒド 1.6 gのテトラヒドロフラン 30ml溶液に、一 30 にて 1.6Mの 2—クロロェトキシメチルマグネシゥムクロリドのテトラヒドロフラン溶液 10mlを 10分間を要して滴下した後、得られた混合物を氷冷下で】時間撹拌する。ついで、反応混合物を氷水 50ml、酢酸ェチル 50mlおよび塩化アンモニゥム 2 gの混物に導入し、 6 N塩酸で pH 2 に調整した後、同温度で 5分間拨拌する。ついで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH 6に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルェン：酸ェチル =4 ： 1 ) で精製すれば、 '油状の 2— （2—クロ口エトキシ） — 1 - ( 6—フルォロベンゾ【b ]チォフェン一 5—ィル）エタノール 1.3 gを得る。

(2 ) 2— （2—クロ口エトキシ）一 1 - (6—フルォロベンゾ【bjチォフェン一 5—ィル）エタノール 0.61 g、 50%ジェチルァミン水溶液 3 ml、ヨウ化力リウム 0.45mgおよびエタノール 20mlの混合物を、 3時間還流する。ついで、反応混合物に 50? ジェチルァミン水溶液 3mlを加え、得られた混合物をさらに 3時間還流する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に舴酸ェチル 30mlおよび水 30mlを加え、 6 N塩酸で pH 1.5に調整した後、水層を分取する。分取した水層を酢酸ェチル 10mlで洗浄し、酢酸ェチル 30mlを加え、炭酸カリウムで pH10.5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水 10mlおよび飽和食塩水 10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧] ^rに溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール 6mUこ溶解させ、この溶液に 5 N乾燥塩化水素一エタノール溶液 0.6mlおよびジェチルエーテル 6mlを加え、得られた混合物を室温で 1時間撹拌する。析出晶を濾取し、ジェチルエーテル一エタノール（ 1 : 1 ) の混合液 2 mlで洗浄した後、乾燥すれは'、 2 - [2- (Ν,Ν—ジェチルァミノ）エトキシ] ― 1 - ( 6—フルォ口べンゾ【 b]チ才フェン一 5—ィル）エタノールの塩酸塩 0.28gを得る。

融点 5-126 ―

NMR(DMSO-d₆) S値： 1.18(6H.t.J=7.3Hz).2.9-4.0( 10H.m),5.0-5.4( 1 H.m).5.6-5.8 (lH,m).7.4-8.2(4H.m)

同様にして、次の化合物を得る。

• 2— [ 2— （ N , N—ジェチルァミノ）エトキシ] — 1— ( 4一フルォロベンゾ [ b ]チォフェン一 5—ィル）エタノールの塩酸

融点 127-128T

NMR(DMSO-d₆) δ値: 1 · 18(6H.U=7.3Hz).2.9-4.1 ( 10H.m),5.1 -5.4( 1 H.m).5.6-5.8 (lH,m).7.4-8.0(4H.m)

- 2— [ 2— (Ν,Ν—ジェチルァミノ）エトキシ] — 1— ( 7—フルォロベンゾ【b]チォフェン一 5—ィル）エタノールの塩酸塩

融点 II 9- 120

NMR(DMSO-d₆) 8 値：1.15(6H，t,J=7.3Hz),2.8-4.0( 10H,m),4.7-5.1(lH,m).5.6-5.9 (lH.m)J.l-8.0(4H.m)

• 2— [ 2— （Ν,Ν—ジェチルァミノ）エトキシ] — 1一 ( 2—フルォロベンゾ [b】チオフヱンー 5—ィル）エタノールの塩酸

融点 130-131X:

NMR(DMSO-d,)o iiS:1.17(6H.t.J=7.3Hz .2.8-4.0(10H.m).4.86(lH.m).5.6-5.9(lH.m). 7.1-8.0(4H.m)

• 2— [ 2— (N.N—ジェチルァミノ）エトキン] ー 1一（ 3—フルォロベンゾ [b]チ才フェン一 5—ィル）エタノールの塩酸塩

融点 106-107°C

NMRfDMSO-d,) o 値：1.17(6H.U=7.3Hz),2.8-4.0( 10H.m>,4.8-5.2(lH.m).5.4-6.0 (lH.m).7.4-8.2(4H.m)

■ 2— [ 2 - (Ν,Ν—ジェチルァミノ）エトキシ] — 1一（ 2—メチルベンゾ [b】チ才フヱンー 5—ィル）エタノールの塩酸塩

融点 136-137 :

NMR(DMSO-d_ft) 8値: 1.18(6H.t.J=7.3Hz).2.54(3H.s>.2.8-4.0(10H.m).4.7-5.0nH,m),

5.3- 5.8(1 H.m).7.0-8.0(4H.m)

■ 2 - [ 2 - ( Ν ,Ν—ジェチルァミノ）エトキノ] 一 1一（ 3—メチルベンゾ [b】チォフェン一 5—ィル）エタノールの 1/2フマル酸塩

融点 137-1381：

NMR(DMSO-d₆) δ 値：0.99(6H,U=7.3Hz)，2.3-3.1 (9H.mU.4-3.8(4H.m),4.2-5.1 (3H.m).6.53(lH.s .7.2-8.0(4H.m)

• 2— [ 2— (N.N—ジニチルァミノ）エトキン] 一 1一（ 4一メチルベンゾ [b]チ寸フェン一 5—ィル）エタノールの塩酸塩

融点 189-190

NMR(DMSO-d₅) 5値: 1.17(6H,U=7.2Hz),2.57,(3H,sU.8-4.0(10H.m),4.9-5.3nH.m),

5.4- 5.7( 1 H.m).7.2-8.0(4H,m)

• 2— [ 2— （N.N—ジェチルァミノ）エトキン] — 1— (6—メチルべンゾ [b]チ才フニン一 5—ィル）エタノールの塩酸塩

融点 144-145で

NMR(DMSO-d₆) 5値: 1.17(6H. =7.2Hz),2.41 ,(3H.s).2.7-4.1 ( 10H.m),4.8-5.3(l H,m), 5.4-5.8(1 H.m).7.2-8.1(4H.m)

- l - ( 4一クロ口べンゾ [ b]チォフェン一 5— f ル> 一 2— [2— （N.N—ジメチルァミノ）エトキシ] ニタノールの塩酸塩

融点 148-149°C NMR(DMSO-d_h) o ifi :1.17(6H.t.J=7.2Hz). 2.8-4.1 ( 10H.m).5.1 -5.4( 1 H.m).5.7-6.0 (lH.m).7.3-8.2(4H.m)

• 1 - ( 6—クロ口べンゾ [b]チォフェン一 5— <ル）一 2— [2— （Ν,Ν—ジェチルァミノ）エトキシ] ニタノールの塩酸塩

融点 140-141

NMR(DMSO-d₆) o 値： 1.17(6H上 J=7.2Hz)， 2.6-4.1 ( 10H.m),5.0-5.4( 1 H.m).5.7-6.1

(lH.m).7.3-8.2(4H.m)

- 2 - [ 2— (N.N -ジェチルァミノ）エトキン] — 1— ( 2—フエニルベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル）エタノールの塩酸塩

融点 13レ 135

NMR(DMSO-d) ο ί直： l,18(6H.t.J=7.1Hz), 2.8-4.2( IOH.m),4.7-5.1(lH.m).7.2-8.1 (9H,m)

- 2 - [ 2 - (Ν,Ν—ジェチルァミノ）エトキシ】一 1— ( 3—フエニルベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル）エタノ一ルの塩酸^

融点 158- 160

NMR(DMSO-d_h) 3値： 1 · 14<6H上 J=7.2Hz). 2.8-4.2( IOH.m).4.7-5.1(lH.m).7.2-8.2 (9H.m)

• 2— [ 2— (N.N—ジェチルァミノ）エトキシ] 一 1— ( 6—メトキシベンゾ【b]チォフェン一 5—ィル）エタノールの塩酸

融点 161-162

NMR(DMSO-d_ft) (？値： 1.19(6H.t.J=7.3Hz),2.8-4.2( 1 ()H.m).3.87(3H,s),5.！ -5.3( 1 H，m),

7.2-7.6(3H.m).7.92(lH.s)

• 1— ( 4,6—ジフルォロベンゾ [b]チォフェン— 5—ィル） — 2— [2— （N, N—ジェチルァミノ）エトキシ] エタノールの 1 /2フマル酸塩

融点〗35- 136

NMR(DMSOd₆)S値: 0.92(6H,t,J=7.0Hz),2.4-2.9(6H.m),3,4-3.9(4H,m),5.卜 5.5

(3H.m),6.50(lH.s).7.4-7.9(3H.m)

- 1— ( 4—ブロモベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル）一 2— [2— (Ν,Ν—ジメチルァミノ , 二トキシ] 二タノ一；レの塩酸; ¾ 融点 150-151

NMRiCDCl,) o値： 1.35(6H.t.J=7.5Hz), 2.8-4.2( 10H.m).5.2-5.6(2H.m).7.3-7.4(4H.m)

. 1— (6—ブロモベンゾ [b]チォフェン— 5— ル） —2— [2— (N.N—ジェチルァミノ）二トキシ] ニタノールの塩酸塩

融点 153-154で

NMR(CDCU) a ft:1.41(6H.t.J=7.5Hz).2.6-4.2(10H.m).5.3-5.6i2H.m).7.2-7.5(2H.m).

7.99(lH.s).8.17flH.s)

• 2— [2— （Ν,Ν—ジ一 n—プロピルァミノ）エトキシ] — 1— ( 6—フルォ口べンソ' [b]チォフェン一 5—ィル）エタノール

融点 143-144で

NMR(CDC1,) 8値 :0.95(6H.t.J=7.0Hz).1.4-2.2(4H.m).2.8-3.4(6H.m).3.5-4.2(4H.m). 5.1 -5.5(2H.m).7.1 -7.6(3H.m).8.0-8.2 (lH,s)

- l - (6—フル才ロベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル）一 2— （ 1ーピペラジニル）エタノール

融点 172-174

NMRiCDCl,) 0 値： 1.4-2.4(6H.m).2.6-4.2( 11 H.m).5.2-5.4( 1 H.m).7.1 -7.6(3H.m)，

7.9-8.2(lH.m)

- l一（ 6—フルォロベンゾ [b]チォフェン— 5—ィル）一2— （ 1—モルホリニル）エタノール

融点 198-2001：

NMRfDMSO-d^) δ値: 2.6-4.8(15H,m),4.9-5.3(lH.m>.7.4- 8.2(4H.m)

製造例 2

(1 ) 塩化ォキザリル 8.73mlの塩化メチレン 90ml溶液に一 70ででジメチルスルホキシド 1 4.2 mlを 30分かけて滴下する。同温度で 1 0分間撹拌後、同温度で 2— （2 -クロロェトキ、ン）一 1一（6—フルォロベンゾ [b]チォフエンー ₅一ィル）エタノール 1 1 gの塩化メチレン 90 ml溶液を 30分かけて滴下する。同温度で 3 0分間撹拌後、トリェチルァミン 5 0 · 2 mlを滴下する。室温まで昇温後、ジェチルェ一テル 200 mlを加え不 ·;き物を濾去した後に減圧下に溶媒を留キする。 ί4られた残留物に水 200mlぉょ酢酸ニチル 200mlを加え 1 N塩酸で p H 1 ；こ調整後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジニチルエーテル 5 Oinlを加え、不溶物を濾取すれば、無色固体の 2— '.2—クロ口エトキシ）一 1— 6—フルォロベンゾ【b]チ才フニンー 5—ィル）エタノン 9.5 gを得る c

( 2 ) 2― ( 2—クロ口エトキシ）一 1— ( 6—フルォロベンゾ【bjチォフェン一 5—ィル）エタノン 4.5 gのテトラヒドロフラン 4 5 ml溶液に一 1 0 で (R) — 5、 5—ジフエ二ルー 2—メチルー 3、 4一プロパノー 1、 3、 2—才キサザボ口リジン 0.4 6 gを加えた後に、 1 M—ボランテトラヒドロフラン溶液 9.9 mlを滴下する。室温まで昇温後、同温度で 1.5時間撹拌後、水 1 0 0 ml および酢酸ェチル 1 0 Omlを加え有機層を分取する _c 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、減圧下;こ溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) で精製すれば、油状の（+ ) —2 - (2—クロロェトキシ） ——1 一（ 6—フルォロベンゾ [b]チ才フェン——5—ィル）エタノール 4.5 gを得る。

( 3 ) 製造例 1 ( 2 ) と同様にして（+ ) —2 — ( 2—ク π口エトキシ）一 1 一（ 6——フル才 πベンゾ【 b ]チォフニン一 5——ィル）エタノ一ルより（ + ' — 1 - (6—フルォロベンゾ [b]チオフヱン一 5—ィ） ——つ— [ 2 - (N, N—ジェチルァミノ）エトキシ] エタノ一ルの塩酸塩を得る。

融点 138-139

[ a ]_D +40.8 (C=1.40,CH,OH)

同様にして、次の化合物を得る _c

- (―) - 1 - ( 6—フルォロベンゾ [b Iチォフェン— 5—ィル） — 2 — [ 2 - (Ν,Ν—ジェチルァミノ）エトキシ] エタノールの塩酸塩。

融点 138-139

[ a ]_D -40.3 (C=1.13.CH₁OH)

以下に、一敉式 [ 1 ] の 1.2—エタンジオー誘導体またはその塩の NG F 作用の増強効果について説明する。 [神経突起伸展作用]

(検体化合物）検体化合物は、特開平 3— 4 7 1 5 8号公報、特開平 3— 2 3 2 8 3 0号公報および特開平 4一 9 5 0 7 0号公報の化合物および製造例 1一 2の化合物（表 1〜表 6 ) を使用する。それらのうち' 造例 1一 2の化合物以外の物性値（融点）を表 7に示す：なお、化合物は、水またはジメチルスルホキシドに溶解させる。

表 1

番号化合物

2

番号化合物

3

番号化合物

18

2HCI 番号化合物

•HCI

畊^ c

00 CO

CO C

CO cn

囀^ 31

化合物番号融点（）

120-120.5

2 119.5-120.

3 191.5-192.

4 180-180.5

134-137.5

6 143.5-145

9 207.5-210

10 166.5-167.

11 232-234

12 191.5-193

13 199-202

14 163-169

15 168-169.5

16 170- 173

17 109-110

18 234-234.5

19 155.5-157

20 184-185

21 165-166

171- 172

23 223-225

24 157-161

：試験細胞） PC 1 2細胞 [ラット副腎髄質褐色細胞腫（NGF応答細胞） ] (試験培地） 10%熱非動化（56 、 30分）馬血清（シュミット ' バイオテクノ口ジ一社製）、 5%熟非動化（56 、 30分）牛胎児血清（ギブコ社製）、 60."gZml 硫酸カナマイシンを含有する RPMI1640培地（日水製薬社製）を用いる。

(試験方法） P C 1 2細胞を上記培地で 8X 10'ceUs/mlに調製し、 6穴プレート（ファルコン社製）へ mlz wellずつまき、ついで、 lOOng/mlとなるように 2.5S-NG F (和光社製） [0.1%牛血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩液に溶解] と最終濃度 10·⁵Μになるように検体化合物を同時に添加し、 5%C0₂、 3 丁でインキュベータ一中で培養する。培養 5日後、位相差顕微鏡下 3視野を任意に選び、細胞を観察し、細胞体の直径以上に神突起を伸展した細胞とそうでないものの割合を算出する。なお、検体化合物を加えない吋照群の割合を 100% とする。結果を表 8に示す：

表 8 化台物番号 ^加度 (M) 神経突起伸展作用 (％)

1 10 136

10⁵ 129

3 10 123

4 10， 117

10"⁵ 113

10⁵ 125

8 130

9 10 123

10 10-⁵ 131

10 112

10^? 124

13 10' 118

14 10; 126 15 10 ^? 116

16 10⁵ 123

17 lo- 113

18 10⁵ 121

19 lo.⁵ 112

20 10^? 124

21 114

22 10⁵ 112

23 lo-⁵ 112

24 lo 110

25 111

26 10 112

27 10* 125

28 127

29 10⁵ 116

30 10 】24

31 10 ^s 111

1 1

1 υ 11つ

33 10"⁶ 111

34 lo-⁵ 116

35 1。5 110

36 ιο·^? 124

発明を実施するための最良の方法

製剤例 1 (錠剤）

2— [2— （N，N—ジェチルァミノ）エトキシ] 一 1一（ベンゾ [b] チォフエンー 5—ィル）エタノールの塩酸塩（化合物番 l) 50mgを含有する錠剤を、下記処方を用いて、以下の方法で調製する。 1錠当り：

化合物番号 1の化合物 50mgつ

乳糖 20mg I

コリドン C L (バスフ社製） 15mg ί a

とうもろこし澱粉 30mg I

アビセル PH101 (旭化成社製） 50mg^J

ポリビニルピロリドン K一 90 5mgn

幸 i質無水ケィ酸 18mg I

ステアリン酸マグネシゥム 2mg」

んゝ +■

□ p e Il 175mg

上記①成分の混合物をボリビニルピ口リドン K一 90の 8 %水溶液で練合し、 60 で乾燥した後、 ②成分を混合し、 1錠重量 175mg、直径 8 mmの円形錠に打錠する。

製剤例 2 (カプセル剤）

2 - [ 2 - (N，N—ジェチルァミノ）エトキシ] — 1— (ベンゾ [b] チォフエンー 5—ィル）エタノールの塩酸塩（化合物番 l ) 50mgを含有するカプセル剤を、下記処方を用いて、以下の方法で調製する

1力プセル当り：

化合物番号 1の化合物 50mg-i

孑乳し ^糖 20mg I CD

とうもろこし澱粉 53mg I

コリドン C L (バスフ社製） 2mg」

ポリビニルピロリドン K一 90 5mgn

アビセル PH302 (旭化成社製） 18mg I②

入ス丁テア r リ> ン酸マグィネ、ンシウソム 2mg」

ム 3-4- a 口 i 150mg

上'記①成分の混合物をポリビニルピロリドン一 0の 8 %水溶液で練合し、 60でで乾燥した後、 ②成分を混合し、 1カプセル当たり 150mgを 3号ゼラチンカプセルに充填し、カブセル剤を得る。産業上の利用可能性

一般式 [I] の 1.2—エタンジオール誘導体またはその塩は、 NGF作用の増強効果を有し、中枢神経系および末梢神経系の変性による各種の疾患、たとえば、アルツハイマー型痴呆症、ハンチントン舞踏病、各種ニュ-一口パシーおよびリレイ ' ディ症候群、外傷性神経障害、筋萎縮性側索硬化症（ALS) などの治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 一般式

「式中、 R)は、置換されていてもよいフエニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたは複素環式基を； R²は、水素原子または低級アルキル基もしくはヒドロキシル保護基を； R³は、水素原子または低級アルキル基を； n個のは、同一または異なって水素原子または低級アルキル基を； n個の R ⁵は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基を； R⁶は、置換されていてもよいァミノもしくは含窒素複素環式基またはアンモニォ基を；および nは、 0または 1〜6の整数を、それぞれ示す。」

で表される 1 ,2—ェタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用增強剤。

2. !^カ、置換されていてもよいフエニル基； R²力 ;'、水素原子またはヒドロキシル保護基； n個の R 力同一または異なって水素原子または低級アルキル基； n個の R⁵力；、水素原子； R⁶力置換されていてもよいァミノ、ベンゾチェニルメチルァミノ¾である請求の範囲 1に記！ ¾の 1 ,2—ェタンジォ一ル誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤。

3. R¹力;'、フヱニル基、ハロゲン置換フエニル基、低級アルキル置換フエニル基または低級アルキル置換ビフヱニル基； R ²力 ^¾、水素原子； n個の R⁴力、水素原子； n個の R⁵が、水素原子； R⁶力置換されていてもよいアミノ基である請求の範囲 2に記載の 1.2—エタンジオール ^導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤

4. R¹力;、置換されていてもよいナフチル基； R²力 ^?、水素原子またはヒドロキシル保護基； n個の力同一または異なって水素原子または低級アルキル基； n個の R⁵力；-、水素原子； 1?⁶カ; 置換されていてもよいァミノ、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリルもしくはチアジアゾリル基またはアンモニ才基である請求の範囲 1に記載の 1 , 2—ェタンジオ -ール誘導体またはその塩を含有する神経成良因子の作用増強剤。

5 . 1^カ^;、ナフチル基； R 力；、水素原子； R が、水素原子； n個の R ⁴力 ^f、水素原子； R ⁶が、置換されていてもよいアミノ ^である請求の範囲 4に記載の

1 , 2—エタンジ才一ル誘導体またはその塩を含冇する神経成長因子の作用増強剤。

6 . R ¹が、置換されていてもよい複素環式基である請求の範囲 1に記載の 1 . 2—ェタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤。

7 . R ¹力ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシもしくはフエニル基で置換されていてもよいベンゾチェニル、ベンゾフラニルまたは 2 . 3 —ジヒド πベンゾチェニル基； R ²力; -、水素原子； R ³力水素原子； n個の R ⁴および n 個の R ⁵力 ^f、水素原子；！？⁶カ低級アルキル基、低級アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいァロイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよいァル低級アルキル基およびハロ低級アルキル基で置換されていてもよいァリール基から選ばれる基で置換されていてもよいァミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジルまたはモルホリニル基である請求の範囲 6に記載の 1， 2 ーェタンジ才一ル誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤 _c

8 . R ¹力；、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいべンゾチェニル基； R ⁶力；、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基； nが 2 である請求の範囲 7に記載の 1， 2—エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤。

9 . R ¹力ハロゲン原子で置換されていてもよいべンゾ [ b ] チォフェン一 5 —ィル基； 1^ ⁶カ；、ジ低級アルキルアミノ基である請求の範囲 8に記載の 1 , 2 一エタンジォ一ル誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤。

1 0 . 一般式、 ― OR^2a

「式中、 R^{l a}は、 n個の同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフヱニル基を； R^2aは、水素原子またはヒドロキシル保護基を； R^6aは、低級アルキル基で置換されたアミノ基または 1つ以上の窒素原子を含み、さらに 1っ以 :の酸素または硫黄原子を含んでいてもよい 5員もしくは 6員環、縮合環または架橋環の複素環式基を； nは、 0または 1〜 5までの整数を示す。」

で表される 1,2—エタンジオール誘導体またはその塩。

1 1. 1 ¹³カ\ η個の同一または異なって、 ½級アルキル基を； nが 1〜 5 の整数である請求の範囲 1 0に記載の 1，2—ェタンジオール誘導体またはその in。

1 2. R^{l a}力 ^¾'、 η個の同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子； ηが 1〜 5の整数である請求の範囲 1 0に載の 1.2—エタンジオール誘導体またはその塩。

1 3. 1¾¹²カ;'、フッ素原子； ηが 1〜 5の整 ½である請求の範囲 1 0に記載の 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩。

14. R ^{1 a}カ\ 6位に結合したフッ素原子； R ^{2 a}が、水素原子； R ^{6 a}の低級アルキル基で置換されたァミノ基が、ジェチルァミノ基； n力 1である請求の範囲 1 0に記載の 1,2—エタンジオール誘導体またはその塩。

1 5. R^{l a}が、 4位に結合したフッ素原子； R^{2 a}力水素原子； R^6aの低級アルキル基で置換されたァミノ基が、ジェチルァミノ基； n力；、 1である請求の範囲 1 0に記載の 1.2—エタンジオール誘導体またはその塩。

16. 1,2—エタンジオール誘導体が光学活性体である請求の範囲 1 4または 1 5に記載の 1,2—エタンジオール誘導体またはその塩。

1 7. 請求の範囲 1 0〜 1 6のいずれかに記載の 1.2—エタンジオール誘導体またはその塩の神経成長因子の作用増強剤としての利用：