HU226980B1 - Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity - Google Patents

Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity Download PDF

Info

Publication number
HU226980B1
HU226980B1 HU9701903A HU9701903A HU226980B1 HU 226980 B1 HU226980 B1 HU 226980B1 HU 9701903 A HU9701903 A HU 9701903A HU 9701903 A HU9701903 A HU 9701903A HU 226980 B1 HU226980 B1 HU 226980B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
optionally substituted
amino
benzo
Prior art date
Application number
HU9701903A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77361A (hu
Inventor
Kazunari Hirata
Mutsuko Maekawa
Hirokazu Narita
Satoshi Ono
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP6284273A external-priority patent/JPH08268883A/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of HUT77361A publication Critical patent/HUT77361A/hu
Publication of HU226980B1 publication Critical patent/HU226980B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány az idegnövekedési faktor (a továbbiakban: NGF) aktivitását potenciálé 1,2-etándiolszármazékok vagy sóik alkalmazására vonatkozik a perifériás idegrendszer degenerációja által előidézett betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállításában.
Ismert, hogy az NGF a perifériás idegrendszerben lévő szimpatikus neuronok és szenzoros neuronok számára túlélési és fenntartási, valamint neuritkinövési faktorként fejti ki hatását [Physiol. Rév. 60, 1284-1335 (0980) és Ann. Rév. Biochem. 51, 845-868 (1982)], illetve, hogy magas NGF-koncentrációkat találtak a magnocelluláris neuronok által innervált régiókban (hippocampus, neocortex, bulbus olfactorius) és az ezeknek a neuronoknak a sejttestjeit tartalmazó régiókban (septum, Broca-féle diagonális sáv nucleus, Meynert-csomó nucleus), továbbá, hogy az NGF a magnocelluláris kolinerg neuronok esetén neurotrófikus faktorként hat [EMBO J. 4, 1389-1393 (1985)].
A korábbiakban megállapították már azt is, hogy az NGF kapcsolatban áll például a következő betegségekkel: központi idegrendszeri betegségek, például Alzheimer-típusú dementia senilis [Science 232, 1341 (1986)], Huntington-chorea [Neurosci. Lett. 40(2), 161-164 (1992)], perifériás idegrendszeri betegségek, például különféle neuropátiák {diabetikus neuropátia [Brain Rés. 634, 7-12 (1994)], kábítószerek által okozott neuropátia [Brain Rés. 640, 195-204 (1994)] stb.}, Riley-Day-szindróma [Japanese J. of Clinical Medicine 50(4), 178-183 (1992)], traumatikus neuropátia [Pharmacol. Ther. 65(1), 1-16 (1995)], amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) [Natúré Medicine 7(2), 168-172 (1995)] és hasonlók.
A korábbiakban már történtek kísérletek a fentiekben ismertetett központi vagy perifériás idegrendszeri betegségek kezelésében NGF vagy NGF-szerű anyagok alkalmazására [Brain and Nerve 43(12), 1101-1112 (1991) stb.]. Ugyanakkor azonban ezeknek az anyagoknak mindegyike fehérje, így amikor hatóanyagokként alkalmazták azokat, a fehérjék stabilitása, antigén jellege stb. komoly nehézségeket okozott. A fentiek miatt jelentős igény van olyan vegyületekre, amelyek hatóanyagként alkalmasak az NGF-aktivitás potenciálására.
A fentiek ismeretében kiterjedt kutatásokat folytattunk, amelyek eredményeként megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékok amelyek képletében
R1 jelentése fenil-, naftil-, benzo[b]tiofenil-, 2,3-dihidrobenzo-tienil- vagy benzo-furanil-csoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
nR4 mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
nR5 mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése aminocsoport, mely adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; és n értéke 0, 1, 2, 3,4, 5 vagy 6 vagy sóik potenciálják az NGF-aktivitást.
Ismert néhány 1,2-etándiolszármazék és ezek farmakológiai hatásai. így például a JP 4 095 070 és EP-A 383 281 számú közrebocsátási iratokban 1,2etándiolszármazékokat és gyógyszerként történő alkalmazásukat ismertetik a központi idegrendszer degenerációja által okozott betegségek kezelésére.
A Japanese Journal of Pharmacology 62(1), 821-86 (1993) cikkben a T-588 jelű vegyület hatásait vizsgálták egerekben KCN által kiváltott normobár hipoxiában, hisztotoxikus anoxiában és dekapitáció által előidézett komplett ischaemiában.
A találmány szerinti (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékok fokozzák az NGF-aktivitást és ennélfogva alkalmasak elsősorban a perifériás idegrendszer degenerációjából eredő betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmányt.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a leírásban alkalmazott kifejezések jelentése az alábbi.
A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés egy 1-6 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik, amilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, ferc-butiI-, pentil-, hexilcsoport stb.
A „di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport” kifejezés egy (1-6 szénatomos alkil)2N- csoportot jelöl, amilyen például a dimetil-amino-, dietil-amino-csoport stb.
Az R1 jelentésében szereplő fenil-, naftil-, benzo[b]tiofenil-, 2,3-dihidrobenzo-tienil- vagy benzo-furanil-csoportok szubsztituensei például a következők lehetnek: halogénatomok; adott esetben szubsztituált amino-, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport.
R6 jelentésében lévő aminocsoport szubsztituense egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoport lehet.
Az (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékok sói bármilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek. Ilyenek például a következő reaktánsokkal alkotott sók: ásványi savak, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb.; karbonsavak, például hangyasav, ecetsav, oxálsav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, aszparaginsav stb.; szulfonsavak, például metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav stb.; alkálifémek, például nátrium, kálium stb.
Amennyiben az (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékok vagy sóik izomerekkel (például optikai izomerekkel, geometriai izomerekkel, tautomerekkel stb.) rendelkeznek, a találmány oltalmi körébe tartozik az összes ilyen izomer. A találmány magában foglalja az említett vegyületek és sóik hidrátjait, szolvátjait és valamennyi kristályformáját is.
Az (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékokat vagy sóikat szokásos módon, a gyógyszerkészítmények előállítása során szokásosan alkalmazott formálási segédanyagok, például vivőanyagok, hordozók
HU 226 980 Β1 vagy hígítók felhasználásával gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, kapszulákká, porokká, szirupokká, granulákká, finom granulákká, pirulákká, szuszpenziókká, emulziókká, oldatokká, injekciókká stb. formálhatjuk. Az így nyert gyógyszerkészítményeket orális vagy parenterális úton adhatjuk be. A beadás módját és gyakoriságát, valamint az alkalmazott dózis nagyságát az adott beteg kora, testtömege és tünetei határozzák meg. Felnőtt betegnél, orális beadás esetén a vegyületet naponként 0,01-500 mg mennyiségben adhatjuk be; az említett dózist beadhatjuk egyszerre vagy több részletben.
A következőkben az (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékoknak és sóiknak az [A] reakcióvázlaton bemutatott előállítási eljárásait részletezzük.
Az (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékokat és sóikat például a JP-A-3-47,158; JP-A-3-197,422; JP-A-3-232,830; és a JP-A-4-95,070 számú japán szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, illetve önmagukban ismert eljárásokkal vagy ezek különféle kombinációival végezhetjük el a vegyületek szintézisét.
Az [A] reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott; a * szimbólum egy aszimmetriás szénatomot jelöl; valamint X1 és X2 jelentése halogénatom.
1. előállítási eljárás (1) A (IV) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Ebben a reakcióban oldószerként bármely olyan oldószert felhasználhatunk, amelynek nincs hátrányos hatása a reakcióra. Az alkalmas oldószerek körébe tartoznak például a következők: éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán stb.; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb. Az említett oldószereket egyaránt felhasználhatjuk önmagukban vagy egymással alkotott keverékeik formájában.
A fenti reakcióban a (II) általános képletű vegyület egy móljára vonatkoztatva a (III) általános képletű vegyületet 0,8-100 mól, előnyösen 0,8-10 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A reakciót szokásosan -78 °C és +100 °C, előnyösen -78 °C és +50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, valamint 5 perc és 24 óra közötti reakcióidő mellett hajtjuk végre.
Az így nyert (IV) általános képletű vegyületeket vagy sóikat izolálás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakcióban.
A fenti eljárásban alkalmazott (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő [lásd például: Bull. Soc. Chim. Fr., (5), 1533-1540 (1967)].
(2) Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket vagy sóikat adott esetben katalizátor és adott esetben bázis jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Ebben a reakcióban oldószerként bármely olyan oldószert felhasználhatunk, amelynek nincs hátrányos hatása a reakcióra. Az alkalmas oldószerek körébe tartoznak például a következők: halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid, kloroform stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán stb.; alkoholok, például etanol, propanol, butanol stb.; nitrilek, például acetonitril stb.; amidok, például W,W-dimetil-formamid stb.; víz stb. Az említett oldószereket egyaránt felhasználhatjuk önmagukban vagy egymással alkotott keverékeik formájában.
Az adott esetben alkalmazott katalizátor például kálium-jodid, nátrium-jodid stb. lehet.
A (IV) általános képletű vegyületnek vagy sójának az egy móljára vonatkoztatva 0,1-1 mól mennyiségben alkalmazzuk a katalizátort.
Az adott esetben alkalmazott bázist például a következők közül választhatjuk ki: szerves és szervetlen bázisok, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), piridin, káliumterc-butoxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrid stb. Bázisként felhasználhatjuk az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját is.
A fenti reakcióban az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját, illetve a bázist a (IV) általános képletű vegyületnek vagy sójának az egy móljára vonatkoztatva legalább 1 mól, előnyösen 1-20 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A reakciót szokásosan 10 °C és 150 °C, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, valamint 10 perc és 20 óra közötti reakcióidő mellett hajtjuk végre.
Amennyiben tulajdonságaik lehetővé teszik, az előbbi előállítási eljárásokban alkalmazott vegyületeket vagy bázisokat oldószerekként is használhatjuk.
Amennyiben a fentiekben említett előállítási eljárásokban a (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek izomerekkel (például optikai izomerekkel, geometriai izomerekkel, tautomerekkel stb.) rendelkeznek, valamennyi ilyen formát alkalmazhatjuk. Felhasználhatjuk a vegyületek valamennyi szolvatált, hidratált formáját, illetve kristályformáját is.
Amennyiben a (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek hidroxi-, karboxi- vagy aminocsoporttal rendelkeznek, az említett funkciós csoportot egy szokásos védőcsoporttal előzetesen védhetjük, majd kívánt esetben a reakció után a védőcsoportot önmagában ismert módon eltávolíthatjuk.
2. előállítási eljárás (1) A (VI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a (IV) általános képletű vegyületek vagy sóik hagyományos módon végzett oxidálásával állíthatjuk elő [lásd például: „Modern Synthetic Reactions”, Second Edition by Herbert O. House (1982) published by W. A. Benjámin, Inc.].
Ebben a reakcióban oldószerként bármely olyan oldószert felhasználhatunk, amelynek nincs hátrányos hatása a reakcióra. Az alkalmas oldószerek körébe tartoznak például a következők: éterek, például dietil-éter,
HU 226 980 Β1 tetrahidrofurán, dioxán stb.; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb. Az említett oldószereket egyaránt felhasználhatjuk önmagukban vagy egymással alkotott keverékeik formájában.
Az így nyert (VI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat izolálás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakcióban.
(2) Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat önmagában ismert módon, adott esetben katalizátor és adott esetben bázis jelenlétében redukáljuk [lásd például: Tetrahedron Letters, 33 (29), 4102], (3) Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (IVa) általános képletű vegyületeket vagy sóikat adott esetben katalizátor és adott esetben bázis jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, annak megfelelően, ahogyan azt az 1. előállítási eljárás (2) lépésében ismertettük.
Az így előállított (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékokat vagy sóikat hagyományos módszerekkel, például extrakcióval, kristályosítással, desztillálással, oszlopkromatográfiával stb. tisztíthatjuk és izolálhatjuk. Egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját ezenkívül átalakíthatjuk egy másik (I) általános képletű vegyületté vagy sójává, például oly módon, hogy az előbbi vegyületet oxidáljuk, redukáljuk, átrendezési reakcióba visszük, acilezzük, alkilezzük, szulfonilezzük, dezacetilezzük, szubsztituáljuk, dehidratáljuk, hidrolizáljuk stb., illetve az átalakítás során felhasználhatjuk az előbbi reakciók megfelelő kombinációit is.
Az alábbiakban bemutatott intermedier-előállítási példákon, illetve előállítási példákon keresztül további részletek ismertetésével mutatjuk be a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásait.
Az intermedier-előállítási példákban és az előállítási példákban az oldószerek keverékeit egymáshoz viszonyított térfogatarányukkal jellemezzük. Az oszlopkromatográfiás tisztítás során Silica gél (70-230 meshes, Merck & Co., Inc.) oszloptöltetet alkalmaztunk. A közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztítások esetén LC Sorb SP-A-Si (Chemco) kolonnatöltetet használtunk.
A találmány szerinti vegyületek előállítása során kiindulási anyagokként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek, illetve önmagukban ismert módszerekkel vagy az ilyen eljárások megfelelő kombinációival egyszerűen előállíthatok.
1. intermedier-előállítási példa (1) 25,0 g 3-fluor-4-metil-anilin 250 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadtunk 34,7 ml tömény sósavat. Az így nyert keveréket 5 °C-ra hűtöttük, majd 5-10 °C közötti hőmérsékleten egy óra alatt cseppenként hozzáadtuk 15,2 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket egy óra alatt cseppenként hozzáadtuk 64,0 g kálium-O-etil-ditiokarbonát 200 ml vízzel készített, 50-60 °C közötti hőmérsékletű oldatához. Az így nyert reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 300 ml etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt végzett desztillációval eltávolítottuk. Maradékként barna olaj formájában O-etil-5-(3-fluor-4-metil-fenil)-ditiokarbonátot nyertünk.
(2) Az előbbi lépésben előállított O-etil-S-(3-fluor-4metil-fenil)-ditiokarbonát 150 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 22,4 g kálium-hidroxidot. A keveréket 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd keverés közben hozzáadtunk 34,8 ml brómacetaldehid-dimetil-acetált. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük. A lehűtött keverékből kiszűrtük az oldhatatlan anyagot. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így nyert maradékhoz hozzáadtunk 300 ml vizet és 150 ml etil-acetátot, a szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában és 43,6 g mennyiségben 1,1-dietoxi-2[(3-fluor-4-metil-fenil)-tio]-etánt nyertünk.
1 H-NMR (CDCI3): δ 1,19 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,22 (3H, d,
J=2,0 Hz), 3,09 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,58 (2H, q,
J=7,0 Hz), 3,63 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,63 (1H, t,
J=5,4 Hz), 6,9-7,3 (3H, m).
(3) 43,6 g 1,1-dietoxi-2-[(3-fluor-4-metil-fenil)-tio]etán 400 ml toluollal készített oldatához hozzáadtunk 80 ml 85%-os foszforsavat. Az így nyert oldatot egy azeotrop dehidratálóeszköz alkalmazásával 2,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a keveréket lehűtöttük, majd hozzáadtunk 600 ml vizet és 200 ml etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként hexánt alkalmaztunk. Színtelen, szilárd anyag formájában és 15,9 g mennyiségben egy 4-fluor-5-metil-benzo/fo/tiofénből és 6-fluor5- metil-benzo/fo/tiofénből álló keveréket nyertünk.
(4) 15,9 g 4-fluor-5-metil-benzo[b]tiofénbői és
6- fluor-5-metil-benzo/ö7tiofénből álló keverék 160 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához hozzáadtunk 17 g /V-bróm-szukcinimidet és 0,31 g 2,2’-azo-bisz(izobutironitril)-t. A kapott keveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűlés után az oldhatatlan anyagot kiszűrtük a keverékből, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így nyert maradékot 75 ml ecetsav és 75 ml víz elegyében szuszpendáltuk, a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 26,8 g hexametilén-tetramint, majd a keveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűlés után 150 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adtunk a keverékhez, ezt
HU 226 980 Β1 követően a szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, végül pedig telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Az így kapott maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiával úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 15:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,71 g 4-fluor-benzo/Z?7tiofén-5-karbaldehidet és 5,82 g 6-fluor-benzo/b/tiofén-5karbaldehidet nyertünk.
Az egyes vegyületek a következő fizikai jellemzőkkel rendelkeznek:
- 4-fluor-benzo/fe/tiofén-5-karbaldehid:
IR(KBr)cm_1: 1684;
1 H-NMR (CDCI3): δ 7,5-8,1 (4H, m), 10,55 (1H, s);
- 6-fluor-benzo/b/tiofén-5-karbaldehid:
IR (KBr) cm-1: 1684;
1H-NMR (CDCI3): δ 1,3-1,6 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=10,3 Hz), 8,34 (1H, d, J=6,4 Hz), 10,46 (1H, s). Ugyanígy állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 7-fluor-benzo/fe/tiofén-5-karbaldehid:
IR (KBr) cm-1: 1678;
1H-NMR (CDCI3): δ 7,2-7,8 (3H, m), 8,16 (1H, s), 10,60 (1H,s);
- 4-bróm-benzo/iö7tiofén-5-karbaldehid:
IR (KBr) cm-1: 1674;
1 H-NMR (CDCI3): δ 7,1-8,0 (4H, m), 10,54 (1H, s);
- 6-bróm-benzo/ő7tiofén-5-karbaldehid:
IR (KBr) cm-1: 1681;
1 H-NMR (CDCI3): δ 7,3-7,6 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,41 (1H,s), 10,51 (1H,s);
- 4-klór-benzo7ő7tiofén-5-karbaldehid:
IR (KBr) cm-1: 1678;
1 H-NMR (CDCI3): δ 7,3-8,2 (4H, m), 10,66 (1H, s);
- 6-klór-benzo7ó7tiofén-5-karbaldehid:
IR (KBr) cm-1: 1678;
1 H-NMR (CDCI3): δ 7,2-7,7 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,42 (1H,s), 10,60 (1H, s).
2. intermedier-előállítási példa (1) 5 g benzo/fo/tiofén-5-karbaldehid 100 ml benzollal készített oldatához hozzáadtunk 20 ml etilénglikolt és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat, majd az így nyert keveréket azeotrop dehidratálóeszköz alkalmazásával 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a keveréket lehűtöttük, majd hozzáadtunk 200 ml vizet és 100 ml etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. A kapott maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 6,12 g mennyiségben az 5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo/t>7tiofént nyertük.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,9-4,3 (4H, m), 5,94 (1H, s),
7,2-7,6 (3H, m), 7,7-8,1 (2H, m).
(2) 1,5 g 5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo/£»7tiofén 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -40 °C-ra hűtöttük, majd ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 4,55 ml 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakciókeveréket hagytuk -10 °C-ra melegedni. Ezt követően a reakciókeveréket visszahűtöttük -40 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadtunk 0,45 ml metil-jodidot. Az így nyert keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd hozzáadtunk 30 ml vizet és 30 ml etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. A kapott maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 1,45 g mennyiségben a 2-metil-5-(1,3-dioxolán-2-il)benzo757tiofént nyertük.
1 H-NMR (CDCI3): δ 2,55 (3H, s), 3,9-4,3 (4H, m), 5,89 (1H, s), 6,9-8,0 (4H,m).
(3) 1,5 g 2-metil-5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo7ő7tiofén 20 ml acetonnal készített oldatához szobahőmérsékleten katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adtunk. A reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a reakciókeverékből csökkentett nyomás alatt végzett desztillációval eltávolítottuk az oldószert. A maradékhoz hozzáadtunk 20 ml vizet és 20 ml etil-acetátot, majd a szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 1,15 g mennyiségben a 2-metil-benzo7ő7tiofén-5-karbaldehidet nyertük.
IR(KBr) cm-1: 1694.
1 H-NMR (CDCI3): δ 2,60 (3H, s), 5,89 (1H, s), 7,0-8,4 (4H, m), 10,10 (1H,s).
3. intermedier-előállítási példa (1) 3 g benzo7ő7tiofén-5-karbaldehid 30 ml ecetsavval készített oldatához jeges hűtés mellett cseppenként hozzáadtunk 1,43 ml brómot. A reakciókeveréket ezt követően hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. A reakció befejeződése után a reakciókeverékhez keverés közben hozzáadtunk 50 ml vizet és 50 ml etilacetátot, a szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül pedig telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Az így kapott maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiával úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet
HU 226 980 Β1 alkalmaztunk. Ennek eredményeként 4,2 g 3-brómbenzo/b/tiofén-5-karbaldehidet nyertünk.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,5-8,4 (4H, m), 10,19 (1H, s).
(2) Megismételtük a 2. intermedier-előállítási példa (1) lépését, azzal az eltéréssel, hogy a benzo/őjtiofén5-karbaldehid helyett ebben az esetben 3-bróm-benzo/b7tiofén-5-karbaldehidet alkalmaztunk, és így a 3-bróm-5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo/7?7tiofént állítottuk elő.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,9-4,2 (4H, m), 5,93 (1H, s),
7,3-8,0 (4H, m).
(3) Megismételtük a 2. intermedier-előállítási példa (2) lépését, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo/fc/tiofén helyett 3-bróm5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo/ö7tiofént, valamint a tetrahidrofurán helyett dietil-étert alkalmaztunk, és így a 3-metil-benzo/b7tiofén-5-karbaldehidet állítottuk elő. 1H-NMR (CDCI3): δ 2,51 (3H, s), 7,0-8,4 (4H, m),
10,15 (1H, s).
4. intermedier-előállítási példa
Megismételtük a 2. intermedier-előállítási példa (2) lépését, majd a 2. intermedier-előállítási példa (3) lépését, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a metil-jodid helyett N-fluor-benzolszulfonimidet alkalmaztunk, és így az 5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo7ő7tiofénből
2-fluor-benzo7ő/tiofén-5-karbaldehidet állítottunk elő. 1H-NMR (CDCI3): δ 6,84 (1H, d J=2,0 Hz), 7,6-8,4 (3H,m), 10,09 (1H,s).
5. intermedier-előállítási példa
Megismételtük a 2. intermedier-előállítási példa (2) lépését, majd a 2. intermedier-előállítási példa (3) lépését, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo/i>7tiofén helyett 3-bróm5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo/£>7tiofént, a tetrahidrofurán helyett dietil-étert és a metil-jodid helyett /V-fluor-benzolszulfonimidet alkalmaztunk, és így a 3-bróm-5-(1,3dioxolán-2-il)-benzo7ő7tiofénből 3-fluor-benzo7b7tiofén5-karbaldehidet állítottunk elő.
1H-NMR (CDCI3): δ 6,99 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,7-8,4 (3H,m), 10,14 (1H,s).
6. intermedier-előállítási példa (1) 2,0 g 5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo/fc/tiofén 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, majd ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 6,06 ml 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakciókeveréket hagytuk -10 °C-ra melegedni. Ezt követően a reakciókeveréket visszahűtöttük -78 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadtunk 1,55 g brómot. Az így nyert keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd hozzáadtunk 30 ml vizet és 30 ml etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. A kapott maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 2,45 g mennyiségben a 2-bróm-5-(1,3-dioxolán2-il)-benzo7ó7tiofént nyertük.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,9^4,3 (4H, m), 5,89 (1H, s),
7,2-8,0 (4H, m).
(2) 2,5 g 2-bróm-5-(1,3-dioxolán-2-iI)-benzo/jb7tiofén 50 ml toluollal készített oldatához hozzáadtunk 6,44 g fenil-tributil-ón és 0,05 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst. Az így nyert keveréket nitrogénatmoszférában 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 30 ml vizet és 30 ml etil-acetátot. Az így nyert keverékből kiszűrtük az oldhatatlan anyagot, majd a szűrletből elkülönítettük a szerves fázist, amelyet ezt követően előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostunk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottunk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatt végzett desztinációval eltávolítottuk az oldószert. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 1,20 g mennyiségben a
2- fenil-5-( 1,3-dioxolán-2-il)-benzo/jb7tiofént nyertük.
(3) A 2. intermedier-előállítási példa (3) lépésével azonos módon 2-fenil-5-(1,3-dioxolán-2-il)-benzo7ő7tiofénből 2-fenil-benzo7ő7tiofén-5-karbaldehidet állítottunk elő.
IR (KBr) cm-1: 1692.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,2-8,4 (9H, m), 10,13 (1H, s).
Ugyanígy állítottuk elő a következő vegyületet: - 3-fenil-benzo7ó7tiofén-5-karbaldehid:
IR (KBr) cm-1: 1686;
1H-NMR (CDCI3): δ 7,3-8,1 (8H, m), 8,37 (1H, m),
10,09 (1H,s).
7. intermedier-előállítási példa (1) Megismételtük az 1. intermedier-előállítási példa (1) lépését, majd az 1. intermedier-előállítási példa (2) lépését, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a
3- fluor-4-metil-anilin helyett metil-4-amino-2-metilbenzoátot alkalmaztunk, és így a metil-4-[(2,2-dietoxietil)-tio]-2-metil-benzoátot állítottuk elő.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,20 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,57 (3H, s), 3,18 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,3-3,8 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,67 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,0-7,3 (2H, m),
7,7-7,9 (1H,m).
(2) Megismételtük az 1. intermedier-előállítási példa (3) lépését, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1,1 -dietoxi-2-[(3-fluor-4-metil-fenil)-tio]-etán helyett metil-4-[(2,2-dietoxi-etil)-tio]-2-metil-benzoátot alkalmaztunk, és így egy metil-4-metil-benzo[b]tiofén-5-karboxilátból és metil-6-metil-benzo7b7tiofén-5-karboxilátból álló keveréket állítottunk elő.
(3) 20 ml tetrahidrofuránban 0,37 g lítium-alumínium-hidridet szuszpendáltunk. Ezt követően a szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtuk 2 g metil-4-metilbenzo7ő7tiofén-5-karboxilátból és meti l-6-meti Ibenzo7ó7tiofén-5-karboxilátból álló keverék 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az így nyert szuszpen6
HU 226 980 Β1 ziót szobahőmérsékletre melegítettük, majd hozzáadtunk 30 ml vizet és 30 ml etil-acetátot. A keveréket szűrtük, majd a szűrietből elkülönítettük a szerves fázist, amelyet előbb vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostunk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottunk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatt végzett desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 1,7 g mennyiségben egy 5-(hidroxi-metil)-4-metil-benzofö7tiofénből és 5-(hidroxi-metil)-6-metil-benzo/b7tiofénből álló keveréket nyertünk.
(4) 1,7 g 5-(hidroxi-metil)-4-metil-benzo/fo7tiofénből és 5-(hidroxi-metil)-6-metil-benzo7fc>7tiofénből álló keveréket feloldottunk 17 ml kloroformban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadtunk 4,1 g mangán(IV)oxidot. A reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeverékből kiszűrtük az oldhatatlan anyagot, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így kapott maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/toluol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában 0,65 g 4-metil-benzo/b7tiofén-5-karbaldehidet és színtelen, szilárd anyag formájában 0,48 g 6-metilbenzo7b7tiofén-5-karbaldehidet nyertünk.
Az egyes vegyületek a következő fizikai jellemzőkkel rendelkeznek:
- 4-metil-benzo/£>7tiofén-5-karbaldehid:
IR (KBr) cm-1: 1673;
1H-NMR (CDCI3): δ 2,95 (3H, s), 7,5-7,9 (4H, m),
10,50 (1H,s);
- 6-metil-benzo/ő7tiofén-5-karbaldehid:
IR (KBr) cm-1: 1696;
1 H-NMR (CDCI3): δ 2,77 (3H, s), 7,2-7,6 (2H, m), 7,75 (1H,s), 8,26(1 H,s), 10,35 (1H,s).
8. intermedier-előállítási példa
A 6. intermedier-előállítási példa szerinti eljárással
4-amino-2-metoxi-benzoesavból 6-metoxi-benzo/ó/tiofén-5-karbaldehidet állítottunk elő.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,99 (3H, s), 7,33 (2H, m), 7,42 (1H,s), 8,28(1 H,s), 10,56 (1H,s).
9. intermedier-előállítási példa (1) 2,04 g diizopropil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -20 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 9,19 ml 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. Az így nyert keveréket egy órán keresztül -20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd -70 °C-ra hűtöttük, és ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt, cseppenként hozzáadtuk 3 g 3,5-difluor-bróm-benzol 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeverék hőmérsékletét -40 °C-ra emeltük, majd visszahűtöttük -70 °C-ra. A keverékhez -70 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,97 ml metil-jodidot. A reakciókeveréket ezt követően hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd hozzáadtunk 80 ml vizet és 80 ml etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 1,98 g mennyiségben a 4-bróm-2,6-difluortoluolt nyertük.
1 H-NMR (CDCI3): δ 2,23 (3H, t, J=1,5 Hz), 7,00 (2H, d,
J=6,3 Hz).
(2) 1,98 g 4-bróm-2,6-difluor-toluol 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 5,7 ml 1,6 M hexános butillítium-oldatot. A keveréket egy órán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a keverékhez ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtuk 2,88 g 2,2,2’,2’-tetraetoxi-dietil-diszulfid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd hozzáadtunk 80 ml vizet és 80 ml etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 2,1 g mennyiségben az 1,1dietoxi-2-[(3,5-difluor-4-metil-fenil)-tio]-etánt nyertük.
1 H-NMR (CDCI3): δ 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,23 (3H, t,
J=7,2 Hz), 2,1 (3H, t, J=1,7 Hz), 3,10 (2H, d,
J=5,6 Hz), 3,4-3,9 (4H, m), 4,64 (1H, t, J=5,6 Hz),
6,87 (2H,d, J=7,6 Hz).
(3) Megismételtük az 1. intermedier-előállítási példa (3) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1,1 -dietoxi-2-[(3-fluor-4-metil-fenil)tioj-etán helyett 1,1-dietoxi-2-[(3,5-difluor-4-metil-fenil)tioj-etánt alkalmaztunk, és így a 4,6-difluor-5-metilbenzo/bjtiofént nyertük.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,31 (3H, t, J=1,9 Hz), 7,2-7,5 (3H, m).
(4) 1,48 g 4,6-difluor-5-metil-benzo/fo/tiofén 5 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,92 g /V-bróm-szukcinimidet és 0,01 g 2,2’-azobisz(izobutironitril)-t. A kapott keveréket 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűlés után az oldhatatlan anyagot kiszűrtük a keverékből, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így nyert maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként hexánt alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 0,18 g mennyiségben nyertük az
5-(bróm-metil)-4,6-difluor-benzo/ó7tiofént.
1H-NMR (CDCI3): δ 4,67 (2H, t, J=1,2 Hz), 7,2-7,5 (3H, m).
HU 226 980 Β1 (5) 0,18 g 5-(bróm-metil)-4,6-difluor-benzo/b7tiofén 5 ml A/,A/-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,23 g kálium-acetátot, majd az így nyert keveréket egy órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 10 ml vizet és 10 ml etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 0,14 g mennyiségben az 5-(acetoxi-metil)-4,6-difluorbenzo/b/tiofént nyertük.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,07 (3H, s), 5,31 (2H, t,
J=1,2 Hz), 7,3-7,6 (3H, m).
(6) 0,14 g 5-(acetoxi-metil)-4,6-difluor-benzo/b7tiofén 5 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,03 g kálium-hidroxidot, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük. A reakció befejeződése után a reakciókeverékhez keverés közben hozzáadtunk 10 ml vizet és 10 ml etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 0,12 g mennyiségben az 5-(hidroxi-metil)-4,6difluor-benzo/to/tiofént nyertük.
1H-NMR (CDCI3): δ 4,88 (2H, széles s), 7,2-7,6 (3H,m).
(7) 0,35 ml dimetil-szulfoxidhoz -78 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 0,22 ml oxalil-diklorid 10 ml metiléndikloriddal készített oldatát. Ezt követően az így nyert oldathoz cseppenként hozzáadtuk 0,20 g 5-(hidroximetil)-4,6-difluor-benzo/£>7tiofén 3 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a reakciókeverékhez hozzáadtunk 0,70 ml trietil-amint. A reakciókeveréket ezt követően hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd hozzáadtunk 10 ml vizet és 10 ml etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként hexánt alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 0,20 g mennyiségben a 4,6-difluorbenzo7b7tiofén-5-karbaldehidet nyertük.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,4-7,6 (3H, m), 10,49 (1H, s).
1. előállítási példa (1) 1,6 g 6-fluor-benzo7b7tiofén-5-karbaldehid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30 °C hőmérsékleten 10 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 10 ml
1,6 M tetrahidrofurános [(2-klór-etoxi)-metil]-magnézium-klorid-oldatot, majd az így nyert keveréket jeges hűtés mellett egy órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket 50 ml jeges víz, 50 ml etil-acetát és 2 g ammónium-klorid keverékére öntöttük, majd a kapott keverék pH-ját 6 M sósavoldattal 2-re állítottuk be. A pH beállítása után a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen keresztül kevertettük. Ekkor a keverék pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6-ra állítottuk be. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú toluol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában és 1,3 g mennyiségben a 2-(2-klór-etoxi)-1 -(6-fluor-benzo/ö7tiofén-5-il)etanolt nyertük.
(2) 0,61 g 2-(2-klór-etoxi)-1-(6-fluor-benzo/fo/tiofén5-il)-etanol, 3 ml 50%-os vizes dietil-amin-oldat, 0,45 mg kálium-jodid és 20 ml etanol keverékét három órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 3 ml 50%-os vizes dietil-amin-oldatot, majd a keveréket további 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeverékből csökkentett nyomás alatt végzett desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Az így kapott maradékhoz hozzáadtunk 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet, majd a keverék pH-ját 6 M sósavoldattal 1,5-re állítottuk be. A vizes fázist elkülönítettük és 10 ml etil-acetáttal mostuk. Az így mosott vizes fázishoz ezt követően hozzáadtunk 30 ml etil-acetátot, majd a keverék pH-ját káliumkarbonáttal 10,5-re állítottuk be. A szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Az így kapott maradékot feloldottuk 6 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,6 ml vízmentes, etanolos hidrogén-klorid-oldatot és 6 ml dietil-étert. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A kivált kristályokat kiszűrtük, 2 ml 1:1 térfogatarányú dietil-éter/etanol oldószereleggyel mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként 0,28 g mennyiségben a 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1 -(6-fluor-benzo7ó7tiofén-5-il)-etanol-hidrokloridot állítottuk elő. Olvadáspont: 125-126 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,9-4,0 (10H, m), 5,0-5,4 (1H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 7,4-8,2 (4H, m).
Ugyanígy állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 2-[2-(diétil-amino)-etoxi]-1 -(4-fluor-benzo/í)7ti0fén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 127-128 °C;
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,9-4,1 (10H, m), 5,1-5,4 (1H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 7,4-8,0 (4H, m);
- 2-[2-(diétil-amino)-etoxi]-1 -(7-fluor-benzo/ö7ti0fén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 119-120 °C;
HU 226 980 Β1 1 H-NMR (DMSO-dg): δ 1,15 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,8^1,0 (10H, m), 4,7-5,1 (1H, m), 5,6-5,9 (1H, m), 7,1-8,0 (4H, m);
- 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1 -(2-fluor-benzo/£)7tiofén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 130-131 °C;
1 H-NMR (DMSO-dg): δ 1,17 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,8^t,0 (10H, m), 4,86 (1H, m), 5,6-5,9 (1H, m), 7,1-8,0 (4H, m);
- 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1-(3-fluor-benzo/b7tiofén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 106-107 °C;
1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1,17 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,8^1,0 (10H, m), 4,8-5,2 (1H, m), 5,4-6,0 (1H, m), 7,4-8,2 (4H, m);
- 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1 -(2-metil-benzo/b7tiofén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 136-137 °C;
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,54 (3H, s), 2,8-4,0 (10H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,3-5,8 (1H,m), 7,0-8,0 (4H, m);
- 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1 -(3-metil-benzo/£>7tiofén-5-il)-etanol-1 /2 fumarát:
olvadáspont: 137-138 °C;
1 H-NMR (DMSO-dg): δ 0,99 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,3-3,1 (9H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 4,2-5,1 (3H, m), 6,53 (1H, s), 7,2-8,0 (4H, m);
- 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1-(4-metil-benzo7b7tiofén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 189-190 °C;
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,17 (6H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,8-4,0 (10H, m), 4,9-5,3 (1H, m), 5,4-5,7 (1H,m), 7,2-8,0 (4H, m);
- 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1 -(6-metil-benzo/í)7tiofén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 144-145 °C;
1H-NMR (DMSO-dg): δ 1,17 (6H, t, J=7,2 Hz), 2,41 (3H, s), 2,7-4,1 (10H, m), 4,8-5,3 (1H, m), 5,4-5,8 (1H,m), 7,2-8,1 (4H, m);
- 2-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-1 -(4-klór-benzo/£>7tiofén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 148-149 °C;
1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1,17 (6H, t, J=7,2 Hz), 2,8^,1 (10H, m), 5,1-5,4 (1H, m), 5,7-6,0 (1H, m), 7,3-8,2 (4H, m);
- 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1-(6-klór-benzo7b7tiofén5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 140-141 °C;
1 H-NMR (DMSO-dg): δ 1,17 (6H, t, J=7,2 Hz), 2,6^t,1 (10H, m), 5,0-5,4 (1H, m), 5,7-6,1 (1H, m), 7,3-8,2 (4H, m);
- 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1 -(2-fenil-benzofó/tiofén5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 131-135 °C;
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (6H, t, J=7,1 Hz),
2,8-4,2 (10H, m), 4,7-5,1 (1H, m), 7,2-8,1 (9H, m);
- 2-[2-(d ieti l-am i no)-etoxi]-1 -(3-fenil-benzo7b7tiofén5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 158-160 °C;
1H-NMR (DMSO-dg): δ 1,14 (6H, t, J=7,2 Hz),
2,8-4,2 (10H, m), 4,7-5,1 (1H, m), 7,2-8,2 (9H, m);
- 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1 -(6-metoxi-benzo7b7tiofén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 161-162 °C;
1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1,19 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,8^t,2 (10H, m), 3,87 (3H, s), 5,1-5,3 (1H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7,92 (1H,s);
- 2-[2-(d ieti l-am ino)-etoxi]-1 -(4,6-difluorbenzo/b7tiofén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 135-136 °C;
1 H-NMR (DMSO-d6): δ 0,92 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,4-2,9 (6H, m), 3,4-3,9 (4H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 6,50 (1H, s), 7,4-7,9 (3H, m);
- 1 -(4-bróm-benzo/h7tiofén-5-il )-2-[2-(d imetilamino)-etoxi]-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 150-151 °C;
1H-NMR (CDCI3): δ 1,35 (6H, t, J=7,5 Hz), 2,8-4,2 (10H, m), 5,2-5,6 (2H, m), 7,3-7,4 (4H, m);
- 1 -(6-bróm-benzo/£>7tiofén-5-il)-2-[2-(dietil-amino)etoxij-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 153-154 °C;
1H-NMR (CDCI3): δ 1,41 (6H, t, J=7,5 Hz), 2,6^1,2 (10H, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,17 (1H, s);
- 2-[2-(dipropil-amino)-etoxi]-1 -(ö-fluor-benzofb/tiofén-5-il)-etanol:
olvadáspont: 143-144 °C;
1 H-NMR (CDCI3): δ 0,95 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,4-2,2 (4H, m), 2,8-3,4 (6H, m), 3,5^t,2 (4H, m), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,6 (3H, m), 8,0-8,2 (1H, s);
- 1 -(6-fluor-benzo/£>7tiofén-5-il)-2-( 1 -pi perazinil)etanol:
olvadáspont: 112-114 °C;
1 H-NMR (CDCI3): δ 1,4-2,4 (6H, m), 2,6^1,2 (11H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,1-7,6 (3H, m), 7,9-8,2 (1H, m);
- 1-(6-fluor-benzo7b7tiofén-5-il)-2-morfolino-etanol:
olvadáspont: 198-200 °C;
1 H-NMR (DMSO-dg): δ 2,6^t,8 (15H, m), 4,9-5,3 (1H, m), 7,4-8,2 (4H, m).
2. előállítási példa (1) 8,73 ml oxalil-diklorid 90 ml metilén-dikloriddal készített oldatához -70 °C hőmérsékleten 30 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 14,2 ml dimetil-szulfoxid. Az oldatot 30 percen keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertettük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 30 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 11 g 2-(2-klór-etoxi)-1(6-fluor-benzo/£>7tiofén-5-il)-etanol 90 ml metiléndikloriddal készített oldatát. Az így nyert keveréket 30 percen keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertettük, majd cseppenként hozzáadtunk 50,2 ml trietil-amint. A keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd hozzáadtunk 200 ml dietil-étert. A dietil-éteres keverékből kiszűrtük az oldhatatlan anyagot, majd a szűrletből csökkentett nyomás alatt végzett desztillációval eltávolítottuk az oldószert. A kapott maradékhoz hoz9
HU 226 980 Β1
1. táblázat záadtunk 200 ml vizet és 200 ml etil-acetátot, majd a keverék pH-ját 1 M sósavoldattal 1 -re állítottuk be. Ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Az így kapott maradékhoz hozzáadtunk 50 ml dietil-étert, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 9,5 g mennyiségben a 2-(2-klór-etoxi)-1 -(6-fluor-benzo/i)7tiofén-5-il)-1 -oxoetánt nyertük.
(2) 4,5 g 2-(2-klór-etoxi)-1-(6-fluor-benzo/jb/tiofén5-il)-1-oxo-etán 45 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -10 °C hőmérsékleten hozzáadtunk előbb 0,46 g ('R)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidint, majd cseppenként 9,9 ml 1 M tetrahidrofurános boránoldatot. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 100 ml vizet és 100 ml etil-acetátot, majd a szerves fázist elkülönítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított szerves fázisból csökkentett nyomás alatti desztillációval eltávolítottuk az oldószert. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:1 térfogatarányú toluol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában és 4,5 g mennyiségben a (+)-2-(2-klór-etoxi)-1 -(6-fluor-benzo/fc/tiofén-5-il)etanolt nyertük.
(3) Az 1. előállítási példa szerinti eljárásnak megfelelően (+)-2-(2-kl ór-etoxi)-1 -(6-fluor-benzo/£>7tiofén-5-il)-etanolból (+)-2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1 -(6-fluor-benzo/ó7tiofén-5-il)-etanol-hidrokloridot állítottunk elő.
Olvadáspont: 138-139 °C.
[a]D +40,8° (c=1,40; metanol).
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet:
- (+)-2-[2-(dietiI-amino)-etoxij-1 -(6-fIuor-benzo7fc>7tiofén-5-il)-etanol-hidroklorid:
olvadáspont: 138-139 °C;
[a]D -40,3° (c=1,13; metanol).
Az alábbiakban az (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékoknak és sóiknak az NGF-aktivitást potenciáló hatását részletezzük.
Idegnyúlvány-meghosszabbító aktivitás
Tesztvegyület
Tesztvegyületekként a JP-A-3-47,158; JP-A-3-232,830; és a JP-A-4-95,070 számú japán szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületeket, valamint az 1. és 2. előállítási példában nyert, az
1-6. táblázatban látható vegyületeket alkalmaztuk. Az 1. és 2. előállítási példában nem szereplő vegyületek olvadáspontjait a 7. táblázatban ismertetjük. A vegyületeket vízben vagy dimetil-szulfoxidban oldottuk fel.
Szám Vegyület
1. OH JL 0 /x ZCSHS (/[ H \ HCI
2. OH jl Ο.„-χ z CZH5 |j \ HCI C2H5
3. OH _ 1 O ZCH3 (Μ Π N\ HCI LAJ CH3
4. OH . HCI JAJ CH3
5. OH JL to. zx zC3H7 ΤΤ'Τι''' N\ hci 2 θ 3 7
6. OH Z C2H5 CU NVyvr-CH3 •HCI ^Y<0CH-
Szám Vegyület
7. OH T. 0. z-x z CJH5 11 \ HCI sÁXp C?H5
8. F OH JL JL ο χ\ N\ HCI C2H5
HU 226 980 Β1
2. táblázat (folytatás)
Szám Vegyület
9. OH
10. OH Νχ_® HCI
11. OH NZ c H 3 v_/ 2HC I
12. ?H _/°Ί HCI °
3. táblázat
Szám Vegyület
13. OH CF3
14. OH 'XZN HCI 'cph5
15. OH <^ΥίΓΧί|ΧΧ -HCI CH3
16. OH ^γΜ^ΝΗ2 ,V2 .CO.H u hq2c
Szám Vegyület
17. OH 1 0 z^2H5 \ HCI ^2Η5
18. OH 2HC 1
4. táblázat
Szám Vegyület
19. Q c OH 0^ ~ Z C2H5 c2h5 HCl
20. σ OH Ό ch3 \h3 HC 1
21. hy OH /- τ—/· \η3 HC 1
22. & Λ \h3 HC 1
OH ch3 N
23. (I \h3
CH3 HC 1
OH
24. σ x>
HC 1
HU 226 980 Β1
5. táblázat
Szám Vegyület
25. S ch3 TÍ X<S/ OH ,0^ c2h5 N \2h5 • HC I
C I OH
26. fi ri c2h3 'N HC I
s C 2 H5
\\ y OH
27. T2H5
Tr if SN Y ,, HCI
S'-'Yy c2h5
OH CL zcsh5
28. N HC I
s- OCH 3 c2h5
OH
/X . c2h5
29. £ fi N \ ,, HC I
s F 2 H 5
OH
30. ffí ,0^ N \ • HC I
s- F c2h5
6. táblázat
Szám Vegyület
31. Br OH Jl JL 0 zCjH5 Τι il N\ ne ι \-TX C2H5
32. OH 1 0/. Z C2H5 Tl· 11 \ · HC 1 S-TTBr C2H5
Szám Vegyület
OH
33. ΤΊ -T-°—Τ 7 HCI
's-3 ^F
OH
1 .0. Λ r~\
34. τ r v -HCI
s- χ-^χ, ^F
F OH
X 0 Λ f 2*l5
35. <Tf ff XX XX SN 1/2 if 2
TL c2h5
F ho2c^
OH 14
T Z°V z\
36. ]T v Τ Ί - 2HC I
s-
1 H
37. <7 r OH Ί .HCI
s X J
7. táblázat
A vegyület száma Olvadáspont (°C)
1. 120-120,5
2. 119,5-120,5
3. 191,5-192,5
4. 180-180,5
5. 134-137,5
6. 143,5-145
9. 207,5-210
10. 166,5-167,5
11. 232-234
12. 191,5-193
13. 199-202
14. 163-169
15. 168-169,5
16. 170-173
17. 109-110
18. 234-234,5
HU 226 980 Β1
7. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Olvadáspont (’C)
19. 155,5-157
20. 184-185
21. 165-166
22. 171-172
23. 223-225
24. 157-161
Tesztsejt
PC12 sejt [patkány mellékvese medullaris xanthoma (NGF-érzékeny sejt)].
Tesztmédium
Hőkezeléssel (56 °C, 30 perc) inaktivált 10%-os lószérummal (Summit Biotechnology Inc.), hőkezeléssel (56 °C, 30 perc) inaktivált 5%-os fetális borjúszérummal (Gibco Inc.) és 60 pg/ml kanamicin-szulfáttal kiegészített RPMI 1640 (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) médiumot alkalmaztunk.
Tesztmódszer
A PC12 sejteket az előbbi tápközeggel 8χ103 sejt/ml koncentrációra állítottuk be, majd a sejtszuszpenziót 2 ml/vájat mennyiségben 6 vájatú lemezre (Falcon Inc.) helyeztük. 2.5S-NGF-et (Wako Inc.) 0,1% bovin-szérumalbumin/foszfátpufferelt fiziológiás sóoldatban oldattunk, majd az oldatot 100 ng/ml végkoncentrációban hozzáadtuk a vájatokhoz. Ezzel egyidejűleg 10-5 M végkoncentrációban bemértük a vájatokba a tesztvegyületeket is. A sejteket 5% szén-dioxidot tartalmazó, párásított inkubátorban 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A tesztvegyületekkel végzett kezelés utáni 5. napon három véletlenszerűen kiválasztott fáziskontraszt mikroszkóp mezőben számlálást végeztünk. Meghatároztuk azoknak a sejteknek az egyéb sejtekhez viszonyított részarányát, amelyek a sejttestnél hosszabb idegsejtnyúlványokat hordoztak. A tesztvegyülettől mentes kontrollcsoportot tekintettük 100%-nak. Az eredményeket a 8. táblázatban foglaljuk össze.
8. táblázat
A vegyület száma A hozzáadott tesztvegyület koncentrációja (M) Az idegnyúlványmeghosszabbító aktivitás (%)
1. 10-s 136
2. ΙΟ5 129
3. ΙΟ5 123
4. 10-5 117
5. 10-5 121
6. 10-s 113
7. 10-s 125
8. 10-5 130
A vegyület száma A hozzáadott tesztvegyület koncentrációja (M) Az idegnyúlványmeghosszabbító aktivitás (%)
9. 10-s 123
10. 10-s 131
11. 10-5 112
12. 10-5 124
13. 10-5 118
14. 10-5 126
15. 10-s 116
16. 10-s 123
17. 10-5 113
18. 10-5 121
19. 10-5 112
20. 10-5 124
21. 10-s 114
22. 10-5 112
23. 10-5 112
24. 10-5 110
25. 10-5 111
26. 10-5 112
27. 10-5 125
28. 10-5 127
29. 10-5 116
30. 10-5 124
31. 10-5 111
32. 10-5 112
33. 10-5 111
34. 10-5 116
35. 10-5 110
36. 10-5 124
37. 10-5 117
1. készítmény-előállítási példa (tabletta)
Az alábbi eljárásnak megfelelően egyenként 50 mg
2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1 -(benzo/to/tiofén-5-il)-etanolhidrokloridot (1. számú vegyületet) tartalmazó tablettákat állítottunk elő a következő komponensekből:
Egyetlen tablettára vonatkoztatott mennyiségek:
1. számú vegyület 50 mg (D
Tejcukor 20 mg (1)
Kollidon CL (BASF) 15 mg (1)
Kukoricakeményítő 30 mg (D
Avicel (Asahi Chemical) 50 mg (1)
Poli(vinil-pirrolidon) K-90 5 mg (2)
Könnyű kovasavanhidrid 18 mg (2)
Magnézium-sztearát 2 mg (2)
Összesen 175 mg
Az (1) jelzésű komponensek keverékét összegyúrtuk 8%-os vizes poli(vinil-pirrolidon) K—90-oldattal, majd a keveréket összekevertük a (2) jelzésű kompo13
HU 226 980 Β1 nensekkel. Az így nyert keveréket 8 mm-es átmérőjű és 175 mg tömegű kerek tablettákká préseltük.
2. készítmény-előállítási példa (kapszula)
Az alábbi eljárásnak megfelelően egyenként mg 2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1 -(benzo/íbjtiofén5-il)-etanol-hidrokloridot (1. számú vegyületet) tartalmazó kapszulákat állítottunk elő a következő komponensekből:
Egyetlen tablettára vonatkoztatott mennyiségek:
1. számú vegyület 50 mg (1)
Tejcukor 20 mg (D
Kollidon CL (BASF) 2 mg (1)
Kukoricakeményítő 53 mg (1)
Poli(vinil-pirrolidon) K-90 5 mg (2)
Avicel PH302 (Asahi Chemical) 18 mg (2)
Magnézium-sztearát 2 mg (2)
Összesen 150 mg
Az (1) jelzésű komponensek keverékét összegyúrtuk 8%-os vizes poli(vinil-pirrolidon) K—90-oldattal, majd az így nyert keveréket 60 °C hőmérsékleten szárítottuk, ezt követően pedig összekevertük a (2) jelzésű komponensekkel. A kapszulák előállításához az így nyert keveréket kapszulánként 150 mg mennyiségben
3. számú zselatinkapszulákba töltöttük.
Ipari alkalmazhatóság
Az (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékok és sóik NGF-aktivitást potenciáló hatással rendelkeznek, és így gyógyszerként használhatók fel különféle, a központi vagy a perifériális idegrendszer degenerációja által okozott betegségek, például Alzheimer-típusú dementia senilis, Huntington-chorea, különféle neuropátiák, Riley-Day-szindróma, traumatikus idegsérülés, amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) stb. kezelésére.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 1,2-etándiolszármazékok vagy sóik alkalmazása perifériás idegrendszer degenerációja által előidézett betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, mely képletben
    R1 jelentése fenil-, naftil-, benzo/fo/tiofenil-, 2,3-dihidrobenzo-tienil- vagy benzo-furanil-csoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    nR4 mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    nR5 mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R6 jelentése aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; és n értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben
    R1 jelentése fenil-, halogénatommal szubsztituált fenilvagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    nR4 mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    nR5 mindegyikének jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése aminocsoport, amely adott esetben
    1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben
    R1 jelentése fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    nR4 mindegyikének jelentése hidrogénatom; nR5 mindegyikének jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése aminocsoport, amely adott esetben
    1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben
    R1 jelentése adott esetben szubsztituált naftilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom;
    nR4 mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    nR5 mindegyikének jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése aminocsoport, amely adott esetben
    1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben
    R1 jelentése naftilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom;
    nR4 mindegyikének jelentése hidrogénatom; nR5 mindegyikének jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése aminocsoport, amely adott esetben
    1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben
    R1 jelentése adott esetben halogénatommal,
    1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzo[b]tiofenil-, benzo-furanil- vagy 2,3-dihidrobenzo-tienil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom;
    nR4 mindegyikének jelentése hidrogénatom; nR5 mindegyikének jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése aminocsoport, amely 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben
    R1 jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzo[b]tiofenil-csoport;
    R6 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; és n értéke 2.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben
    R1 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált benzo[b]tiofen-5-il-csoport;
    R6 jelentése di(1 —6 szénatomos alkil)-amino-csoport.
    HU 226 980 Β1
  9. 9. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben R1 jelentése egy vagy két halogénatommal vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzojbjtiofenil-csoport;
    R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubszti- 5 tuált aminocsoport.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a betegség amiotrófiás laterális szklerózis, Riley-Day-szindróma, neuropátia vagy traumatikus idegsérülés.
    R'
    HU 226 980 Β1 Int. Cl.: A61K 31/38
    R1—CHCH —0~f— C—γ- R6 (I)
    0Rz
    R(II)
    R1-CHO
    REA]
    X1Mg —CH—0—{R:
    Rz ( I ) -R -— R1-CHCH-O(V) ’
    OR2 (|V) R5 oxidáció
    R1-CHCH-0-F0-^R6 or2 (la) o5
    R6H (V)
    R:
    RR1 -C — CH-0 —f-C-Η X2 reduk- < * n cio
    Rpl —- c H C H ~ 0 —[— C —Η X2
    I I n
    OH t R5 (IVa) (VI)
HU9701903A 1994-10-25 1995-10-20 Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity HU226980B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6284273A JPH08268883A (ja) 1994-10-25 1994-10-25 １−フェニル−１，２−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
JP28427294 1994-10-25
PCT/JP1995/002162 WO1996012717A1 (fr) 1994-10-25 1995-10-20 Potentialisateur de l'activite du facteur de croissance nerveuse contenant un derive de 1,2-ethanediol ou un sel de celui-ci

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77361A HUT77361A (hu) 1998-03-30
HU226980B1 true HU226980B1 (en) 2010-04-28

Family

ID=26555404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701903A HU226980B1 (en) 1994-10-25 1995-10-20 Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity

Country Status (16)

Country Link
US (6) US5807887A (hu)
EP (3) EP1223169A1 (hu)
JP (1) JP3218247B2 (hu)
KR (1) KR100447738B1 (hu)
AU (1) AU700561B2 (hu)
CA (1) CA2202032C (hu)
CZ (1) CZ293528B6 (hu)
DE (2) DE69531877T2 (hu)
DK (2) DK1020427T3 (hu)
ES (2) ES2208156T3 (hu)
HU (1) HU226980B1 (hu)
NZ (1) NZ294328A (hu)
PL (2) PL187004B1 (hu)
RO (1) RO119196B1 (hu)
TW (1) TW341570B (hu)
WO (1) WO1996012717A1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL187004B1 (pl) * 1994-10-25 2004-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
ZA973394B (en) * 1996-04-22 1997-11-20 Toyama Chemical Co Ltd Plaster containing 1,2-ethanediol derivative or a salt thereof.
JP4549452B2 (ja) * 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
AU1506499A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
KR100641352B1 (ko) * 1999-06-11 2006-11-02 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 Ｎ-알콕시알킬-ｎ,ｎ-디알킬아민 유도체 또는 그 염, 및이를 함유하는 신경퇴행성질환 치료제
JPWO2002030420A1 (ja) * 2000-10-10 2004-02-19 富山化学工業株式会社 １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患治療剤
PL215264B1 (pl) 2001-10-19 2013-11-29 Toyama Chemical Co Ltd Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
SI2389937T1 (sl) 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije
RS54160B1 (sr) 2003-03-19 2015-12-31 Biogen Idec Ma Inc. Protein koji se vezuje za nogo receptor
KR101239542B1 (ko) 2004-06-24 2013-03-07 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 탈수초화를 수반하는 병의 치료
RS53058B (en) 2005-07-08 2014-04-30 Biogen Idec Ma Inc. SP35 ANTIBODIES AND THEIR APPLICATIONS
WO2008013782A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Biogen Idec Ma Inc. Methods for promoting myelination, neuronal survival and oligodendrocyte differentiation via administration of sp35 or trka antagonists
CN101980603A (zh) * 2007-10-11 2011-02-23 比奥根艾迪克Ma公司 LINGO-1和TrkB拮抗剂的用途
AU2008325107B2 (en) * 2007-11-08 2015-04-23 Biogen Ma Inc. Use of LINGO-4 antagonists in the treatment of conditions involving demyelination
DK2982695T3 (da) 2008-07-09 2019-05-13 Biogen Ma Inc Sammensætninger, der omfatter antistoffer mod lingo eller fragmenter deraf
NZ702178A (en) 2012-05-14 2017-01-27 Biogen Ma Inc Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons
AU2016205197B2 (en) 2015-01-08 2021-10-21 Biogen Ma Inc. LINGO-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894058A (en) * 1974-05-17 1975-07-08 Hoechst Co American Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines
US5254595A (en) * 1988-12-23 1993-10-19 Elf Sanofi Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ232493A (en) * 1989-02-14 1992-06-25 Toyama Chemical Co Ltd Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JPH05230103A (ja) * 1992-02-18 1993-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ガングリオシド化合物
PL187004B1 (pl) * 1994-10-25 2004-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Also Published As

Publication number Publication date
DK0790246T3 (da) 2002-03-18
DE69531877D1 (de) 2003-11-06
PL187490B1 (pl) 2004-07-30
DE69525063T2 (de) 2002-08-14
CZ293528B6 (cs) 2004-05-12
ES2171559T3 (es) 2002-09-16
DE69525063D1 (de) 2002-02-21
EP0790246A4 (en) 1998-03-11
AU3709795A (en) 1996-05-15
CZ124997A3 (en) 1997-10-15
EP0790246B1 (en) 2002-01-16
NZ294328A (en) 1998-06-26
US5922721A (en) 1999-07-13
CA2202032A1 (en) 1996-05-02
US5807887A (en) 1998-09-15
PL187004B1 (pl) 2004-04-30
WO1996012717A1 (fr) 1996-05-02
TW341570B (en) 1998-10-01
KR970707114A (ko) 1997-12-01
KR100447738B1 (ko) 2005-09-20
HUT77361A (hu) 1998-03-30
AU700561B2 (en) 1999-01-07
US6034119A (en) 2000-03-07
US6103754A (en) 2000-08-15
ES2208156T3 (es) 2004-06-16
JP3218247B2 (ja) 2001-10-15
EP1223169A1 (en) 2002-07-17
RO119196B1 (ro) 2004-05-28
PL319940A1 (en) 1997-09-01
EP0790246A1 (en) 1997-08-20
DK1020427T3 (da) 2004-02-09
US5932620A (en) 1999-08-03
DE69531877T2 (de) 2004-07-29
CA2202032C (en) 2009-06-16
EP1020427B1 (en) 2003-10-01
US5968935A (en) 1999-10-19
EP1020427A1 (en) 2000-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226980B1 (en) Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity
CA2503868C (en) Sulfonamides, sulfamates and sulfamides as gamma-secretase inhibitors
JP5258790B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビター
EP1732920B1 (en) Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors
US6271251B1 (en) Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
EP2258704A1 (en) Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
JP5208239B2 (ja) アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法
EA003607B1 (ru) 4-ОКСО-4,7-ДИГИДРОТИЕНО [2,3-b]ПИРИДИН-5-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ АНТИВИРУСНЫХ СРЕДСТВ
AU2006226162A1 (en) Arylsulfonyl benzofused heterocycles as 5-HT2A antagonists
KR20090092774A (ko) 치환된 2,5-디히드로-3ｈ-피라졸로[4,3-ｃ]피리다진-3-온 유도체, 그의 제조법 및 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 리간드로서의 그의 용도
CA2316352A1 (en) Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
IL98870A (en) History of acetylene with lipoxygenase-preventing activity, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP1362854B1 (en) Benzo[b[thiophene derivatives and process for producing the same
US5183818A (en) Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity
JPH10237073A (ja) 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法
JPH0495070A (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
US6369110B1 (en) Substituted guanidine derivatives and process for producing the same
PT92671B (pt) Processo para a preparacao de ariloxipropanolaminotetralinas farmaceuticamente activas
ES2389754T3 (es) Nuevos derivados de tiofendiamina con estructura urea
JPH03232830A (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
KR20120035684A (ko) ＩＫＫ-β 억제제로서 신규 티아졸리디논 화합물 및 그의 제조방법
JP2002037730A (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
WO2002042289A2 (en) Process for preparing 3-aryl-benzo[b]thiophenes
JPH09268172A (ja) 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees