JPH09268172A - 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ナトリウム／プロトン（Ｎａ+ ／Ｈ+ ）交換輸
送系の亢進に起因する疾患、例えば、高血圧、不整脈、
狭心症、心肥大、糖尿病、虚血もしくは虚血再潅流によ
る臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる
疾患、内皮細胞の障害による疾患等の治療、予防薬とし
て有用な、新規な置換グアニジン誘導体またはその塩及
びその製造法を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 〔式中、ＺはＣＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｒ₈ Ｒ₉ を
表し、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃、Ｒ₄ は互いに独立して水素原
子、アルキル基、置換アルキル基、ハロゲン原子等を表
し、Ｒ₅ は水素原子等を表す。〕で表わされる置換グア
ニジン誘導体またはその医薬として許容される酸付加
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な置換グアニジ
ン誘導体またはその塩及びその製造法に関する。本発明
化合物はナトリウム／プロトン（Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ ）交換輸
送系阻害作用を有し、ナトリウム／プロトン（Ｎａ⁺ ／
Ｈ⁺ ）交換輸送系の亢進に起因する疾患、例えば、高血
圧、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血もしくは虚
血再潅流による臓器障害（例えば心筋虚血再潅流障害、
急性腎不全、外科的処置（例えば臓器移植やＰＴＣＡ
(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)
）により生ずる障害など）、脳虚血障害（例えば脳梗
塞に伴う障害、脳卒中後の後遺症として起こる障害、脳
浮腫など）、細胞の過剰増殖（例えば繊維芽細胞増殖、
平滑筋細胞増殖、メサンギウム細胞増殖など）が原因と
なる疾患（例えばアテローム性動脈硬化、肺繊維症、肝
繊維症、腎繊維症、腎糸球体硬化症、器官肥大、前立腺
肥大、糖尿病合併症、ＰＴＣＡ後の再狭窄など）、内皮
細胞の障害による疾患等の治療、予防薬として有用であ
る。

【０００２】

【従来の技術】ナトリウム／プロトン（Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ ）
交換輸送系阻害作用を有する置換グアニジン誘導体とし
ては、例えば、アミロライドに代表されるピラジノイル
グアニジン誘導体が知られている（例えば、J.Membrane
Biol.,Vo1.105,1(1988);Circulation,Vo1.79,1257(198
9)）。またベンゾイルグアニジン誘導体がナトリウム／
プロトン（Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ ）交換輸送系阻害作用を有し、
抗不整脈作用を有することが報告されている（例えば、
J.Mol.Cell.Cardiol.,Vol.24,Suppl.I,S.92(1992);J.Mo
l.Cell.Cardiol.,Vol.24,Suppl.I,S.117(1992); 特開平
5-339228号公報；特開平6-9545号公報；特開平6-345715
号公報；特開平7-109251号公報）。また多環性アロイル
グアニジン誘導体がナトリウム／プロトン（Ｎａ⁺ ／Ｈ
⁺ ）交換輸送系阻害作用を有することが報告されている
（例えば特開平7-10839 号公報；特開平7-145149号公
報；特開平7-206823号公報）。一方、ＷＯ９４／０８６
９２においては、ある種の多環性アロイルグアニジン誘
導体がフィブリノーゲンレセプター・アンタゴニスト作
用を有することが報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ナトリウム
／プロトン（Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ ）交換輸送系阻害作用を有
し、ナトリウム／プロトン（Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ ）交換輸送系
の亢進に起因する疾患、例えば、高血圧、不整脈、狭心
症、心肥大、糖尿病、虚血もしくは虚血再潅流による臓
器障害（例えば心筋虚血再潅流障害、急性腎不全、外科
的処置（例えば臓器移植やＰＴＣＡ (Percutaneous Tra
nsluminal Coronary Angioplasty))により生じる障害な
ど）、脳虚血障害（例えば脳梗塞に伴う障害、脳卒中後
の後遺症として起こる障害、脳浮腫など）、細胞の過剰
増殖（例えば繊維芽細胞増殖、平滑筋細胞増殖、メサン
ギウム細胞増殖など）が原因となる疾患（例えばアテロ
ーム性動脈硬化、肺繊維症、肝繊維症、腎繊維症、腎糸
球体硬化症、器官肥大、前立腺肥大、糖尿病合併症、Ｐ
ＴＣＡ後の再狭窄など）、内皮細胞の障害による疾患等
の治療、予防薬として有用な、新規な置換グアニジン誘
導体またはその塩及びその製造法を提供することを目的
とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
（１）

【化７】 〔式中、ＺはＣＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝ＣＲ₈ Ｒ₉ を
表し、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃、Ｒ₄ は互いに独立して水素原
子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、芳
香族基、−ＯＲ₁₀、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−ＳＯ₂ ＮＲ
₁₁Ｒ₁₂、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ₁₃（ｎ＝０、１、２）、式
（２）、

【化８】 式（３）、

【化９】 式（４）、

【化１０】 または式（５）、

【化１１】 を表し、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、Ｒ₉ は互いに独立し
て水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン
原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、芳香
族基、−ＯＲ₁₀、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ₁₃、式
（２）、式（３）、式（４）、または式（５）を表し、
Ｒ₁₀は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、また
は芳香族基を表し、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は互いに独立して水素原
子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、飽和複素環基、芳香族基、または
式（４）を表すか、あるいはＲ₁₁およびＲ₁₂が互いに結
合して、これらが結合する窒素原子と共に、環中に酸素
または硫黄原子を含んでもよい飽和５〜７員環の環状ア
ミノ基を形成してもよく、その際、該環状アミノ基は、
１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、または−ＯＲ
₁₀により置換されていてもよい。Ｒ₁₃はアルキル基、置
換アルキル基または芳香族基を表し、Ｒa 、Ｒa ' 、Ｒ
a ''、Ｒb 、Ｒb ' 、Ｒb ''、Ｒc 、Ｒc ' 、Ｒc ''、
Ｒd 、Ｒd ' 、Ｒd ''、Ｒe 、Ｒe ' 、Ｒe ''、Ｒf 、
Ｒf ' 、Ｒf ''、Ｒg 、Ｒh 、Ｒi 、Ｒj は互いに独立
して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、芳香族
基、カルボキシル基、またはアルコキシカルボニル基を
表し、s 、s ' 、s ''、t 、t ' 、t ''、u 、u ' 、u
''、は０または１を表し、Ｒ_k は水素原子、アルキル
基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、飽和複素環基、または芳香族基を表し、Ａは酸
素原子、−Ｓ（Ｏ）_n −または−ＮＲ₁₅−を表し、
Ｒ₁₄、Ｒ₁₅は互いに独立して水素原子、アルキル基、置
換アルキル基、または式（４）を表し、式（５）におけ
る環は３〜８員の窒素原子１個を含有する飽和複素環を
示す。〕で表わされる置換グアニジン誘導体またはその
医薬として許容される酸付加塩およびその製造法、並び
に上記化合物を含有する医薬、特にナトリウム／プロト
ン交換輸送系阻害剤に関する。

【０００５】本発明における各種の基を以下に説明す
る。アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチル
プロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝した炭素
原子数８個以下のアルキル基が挙げられる。

【０００６】シクロアルキル基は、置換されていない
か、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、ま
たは−ＯＲ₁₀により置換されていてもよく、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、２−メチルシクロペンチル、
３−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロヘキシ
ル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキ
シル、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシ
シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−
ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキ
シル、２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、３−
（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、２−（ヒドロキ
シメチル）シクロヘキシル、３−（ヒドロキシメチル）
シクロヘキシル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキ
シル、２−（アミノメチル）シクロペンチル、３−（ア
ミノメチル）シクロペンチル、２−（アミノメチル）シ
クロヘキシル、３−（アミノメチル）シクロヘキシル、
４−（アミノメチル）シクロヘキシル、２−（メトキシ
メチル）シクロペンチル、３−（メトキシメチル）シク
ロペンチル、２−（メトキシメチル）シクロヘキシル、
３−（メトキシメチル）シクロヘキシル、４−（メトキ
シメチル）シクロヘキシルなどの３〜８員環シクロアル
キル基が挙げられる。

【０００７】シクロアルケニル基は、置換されていない
か、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、ま
たは−ＯＲ₁₀により置換されていてもよく、例えば１−
シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロ
ペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセ
ニル、３−シクロヘキセニルなどの３〜８員環の二重結
合を１つ有するシクロアルケニル基が挙げられる。飽和
複素環基は、置換されていないか、または１〜４個のア
ルキル基、置換アルキル基、または−ＯＲ₁₀により置換
されていてもよく、例えば２−テトラヒドロフラニル、
３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニルなどの３
〜８員環の酸素原子または硫黄原子を１個有する飽和複
素環基が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフ
ッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。

【０００８】アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、２−プロポキシカルボニルなどの直鎖また
は分枝した炭素原子数６個以下のアルコキシカルボニル
基が挙げられる。

【０００９】芳香族基には置換基を有していてもよいア
リール基および置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基が含まれ、アリール基としては、例えばフェニル、
ナフチルなどの炭素原子数１０個以下のアリール基が、
ヘテロアリール基としては、例えば２−、３−、または
４−ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、２−、または３−フリル、２−、または３−チエ
ニル、１−、３−、または４−オキサゾリル、３−、４
−、または５−イソオキサゾリルなどの窒素原子を１〜
４個含む５〜６員ヘテロアリール基および窒素原子を０
〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む
５〜６員ヘテロアリール基が挙げられる。置換アリール
基および置換ヘテロアリール基における置換基にはアル
キル基、置換アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルコキシカルボニル基、カルボキシル基および−Ｏ
Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−ＳＯ₂ ＮＲ
₁₁Ｒ₁₂、または−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ₁₃で示される基が含まれ
る。

【００１０】Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ が−ＯＲ₁₀
で示される基であり、ここでＲ₁₀が芳香族基である場合
の代表的な−ＯＲ₁₀基の例は、フェノキシ基および置換
フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、
例えばニトロ基、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基（Ｒ₁₁およびＲ₁₂とし
ては、例えば水素原子、アルキル基など）、置換アルキ
ル基（置換基としては、例えば水酸基、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基
など）などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さ
らに具体的な置換フェノキシ基としては、例えばｏ−，
ｍ−またはｐ−ニトロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ
−アミノフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−（ジメチル
アミノ）フェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−（アミノメ
チル）フェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−（ジメチルア
ミノメチル）フェノキシなどが挙げられる。

【００１１】アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖
または分枝した炭素原子数６個以下のアルコキシ基が挙
げられる。

【００１２】Ｒ₁₁およびＲ₁₂が互いに結合して、それら
が結合する窒素原子と一緒になって形成する、環中に他
のヘテロ原子を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状
アミノ基としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜
７員環基または窒素原子１個および酸素原子１個を含む
５〜７員環基が挙げられ、さらに具体的には１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリ
ノ、１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。

【００１３】置換アルキル基における置換基にはハロゲ
ン原子、水酸基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シ
アノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、式
（４）で示される基、芳香族基、および−ＣＯＮＲ₁₆Ｒ
₁₇（Ｒ₁₆およびＲ₁₇は互いに独立して、水素原子または
アルキル基を表すか、あるいはＲ₁₆およびＲ₁₇が互いに
結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中に
他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５ないし７員環の環
状アミノ基を表す）、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂もしくは

【化１２】 （Ｒ₁₈は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を
表し、環は３〜８員の窒素原子一つを含有する飽和複素
環であることを表す）で示される基が含まれる。特にＲ
₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
Ｒ₉ 、Ｒ₁₀、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅が置換アルキル基である
場合の置換基としては、シクロアルキル基、ハロゲン原
子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、式（４）で示される基、芳香族基、お
よび−ＣＯＮＲ₁₆Ｒ₁₇もしくは−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂で示される
基などが挙げられ、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂が置換アルキル基である
場合の置換基としては、シクロアルキル基、水酸基、ア
ルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、式（４）で示される基、アリール基、および−ＣＯ
ＮＲ₁₆Ｒ₁₇もしくは−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇で示される基などが挙
げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分として
は、前述したアルキル基と同様の例を挙げることができ
る。

【００１４】そのような置換アルキル基としては、例え
ば炭素原子数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素
原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のポリハ
ロアルキル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル
基、炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル基、炭素原
子数２〜６のシアノアルキル基、炭素原子数２〜６のカ
ルボキシアルキル基、炭素原子数３〜８のアルコキシカ
ルボニルアルキル基、炭素原子数３〜８のアルカノイル
アルキル基、炭素原子数１６以下のアロイルアルキル
基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチ
ル−Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基、窒素原子が一つまたは二つ
のＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキルで置換されていてもよいカルバモ
イル−Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基、窒素原子が一つもしくは
二つのＣ₁〜Ｃ₃ アルキルまたはＣ₇ 〜Ｃ₁₁アラルキル
で置換されていてもよいアミノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル
基、飽和５ないし７員環状アミノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル
基等が挙げられる。

【００１５】代表的な置換アルキル基を挙げれば、トリ
フルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチ
ルなどの炭素原子数１〜３のポリハロアルキル基、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ
エチルなどの炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル
基、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチ
ルなどの炭素原子数１〜５のアミノアルキル基、メトキ
シエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどの炭
素原子数１〜６のアルコキシアルキル基、カルボキシエ
チル、カルボキシプロピルなどの炭素原子数２〜６のカ
ルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなど
の炭素原子数３〜７のアルコキシカルボニルアルキル
基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フ
ェニルブチル、１−もしくは２−ナフチルメチルなど
の、フェニルまたはナフチル−Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基
（フェニルまたはナフチル部分にＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、Ｃ₁
〜Ｃ₃ アルコキシ基などの置換基を有していてもよ
い）、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメ
チルカルバモイルメチルなどの、窒素原子が一つもしく
は二つのＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキルで置換されていてもよいカ
ルバモイル−Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基、アミノエチル、ア
ミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノ
プロピル、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ
₁ 〜Ｃ₃ アルキルまたはＣ₇ 〜Ｃ₁₁アラルキルで置換さ
れていてもよいアミノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基、１−ピ
ロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの飽和５ない
し７員環状アミノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基等が挙げら
れ、Ｒ₁₁およびＲ₁₂においてはフェニルエチルなどのフ
ェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基が挙げられる。

【００１６】Ｒ₁₆およびＲ₁₇が互いに結合して形成す
る、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５ないし
７員環の環状アミノ基としては、前記のＲ₁₁およびＲ₁₂
が形成する環状アミノ基の場合と同様の例を挙げること
ができる。

【００１７】−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ₁₃で表される基としては、
例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロ
ピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基などの炭
素原子数８以下のアルキルスルホニル基および対応する
アルキルスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げること
ができる。式（５）

【化１３】 で表される基としては例えば、

【化１４】 で表される基が挙げられ、好ましくは、（ピペリジン−
３−イル）オキシ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、
（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ、（１−メ
チルピペリジン−４−イル）オキシ、（ピロリジン−３
−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）
オキシ、（ピペリジン−３−イル）チオ、（ピペリジン
−４−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−３−イ
ル）チオ、（１−メチルピペリジン−４−イル）チオ、
（ピロリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピロリジ
ン−２−イル）チオ、（ピペリジン−３−イル）アミ
ノ、（ピペリジン−４−イル）アミノ、（１−メチルピ
ペリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン
−４−イル）アミノ、（ピロリジン−３−イル）アミ
ノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノが挙げ
られる。

【００１８】さらに、本発明は、化合物（１）を製造す
る方法に関するものであり、そして該方法は、式（６）

【化１５】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｚは前記と同
じ意味を有し、Ｊは容易に求核試薬によって置換しうる
脱離基を表わす。）で表されるカルボン酸の反応性誘導
体をグアニジンと反応させて式（１）において示したグ
アニジノカルボニル基（−Ｃ（＝０）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ₂ ）
₂ 基）を形成させ、そして必要に応じて生成物を薬理学
的に許容し得る塩に変換することからなる。なお、本反
応においては、式（６）に示した酸誘導体が水酸基やア
ミノ基のような、反応に活性な基を有する場合には、こ
れらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を
実施した後に保護基を除去することにより、目的とする
アシルグアニジン誘導体（１）を製造することができ
る。式（６）で表されるカルボン酸の反応性誘導体とし
ては、酸ハロゲン化物、酸無水物（混合酸無水物を含
む）あるいはエステル誘導体が挙げられ、具体的には、
酸ハロゲン化物としては酸クロリドまたは酸ブロミド、
混合酸無水物としてはエチルオキシカルボニルクロリ
ド、イソブチルオキシカルボニルクロリドなどのアルキ
ルオキシクロリド型、および塩化ジエチルアセチル、塩
化トリメチルアセチルなどのα−ポリアルキル置換カル
ボン酸塩化物型化合物との混合酸無水物、エステル誘導
体としてはｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエ
ステルなどの活性エステルおよびメチルエステル、エチ
ルエステルなどの一般のエステルが挙げられる。このよ
うなカルボン酸の反応性誘導体は、通常行われる一般的
方法に従って、対応するカルボン酸から容易に得ること
ができる。

【００１９】酸ハロゲン化物または酸無水物（混合酸無
水物を含む）と反応させる場合には、塩基または過剰の
グアニジンの存在下、溶媒中で冷却下ないし室温で実施
することができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩基、およびトリエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基が、溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、キシレン、などの芳香族炭化水素系溶
媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの
混合溶媒が挙げられる。

【００２０】エステル誘導体と反応させる場合には、等
モルないし過剰のグアニジンの存在下、溶媒中で冷却な
いし加熱しながら行われる。活性エステルの場合は、例
えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなど
のエステル系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはそれら
の混合溶媒中で、他のエステルの場合には、たとえば、
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアル
コール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキ
シエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミドまたはそれらの混合溶媒中で反応させるこ
とが好ましい。場合によっては溶媒留去後、１３０℃付
近にて短時間加熱することも可能である。

【００２１】また本発明化合物（１）は、一般式（８）

【化１６】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｚは前記と同
じ意味を有する。）で表されるカルボン酸とグアニジン
とを好ましくは縮合剤の存在下、不活性溶媒中、室温ま
たは加熱下反応させることによって得ることができる。
なお、本反応においては、式（８）に示した化合物がカ
ルボキシル基や水酸基、アミノ基のような、反応に活性
な基を有する場合には、これらの基を予め適当な保護基
で保護しておき、本反応を実施した後に保護基を除去す
ることにより、目的とするインドロイルグアニジン誘導
体（１）を製造することができる。

【００２２】反応は、たとえば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド
（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリア
ゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニ
ルホスホニルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニル
ジイミダゾール(Angew.Chem.Int.Ed.Engl., Vol. 1, 35
1(1962) などの縮合剤の存在下、場合によっては、たと
えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−
ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロー１，２，
３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）などの添加剤を加
えて、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶
媒、またはそれらの混合溶媒中で行なうことが好まし
い。

【００２３】なお、前記製法において、式（６）で示さ
れた酸誘導体のいくつかは、グアニジンとの反応の際、
用いる反応の条件（例えば、使用するグアニジンの当量
数あるいは反応温度など）によっては式（９）に示すジ
アシル体

【化１７】 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｚは前記と同
じ意味を有する。〕を与える場合があるが、この式
（９）に示されたジアシル体は、過剰のグアニジン存在
下、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）
中で、室温ないし加熱下にて反応することにより、容易
に目的とする式（１）の化合物へ変換することができ
る。前記製造において、反応に活性な水酸基、アミノ
基、カルボキシル基などを保護する保護基としては、有
機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよ
く、このような保護基の導入および除去は通常の方法に
従って行うことができる（例えば、Protective Groups
in Organic Synthesys, JOHN WILLEY & SONS,1991
年）。例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチ
ル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ
基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基な
どが挙げられる。このような水酸基の保護基は、例え
ば、塩酸、硫酸、または酢酸などの酸の存在下、含水メ
タノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランな
どの溶媒中で反応させることにより除去することがで
き、アミノ基の保護基は、例えば、塩酸、トリフルオロ
酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化
メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中
で反応させることにより除去することができる。

【００２４】カルボキシル基を保護する場合の保護の形
態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエス
テル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の
除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の
存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オ
ルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水
テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンな
どの溶媒中で酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウム
などのアルカリで処理することにより行われ、酸アミド
の場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、
含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中
で反応させることにより行うことができる。

【００２５】前記の製法の原料化合物となる、一般式
（６）に示されたカルボン酸類の若干は既知であり文献
に示されているか、または、既知の化合物と同様にして
合成することができる。例えば、インデン−２−カルボ
ン酸類（一般式（６）においてＺはＣＲ₆ Ｒ₇）は文献
（例えば、特開昭６１−１４３３６６号公報；Indian J
ounal of Chemistry (1983), 22B, 230-233 ; J. Che
m. Soc. (C), (1970)、 920-922 ; J. Chem. Soc., Per
kin Trans. 1 (1993), (4), 405-410など）に記載され
ている方法を用いることにより合成することができる。
また、１−オキソ−インデン−２−カルボン酸類（一般
式（６）においてＺはＣ＝Ｏ）は文献（例えば、J. Het
erocyclic Chem. (1979), 16, 235-237 ; 特開平２−１
２４８５９号公報；特表平７−５０１３２２号公報；Te
trahedron Letters. (1983),24, 3071-3074 ；J. Org.
Chem. (1994), 59, 5347-5357 ; J. Organometallic, C
hem. (1992) Ｃ９−Ｃ12など）に記載されている方法を
用いることにより合成することができる。また、一般式
（６）においてＺがＣ＝ＣＲ₈ Ｒ₉ であるカルボン酸類
は、例えば、１−オキソ−インデン−２−カルボン酸類
（一般式（６）においてＺがＣ＝Ｏ）からＷｉｔｔｉｇ
反応または、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎ
ｓ反応などの方法を用いることにより、容易に合成する
ことができる。

【００２６】上記のようにして製造される一般式（１）
で表わされる化合物としては例えば下記の化合物があげ
られる。

【化１８】

【表１】 表１ ─────────────────────────────────── Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₃ Ｒ₄ Ｒ₅ Ｚ ─────────────────────────────────── ＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ ＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｃｌ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＦ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ ＣＦ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｈ ＣＦ₃ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＦ₃ ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＯＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ ＯＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｈ ＯＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｈ Ｈ Ｈ ＯＣＨ₃ ＣＨ₃ ＣＨ₂ ───────────────────────────────────

【００２７】

【表２】 表２ ─────────────────────────────────── Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₃ Ｒ₄ Ｒ₅ Ｚ ─────────────────────────────────── ＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ ＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ ＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｃｌ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− ＣＦ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ ＣＦ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ ＣＦ₃ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＦ₃ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− ＯＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ ＯＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ ＯＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ ＯＣＨ₃ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− ───────────────────────────────────

【００２８】

【表３】 表３ ─────────────────────────────────── Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₃ Ｒ₄ Ｒ₅ Ｚ ─────────────────────────────────── ＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ ＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ Ｈ ＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｃｌ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − ＣＦ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ ＣＦ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ Ｈ ＣＦ₃ Ｈ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − Ｈ Ｈ Ｈ ＣＦ₃ ＣＨ₃ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ − ───────────────────────────────────

【００２９】

【表４】 表４ ─────────────────────────────────── Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₃ Ｒ₄ Ｒ₅ Ｚ ─────────────────────────────────── ＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ ＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ Ｈ ＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｃｌ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − ＣＦ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ ＣＦ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ Ｈ ＣＦ₃ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − Ｈ Ｈ Ｈ ＣＦ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ₂ − ───────────────────────────────────

【００３０】

【表５】 表５ ─────────────────────────────────── Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₃ Ｒ₄ Ｒ₅ Ｚ ─────────────────────────────────── ＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ ＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ ＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｃｌ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− ＣＦ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ ＣＦ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ ＣＦ₃ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＦ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）− ───────────────────────────────────

【００３１】

【表６】 表６ ─────────────────────────────────── Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₃ Ｒ₄ Ｒ₅ Ｚ ─────────────────────────────────── ＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ ＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ ＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｃｌ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ ＣＨ₃ −ＣＯ− ＣＦ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ ＣＦ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ ＣＦ₃ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＦ₃ ＣＨ₃ −ＣＯ− ───────────────────────────────────

【００３２】

【表７】 表７ ─────────────────────────────────── Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₃ Ｒ₄ Ｒ₅ Ｚ ─────────────────────────────────── ＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ ＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ ＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｃｌ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− ＣＦ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ ＣＦ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ ＣＦ₃ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＦ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＯ− ───────────────────────────────────

【００３３】

【表８】 表８ ─────────────────────────────────── Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₃ Ｒ₄ Ｒ₅ Ｚ ─────────────────────────────────── ＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ ＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ ＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｃｌ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− ＣＦ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ ＣＦ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ ＣＦ₃ Ｈ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＦ₃ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− ───────────────────────────────────

【００３４】

【表９】 表９ ─────────────────────────────────── Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₃ Ｒ₄ Ｒ₅ Ｚ ─────────────────────────────────── ＣＨ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ ＣＨ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ ＣＨ₃ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｃｌ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− ＣＦ₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ ＣＦ₃ Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ ＣＦ₃ Ｈ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− Ｈ Ｈ Ｈ ＣＦ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₃ −ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）− ───────────────────────────────────

【００３５】一般式（１）の化合物は、光学的非対称中
心を有するものも含まれ、したがって、これらはセラミ
体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合
には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得
られたセラミ体を、物理的にまたは化学的に自体公知の
方法によってそれらの光学対掌体に分割することができ
る。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によって
セラミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかた
ちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの自体公
知の方法によって分割することができる。

【００３６】一般式（１）で表される化合物は、必要に
応じて医薬として許容される無機酸または有機酸との酸
付加塩とすることができる。そのような酸付加塩として
は、たとえば塩基、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱
酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ
酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼン
スルホン酸などのスルホン酸との塩等が挙げられる。ま
た、一般式（１）で表される化合物およびその酸付加塩
は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であっても
よい。

【００３７】本発明化合物は、ナトリウム／プロトン
（Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ ）交換輸送系阻害作用を有し、ナトリウ
ム／プロトン（Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ ）交換輸送系の異常に起因
する疾患、例えば、高血圧、虚血もしくは虚血再潅流に
よる臓器障害、不整脈、狭心症、糖尿病、心肥大、脳虚
血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または内皮細
胞の障害による疾患等の治療、予防薬として有用であ
る。

【００３８】本発明化合物は、これらを医薬として用い
るにあたり経口的または非経口的に投与することができ
る。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で
経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その
溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経
口投与することができる。坐剤の型で直腸投与すること
もできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容され
る通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に活性
化合物を配合することにより製造することができる。注
射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、
溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量お
よび投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体
重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日
あたり0.1 〜2000mg好ましくは１〜200mg を１回または
数回に分けて投与することができる。

【００３９】

【実施例】以下に本発明を、参考例、実施例および実験
例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよ
りこれに限定されるものではない。 実施例１： N-( アミノイミノメチル)-3,7-ジメチル-1H-インデン-2
- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩 (a) 2-(2-メチルベンジル) -3- オキソ酪酸 エチルエ
ステルの合成 窒素雰囲気下、アセト酢酸エチル(4.6g)のアセトン(80m
l)溶液に炭酸カリウム(14.5g) を加え，室温で撹拌しな
がら塩化2-メチルベンジル(5.0g)のアセトン(20ml)溶液
を30分かけて滴下後９時間加熱還流した。放冷した後不
溶物を濾去し溶媒を減圧留去してから残渣を酢酸エチル
(100ml) に溶解させ，飽和リン酸二水素ナトリウム水溶
液(100ml) および飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml) で
洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ることにより2-(2- メチルベンジル) -3- オキソ酪酸
エチルエステル(5.5g,収率;67%) を得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ: 7.13〜7.09 (4H,m), 4.14 (2H,q,J
=7.3Hz), 3.77 (1H,t,J=7.3Hz), 3.17 (2H,m), 2.33
(3H,s), 2.19 (3H,s), 1.20 (3H,t,J=7.3Hz) (b) 3,7-ジメチル-1H-インデン-2- カルボン酸の合成 窒素雰囲気下、10℃に冷却した濃硫酸(8ml) に2-(2- メ
チルベンジル) -3- オキソ酪酸 エチルエステル(5.3g)
を反応温度が15℃を超えないように滴下後，室温で３時
間撹拌した。氷冷した飽和塩化ナトリウム水溶液(200m
l) に撹拌しながら反応液を注入し，50%THF/ 酢酸エチ
ル(200ml×3 回) で抽出した。有機層を飽和リン酸二水
素ナトリウム水溶液(100ml) および飽和塩化ナトリウム
水溶液(100ml) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を30% クロロホ
ルム/THFで再結晶することにより3,7-ジメチル-1H-イン
デン-2- カルボン酸(2.4g,収率;55%) を得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ: 7.38 (1H,d,J=7.6Hz), 7.29 (1
H,t, J=7.6Hz), 7.17(1H,d,J=7.6Hz), 3.50 (2H,q,J=2.
3Hz), 2.47 (3H,t,J=2.3Hz), 2.34 (3H,s) 融点 239 〜241 ℃ (c) 3,7-ジメチル-1H-インデン-2- カルボン酸 メチル
エステルの合成 窒素雰囲気下、−１０℃に冷却した3,7-ジメチル-1H-イ
ンデン-2- カルボン酸(3.8g)のメタノール(80ml)懸濁液
に，撹拌しながら塩化チオニル(2.9ml) を30分かけて滴
下した。さらに室温で１時間撹拌後，３時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し，残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製することにより3,7-ジメチル-1H-インデン
-2- カルボン酸 メチルエステル(3.3g,収率;81%) を得
た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ: 7.36 (1H,d,J=7.6Hz), 7.30 (1H,
t,J=7.5Hz), 7.17 (1H,d,J=7.3Hz), 3.84 (3H,s), 3.55
(2H,q,J=2.3Hz), 2.55 (3H,t,J=2.3Hz), 2.39(3H,s) (d) N-( アミノイミノメチル)-3,7-ジメチル-1H-インデ
ン-2- カルボキサミドの合成 窒素雰囲気下、ナトリウム メトキシド(5.3g)のメタノ
ール(20ml)懸濁液にグアニジン塩酸塩(9.5g)を加え，氷
冷下で10分撹拌後，不溶物を濾去した。この濾液に3,7-
ジメチル-1H-インデン-2- カルボン酸 メチルエステル
(1.5g)を加え，120 ℃のオイルバス上で撹拌しながら常
圧で濃縮後、そのまま10分撹拌した。原料が消失したこ
とを確認した後，室温まで冷却し，飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液(100ml) を加え，酢酸エチル(100ml×3 回)
で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100m
l) で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、つづいて
溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することによりN-( アミノイミノメ
チル)-3,7-ジメチル-1H-インデン-2- カルボキサミド
(1.0g,収率;66%) を得た。¹ H NMR(DMSO-d ₆) δ: 7.28〜7.19 (2H,m), 7.07 (1
H,d,J=6.9Hz), 3.48 (2H,q,J=2.3Hz),2.50 (3H,t,J=2.3
Hz), 2.32 (3H,s) (e) N-( アミノイミノメチル)-3,7-ジメチル-1H-インデ
ン-2- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成 窒素雰囲気下、N-( アミノイミノメチル)-3,7-ジメチル
-1H-インデン-2- カルボキサミド(1.0g)に水(30ml)およ
びイソプロピルアルコール(15ml)を加え撹拌しながらメ
タンスルホン酸(1.7g)を加えた。加温溶解した後，室温
まで放冷し，さらに30分氷冷した。析出した結晶を濾取
し冷水(2ml×3 回) で洗浄した。この粗結晶を水(8ml)
から再結晶することによりN-( アミノイミノメチル)-3,
7-ジメチル-1H-インデン-2- カルボキサミド・メタンス
ルホン酸塩(1.2g,収率;85%) を得た。¹ H NMR(DMSO-d ₆) δ: 10.4 (1H,brs), 8.40 (4H,br
s), 7.50 (1H,d, J=7.3Hz), 7.36 (1H,dd,J=7.3,7.6H
z), 7.28 (1H,d,J=7.3Hz), 3.73 (2H,m), 2.56 (3H,t,J
=2.3Hz), 2.42 (3H,s), 2.39 (3H,s) 融点 237 〜238 ℃

【００４０】実施例２： N-( アミノイミノメチル)-1,3-ジメチル-1H-インデン-2
- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成 (a) 2- アセチル-3- フェニル酪酸 エチルエステルの
合成 窒素雰囲気下、アセト酢酸エチル(14.1g) のアセトン(2
00ml) 溶液に炭酸カリウム(44.8g) を加え，室温で撹拌
しながら(1- ブロモエチル) ベンゼン(20.0g)を滴下後
４時間加熱還流した。放冷した後不溶物を濾去し溶媒を
減圧留去してから，残渣を酢酸エチル(200ml) に溶解さ
せた。飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液(100ml) およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml) で洗浄し，無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより2-
アセチル-3- フェニル酪酸 エチルエステル(19.5g, 収
率;77%) を得た。 (b) 1,3-ジメチル-1H-インデン-2- カルボン酸の合成 窒素雰囲気下、0 ℃に冷却した濃硫酸(20ml)に2-アセチ
ル-3- フェニル酪酸エチルエステル(18.0g) を反応温度
が5 ℃を超えないように滴下し，そのまま５時間撹拌し
た。反応液を０℃以下に冷却後，水(20ml)をゆっくりと
滴下した。さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml) を
注入し，酢酸エチル(100ml×2 回) で抽出した。有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml×2 回) で洗浄後，
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、つづいて溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(5% 酢酸を含むメタノールを，1 〜2%含有するジクロロ
メタンで溶出) で精製後，20% クロロホルム/ ヘキサン
で再結晶することにより1,3-ジメチル-1H-インデン-2-
カルボン酸(1.7g,収率;12%) を得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ: 7.53〜7.35 (4H,m), 3.80 〜3.76
(1H,m), 2.59(3H,d,J=2.3Hz), 1.48 (3H,d,J=7.6Hz) 融点 131 〜132 ℃ (c) N-( アミノイミノメチル)-1,3-ジメチル-1H-インデ
ン-2- カルボキサミドの合成 N,N'- カルボニルジイミダゾール(1.7g)のDMF(15ml) 溶
液に1,3-ジメチル-1H-インデン-2- カルボン酸(1.5g)を
加え室温中1 時間撹拌した( →(i) 溶液とする) 。グア
ニジン塩酸塩(15.2g) のDMF(80ml) 溶液にカリウム ter
t-ブトキシド(17.8g) を加え室温で10分撹拌した後、10
℃以下に冷却した。撹拌しながら(i) 溶液を10℃以下で
50分かけて滴下し，さらに室温で１時間撹拌した。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml) 中に注入
し，酢酸エチル(200ml×2 回) で抽出した。有機層を飽
和NaCl水溶液(200ml×2 回) で洗浄し，無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより
N-( アミノイミノメチル)-1,3-ジメチル-1H-インデン-2
- カルボキサミド(1.9g ，収率〜100%) を得た。¹ H NMR(DMSO-d ₆) δ: 7.43〜7.22 (4H,m), 3.65 (1
H,m), 2.46 (3H,d,J=2.3Hz), 1.33 (3H,d,J=7.3Hz) (d) N-( アミノイミノメチル)-1,3-ジメチル-1H-インデ
ン-2- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成 窒素雰囲気下、N-( アミノイミノメチル)-1,3-ジメチル
-1H-インデン-2- カルボキサミド(1.5g)にイソプロピル
アルコール(15ml)を加え，室温で撹拌しながらメタンス
ルホン酸(1.89g) を加えた。80℃で加温溶解後熱時濾過
し、室温まで放冷後、氷冷下で１時間撹拌した。析出し
た結晶を濾取し、氷冷したイソプロピルアルコール(5ml
×2 回) で洗浄後，室温で減圧乾燥した。この結晶を水
(30ml)から再結晶することによりN-( アミノイミノメチ
ル)-1,3-ジメチル-1H-インデン-2- カルボキサミド・メ
タンスルホン酸塩(1.32g, 収率;62%) を得た。¹ H NMR(DMSO-d ₆) δ: 10.6 (1H,brs), 8.34 (4H,br
s), 7.63〜7.42 (2H,m), 7.48〜7.42(2H,m), 3.98 (1
H,m), 2.47 (3H,m), 2.36 (3H,s), 1.33 (3H,d,J=7.6H
z) 融点 199 〜200 ℃

【００４１】実施例３： N-( アミノイミノメチル)-1,1,3-トリメチル-1H-インデ
ン-2- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成 (a) 2- ベンジル-3- オキソ酪酸 エチルエステルの合
成 窒素雰囲気下、アセト酢酸エチル(22.8g) のアセトン(3
00ml) 溶液に炭酸カリウム(72.7g) を加え，室温で撹拌
しながら臭化ベンジル(30.0g) を30分かけて滴下後４時
間加熱還流した。放冷した後不溶物を濾去し溶媒を減圧
留去してから酢酸エチル(200ml) に溶解させ，飽和リン
酸二水素ナトリウム水溶液(100ml) および飽和塩化ナト
リウム水溶液(100ml) で洗浄し，無水硫酸マグネシウム
で乾燥後，溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製することにより2-ベンジル-3- オ
キソ酪酸 エチルエステル(24.9g, 収率;65%) を得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ: 7.30〜7.13 (5H,m), 4.14 (2H,q,J
=7.3Hz), 3.78 (1H,t,J=7.6Hz), 3.17 (2H,d,J=7.9H
z), 2.18 (3H,s), 1.20 (3H,t,J=7.3Hz) (b) 3-メチル-1H-インデン-2- カルボン酸の合成 窒素雰囲気下、10℃に冷却した濃硫酸(20ml)に2-ベンジ
ル-3- オキソ酪酸 エチルエステル(14.0g) を反応温度
が15℃を超えないように滴下し，室温で３時間撹拌し
た。氷冷した飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml) に撹拌
しながら反応液を注入後，酢酸エチル(100ml×3 回) で
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml×
２回) で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去することにより3-メチル-1H-インデン-2- カ
ルボン酸を得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ: 7.57〜7.51 (2H,m), 7.42 〜7.3
6 (2H,m), 3.71 (2H,q,J=2.3Hz), 2.61 (3H,t,J=2.3Hz) (c) 3-メチル-1H-インデン-2- カルボン酸 メチルエス
テルの合成 窒素雰囲気下、上記3-メチル-1H-インデン-2- カルボン
酸にメタノール(80ml)を加え，氷冷下撹拌しながら塩化
チオニル(13.9ml)を30分かけて滴下した。室温撹拌後さ
らに２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し，残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3-メ
チル-1H-インデン-2- カルボン酸 メチルエステル(3.3
g,収率;2- ベンジル-3- オキソ酪酸 エチルエステルか
ら64%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ:7.53 〜7.47 (2H,m), 7.38 〜7.3
5 (2H,m), 3.84 (3H,s), 3.66 (2H,q,J=2.3Hz), 2.56
(3H,t,J=2.3Hz) (d) 1,1,3-トリメチル-1H-インデン-2- カルボン酸 メ
チルエステルの合成 窒素雰囲気下、石油エーテル(10ml)で洗浄した水素化ナ
トリウム(1.3g)をDMF(15ml) に懸濁させた後，3-メチル
-1H-インデン-2- カルボン酸メチル(3.0g)のDMF(15ml)
溶液を室温で５分かけて滴下した。さらに10分撹拌して
から氷冷し撹拌しながらヨウ化メチル(4.0ml) のDMF(10
ml) 溶液を，反応液が５℃を越えないように滴下した。
室温で３時間撹拌してから反応液を氷水に注入し、酢酸
エチル(100ml×3 回) で抽出した。飽和塩化ナトリウム
水溶液(100ml×2 回) で洗浄してから無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより1,1,3-トリメ
チル-1H-インデン-2- カルボン酸 メチルエステル(2.7
g,収率;78.5%) を得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ: 7.48〜7.31 (4H,m), 3.85 (3H,s),
2.51 (3H,s), 1.44 (6H,s) (e) 1,1,3-トリメチル-1H-インデン-2- カルボン酸の合
成 窒素雰囲気下、1,1,3-トリメチル-1H-インデン-2- カル
ボン酸 メチルエステル(2.1g)にエタノール(10ml)およ
び40% 水酸化ナトリウム水溶液(5ml) を加え３時間加熱
還流した。放冷後、反応液を氷冷した１規定の塩酸(200
ml) に注入し，塩化ナトリウム(20g) を加えてから，酢
酸エチル(100ml×2 回) で抽出し、有機層を飽和NaCl水
溶液(100ml×2 回) で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶媒を減圧留去することにより1,1,3-トリ
メチル-1H-インデン-2- カルボン酸(1.9g,収率;98%) を
得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ: 7.52 (1H,d,J=6.9Hz), 7.41〜7.3
2 (3H,m), 2.59 (3H,s), 1.49 (6H,s) (f) N,N'- ビス(1,1,3- トリメチル-1H-インデン-2- カ
ルボニル) グアニジンの合成 N,N'- カルボニルジイミダゾール(1.8g)のDMF(50ml) 溶
液に1,1,3-トリメチル-1H-インデン-2- カルボン酸(1.7
g)を加え室温中1 時間撹拌した( →(i) 溶液とする) 。
グアニジン塩酸塩(4.0g)のDMF(50ml) 溶液にトリエチル
アミン(5.6ml) を加え室温で10分撹拌した後、撹拌しな
がら(i) 溶液を室温で30分かけて滴下し，さらに室温で
１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(100ml)中に注入し，50%THF/ 酢酸エチル(100ml×6
回) で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(100ml×2
回) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することによりN,N'- ビス(1,1,3- トリ
メチル-1H-インデン-2- カルボニル) グアニジン(1.9g,
収率53%)を得た。¹ H NMR(DMSO-d ₆) δ: 7.57〜7.30 (8H,m), 2.45 (6
H,s), 1.38 (12H,s) (g) N-( アミノイミノメチル)-1,1,3-トリメチル-1H-イ
ンデン-2- カルボキサミドの合成 窒素雰囲気下、N,N'- ビス(1,1,3- トリメチル-1H-イン
デン-2- カルボニル)グアニジン(1.8g)のDMF(100ml)溶
液にグアニジン塩酸塩(8.2g)およびトリメチルアミン(1
1.9ml)を加えてから，110 ℃で40分撹拌した( →[a] 溶
液とする) 。氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2
00ml) に飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml) を加え[a]
溶液を注入した。酢酸エチル(100ml×3 回) で抽出し、
有機層を飽和NaCl水溶液(200ml×2 回) で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し
た。。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことによりN-( アミノイミノメチル)-1,1,3-トリメチル
-1H-インデン-2- カルボキサミド(1.4g,収率;68%) を得
た。¹ H NMR(DMSO-d ₆) δ: 7.39 〜7.35 (2H,m), 7.27
〜7.23 (2H,m), 2.46(3H,s), 1.41 (6H,s) (h) N-( アミノイミノメチル)-1,1,3-トリメチル-1H-イ
ンデン-2- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成 窒素雰囲気下、N-( アミノイミノメチル)-1,1,3-トリメ
チル-1H-インデン-2-カルボキサミド(1.0g)にイソプロ
ピルアルコール(15ml)を加え撹拌しながらメタンスルホ
ン酸(1.2g)を加えた。加温溶解した後，室温まで放冷
し，氷冷下で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し，
冷イソプロピルアルコール(5ml×2 回) で洗浄した。こ
の結晶を水(40ml)から再結晶することによりN-( アミノ
イミノメチル)-1,1,3-トリメチル-1H-インデン-2- カル
ボキサミド・メタンスルホン酸塩(840mg, 収率;59%) を
得た。¹ H NMR(DMSO-d ₆) δ: 10.8 (1H,brs), 8.33 (4H,br
s), 7.57〜7.50 (2H,m),7.41 〜7.37 (2H,m), 2.36 (3
H,s), 2.33 (3H,s), 1.40 (6H,s) 融点 227 〜228 ℃

【００４２】実施例４： N-( アミノイミノメチル)-1H- インデン-2- カルボキサ
ミド・メタンスルホン酸塩の合成 (a) 1H- インデン-2- カルボン酸の合成 窒素雰囲気下1H- インデン(10.0g) に室温下撹拌しなが
ら臭化オキザリル(6.1ml) を10分で滴下し，そのまま10
分撹拌した。さらに発熱に注意しながら90℃までゆっく
りと昇温しそのまま４時間撹拌した。放冷した後氷冷
し，撹拌しながら水(10ml)を滴下した。室温下飽和リン
酸水素二ナトリウム水溶液(200ml) を加えてジエチルエ
ーテル(200ml) で抽出した。有機層を廃棄し，水層の不
溶物を濾去後，濾液に室温下撹拌しながら飽和リン酸二
水素ナトリウム水溶液(400ml) を注入した。酢酸エチル
(200ml×2 回) で抽出し，有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液(100ml×2 回) で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去することにより1H- インデン
-2- カルボン酸(4.2g,収率;31%) を得た。¹ H NMR(DMSO-d ₆) δ: 12.5 (1H,brs), 7.17 (1H,s),
7.60〜7.53 (2H,m), 7.37 〜7.32 (2H,m), 3.63 (2H,
s) (b) N-( アミノイミノメチル)-1H- インデン-2- カルボ
キサミドの合成 N,N'- カルボニルジイミダゾール(2.0g)のDMF(50ml) 溶
液に1H- インデン-2- カルボン酸(1.5g)を加え室温中1
時間撹拌した( →(i) 溶液とする) 。グアニジン塩酸塩
(17.9g) のDMF(100ml)溶液にカリウム tert-ブトキシド
(21.0g) を加え室温で10分撹拌した後、10℃以下に冷却
した。(i) 溶液を10℃以下で１時間かけて滴下してから
室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(200ml) 中に注入し，50%THF/ 酢酸エチル(200
ml×10回) で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(200ml
×2 回) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し，N-( アミノイミノメチル)-1H- インデン-2
- カルボキサミドを得た。 (c) N-( アミノイミノメチル)-1H- インデン-2- カルボ
キサミド・メタンスルホン酸塩の合成 窒素雰囲気下、上記N-( アミノイミノメチル)-1H- イン
デン-2- カルボキサミドにイソプロピルアルコール(20m
l)を加え，つづいて室温で撹拌しながらメタンスルホン
酸(1.30g) を加えた。90℃で５分撹拌してから室温まで
放冷し，さらに氷冷下１時間撹拌した。析出した結晶を
濾取し，氷冷したイソプロピルアルコール(5ml×2 回)
で洗浄後，室温で減圧乾燥した。この結晶を水(20ml)で
再結晶することによりN-( アミノイミノメチル)-1H- イ
ンデン-2- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩(820m
g, 収率;1H-インデン-2- カルボン酸から29%)を得た。¹ H NMR(DMSO-d ₆) δ: 11.1 (1H,brs), 8.31 (4H,br
s), 8.00 (1H,s), 7.71〜7.60 (2H,m), 7.43 〜7.40 (2
H,m), 3.78 (2H,brs), 2.41 (3H,s) 融点 231 〜233 ℃（分解）

【００４３】実施例５： N-( アミノイミノメチル)-3-メチル-1H-インデン-2- カ
ルボキサミド・塩酸塩の合成 (a) 3-メチル-1H-インデン-2- カルボン酸 メチルエス
テルの合成 3-メチル-1H-インデン-2- カルボン酸(2.5g)を実施例１
(c) と同様に処理することにより3-メチル-1H-インデン
-2- カルボン酸メチル(2.7g, 収率; 〜100%) を得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ: 7.52〜7.47 (2H,m), 7.39 〜7.32
(2H,m), 3.83 (3H,s),3.65 (2H,m), 2.56 〜2.55 (3H,
m) (b) N-( アミノイミノメチル)-3-メチル-1H-インデン-2
- カルボキサミド・塩酸塩の合成 窒素雰囲気下、ナトリウム メトキシド(7.7g)のメタノ
ール(100ml) 懸濁液にグアニジン塩酸塩(13.7g) を加
え，氷冷下30分撹拌後不溶物を濾去した。この濾液に3-
メチル-1H-インデン-2- カルボン酸 メチルエステル
(2.7g)を加えた後メタノールを減圧留去した。130 ℃の
オイルバス上で5 分撹拌し室温で１時間撹拌後，氷水を
加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製することによりN-( アミノイミノメチル)-3-メ
チル-1H-インデン-2- カルボキサミドを得た。これをメ
タノール性塩酸で処理することによりN-( アミノイミノ
メチル)-3-メチル-1H-インデン-2- カルボキサミド・塩
酸塩(2.2g,収率;61%) を得た。¹ H NMR(DMSO-d ₆) δ: 11.1 (1H,brs), 8.73 (2H,br
s), 8.39 (2H,brs), 7.68 〜7.57 (2H,m), 7.48 〜7.41
(2H,m), 3.95 (2H,q,J=2.3Hz), 2.55 (3H,t,J=2.3Hz) 融点 263 〜264 ℃（分解）

【００４４】実施例６： N-( アミノイミノメチル)-7-フルオロ-3- メチル-1H-イ
ンデン-2- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成 (a) 2-(2- フルオロベンジル）マロン酸 ジエチルエス
テルの合成 窒素雰囲気下、マロン酸ジエチル(25.4g) のアセトン(3
00ml) 溶液に炭酸カリウム(65.8g) および臭化2-フルオ
ロベンジル(30.0g) を加え，６時間加熱還流した。不溶
物を濾去し溶媒を減圧留去して得られた残渣中にDMF(10
0ml)および炭酸カリウム(22.0g) を加え，さらに60℃で
３時間撹拌した。不溶物を濾去し溶媒を減圧留去して得
られた残渣を酢酸エチル(200ml) に溶解させ，飽和リン
酸二水素ナトリウム水溶液(100ml) および飽和塩化ナト
リウム水溶液(100ml) で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去後，残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することにより2-(2- フルオロベン
ジル）マロン酸 ジエチルエステル(30.5g, 収率72%)を
得た。¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.23〜7.17 (2H,m), 7.06 〜7.0
1 (2H,m), 4.15 (4H,q,J=7.1Hz), 3.73(1H,t,J=7.9Hz),
3.25 (2H,d,J=7.9Hz), 1.20 (6H,t,J=7.3Hz) (b) 3-(2- フルオロフェニル) プロピオン酸の合成 窒素雰囲気下，室温にて2-(2- フルオロベンジル）マロ
ン酸 ジエチルエステル(20.0g) に酢酸(30ml)および濃
塩酸(20ml)を加えた後，12時間加熱還流した。放冷後飽
和塩化ナトリウム水溶液(200ml) を加え酢酸エチル(200
ml×2 回) で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液(200ml×2 回) で洗浄してから無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサン(10ml)
を加え氷冷下撹拌後、析出した結晶を濾取しヘキサン(5
ml×2 回) で洗浄した。室温で減圧下乾燥することによ
り，3-(2- フルオロフェニル) プロピオン酸(5.2g,収率
42%)を得た。¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.25〜7.17 (2H,m), 7.09 〜7.0
2 (2H,m), 2.99 (2H,t,J=7.9Hz), 2.70 (2H,t,J=7.9Hz) (c) 4-フルオロ-1- インダノンの合成 窒素雰囲気下，室温中で塩化チオニル(17ml)に3-(2- フ
ルオロフェニル) プロピオン酸(2.9g)を少量ずつ加えた
後，５時間加熱還流した。放冷した後，過剰の塩化チオ
ニルを減圧留去した。残渣にジクロロメタン(100ml) を
加え，氷冷下撹拌しながら塩化アルミニウム(3.3g)を少
量ずつ加えた後，室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷
した飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml) にゆっくりと注
入し，酢酸エチル(100ml×2 回) で抽出した。有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml), 飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(200ml),飽和塩化ナトリウム水溶液(200m
l)で順次洗浄してから無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製することにより，4-フルオロ-1- インダノン
(2.2g,収率83%)を得た。¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.57 (1H,d,J=7.9Hz), 7.41 〜
7.34 (1H,m), 7.30 〜7.24 (1H,m), 3.19 〜3.14 (2H,
m), 2.76 〜2.71 (2H,m) 融点 72〜73℃ (d) 7-フルオロ-3- メチル-1H-インデンの合成 氷冷した臭化メチルマグネシウムの1.0M- テトラヒドロ
フラン溶液(27ml)に4-フルオロ-1- インダノン(2.0g)の
テトラヒドロフラン(200ml) 溶液を氷冷下５時間かけて
滴下し，さらに１時間撹拌した。氷冷した飽和塩化アン
モニウム水溶液(200ml) に反応液を滴下後，ジエチルエ
ーテル(200ml×2 回) で抽出した。有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液(200ml) で洗浄後，無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し，溶媒を減圧留去した。残渣にベンゼン(20m
l)および10% 硫酸(1.5ml) を加えた後，２時間加熱還流
した。飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)を加え酢酸エチ
ル(100ml×2 回) で抽出後，有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(100ml) および飽和塩化ナトリウム水溶液
(100ml) で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し，
溶媒を減圧留去した後，残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィで精製することにより7-フルオロ-3- メチル-1H-イ
ンデン( 収量1.6g, 収率83%)を得た。¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.32〜7.25 (1H,m), 7.12 (1H,
d,J=7.3Hz), 6.90 (1H,t, J=8.6Hz), 6.23〜6.21 (1H,
m), 3.37 〜3.34 (2H,m), 2.17 〜2.15 (3H,m) (e) 7-フルオロ-3- メチル-1H-インデン-2- カルボン酸
の合成 室温下7-フルオロ-3- メチル-1H-インデン(1.5g)に臭化
オキザリル(1.4ml) を速やかに滴下し，70℃で４時間撹
拌した。放冷後反応液をTHF(10ml) で希釈し，氷冷しな
がら水(10ml)をゆっくりと滴下した。飽和リン酸水素二
ナトリウム水溶液(100ml) を加えてから酢酸エチル(50m
l ×2 回) で洗浄した。得られた水層を2N- 塩酸水で酸
性化(pH ≒２) し，ジエチルエーテル(100ml×2 回) で
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧留
去することにより7-フルオロ-3- メチル-1H-インデン-2
-カルボン酸( 収量830mg,収率43%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.5(1H,brs), 7.48〜7.42 (2
H,m), 7.24 〜7.15 (1H,m), 3.65 (2H,q,J=2.3Hz), 2.4
8 (3H,t,J=2.3Hz) (f) N-( アミノイミノメチル)-7-フルオロ-3- メチル-1
H-インデン-2- カルボキサミドの合成 N,N'- カルボニルジイミダゾール(950mg) のDMF(75ml)
溶液に7-フルオロ-3-メチル-1H-インデン-2- カルボン
酸(750mg) を加え室温中1 時間撹拌した( →(i) 溶液と
する) 。グアニジン塩酸塩(7.8g)のDMF(75ml) 溶液にカ
リウム tert-ブトキシド(8.8g)を加え室温で10分撹拌し
た。氷冷後，(i) 溶液を氷冷下で１時間かけて滴下し，
そのまま３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液(300ml) 中に注入し，酢酸エチル(200ml×3
回) で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(100ml×3
回) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製することによりN-( アミノイミノメチル)-7-フル
オロ-3- メチル-1H-インデン-2- カルボキサミド(750m
g, 収率82%)を得た。¹ H NMR (CD ₃ OD) δ: 7.38〜7.27 (2H,m), 7.01 〜6.9
5 (1H,m), 3.68 (2H,q,J=2.3Hz), 2.51 (3H,t,J=2.3Hz) (g) N-( アミノイミノメチル)-7-フルオロ-3- メチル-1
H-インデン-2- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩の
合成 窒素雰囲気下、N-( アミノイミノメチル)-7-フルオロ-3
- メチル-1H-インデン-2- カルボキサミド(700mg) にイ
ソプロピルアルコール(10ml)を加え，室温で撹拌しなが
らメタンスルホン酸(870mg) を加えた。80℃まで昇温し
てから水(4.5ml) を滴下し，溶解したところで熱時濾過
した。放冷した後氷冷し30分撹拌した。析出した結晶を
濾取後氷冷したイソプロピルアルコール(5ml×2 回) で
洗浄し，室温で減圧乾燥した。この結晶を水(20ml)で再
結晶することによりN-( アミノイミノメチル)-7-フルオ
ロ-3- メチル-1H-インデン-2- カルボキサミド・メタン
スルホン酸塩(710mg, 収率72%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.44(1H,brs), 8.35(4H,br
s), 7.56 〜7.49 (2H,m),7.32 〜7.26 (1H,m), 3.65 (2
H,q,J=2.3Hz), 2.57 (3H,t,J=2.3Hz), 2.37 (3H,s) 融点 245 〜247 ℃

【００４５】実施例７： N-( アミノイミノメチル)-7-クロロ-3- メチル-1H-イン
デン-2- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成 (a) 2-(2- クロロベンジル) マロン酸 ジエチルエステ
ルの合成 窒素雰囲気下、マロン酸ジエチル(19.9g) のアセトン(1
50ml) 溶液に炭酸カリウム(51.5g) および塩化2-クロロ
ベンジル(20.0g) を加え，実施例６の(a) と同様に反応
させることにより2-(2- クロロベンジル) マロン酸 ジ
エチルエステル(30.4g, 収率86%)を得た。¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.37〜7.13 (4H,m), 4.20 〜4.1
1 (4H,m), 3.83 (1H,t,J=7.9Hz), 3.33(2H,d,J=7.9Hz),
1.21 (6H,t,J=7.3Hz) (b) 3-(2- クロロフェニル) プロピオン酸の合成 窒素雰囲気下，室温中で2-クロロベンジルマロン酸ジエ
チル(30.0g) に酢酸(50ml)および濃塩酸(30ml)を加えた
後，実施例６の(b) と同様に反応させることにより，3-
(2- クロロフェニル) プロピオン酸(9.0g,収率46%)を得
た。¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.19 (1H,brs), 7.43〜7.20
(4H,m), 2.92 (2H,t,J=7.9Hz), 2.70 (2H,t,J=8.1Hz) (c) 4-クロロ-1- インダノンの合成 窒素雰囲気下，室温中で塩化チオニル(11ml)に3-(2- ク
ロロフェニル) プロピオン酸(8.9g)を加えた後，実施例
６の(c) と同様に反応させることにより，4-クロロ-1-
インダノン(7.7g,収率96%)を得た。¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.67 (1H,d,J=7.6Hz), 7.59 (1
H,d,J=7.6Hz), 7.35 (1H,t,J=7.6 Hz)，3.14 (2H,t,J=
6.3Hz), 2.74 (2H,t,J=6.3Hz) (d) 7-クロロ-3- メチル-1H-インデンの合成 窒素雰囲気下ジエチルエーテル(10ml)にマグネシウム
(1.2g)を加え室温で撹拌しながらヨウ化メチル(3.1ml)
のジエチルエーテル(6.7ml) 溶液を30分かけて滴下し
た。さらに30分加熱還流した後ジエチルエーテル(20ml)
を追加し氷冷した。4-クロロ-1- インダノン(4.0g)のジ
エチルエーテル(400ml) 溶液を氷冷下５時間かけて滴下
し，さらに１時間撹拌した。その後，実施例６の(d) と
同様に処理することにより7-クロロ-3- メチル-1H-イン
デン( 収量2.4g, 収率59%)を得た。¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.29〜7.16 (3H,m), 6.26 〜6.2
5 (1H,m), 3.35 〜3.33(2H,m), 2.16(3H,m) (e) 7-クロロ-3- メチル-1H-インデン-2- カルボン酸の
合成 室温下7-クロロ-3- メチル-1H-インデン(2.3g)に臭化オ
キザリル(2.0ml) を速やかに滴下し，75℃で２時間撹拌
した。以下，実施例６の(e) と同様に処理することによ
り7-クロロ-3- メチル-1H-インデン-2- カルボン酸( 収
量1.3g, 収率43%)を得た。¹ H NMR (CD ₃ OD) δ: 7.51〜7.47 (1H,m), 7.41 〜7.3
2 (2H,m), 3.62 (2H,q,J=2.3Hz), 2.53 (3H,t,J=2.3Hz) (f) N-( アミノイミノメチル)-7-クロロ-3- メチル-1H-
インデン-2- カルボキサミドの合成 N,N'- カルボニルジイミダゾール(1.5g)のDMF(100ml)溶
液に7-クロロ-3- メチル-1H-インデン-2- カルボン酸
(1.3g)を加え室温中1 時間撹拌した( →(i) 溶液とす
る) 。グアニジン塩酸塩(12.1g) のDMF(100ml)溶液にカ
リウム tert-ブトキシド(13.6g) を加え室温で10分撹拌
した。氷冷後，(i) 溶液を氷冷下で１時間かけて滴下
し，そのまま３時間撹拌した。以下実施例６の(f) と同
様に処理することによりN-( アミノイミノメチル)-7-ク
ロロ-3- メチル-1H-インデン-2- カルボキサミド(810m
g, 収率54%)を得た。¹ H NMR (CD ₃ OD) δ: 7.40(1H,dd,J=7.3Hz,1.3Hz), 7.
32(1H,dd,J=7.6Hz,7.3Hz), 7.26(1H,dd,J=7.6Hz,1.3H
z), 3.66 (2H,q,J=2.3Hz), 2.51 (3H,t,J=2.3Hz)(g) N-
( アミノイミノメチル)-7-クロロ-3- メチル-1H-インデ
ン-2- カルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成 窒素雰囲気下、N-( アミノイミノメチル)-7-クロロ-3-
メチル-1H-インデン-2- カルボキサミド(750mg) にイソ
プロピルアルコール(10ml)を加え，室温で撹拌しながら
メタンスルホン酸(870mg) を加えた。80℃まで昇温して
から水(4.5ml)を滴下し，溶解したところで熱時濾過し
た。放冷した後氷冷し30分撹拌した。析出した結晶を濾
取後氷冷したイソプロピルアルコール(1ml×3 回) で洗
浄し，室温で減圧乾燥した。この結晶を水(32ml)で再結
晶することによりN-( アミノイミノメチル)-7-クロロ-3
- メチル-1H-インデン-2- カルボキサミド・メタンスル
ホン酸塩(620mg, 収率59%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.42(1H,brs), 8.37(4H,br
s), 7.68 (1H,dd,J=6.3Hz,2.0Hz), 7.55 〜7.47 (2H,
m), 3.86 (2H,q,J=2.3Hz), 2.56 (3H,t,J=2.3Hz), 2.37
(3H,s) 融点 230 〜231 ℃( 分解）

【００４６】

【発明の効果】

試験例 Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換輸送系阻害作用（イン・ビトロ試験） 〔試験方法〕家森らの方法（J.Hypertension,8,153(199
0)）に準じて試験を行った。すなわち、単離心室筋細胞
（ラット) を用い、酸負荷時の細胞内ＰＨ変化を指標に
してＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換輸送系阻害作用を評価した。 〔試験結果〕

【表１０】

【００４７】本発明化合物はナトリウム／プロトン（Ｎ
ａ⁺ ／Ｈ⁺ ）交換輸送系阻害作用を有し、ナトリウム／
プロトン（Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ ）交換輸送系の亢進に起因する
疾患、例えば、高血圧、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿
病、虚血もしくは虚血再潅流による臓器障害（例えば心
筋虚血再潅流障害、急性腎不全、外科的処置（例えば臓
器移植やＰＴＣＡ (Percutaneous Transluminal Corona
ry Angioplasty) ）により生ずる障害など）、脳虚血障
害（例えば脳梗塞に伴う障害、脳卒中後の後遺症として
起こる障害、脳浮腫など）、細胞の過剰増殖（例えば繊
維芽細胞増殖、平滑筋細胞増殖、メサンギウム細胞増殖
など）が原因となる疾患（例えばアテローム性動脈硬
化、肺繊維症、肝繊維症、腎繊維症、腎糸球体硬化症、
器官肥大、前立腺肥大、糖尿病合併症、ＰＴＣＡ後の再
狭窄など）、内皮細胞の障害による疾患等の治療、予防
薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 521/00 521/00

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 〔式中、ＺはＣＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝ＣＲ₈ Ｒ₉ を
   表し、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃、Ｒ₄ は互いに独立して水素原
   子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、
   シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン原子、ニ
   トロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、芳
   香族基、−ＯＲ₁₀、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−ＳＯ₂ ＮＲ
   ₁₁Ｒ₁₂、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ₁₃（ｎ＝０，１，２）、式
   （２）、 【化２】 式（３）、 【化３】 式（４）、 【化４】 または式（５）、 【化５】 を表し、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、Ｒ₉ は互いに独立し
   て水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアル
   キル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン
   原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、芳香
   族基、−ＯＲ₁₀、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ₁₃、式
   （２）、式（３）、式（４）、または式（５）を表し、
   Ｒ₁₀は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、また
   は芳香族基を表し、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は互いに独立して水素原
   子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、
   シクロアルケニル基、飽和複素環基、芳香族基、または
   式（４）を表すか、あるいはＲ₁₁およびＲ₁₂が互いに結
   合して、これらが結合する窒素原子と共に、環中に酸素
   または硫黄原子を含んでもよい飽和５〜７員環の環状ア
   ミノ基を形成してもよく、その際、該環状アミノ基は、
   １〜４個のアルキル基、置換アルキル基、または−ＯＲ
   ₁₀により置換されていてもよい。Ｒ₁₃はアルキル基、置
   換アルキル基または芳香族基を表し、Ｒa 、Ｒa ' 、Ｒ
   a ''、Ｒb 、Ｒb ' 、Ｒb ''、Ｒc 、Ｒ_C ' 、Ｒc ''、
   Ｒd 、Ｒd ' 、Ｒd ''、Ｒe 、Ｒe ' 、Ｒe ''、Ｒf 、
   Ｒf ' 、Ｒf ''、Ｒg 、Ｒh 、Ｒi 、Ｒj は互いに独立
   して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
   ルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、芳香族
   基、カルボキシル基、またはアルコキシカルボニル基を
   表し、s 、s ' 、s ''、t 、t ' 、t ''、u 、u ' 、u
   ''、は０または１を表し、Ｒ_k は水素原子、アルキル
   基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
   ニル基、飽和複素環基、または芳香族基を表し、Ａは酸
   素原子、−Ｓ（Ｏ）_n −（ｎは前記と同じ意味を表
   す。）または−ＮＲ₁₅−を表し、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅は互いに独
   立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、または
   式（４）を表し、式（５）における環は３〜８員の窒素
   原子１個を含有する飽和複素環を示す。〕で表わされる
   置換グアニジン誘導体またはその医薬として許容される
   酸付加塩。
2. 【請求項２】Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ が互いに独立し
   て、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
   ルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、芳香族基、−ＯＲ
   ₁₀、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−ＳＯ₂ ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｓ（Ｏ）_n
   Ｒ₁₃、または式（５）で示される基である請求項１記載
   の置換グアニジン誘導体またはその医薬として許容され
   る酸付加塩。
3. 【請求項３】ＺがＣＲ₆ Ｒ₇ で示される基である請求項
   １または２記載の置換グアニジン誘導体またはその医薬
   として許容される酸付加塩。
4. 【請求項４】ＺがＣ＝Ｏで示される基である請求項１ま
   たは２記載の置換グアニジン誘導体またはその医薬とし
   て許容される酸付加塩。
5. 【請求項５】ＺがＣ＝ＣＲ₈ Ｒ₉ で示される基である請
   求項１または２記載の置換グアニジン誘導体またはその
   医薬として許容される酸付加塩。
6. 【請求項６】Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ のうち、少なくとも１つ
   以上が水素原子以外の置換基である請求項１記載の置換
   グアニジン誘導体またはその医薬として許容される酸付
   加塩。
7. 【請求項７】式（６） 【化６】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｚは請求項１と同じ
   意味を有し、Ｊは求核試薬によって置換しうる脱離基を
   表わす。）の化合物をグアニジンと反応させることから
   なる請求項１記載の式（１）の化合物または薬理学的に
   許容し得る塩の製造法。
8. 【請求項８】請求項１，２，３，４，５または６記載の
   置換グアニジン誘導体もしくはその医薬として許容され
   る酸付加塩を含有する医薬。
9. 【請求項９】請求項１，２，３，４，５または６記載の
   置換グアニジン誘導体もしくはその医薬として許容され
   る酸付加塩を含有するナトリウム／プロトン交換輸送系
   阻害剤。
10. 【請求項１０】請求項１，２，３，４，５または６記載
    の置換グアニジン誘導体もしくはその医薬として許容さ
    れる酸付加塩を含有する高血圧、不整脈、狭心症、心肥
    大、糖尿病、虚血もしくは虚血再潅流による臓器障害、
    脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または内
    皮細胞の障害による疾患の治療剤もしくは予防剤。