MXPA06005734A - Acidos tetronico y tetramico como inhibidores de beta-secretasa. - Google Patents

Acidos tetronico y tetramico como inhibidores de beta-secretasa.

Info

Publication number
MXPA06005734A
MXPA06005734A MXPA06005734A MXPA06005734A MXPA06005734A MX PA06005734 A MXPA06005734 A MX PA06005734A MX PA06005734 A MXPA06005734 A MX PA06005734A MX PA06005734 A MXPA06005734 A MX PA06005734A MX PA06005734 A MXPA06005734 A MX PA06005734A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
hydroxy
furan
phenyl
acetyl
methyl
Prior art date
Application number
MXPA06005734A
Other languages
English (en)
Inventor
Didier Rombach
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MXPA06005734A publication Critical patent/MXPA06005734A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Esta invencion se refiere a nuevos derivados de acido tetronico y tetramico con actividad inhibidora de beta-secretasa de la formula (I) (ver formula (I)) en donde, R1, R2, R3, R4, R5, R5??, R6 y R6?? son como se definio anteriormente en la presente, a procedimientos para su preparacion, a composiciones que contienen los derivados de acido tetronico y tetramico y a su uso en el tratamiento y prevencion de enfermedades moduladas por un inhibidor de ??-secretasa, tales como enfermedad de Alzheimer.

Description

ÁCIDOS TETRONICO Y TETRAMICO COMO INHIBIDORES DE BETA- SECRETASA Descripción de la invención Esta invención se refiere a nuevos derivados de ácido tetrónico y tetrámico con actividad inhibidora de beta-secretasa, a procedimientos para su preparación, a composiciones gue contienen los derivados de ácido tetrónico y tetrámico y a su uso en el tratamiento y prevención de enfermedades . Un objetivo de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde X es O o NH; R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por benciloxi; R2 es H, alquilo inferior o arilo; R3 es alquilo inferior, -SCH3, acetilo, , en donde Ra es H o alquilo inferior, R*3 es alquilo inferior, heteroarilo, -OC(CH3) 3 o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, REF. : 172471 cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o arilo, heterocicloalquilo, en donde el anillo heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido por COOC(CH3)3; (CH=CR' ) 0-arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi, hidroxilo, benciloxi, halógeno, acetilo, - (CH2) 2NHS02Ph, NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3, - {C?2) 2i s :^3O H.2Cl , o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo, o es 0 ó 1, R' es H o alquilo inferior, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxi, o (CH=CH) g-heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, acetilo, alcoxi, halógeno, COOC(CH3)3 o por bencilo sustituido con halógeno; o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo; q es 0 ó 1; R4 es H, alquilo inferior, -(CH2)2SCH3, -NHCOCH3, -NHS02p-Cl-Ph, amino, -NHC00C (CH3) 3, hidroxilo, arilo, bencilo o bencilo sustituido con halógeno; R5, R5' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o arilo; R , R ' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o -SCH3; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 ó 1; y p es 0 , 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con excepción de que el compuesto no sea 3 -acetil-4-hidroxi-5-isobutil-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona o 3-acetil-5-bencil-4-hidroxi-1,5-dihidro-5H-furan-2 -ona . Los compuestos de 3-acetil-4-hidroxi-5-isobutil- 1, 5-dihidro-pirrol-2-ona y 3-acetil-5-bencil-4-hidroxi-l, 5-dihidro-5H-furan-2-ona se describen en EP 0841063 Al. Estos compuestos se reclaman en la solicitud de patente europea como efectivos para prevenir y tratar citopenia causada por quimioterapia por cáncer, terapia con radiación y similares. A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en esta solicitud tienen las definiciones dadas abajo. Se debe notar que, según se usa en la descripción y las reivindicaciones, las formas singulares "un" , "una" , "uno" y "el" , "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente indique lo contrario. "Alquilo" significa la porción hidrocarburo saturada lineal o ramificada y monovalente que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares o aquellos que se ejemplifican específicamente en la presente. "Alcoxi" significa una porción de la fórmula -0RZ, en donde Rz es una porción alquilo como la definida en la presente. Ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares o aquellas que se ejemplifican específicamente en la presente. "Arilo" significa un radical aromático mono-, bi- o tricíclico que consiste en uno' o más anillos fusionados, en el cual por lo menos un anillo es aromático en naturaleza. El grupo arilo puede ser sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tiol, tioalquilo, halo, haloalquilo, nitro, amino, monoalquila ino, feniloxi, benciloxi, acetilo, - (CH2) 2NHS02Ph, -NHCO(CH2)2NHCpOC(CH3)3, - (CH2) 2NHCOC6H3OCH3Cl , o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo, a menos que se indique específicamente lo contrario. Ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo sustituido opcionalmente, naftilo sustituido opcionalmente, 10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5ilo sustituido opcionalmente, 9H-fluoren-9-ilo sustituido opcionalmente , indan-1-ilo sustituido opcionalmente y similares, o aquellos que se ejemplifican específicamente en la presente. "Ariloxi" significa una porción de la fórmula -0Ry, en donde Ry es una porción arilo como la definida en la presente. Ejemplos de porciones ariloxi incluyen, pero no están limitadas a, fenoxi sustituido opcionalmente y naftoxi sustituido opcionalmente. "Cicloalquilo" significa una porción carbocíclica saturada monovalente o divalente que consiste en anillos mono- o bicíclicos . El cicloalquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, a menos que se indique específicamente lo contrario. Ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo sustituido opcionalmente , ciclobutilo sustituido opcionalmente , ciclopentilo sustituido opcionalmente , ciclopentenilo sustituido opcionalmente , ciciohexilo sustituido opcionalmente , ciclohexileno sustituido opcionalmente , cicioheptilo sustituido opcionalmente y similares o aquellos que se ej emplifican específicamente en la presente . "Halógeno" se refiere un sustituyente fluoro, cloro, bromo o yodo . "Heteroarilo" significa un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tiene por lo menos un anillo aromático y que además contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, O o S , los átomos de anillo restantes siendo C. El heteroarilo puede ser sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, acetilo, -NHCOOC(CH3)3 o bencilo sustituido con halógeno, o para la parte no aromática del anillo cíclico también por oxo, a menos que se indique específicamente lo contrario. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, imidazolilo sustituido opcionalmente, oxazolilo sustituido opcionalmente, tiazolilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalmente, pirrolilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalmente, piridinilo sustituido opcionalmente , pirimidinilo sustituido opcionalmente, indonilo sustituido opcionalmente, isoquinolinilo sustituido opcionalmente, carbazol-9-ilo sustituido opcionalmente, furanilo sustituido opcionalmente, benzofuranilo sustituido opcionalmente, benzo [1 , 2 , 3] tiadiazolilo sustituido opcionalmente, benzo [b] tiofenilo sustituido opcionalmente, 9H-tioxantenilo sustituido opcionalmente, tieno [2 , 3 ~c] pridinilo sustituido opcionalmente y similares o aquellos que se ej emplifican específicamente en la presente . "Heterocicloalquilo" significa una porción saturada monovalente que consiste en uno, dos o tres anillos , que incorpora uno, dos o tres heteroátomos (seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre) . El heterocicloalquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno, dos , tres o cuatro sustituyentes , en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialqµilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente lo contrario. Ejemplos de porciones heterocíclicas incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofuranilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcíonalmente, pirrolidinilo sustituido opcionalmente , morfolinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente y similares o aquellos que se ej emplifican específicamente en la presente . Las "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan las sales que son farmacéuticamente aceptables, como las definidas en la presente, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Estas sales incluyen : sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen ya sea es reemplazado por un ion de metal , por ej emplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio o las sales de adición formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacetico y similares. "LDA" significa diisopropilamida de litio. "DCC" significa diciclohexilcarbodiimida. "EDC" significa clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etil carbodiimida. "DMAP" significa 4-dimetilamino piridina. "BOC" significa t-butiloxicarbonilo. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de ß-secretasa y los compuestos relacionados podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es la causa más común de demencia e . la vida tardía.
Patológicamente la AD se caracteriza por la deposición en el cerebro de amiloide en placas extracelulares y marañas neurofibrilares intracelulares . Las placas amiloides están compuestas principalmente de péptidos amiloides (péptidos Abeta) que se originan a partir de la proteína precursora ß-amiloide (APP) por una serie de etapas de corte proteolítico. Se han identificado varias formas de APP de las cuales las más abundantes son las proteínas de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Todas se originan a partir de un solo gen a través de empalme diferencial. Los péptidos Abeta se derivan del mismo dominio que la APP pero difieren en sus términos N y C, las especies principales tienen una longitud de 40 y 42 aminoácidos. Los péptidos Abeta se producen a partir de APP a través de la acción secuencial de enzimas 2-proteolíticas llamadas ß- y ?-secretasa. La ß-secretasa corta primero en el dominio extracelular de APP justo fuera del dominio de trans-membrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de APP que contiene el dominio TM y citoplásmico (CTFß) . CTFß es el substrato para ?-secretasa que corta en varias posiciones adyacentes dentro de la TM para producir los péptidos Abeta y el fragmento citoplásmico. La ß-secretasa es una aspartil proteasa típica. Se hipotetiza que al inhibir la producción de a-beta se evitará y reducirá la degeneración neurológica, al controlar la formación de placas amiloides , reduciendo la neurotoxicidad y, generalmente , mediando la patología asociada con la producción A-beta. Los compuestos que inhiben la actividad beta- o gamma- secret asa, ya sea directa o indirectamente, no podrían controlar la producción de A-beta . Así , los compuestos de esta invención serán útiles para tratar AD al bloquear la actividad de ß-secretasa y reducir o prevenir la formación de los péptidos A-beta . Los objetivos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I per se, el uso de estos compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que se relacionan con la inhibición de ß-secretasa, su fabricación, medicamentos a base de un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedad de Alzheimer . Un obj etivo más de la invención son todas las formas de enantiómeros , racematos o mezclas diastereoméricas de los compuestos de la fórmula I En una modalidad la invención proporciona los compuestos de la fórmula general la en donde R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por benciloxi; R2 es H, alquilo inferior o arilo; R3 es alquilo inferior, -SCH3, acetilo, . II , en donde Ra es H o alquilo inferior, Rb es o alquilo inferior, heteroarilo, -OC(CH3)3 o arilo, en donde el anillo arilo es . no sustituido o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o arilo, heterocicloalquilo, en donde el anillo heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido por COOC(CH3)3; (CH=CR' ) o-arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi, hidroxilo, benciloxi, halógeno, acetilo, - (CH2) 2NHS02Ph, NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3, - (CH2) 2NHCOC6H3OCH3Cl , o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo, o es 0 ó 1, R' es H o alquilo inferior, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxi, o (CH=CH)q-heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, acetilo, alcoxi, halógeno, COOC(CH3)3 o por bencilo sustituido con halógeno; o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo; q es 0 ó 1; R4 es H, alquilo inferior, -(CH2)2SCH3, -NHCOCH3, -NHS02p-Cl-Ph, amino, -NHCOOC (CH3) 3, hidroxilo, arilo, bencilo o bencilo sustituido con halógeno; R5, R5/ son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o arilo; Rs, R6' son independientemente uno del otro, H, alquilo i-nferior o -SCH3; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 ó 1; y p es 0, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con excepción de que el compuesto no sea 3-acetil-5-bencil-4-hidroxi-1,5-dihidro-5H-furan-2-ona . En otra modalidad la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula la, en donde: R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por benciloxi; R2 es H, alquilo inferior o arilo; R3 es alquilo inferior, -SCH3, acetilo, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o arilo, heterocicloalquilo, (CH=CR' ) o-arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi, hidroxilo, benciloxi, halógeno, acetilo, - (CH2) 2NHS02Ph, NHCO (CH2) 2NHC00C (CH3) 3 o - (CH2) 2NHC0C6H30CH3C1 , o es 0 ó 1, R' es H o alquilo inferior, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxi, o (CH=CH) q-heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, acetilo, alcoxi, halógeno o por bencilo sustituido con halógeno; q es 0 ó 1; R4 es H, alquilo inferior, -(CH2)2SCH3, -NHS02p-Cl-Ph, amino, -NHCOOC (CH3) 3, hidroxilo, arilo, bencilo o bencilo sustituido con halógeno; R5, R5' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o arilo; R6, R6' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o -SCH3; m es 1, 2 ó 3; n es O ó 1; y p es O, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con excepción de que el compuesto no sea 3-acetil-5-bencil-4-hidroxi-l, 5-dihidro-5H-furan-2-ona. En otra modalidad más la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula la, en donde R1 es metilo, ciciohexilo, fenilo, morfolin-4-ilo o 4-benciloxi-fenilo; R2 es H, metilo o fenilo; R3 es metilo, -SCH3, acetilo, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por metilo, ter-butilo o fenilo, tetrahidro-furan-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, 1-ter-butiloxicarbonilpirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, l-ter~ butiloxicarbonil piperidin-2-ilo, (CH=CR' ) o-arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por metilo, ter-butilo, metoxi, hidroxilo, benciloxi, cloro, fluoro, acetilo, - (CH2)2NHS02Ph, -NHC0(CH2)2NHC00C(CH3)3 o - (CH2) 2NHC0-3-cloro-2-metoxibenceno, o es 0 ó 1, R' es H o metilo, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por metilo o metoxi, o (CH=CH)q-heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por metilo, acetilo, metoxi, cloro o por bencilo sustituido con cloro o fluoro; q es 0 ó 1; R4 es H, metilo, etilo, - (CH2) 2SCH3, -NHSCbp-Cl -Fenilo, amino, -NHCOOC (CH3) 3, hidroxilo, fenilo, bencilo o bencilo sustituido con cloro; R5 , R5 ' son independientemente uno del otro, H, metilo o fenilo ; R6, RS son independientemente uno del otro, H, metilo o -SCH3 ; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 ó 1 ; y p es 0 , 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con excepción de que el compuesto no sea 3 -acetil- 5 -bencil -4 -hidroxi -1 , 5 -dihidro-5H-furan-2 -ona . En otra modalidad más la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula la, en donde R1 es metilo , ciciohexilo, fenilo , morfolin-4 -ilo o 4 -benciloxi-fenilo; R2 es H, metilo o fenilo ; R3 es metilo, -SCH3, acetilo, ciclopropanilo, 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanilo, 2-fenil-ciclopropanilo, ciclopent-2-enilo, ciclohexanilo, 4-ter-butil-ciclohexanilo, tetrahidro-furan-2-ilo, pirrolidin-2- ilo, l-ter-butiloxicarbonilpirrolidin-2 -ilo, piperidin-2-ilo, l-ter-butiloxicarbonilpiperidin-2-ilo, fenilo, 2-toluenilo, 3-toluenilo, 4-ter-butil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-benciloxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, -CH=C-fenilo, 2 , 4-dimetoxi-fenilo, 2 , 5-dimetoxi-fenilo, 3, 4-dimetoxi-fenilo, 3 , 5-dimetoxi-fenilo, 4,5-dimetoxi-fenilo, 4-metoxi-2-metil-fenilo, 4-metoxi-3-metil-fenilo, -fenil-4- (CH2)2NHS02Ph, -fenil-4-NHC0 (CH2) 2NHCOOC (CH3) 3, -fenil-4- (CH2) 2NHCO-3-cloro-2-metoxibenceno, naftlen-2-ilo, 6-metoxi-naftalen-2-ilo, 2-acetil-naftalen-l-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ílo, 9H-fluoren-9-ilo, fenoxi, 3-dimetil-fenoxi, 2 , 3-dimetil-fenoxi, 2-metoxi-fenoxi, 3 -metoxi-fenoxi, naftalen-1-iloxi, -CH=CH-piridin-3-ilo, indol-1-ilo, lH-indol-3-ilo, l-metil-lH-indol-3-ilo, 4-fluoro-bencil-lH-indol-3-ilo, 1- (4-cloro-bencil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ilo, 1- (4-cloro-benzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ilo, 2-acetil-l, 2-dihidro-isoquinolin-1-ilo, 1,2,3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, (éster ter-butílico de ácido 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico) -3-ilo, 2-metil-benzofuran-3-ilo, 5-cloro-benzofuran-3-ilo, benzo [b] tiofen-3 -ilo o 9H-tioxanten-9-ilo, R4 es H, metilo, etilo, (CH2)2SCH3, -NHS02p-Cl-Fenilo, amino, -NHC00C (CH3) 3, hidroxilo, fenilo, bencilo o bencilo sustituido Con cloro; R5, R5' son independientemente uno del otro, H, metilo o fenilo; R6, R5 son independientemente uno del otro, H, metilo o -SCH3; m es 1, 2 ó 3; n es 0 ó 1; y p es 0 , 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con excepción de que el compuesto no sea 3 -acetil-5-bencil-4-hidroxi-1, 5-dihidro-5H-furan-2-ona. Aún otra modalidad de la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula general Ib en donde R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por benciloxi; R2 es H, alquilo inferior o arilo; R3 es alquilo inferior, -SCH3, acetilo, , en donde Ra es H o alquilo inferior, Rb es alquilo inferior, heteroarilo, -0C(CH3)3 o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o arilo, heterocicloalquilo, en donde el anillo heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido por COOC(CH3)3; (CH=CR' ) o-arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi, hidroxilo, benciloxi, halógeno, acetilo, - (CH2) 2NHS02Ph, NHC0(CH2)2NHC00C(CH3)3 o - (CH2) 2NHCOC6H3OCH3Cl , o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo, o es 0 ó 1, R' es H o alquilo inferior, ariloxi, en donde el anillo arilo es nó sustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxi, o (CH=CH) g-heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, acetilo, alcoxi, halógeno, COOC(CH3)3 o por bencilo sustituido con halógeno; o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo; q es 0 ó 1; R4 es H, alquilo inferior, -(CH2)2SCH3, -NHCOCH3, -NHS02p-Cl-Ph, amino, -NHCOOC (CH3) 3, hidroxilo, arilo, bencilo o bencilo sustituido con halógeno; R5, R5' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o arilo; R6, R5' son independientemente uno del otro,- H, alquilo inferior o -SCH3; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 ó 1; y p es 0 , 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con excepción de que el compuesto no sea 3-acetil- 4-hidroxi-5-isobutil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona. Aún otra modalidad más de la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula Ib, en donde R1 es arilo; R2 es H; R3 es' -SCH3; • II , en donde Ra es H o alquilo inferior, R es alquilo inferior, heteroarilo, -0C(CH3)3 o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, heterocicloalquilo, en donde el anillo heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido por COOC(CH3)3; arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alcoxi, o heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, COOC(CH3)3 o por bencilo sustituido con halógeno; o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo; R4 es H, alquilo inferior, -NHC0CH3, amino, NHC00C(CH3)3, arilo o bencilo; R5, R5' son H; R6, R6' son H; m es 2 ; n es 0 ó 1; y p es 0 , 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad más de la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula Ib en donde R1 es fenilo; R2 es H; R3 es -SCH3; , en donde Ra es H o metilo, Rb es metilo, lH-pirrol-3-ilo, -OC(CH3)3 o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por metilo, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por metilo, heterocicloalquilo, en donde el anillo heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido por COOC(CH3)3; arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por metilo, ter-butilo, metoxi, benciloxi o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por metoxi, o heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por metilo, COOC(CH3)3 o por 4-fluoro-bencilo-1-ilo, o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo; R4 es H, metilo, -NHC0CH3, amino, -NHCOOC (CH3) 3, fenilo o bencilo; Rs, R5' son H; R6, R6' son H; m es 2 ; n es 0 ó 1; y p es 0, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad más de la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula Ib, en donde R1 es fenilo; R2 es H; R3 es -SCH3, NHCOCH3, -NHCO-fenilo, -NHCO- (4-metil-fenilo) , -NHCO- (2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) , NHCOOC (CH3) 3, ciclopropanilo, 1-metil-ciclopropanilo, ciclohexanilo, l-ter-butiloxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 1-ter-butiloxicarbonilpiperidin-2-ilo, tetrahidro-furan-2-ilo, fenilo, toluenilo, 4-ter-butil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-benzoxi-fenilo, 3, 4-dimetoxi-fenilo, naftalen-2-ilo, 6-metoxi-naftalen-2-ilo, 3-oxo-indan-1-ilo, 2-metil-fenoxilo, 1,2, 5-trimetil-lH-pirrol-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 5-metil-2,4-dioxo-lH-piriminin-l-ilo, 3-metil-furan-2-ilo, indol-1-ilo, lH-indol-3-ilo, (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-ilo, isoquinolin-3-ilo, éster ter-butílico de ácido 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico, tieno [2 , 3-c] piridin-7-ilo, benzo [1, 2,3] tiadiazol-5-ilo, 2, 3-dihidro-benzofuran-7-ilo, 2-benzo [b] tiofen-3-ilo o carbazol-9-ilo, R4 es H, metilo, -NHCOCH3, amino, -NHCOOC (CH3) 3, fenilo o bencilo; R5,R? son H; R5,R6' son H; m es 2 ; n es 0 ó 1; y p es 0, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos representativos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención se muestran abajo en la siguiente tabla 1. Tabla 1 Aún otra modalidad más de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, el cual es Rac-4-hidroxi-5-isobutil-3- [ (9H-tioxanten-9-il) -acetil] -5H-furan-2-ona; 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2 (R, S) -metil-propionil] - 5 (R,S) -ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-cloro-N- (2- {4- [3- (5 (R, S) -ciclohexílmetil-4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-furan-3-il) -2 (R, S) -metil-3-oxo-propil] -fenil} -etil) -2-metoxi-benzamida; Rac-5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5H-furan-2-ona; Rac-5-ciclohexilmetil-3-{ [1- (4-fluoro-bencil) -1H-indol-3-il] -acetil} -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; Rac-5-ciclohexilmetil-3- [ (9H-fluoren-9-il) -acetil] -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; Rac-3- (carbazol-9-il-acetil) -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5(R,S) -Bencil-3- [3- (4-ter-butil-fenil) -2 (R,S) -metil-propionil] -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-3~ [ (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-3~ [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3- (3 , 3-difenil-propionil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5- (3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona; Rac-3- [ (9H-fluoren-9-il) -acetil] -4-hidroxi-5-metil-5-fenetil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3 (R, S) - [2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionil] -5 (R,S) -fenetil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; éster ter-butílico de ácido [1- (4-benciloxi-bencil) -2- (4-hidroxi-2-oxo-5 (R,S) -fenetil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -2 (R,S) -oxo-etil] -carbámico; Rac-4-hidroxi-3- (indol-1-il-acetil) -5-fenetil-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona o Rac-3- (carbazol-9-il-acetil) -4-hidroxi-5-fenetil-1, 5-dihidro-pírrol-2-ona. Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales f rmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito abajo, este procedimiento comprende: la acilación de un compuesto de la fórmula II en donde X es O o NH; R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por benciloxi; R2 es H, alquilo inferior o arilo; R6, R6' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o -SCH3; m es 1 , 2 ó 3 ; con un ácido carboxílico de la fórmula III HOOC-(CHR4)n-(CR5R5')p-R3 (IH) en donde R es alquilo inferior, -SCH3, acetilo, • ll , en donde Ra es H o alquilo inferior, Rb es alquilo inferior, heteroarilo, -OC(CH3)3 o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o arilo, heterocicloalquilo, en donde el anillo heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido por COOC(CH3)3; (CH=CR' ) 0-arilo, - en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi, hidroxilo, benciloxi, halógeno, acetilo, - (CH2) 2NHS02Ph, NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3, - (CH2) 2NHCOC6H3OCH3Cl , o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo, o es 0 ó 1, R' es H o alquilo inferior, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxi, o (CH=CH) q-heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, acetilo, alcoxi, halógeno, -COOC(CH3)3 o por bencilo sustituido con halógeno; o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo; q es 0 ó 1; R4 es H, alquilo inferior, -(CH2)2SCH3/ -NHCOCH3, -NHS02p-Cl-Ph, amino, -NHCOOC (CH3) 3, hidroxilo, arilo, bencilo o bencilo sustituido con halógeno; R5, R5' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o arilo; n es 0 ó 1; y p es 0 , 1 , 2 ó 3 ; para producir un compuesto de la fórmula I en donde X, R1, R , R , R4, R , R5 , R5 , R& , m, n y p, son como se definió arriba y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula la se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1 : Esquema de reacción 1 . Ha l ,a.
Los aldehidos o cetonas IV pueden hacerse reaccionar con éster metílico de ácido 3 (E) -metoxi-acrílico V (Miyata, Okiko; Schmidt, Richard R . ; Angewandte Chemie (1982) , 94 (8) , 651-2) en solventes como éter dietílico o THF en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio (LDA) a una temperatura en la escala de -100°C a -50°C, o a -80°C para dar los derivados de ácido tetrónico VI. El corte del grupo metoxi en VI puede lograrse con un ácido mineral fuerte tal como Hl , HBr o HCl de preferencia HBr en agua y ácido acético a una temperatura en la escala de 20°C a 100°C, o a 40°C para dar el ácido tetrónico lia. La acilación de lia seguida por la redisposición de Fries (Nomura, Keiichi; Hori , Kozo; Arai, Mikio; Yoshii, Eiichi; Chem. Pharm. Bull. (1986), 34(12), 5188-90) se puede llevar a cabo con un ácido carboxílico y un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N- (3 -dimet ilaminopropil ) -N' -etil carbodiimida (EDC), de preferencia EDC y una base tal como una alquilamina, de preferencia NEt3 en un solvente como CH2C12 o THF, de preferencia THF en presencia de 10 a 50% molar, de preferencia 30% molar de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) a una temperatura en la escala de 0°C a 35°C, de preferencia a 25°C para dar el ácido tetrónico acilado a. Los compuestos de la fórmula Ib se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 2 : ^ Esquema de reacción 2 VII VIII DC pb Ib El ácido tetrámico Ilb puede prepararse de acuerdo con el método descrito por Jouin, P; Castro, B; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1177. La acilación de Ilb seguida por la redisposición de Fries (Nomura, Keiichi; Hori, Kozo; Arai, Mikio; Yoshii, Eiichi; Chem. Pharm. Bull . (1986), 34(12), 5188-90) se puede llevar a cabo con un ácido carboxílico y un agente deshidratante tal como DCC o EDC, de preferencia EDC y una base tal como una alquilamina, de preferencia NEt3 en un solvente tal como CH2C12 o THF, de preferencia THF en presencia de 10 a 50% molar, preferiblemente 30% molar de DMAP a temperaturas de entre 0°C a 35°C, de preferencia a 25°C para dar el ácido tetrámico acilado Ib.
Una descripción más detallada para preparar un compuesto de la fórmula I se puede encontrar en los ejemplos A1-A46, B1-B39, C1-C33, D1-D7, E1-E52, F1-F7, G1-G30, Hl, II-17, J1-J5 y K1-K46. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valuables. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la ß-secretasa. Los métodos de tamizado celular para inhibidores de la producción de A-beta, métodos de prueba para la supresión in vivo de la producción A-beta y ensayos con membranas o extractos celulares para la detección de la actividad secretasa se conocen en la técnica y han sido descritos en numerosas publicaciones, incluyendo WO 98/22493, US 5,703,129, US 5,593,846 y GB 2,395,124; todas incorporadas en la presente a manera de referencia. La ß-secretasa ha sido descrita en varias publicaciones incluyendo EP 855,444, WO 00/17,369, WO 00/58,479, WO 00/47,618, WO 01/00,663 y WO 01/00,665. Por ejemplo, la inhibición de ß-secretasa de los compuestos farmacéuticos puede demostrarse por su capacidad, por ejemplo, para inhibir el corte de un substrato péptido fluorescente (por ejemplo, en un ensayo tal como, por ejemplo, el ensayo FRET como el descrito, entre otros por Grueninger-Leitch et al.) o para desplazar, por ejemplo, un inhibidor de ß-secretasa peptídico en el sitio de unión activo de ß-secretasa, por ejemplo, como se demuestra de acuerdo con el siguiente método de prueba.
Ensayo de unión a radioligandos competitivo (RLBA) Microplacas de 96 pocilios (Optiplate Packard) se recubren con proteína BACE purificada (véase, por ejemplo, GB 2,385,124: Ejemplos 1 y 2) usando un concentración de 1 µg/mL en regulador de pH de citrato de sodio 30 mM ajustado a pH 5.5. El recubrimiento se logra por incubación de 100 µl/pocillo durante 1-3 días a 4°C. La placa se lava después con 2x 300 µl/pocillo de citrato 10 mM, pH 4.1. A cada pocilio, se le dispensa 100 µl de regulador de pH de unión (citrato 30 mM, NaCl 100 mM, 0.1% de BSA, pH 4.1). El compuesto de prueba se añade en 5 µl a partir de una solución de abastecimiento de DMSO o diluciones adecuadas . A esto se le añade el rastreador (Compuesto A tritiado, véase, por ejemplo, GV 2,385,124: Ejemplo 4) en 10 µl/pocillo a partir de una solución de abastecimiento de 10 µCi/mL en regulador de pH de unión. Después de la incubación durante 1.5-2 horas en una cámara húmeda a temperatura ambiente la placa se lava con 2 x 300 µl/pocillo de agua y se voltea sobre una toalla seca. Después de la adición de 50 µl/pocillo de MicroScint20 (Packard) la placa se sella y se hace vibrar durante 5 segundos. La radioactividad ligada se cuenta en un aparato Topcount (Packard) . La unión total es típicamente de entre 2000 y 10000 cpm/pocillo dependiendo principalmente de la pureza y concentración de la proteína BACE. La unión no específica evaluada por la competencia con >1 µM de inhibidor peptídico (Bachem #H-4848) es típicamente de entre 30 y 300 cpm/pocillo. Los valores IC-50 se calculan por Excel FIT de Microsoft . Los datos de inhibición IC50 ejemplares para la inhibición de ß-secretasa se dan a continuación en la tabla 2 : En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibición de ß-secretasa. En otra modalidad más la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central . En otra modalidad la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de medicamentos para la prevención o tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina suave y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también se puede llevar a cabo rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección. El compuesto de la fórmula I puede procesarse con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares pueden usarse, por ejemplo como estos vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no se requieren vehículos, sin embargo, normalmente se requieren en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares . Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden además contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de enmascaramiento o antioxidantes . También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también un objetivo de la presente invención, al igual que un procedimiento para su producción, el cual comprende poner uno o más compuestos de la fórmula I y/o sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valuables en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes . De acuerdo con la invención, los compuestos de la invención de la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente • aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades a base de la inhibición de la ß-secretasa, tales como enfermedad de Alzheimer. La dosis puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, tendrá que ser ajustada para los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de administración oral la dosis para adultos puede variar de alrededor de 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg al día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis divididas y, además, el límite superior también puede excederse cuando se encuentre que esto es lo indicado .
Formulación de tabletas (Granulación en húmedo) Artículo Ingredientes mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los artículos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los granulos a 50°C. 3. Se pasan los granulos a través de un equipo de molienda adecuado. 4. Se añade el artículo 5 y se mezcla durante 3 minutos; se comprime en una prensa adecuada.
Formulación para cápsulas Artículo Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de la fónriula I 5 25 100 500 2. Lactosa hidratada 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los artículos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. Se añaden los artículos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos . 3. Se rellena en una cápsula adecuada.
Ejemplo Al (RS) -4-Hidroxi-5-isobutil-3- (3-metil-butiril) -5H-furan-2-ona a) 5-Isobutil-4-metoxi-5H-furan-2-ona A una solución de 20 ml de LDA (2M en THF) y 130 ml de THF se le añadió a -95°C a -100 °C una solución de 5.47 g de éster metílico de ácido 3 (E) -metoxi-acrílico en 4.5 ml de THF durante 1 min, la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 min, que fue seguida por la adición de una solución pre enfriada (-78°C) de 33 mmoles del 3-metil butiraldehído en 4.5 ml de THF durante 2 min y se continuó la agitación a -100°C durante 30 min y a -78°C durante 1 h. La solución fría se vertió en 130 ml de agua helada, el pH se ajustó a 4 con 6.5 ml de HCl acuoso (37%) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-heptano/AcOEt, varias proporciones) para dar la 5-isobutil-4-metoxi-5H-furan-2-ona en 30-40% de rendimiento . MS: 171.2 (M+H)+ b) 4-Hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona Una mezcla de la 5-isobutil-4-metoxi-5H-furan-2-ona (10 mmoles) y 15 ml de HCl acuoso (37%) se agitó a 40°C hasta que se completó la reacción. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua enfriada con hielo y se secó. Una mezcla de reacción aceitosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo fue ya sea triturado con AcOEt/hexano o cromatografiado con diclorometano/MeOH (varias proporciones) para dar la 4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona en 60-90% de rendimiento . MS: 100.1 (M-C4H3) + c) (RS) -4-Hidroxi-5-isobutil-3- (3-metil-butiril) - 5H-furan-2-ona A una suspensión de la 4 -hidroxi-5 - isobutil-5H-furan-2-ona (0.2 mmoles), NEt3 (0.68 mmoles), DMAP (0.066 mmoles) y EDC (0.44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22°C ácido 3 -metil-butírico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó la agitación hasta que se completó la reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl , la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó y se evaporó. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar la (RS) -4-hidroxi-5-isobutil-3- (3-metil-butiril) -5H-furan-2-ona en 10-60% de rendimiento. MS m/e (%) : 239.2 (M-H) _ Ejemplo A2 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (3-metilsulfanil-propionil) -5H-furan- 2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3-metilsulfañil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 256.9 (M-H)" Ejemplo A3 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (4-metil-pentanoil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 4-metil-pentanoicoo (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 253.2 (M-H) " Ejemplo A4 1- (4-Hidroxi-5-isobutil-2-oxo-2/5-dihidro-£uran-3-il) -2- metil-pentan-l/4-diona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2-metil-4oxo-pentanoico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3 -metil-butírico en la etapa c) .
MS: 268.3 (M-H) " Ejemplo A5 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2,2,3,3-tetrametil- ciclopropancarbonil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el .ejemplo Al usando ácido 2 , 2 , 3 , 3 , -tetrametil-ciclopropancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 279.0 (M-H) Ejemplo A6 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (tetrahidro-furan-2-carbonil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 252.9 (M-H) " Ejemplo A7 3 -Ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5-isobutil-5H-£uran-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido ciclohexancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3 -metil-butírico en la etapa c) . MS: 265.2 (M-H) " Ejemplo A8 3- (4-ter-Butil-ciclohexancarbonil) -4-hidroxi-5-isobutil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se' obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 4-ter-butil-ciclohexancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 321.1 (M-H)" Ejemplo A9 3- (Ciclopent-2-enil-acetil) -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido ciclopent-2-encarboxílico (preparado de acuerdo con Palaty, Jan; Abbott, Frank S.; Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(17), 3398-406) en lugar del ácido 3 -metil-butírico en la etapa c) . MS: 263.1 (M-H)" Ejemplo A10 3- (2-Ciclohexil-acetil) -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido ciclohexil-acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 281.1 (M+H) + Ejemplo All 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido ciclohexil-butírico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 307.0 (M-H)" Ejemplo A12 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2-fenoxi-benzoil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2-fenoxi-benzoico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 351.2 (M-H)" Ejemplo A13 4-Hidroxi-5-isobu il-3 -fenilacetil-5H-furan-2-ona . El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido fenil-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 275.1 (M+H) + Ejemplo A14 4-Hidroxi-5-isobutil-3-o-tolilacetil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido o-tolil-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metil-butírico en la etapa c) . MS: 287.2 (M-H)" Ejemplo A15 3- [ (4-Cloro-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido (4-cloro-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 307.2 (M-H) " Ejemplo A16 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [2- (4-metoxi-3-metil-fenil) -acetil] - 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido (4-metoxi-3-metil-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 317.1 (M-H)" Ejemplo A17 3- [2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido (3 , 5-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 352.3 (M+NH4) + Ejemplo A18 3- [2- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido (2 , 5-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 335.2 (M+H) + Ejemplo Al9 3- [2- (2 ,4-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido (3 , 4-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 335.2 (M+H) + Ejemplo A20 3 - (2-Fenil-propionil-4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2-feníl-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 287.0 (M-H)" Ejemplo A21 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona . El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2-fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 303.2 (M+H) + Ejemplo A22 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2- (6-metoxi-naftalen-2-il) - propionil] -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 369.2 (M+H) + Ejemplo A23 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (3-fenil-propionil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3 -fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3 -metil-butírico en la etapa c) . MS: 287.0 (M+H) " Ejemplo A24 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (3-m-tolil-propionil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3-m-tolil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 320.4 (M+NH4) Ejemplo A25 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [3- (3 -metoxi-fenil) -propionil] -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3- (3-metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 336.2 (M+NH4) + Ejemplo A26 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [3- (4-metoxi-fenil) -piopionil] -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3- (4-metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3 -metil-butírico en la etapa c) . MS: 336.2 (M+NH4) + Ejemplo A27 3- [3- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -propionil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3- (2, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar del' ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 349.4 (M+H) + Ejemplo A28 3- [3- (4-Cloro-fenil) -2-metil-propionil] -4-hidroxi-5-isobutil- 5H"furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3- (4-cloro-fenil) -2-metil-propiónico (preparado de acuerdo con Ferorelli, S . ,- Loiodice, F.; Tortorella, V.; Amoroso, R. ; Bettoni, G. ; Conté-Camerino, D.; De Luca, A.; Fármaco (1997), 52(6-7), 367-374) en lugar del ácido 3-metilbutírico en la etapa c) . MS: 354.3 (M+NH4) + Ejemplo A29 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2-metil-propionil] -4-hidroxi-5- isobutil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propiónico (preparado de acuerdo con Ruchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-93) en lugar del ácido 3-metilbutírico en la etapa c) . MS: 376.5 (M+NH4) + Ejemplo A30 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (3-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3-fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 320.4 (M+NH4) + Ejemplo A31 4-Hidroxi-5-isobutil-3- ( (R) - (R) -2-fenil-ciclopropancarbonil) - 5H-furan-2"ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido (R) - (R) -2-fenil-ciclopropancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 318.3 (M+NH4) + Ejemplo A32 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [2- (2 -metoxi -fenoxi) -acetil] -5H-furan- 2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2- (2 -metoxi -fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metíl-butírico en la etapa c) . MS: 319.1 (M-H)" Ejemplo A33 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [2- (na talen-1-iloxi) -acetil] -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2- (naftalen-1-iloxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 339.0 (M-H)" Ejemplo A34 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2-fenoxi-propionil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2-fenoxi-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metilbutírico en la etapa c) MS: 322.4 (M+NH4) + Ejemplo A35 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (4-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 4-fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 301.2 (M-H)" Ejemplo A36 3- [4- (3,4-Dimetoxi-fenil) -butiril] -4-hidroxi-5-isobutil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 4- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -butírico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 380.3 (M+NH4) + Ejemplo A37 4-Hidroxi-5-isobutil-3- ( (Z) -2-metil-5-piridin-3-il-pent-4- enoil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido (Z) -2-metil-5-piridin-3-il-pent-4-enoico (preparado de acuerdo con Ziegler, Frederick E.; Sobolov, Susan B. Journal of the American Chemical Society (1990), 112(7), 2749-58) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 328.1 (M-H) " Ejemplo A38 4-Hidroxi-5-isobutil-3- ( (Z) -2-metil-5-fenil-hex-4-enoil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido (Z) -2-metil-5-fenil-hex-4-enoico (preparado de acuerdo con Ziegler, Frederick E.; Sobolov, Susan B. Journal of the American Chemical Society (1990) , 112(7), 2749-58) en lugar del ácido 3-metilbutírico en la etapa c) . MS: 341.1 (M-H)" Ejemplo A39 4-Hidroxi-3- (2-lH-indol-3-il-acetil) -5-isobutil-5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2-lH-indol-3-il-acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 314.2 (M+H) + Ejemplo A40 4-Hidroxi-3- (3 -lH-indol-3-il-propionil) -5-isobutil-5H-furan- 2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3-lH-indol-3-il-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metil-butírico en la etapa c) . MS: 345.3 (M+NH4) + Ejemplo A41 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2-naf talen-2-il-acetil) -5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2 -naftalen-2-il-acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3 -metil -butírico en la etapa c) . MS: 342.2 (M+NH4) + Ejemplo A42 3- [2- (2-Acetil-l,2-dihidro-isoquinolin-l-il) -acetil] -4- hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 2- (2-acetil-l,2-dihidro-isoquinolin-1-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3 -metil -butírico en la etapa c) . MS: 368.0 (M-H)" Ejemplo A43 3 -Difenilacetil -4 -hidroxi- 5 -isobutil- 5H-furan-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido difenilacético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metil -butírico en la etapa c) . MS: 368.3 (M+NH4) + Ejemplo A44 3- (3,3-Difenil-propionil) -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido 3, 3-difenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 363.1 (M-H) " Ejemplo A 5 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [ (9H-tioxanten-9-il) -acetil] -5H-furan- 2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido (9H-tioxanten-9-il) -acético (preparado de acuerdo con Jilek, Jiri 0.; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Ryska, Miroslav; Pomykacek) Josef; Protiva, Miroslav. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1979), 44(7), 2124-38) en lugar del ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 312.4 (M+NH4) + Ejemplo A46 3- [ (10, ll-Dihidro-5H-dibenzo [a d] ciclohepten-5-il) -acetil] -4- hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Al usando ácido (10,1 l-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-iI) -acético (preparado de acuerdo con Tucker, Thomas J.; Lumma, William C; Lewis; S. Dale; Gardell, Stephen J.; Lucas, Bobby J.; Sisko, Jack T.; Lynch, Joseph J.; Lyle, Elizabeth A.; Baskin, Elizabeth P.; Woltmann, Richard F.; Appleby, Sandra D. ; Chen, I-Wu; Dancheck, Kimberley B.; Naylor-Olsen, Adel M. ; Krueger, Julie A.; Cooper, Carolyn M. ; Vacca, Joseph P. Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(22), 3687-3693) en lugar de ácido 3-metil-butírico en la etapa c) . MS: 308.4 (M+NH4) + Ejemplo Bl 4-Hidroxi-3 - (3 -metilsulf añil -propionil) -5- (2 -metilsulf anil- propil) -5H-furan-2 -ona a) 4-Metoxi-5- (2 -metil -sulf añil -propil) -5H-furan-2-ona A una solución de 20 ml de LDA (2M en THF) y 130 ml de THF se le añadió a - 95 °C a -100°C una solución de 5.47 g de éster metílico de ácido 3 (E) -metoxi-acrílico en 4 .5 ml de THF durante 1 min, la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 min, que fue seguida por la adición de una solución pre-enfriada ( -78 °C) de 33 mmoles del 3 -metilsulf anil-butiraldehído en 4 .5 ml de THF durante 2 min y se continuó la agitación a -100 °C durante 30 min y a -78 °C durante 1 h . La solución fría se vertió en 130 ml de agua helada, el pH se ajustó a 4 con 6 .5 ml de HCl acuoso (37%) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-heptano/AcOEt, varias proporciones) para dar la 4-metoxi-5- (2-metil-sulfanil-propil) -5H-furan-2-ona en 30-40% de rendimiento . MS: 202.3 (M) + b) 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona Una mezcla de la 4-metoxi-5- (2-metil-sulfanil-propil) -5H-furan-2-ona (10 mmoles) y 15 ml de HCl acuoso (37%) se agitó a 40°C hasta que se completó la reacción. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua enfriada con hielo y se secó. Una mezcla de reacción aceitosa se extraj o con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron . El residuo fue ya sea triturado con AcOEt/hexano o cromatograf iado con diclorometano/MeOH (varias proporciones) para dar la 4-hidroxi-5- (2 -metilsulf anil-propil) -5H-furan-2 -ona en 60-90% de rendimiento . MS : 188 . 0 (M) + c) 4-Hidroxi-3- (3 -metilsulf añil -propionil) -5- (2 -metilsulf anil-propil ) -5H-furan-2 -ona A una suspensión de la 4 -hidroxi- 5- (2-metilsulfanil -propil) -5H-furan-2 -ona ( 0 .2 mmoles) , NEt3 (0 . 68 mmoles) , DMAP ( 0 . 066 mmoles) y EDC (0 .44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22 °C ácido 3 -metilsulf anil-propiónico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó la agitación hasta que se completó la reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar la 4-hidroxi-3- (3 -metilsulf nil-propionil) -5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona en 10-60% de rendimiento. MS: 289.0 (M-H)" Ejemplo B2 3-Ciclopropancarbonil-4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) - 5H-fu an-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido ciclopropancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 255.0 (M-H) " Ejemplo B3 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (2,2,3,3-tetrametil- ciclopropancarbonil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2, 2, 3 , 3 -tetrametil- ciclopropancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 311.0 (M-H)" Ejemplo B4 4-Hidroxi-5- (2 -metilsulf anil-propil) -3- (tetrahidro-furan-2- carbonil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido tetrahidro-furan-2 -carboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulf anil-propiónico en la etapa c) . MS: 285.0 (M-H)" Ejemplo B5 3-Ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5- (2 -metilsulf anil-propil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido ciclohexancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulf añil -propiónico en la etapa c) . MS: 297.2 (M-H) " Ejemplo B6 3- (4-ter-butil-ciclohexancarbonil) -4-hidroxi-5- (2- metilsulf anil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 4-ter-butil-ciclohexancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 353.2 (M-H) " Ejemplo B7 3- (2-Ciclohexil-acetil) -4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) - 5H-fura -2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2-ciclohexil-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 311.0 (M-H)" Ejemplo B8 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5- (2 -metilsulfanil- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 4-ciclohexil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 339.1 (M-H)" Ejemplo B9 4-Hidroxi-5- (2 -metilsulf nil-propil) -3- enilacetil-5H-furan- 2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido fenilacético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 305.0 (M-H) " Ejemplo BIO 4-Hidroxi-3- [2- (4-metoxi-3-metil-fenil) -acetil] -5- (2- etilsulfa il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2- (4-metoxi-3-metil-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 349.2 (M-H)" Ejemplo Bll 3- [2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (2- metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 365.1 (M-H) " Ejemplo B12 3- [2- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (2- metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2- (2, 4-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 365.1 (M-H) " Ejemplo B13 3- [2- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (2- metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2 , 5-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 365.1 (M-H) " Ejemplo B14 4-Hidroxi-5- (2 -metilsulfanil-propil) -3- (2-naftalen-2-il- acetil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2 , 2 , 3 , 3 -tetrametil-ciclopropancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 355.1 (M-H)" Ejemplo B15 4-Hidroxi-5- (2 -metilsulfanil-propil) -3- (2-fenil-propionil) - 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2-fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 319.1 (M-H) " Ejemplo B16 4-Hidroxi-5- (2 -metilsulfanil-propil) -3- (2-£enil-butiril) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2-fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 333.0 (M-H)" Ejemplo B17 4-Hidroxi-3- [2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionill-5- (2- etilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se- obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 399.2 (M-H)" Ej mplo B18 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (3-fenil-propionil) - 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 3-fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 319.1 (M-H)" Ejemplo B19 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (3-m-tolil-propionil) - 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 3-m-tolil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 333.1 (M-H)" Ejemplo B20 4-Hidroxi-3- [3- (3-metoxi-fenil) -propionil] -5- (2- metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 3- (3-metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 349.2 (M-H) " Ejemplo B21 4-Hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenil) -propionil] -5- (2- metilsulfa il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 3- (4-metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 349.2 (M-H)" Ejemplo B22 3- [3- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -propionil] -4-hidroxi-5- (2- metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2, 5-dimetoxi-fénico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 379.1 (M-H) " Ejemplo B23 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2 -metil-propionil] -4-hidroxi-5- (2- metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propiónico (preparado de acuerdo con Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-93) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 389.2 (M-H) " Ejemplo B24 4-Hidroxi-5- (2 -metilsulfanil-propil) -3- (3-fenil-butiril) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 3 -fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 333.0 (M-H)" Ejemplo B25 4-Hidroxi-5- (2 -metilsulfanil-propil) -3- ( (R) - (R) -2-fenil- ciclopropancarbonil) -5H-f ran-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2- ( (R) - (R) -2-fenil-' ciclopropancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 331.0 (M-H)" Ejemplo B26 4-Hidroxi-3- [2- (2-metoxi-fenoxi) -acetilj-5- (2-metilsulfanil- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2- (2-metoxi-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3- metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 351.1 (M-H) " Ejemplo B27 3- [2- (2, 3 -Dimetil-fenoxi) -acetil}-4-hidroxi-5- (2- metilsulfa il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2- (2, 3-dimetil-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 349.2 (M-H)" Ejemplo B28 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (2 -fenoxi-propionil) - 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2 -fenoxi-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 335.0 (M-H) " Ejemplo B29 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (2-fenoxi-butiril) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2-fenoxi-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 349.2 (M-H) ~ Ejemplo B30 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- [2- (naftalen-1-iloxi) - acetil] -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2- (naftalen-1-iloxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 371.1 (M-H) " Ejemplo B31 4-Hidroxi-5- (2-metilsulf nil-propil) -3- (4-fenil-butiril) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo B 1 usando ácido 4-fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 333.1 (M-H) ' Ejemplo B32 3- [4- (3,4-Dimetoxi-fenil) -butiril] -4-hidroxi-5- (2- metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 4- (3, 4-dimetoxi-fenil) -butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 393.0 (M-H)" Ejemplo B33 4-Hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5- (2-metilsulfanil- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo B 1 usando ácido (lH-indol-3-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 344.0 (M-H) ~ Ejemplo B34 4-Hidroxi-3- (3-lH-indol-3-il-propionil) -5- (2-metilsulfanil- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 3-1H-indol-3-il-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 358.0 (M-H) " Ejemplo B35 3- [2- (2-Acetil-l,2-dihidro-isoquinolin-l-il) -acetil] -4- hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2- (2-acetil-l, 2-dihidro-isoquinolin-1-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 400.2 (M-H)" Ejemplo B36 3-Difenilacetil-4-hidroxi-5- (2-metilsulfañil-propil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido difenilacético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 341.1 (M-H) " Ejemplo B37 3- (3, 3 -Difenil-propionil) -4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 3 , 3-difenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 394.9. (M-H)" Ejemplo B38 4-Hidroxi-5- (2 -metilsulfanil-propil) -3- (2-9H-tioxanten-9-il- acetil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2-9H-tioxanten-9-il-acético (preparado de acuerdo con Jilek, Jiri O.; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Ryska, Miroslav; Pomykacek, Josef; Protiva, Miroslav. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1979), 44(7), 21242138) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 425.2 (M-H)" Ejemplo B39 3- (2-10, ll-Dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il-acetil) -4- hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Bl usando ácido 2-10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il-acético (preparado de acuerdo con Tucker, Thomas J. ; Lumma, William C; Lewis, S. Dale; Gardell, Stephen J. ; Lucas, Bobby J. ; Sisko, Jack T. ; Lynch, Joseph J.; Lyle, Elizabeth A.; Baskin, Elizabeth P.; Woltmann, Richard F. ; Appleby, Sandra D.; Chen, I-Wu; Dancheck, Kimberley B.; Naylor-Olsen, Adel M. ; Krueger, Julie A. ; Cooper, Carolyn M. ; Vacca, Joseph P. Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(22), 3687-3693) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propíóníco en la etapa c) . MS: 421.2 (M-H)" Ejemplo Cl 3-Ciclohexancarbonil-5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2- ona a) 5-Ciclohexilmetil-4-metoxi-5H-furan-2-ona A una solución de 20 ml de LDA (2M en THF) y 130 ml de THF se le añadió a -95°C a -100 °C una solución de 5.47 g de éster metílico de ácido 3 (E) -metoxi-acrílico en 4.5 ml de THF durante 1 min, la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 min, que fue seguida por la adición de una solución pre-enfriada (~78°C) de 33 mmoles del ciclohexil-acetaldehído en 4.5 ml de THF durante 2 min y se continuó la agitación a -100°C durante 30 min y a -78 °C durante 1 h. La solución fría se vertió en 130 ml de agua helada, el pH se ajustó a 4 con 6.5 ml de HCl acuoso (37%) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-heptano/AcOEt, varias proporciones) para dar la 5-ciclohexilmetil~4 -metoxi-5H-furan-2-ona en 30-40% de rendimiento. MS: 114.0 (M-C7H12) + b) 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona Una mezcla de la 5-ciclohexilmetil-4-metoxi-5H-furan-2-ona (10 mmoles) y 15 ml de HCl acuoso (37%) se agitó a 40 °C hasta que se completó la reacción. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua enfriada con hielo y se secó. Una mezcla de reacción aceitosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo fue ya sea triturado con AcOET/hexano o se cromatografió con diclorometano/MeOH (varias proporciones) para dar 5-ciclohexilmetil~4-hidroxi-5H-furan-2-ona en 60-90% de rendimiento. MS: 197.2 (M+H) + c) 3-Ciclohexancarbonil-5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2 -ona A una suspensión de la 5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona (0.2 mmoles), NEt3 (0.68 mmoles), DMAP (0 . 066 mmoles) y EDC (0.44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22 °C ácido ciclohexancarboxílico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó la agitación hasta que se completó la reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar la 3-ciclohexancarbonil-5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona en 10-60% de rendimiento. MS: 305.1 (M-H)" Ejemplo C2 3-Ciclohexilacetil-5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido ciclohexilacético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 319.2 (M-H)". Ejemplo C3 5-Ciclohexilmßtil-3- (3-ciclohexil-propionil) -4-hidroxi-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 3-ciclohexil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 333.3 (M-H)" Ejemplo C4 3- (4-Ciclohexil-butiril) -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 4-ciclohexil-butírico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c)X MS : 347 . 3 (M-H) " Ejemplo C5 4-Cloro-N- [3 -ciclohexil-l- (5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo- 2 , 5-dihidro-furan-3-carbonil) -propil] -bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de el ejemplo Cl usando °^?e^¡^ (Preparado a partir de la amina disponible comercialmente y el sulfoclorhidrato correspondiente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 536.3 (M-H)" Ejemplo C6 5-Ciclohexilmetil-3- (5-ciclohexil-pentanoil) -4-hidroxi-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 5-ciclohexil-pentanoicoo (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 361-3 (M-H)" Ejemplo C7 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- (2-metil-3-fenil-propionil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 2-metil-3-fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 341.1 (M-H)" Ejemplo C8 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2-metil-propionil) -5- ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propiónico (preparado de acuerdo con Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect . Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-93) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 397.2 (M-H)" Ejemplo C9 3- [3- (4-Benciloxi-fenil) -2-metil-propionil] -5- ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 3- (4-benciloxi-fenil) -2-metil-propiónico (preparado de acuerdo con Hitchcock, Janice M. ; Sorenson, Stephen M.; Dudley, Mark W. ; Peet, Norton P; WO 9419349 Al (1994) ) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) .
MS: 447.2 (M-H)" Ejemplo CIO Ester ter-butílico de ácido (2-{4- [3- (5-ciclohexilmetil-4- hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-furan-3-il) -2-metil-3-oxo-propil] - fenilcarbamoil}-etil) -carbámico El compuesto del título se preparó a partir del precursor BOC-protegido correspondiente mediante desprotección usando CF3COOH y se obtuvo en rendimientos comparables de acuerd OHo a los procedimientos descritos para el ejemplo Cl partir de la anilina (Biagi, Giuliana; Dell 'omodarme, Giuliana; Giorgi, Irene; Livi, Oreste; Scartoni, Valerio; Fármaco (1992), 47(1), 91-8) y el ácido correspondiente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 527.3 (M-H)" Ejemplo Cll N- (2-{4- [3- (5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro- furan-3-il) -2-metil-3-oxo-propil3 -fenil)-etil) - bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando (preparado a partir de la amina (Bosies, Elmar; Heerdt, Ruth; Kuhnle, Hans Frieder; Schmidt, Félix H. ; Stach, Kurt; U.S. 4,113,871 (1980), 13 pp) y el clorhidrato de azufre correspondiente) ) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 524.2 (M-H) " Ejemplo- C12 5-Cloro-N- (2-14- [3- (5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-2, 5- dihidro-furan-3-il) -2-metil-3-oxo-propil] -fenil}-etil) -2- metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó a partir del precursor BOC-protegido correspondiente mediante desprotección usando CF3OOOH y se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando (preparado de acuerdo con Bosies, El ar; Heerdt, Hans Frieder; Schmidt, Félix H. ; Stach, Kurt; U.S. 4,113,871 (1980), 13 pp.) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 552.1 (M-H) " Ejemplo C13 Éster ter-butílico de ácido [1- (4-benciloxi-bencil) -2- (5- ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-furan-3-il) -2- oxo-etil] -carbámico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con _los procedimientos descritos para comercialmente) etapa c) . MS: 567.6 (M+NH4) + Ejemplo C14 Éster ter-butílico de ácido [2- (5-ciclohexilmetil-4-hidroxi- 2-oxo-2,5-dihidro-furan-3-il) -1- (4-hidroxi-bencil) -2-oxo- etil] -carbá ico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerd con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 458.4 (M-H)" Ejemplo C15 3- [2-Amino-3- (4-hidroxi-fenil) -propionil] -5-ciclohexilmetil- 4-hidroxi-5H-furan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético El compuesto del título se preparó a partir del precursor BOC-protegido correspondiente (Ejemplo C14) mediante desprotección usando CF3COOH. MS: 360.2 (M+H) + Ejemplo C16 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- [ (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido (2-metoxi-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) .
MS : 359. 0 (M-H) " Ejemplo C17 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- [ (lH-indol-3 -il) -acetil] -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido (lH-indol-3-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 352.2 (M-H) " Ejemplo C18 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- [ (l-metil-lH-indol-3-il) - acetil] -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido (l-metil-lH-indol-3-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 366.0 (M-H)" Ejemplo C19 5-Ciclohexilmßtil-3-{ [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] - acetil}-4-hidroxi-5H-furan-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3- il] -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 462.3 (M-H)" Ejemplo C20 3-{ [1- (4 -Cloro-bencil) - 5 -metoxi -2 -metil -1H- indol- 3 -il] - acetil} -5 -ciclohexilmetil -4 -hidroxi -5H-furan-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 1 - (4 -cloro-bencil ) -5 -metoxi-2 -metil -lH-indol-3 -il] -acético (preparado mediante alquilación del indol con el bromuro de p-clorof enilmetilo) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS : 520.3 (M-H)" Ejemplo C21 3-{ [1- (4-Cloro-benzoil) - 5 -metoxi -2 -metil - lH-indol-3 - il] -acetil}-5- ciclohexilmetil-4 -hidroxi- 5H- f uran- 2 - ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 1- (4 -cloro-benzoil) -5 -metoxi -2 -metil-lH- indol- 3 -il] -acético (preparado mediante acilación del indol con el cloruro de ácido correspondiente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) .
MS: 534.2 (M-H)" Ejemplo C22 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- (indol-1-il-acetil) -5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido indol-1-il-acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 352.2 (M-H)" Ejemplo C23 5-Ciclohexilmetil- - idroxi-3 - (3 -1H-indol-3-il-propionil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 3-lH-indol-3-il-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 366.1 (M-H)' " Ejemplo C24 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- [ (2-metil-benzofuran-3-il) - acetil] -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 2-metil-benzofuran-3-il) -acético (preparado de acuerdo con Wu, Jing et al.; WO 9828268(1998), 889 pp.) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 367.2 (M-H)" Ejemplo C25 3- [ (5-Cloro-benzofuran-3-il) -acetil] -5-ciclohexilmetil-4- hidroxi-5H-furan-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descrito para el ejemplo Cl usando ácido 5-cloro-benzofuran-3-il) -acético (preparado de acuerdo con Aeggi, nut A.; Renner, Ulrich; CH504429 (1971), 7 pp . ) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 387.2 (M-H)" Ejemplo C26 3- (Benzo [b] tiofen-3-il-acetil) -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi- 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido benzo [b] tiofen-3-il-acético (disponible comercialmente) , en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 369.1 (M-H)" Ejemplo C27 5-Ciclohexilmetil-3- (3, 3-difenil-propionil) -4-hidroxi-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 3, 3 -difenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 403.3 (M-H) " Ejemplo C28 5-Ciclohexilmetil-3- (2,3-difenil-propionil) -4-hidroxi-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 2,3-difenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 403.3 (M-H)" Ejemplo C29 5-Ciclohexilmetil-3- [3- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-propionil] -4- hidroxi-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 3- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 421.1 (M-H) " Ejemplo C30 3- (2-Bencil-3-fenil-propionil) -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi- 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 2-bencil-3-fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 417.2 (M-H)" Ejemplo C31 3- [2- (4-Cloro-bencil) -3- (4-cloro-fenil) -propionil] -5- ciclohexilmetil-4-hidroxi5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido 2- (4-cloro-bencil) -3- (4-cloro-fenil) -propiónico (preparado de acuerdo con Iizuka, Kinji; Kamijo, Tetsuhide; Kubota, Tetsuhiro; Akahane, Kenji; Umeyama, Hideaki; Kiso, Yoshiaki . EP252727 Al (1988), 21 pp.) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 485.2 (M-H)" Ejemplo C32 5-Ciclohexilmetil-3- [ (9H-fluoren-9-il) -acetil] -4-hidroxi-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido (9H-fluoren-9-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 401.4 (M-H)" Ejemplo C33 3- (Carbazol-9-il-acetil) -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Cl usando ácido carbazol-9-il-acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 402.3 (M-.H)" 1H-NMR (300 MHz, TMS norma interna, valores J en Hz, d6-DMSO) : 8.13 (d, J = 7.1, 2H) , 7.26 (s, br 4H) , 7.20-7.10 (m, 2H) , 5.49 (s, br, 2H) , 4.33 (dd, J = 9.8 y 2.8, 1H) , 3.0 (s, br, 1H) , 1.90-0.80 (m, 13H) Ejemplo DI 5-Bencil-3 -ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona a) 5-Bencil-4-metoxi-5H-furan-2-ona A una solución de 20 ml de LDA (2M en THF) y 130 ml de THF se le añadió a -95°C a -100°C una solución de 5.47 g de éster metílico de ácido 3 (E) -raetoxi-acrílico en 4.5 ml de THF durante 1 min, la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 min, que fue seguida por la adición de una solución pre-enfriada (-78°C) de 33 mmoles del fenil-acetaldehído en 4.5 ml de THF durante 2 min y se continuó la agitación a -100°C durante 30 min y a -78°C durante 1 h. La solución fría se vertió en 130 ml de agua helada, el pH se ajustó a 4 con 6.5 ml de HCl acuoso (37%) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-heptano/AcOEt , varias proporciones) para dar la 5 -bencil-4-metoxi-5H- furan-2 -ona en 3040% de rendimiento . MS : 205.2 (M+H) + b) 5-Bencil-4 -hidroxi -5H-furan-2 -ona Una mezcla de la 5-bencil-4-metoxi-5H-furan- 2-ona (10 mmoles) y 15 ml de HCl acuoso (37%) se agitó a 40°C hasta que se completó la reacción. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua enfriada con hielo y se secó. Una mezcla de reacción aceitosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo fue ya sea triturado con AcOET/hexano o se cromatografió con diclorometano/MeOH (varias proporciones) para dar 5-bencil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona en 60-90% de rendimiento. MS: 190.1 (M)+ 5-Bencil-3-ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona A una suspensión de la 5-bencil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona (0.2 mmoles), NEt3 (0.68 mmoles), DMAP (0.066 mmoles) y EDC (0.44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22°C ácido ciclohexancarboxílico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó la agitación hasta que se completó la reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar la 5-Bencil-3-ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5H-furan-2 -ona en 10-60% de rendimiento. MS: 299.2 (M-H)" Ejemplo D2 5-Bencil-3- [3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propionil] -4- hidroxi-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo DI usando ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propiónico (preparado de acuerdo con Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vadav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect.
Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-93) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 391.1 (M-H) " Ejemplo D3 5-Bencil-4-hidroxi-3- [ (2 -metoxi-fenoxi) -acetil] -5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo DI usando ácido (2-metoxi-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 353.1 (M-H)" Ejemplo D4 5-Bencil-3- (4-ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo DI usando ácido 4-ciclohexil-butírico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 341.1 (M-H) " Ejemplo D5 5-Bencil-4-hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo DI usando ácido (lH-indol-3-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 346.1 (M-H) " Ejemplo D6 5-Bencil-3- (3, 3-difenil-propionil) -4-hidroxi-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo DI usando ácido 3, 3 -difenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 397.2 (M-H) " Ejemplo D7 5-Bencil-3- [ (9H-fluoren-9-il) -acetil] -4-hidroxi-5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo DI usando ácido (9H-fluoren-9-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 395.1 (M-H)" Ejemplo El Rac-4-Hidroxi-3- (3-metil-sulfanil-propionil) -5-fenetil-5H- furan-2-ona a) 4-Hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona A una solución de 20 ml de LDA (2M en THF) y 130 ml de THF se le añadió a -95°C a -100°C una solución de 5.47 g de éster metílico de ácido 3 (E) -metoxi-acrílico en 4.5 ml de THF durante 1 min, la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 min, que fue seguida por la adición de una solución pre-enfriada (-78°C) de 33 mmoles del 3-fenil-propionaldehído en 4.5 ml de THF durante 2 min y se continuó la agitación a -100°C durante 30 min y a -78°C durante 1 h. La solución fría se vertió en 130 ml de agua helada, el pH se ajustó a 4 con 6.5 ml de HCl acuoso (37%) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-heptano/AcOEt, varias proporciones) para dar la 4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona en 30-40% de rendimiento. MS: 218.0 (M) b) 4-Hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona Una mezcla de la 4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona (10 mmoles) y 15 ml de HCl acuoso (37%) se agitó a 40 °C hasta que se completó la reacción. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua enfriada con hielo y se secó. Una mezcla de reacción aceitosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo fue ya sea triturado con AcOET/hexano o se cromatografió con diclorometano/MeOH (varias proporciones) para dar 4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona en 60-90% de rendimiento. MS: 202.9 (M-H) " c) Rac-4-Hidroxi-3- (3-metil-sulfañil-propionil) -5-fenetil-5H"furan-2-ona A una suspensión de la 4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona (0.2 mmoles), NEt3 (0.68 mmoles), DMAP (0.066 mmoles) y EDC (0.44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22 °C ácido 3-metil-sulfanil-propiónico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó la agitación hasta que se completó la reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar la Rac-4-hidroxi-3- (3-metil-sulfanil-propionil) -5-fenetil-5H-furan-2-ona en 10-60% de rendimiento. MS: 305.0 (M-H) " Ejemplo E2 Rac-3- (2 (R,S) ,4-dimetil-pentanoil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2 (R, S) , 4-dimetil-pentanoico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 315.2 (M-H) " Ejemplo E3 Rad-4-hidroxi-3- (2 (R,S) -metil-hexanoil) -5-fenetil-5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2 (R, S) , 4-dimetil-pentanoico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 315.2 (M-H)" Ejemplo E4 Rac-3-ciclopropan-carbonil-4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3-ciclopropan-carboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 271.2 (M-H)" Ejemplo E5 Rac-3 -ciclohexan-carbonil-4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido ciclohexan-carboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 210.1 (M-C8H8) + Ejemplo E6 Rac-3- (2-ciclohexil-acetil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2-ciclohexil-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 327.2 (M-H) " Ejemplo E7 Rac-3- (4-ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 4-ciclohexil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 355.2 (M-H) " Ejemplo E8 Rae-4-hidroxi-5-fenetil-3 -fenilacetil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido fenilacético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 321.1 (M-H) " Ejemplo E9 Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (2-o-tolil-acetil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2-o-tolil-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 335.1 (M-H)" Ejemplo E10 Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (2 (R,S) -fenil-propionil) -5H-furan- 2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2 (R, S) -fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 335.0 (M-H) " Ejemplo Eli Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (2 (R,S) -fenil-butiril) -5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2 (R, S) -fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 349.2 (M-H)" Ejemplo E12 Rac-3- [2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2- (2 , 5-dimetoxi-fénico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 381.2 (M-H) " Ejemplo E13 Rac-3- [2- (2, 4-dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de- acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2- (2, 4-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 381.1 (M-H)" Ejemplo E14 Rac-3- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 381.1 (M-H) " Ejemplo E15 Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (3-fenil-propionil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3 -fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propióníco en la etapa c) . MS: 335.1 (M-H) " Ejemplo E16 4-Hidroxi-5-fenetil-3- ( (R) - (R) -2-fenil-ciclopropancarbonil) - 5H-furan-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido (R) - (R) -2-fenil-ciclopropancarboxílico (disponible comercíalmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 347.2 (M-H)" Ejemplo E17 Rac-4-hidroxi-5-£enetil-3- (3 (R,S) -fenil-butiril) -5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3 (R, S) -fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 349.2 (M-H)" Ejemplo El8 Rae-4-hidroxi-3- (2 (R,S) -hidroxi-3-fenil-propionil) -5-fenetil- 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2 (R, S) -hidroxi-3-fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 351.1 (M-H)" Ejemplo E19 Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (3-m-tolil-propionil) -5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3-m-tolil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 349.3 (M-H) " Ejemplo E20 Rac-4-hidroxi-3- [2- (2 -metoxi-fenoxi) -acetil] -5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2- (2-metoxi-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 369.2. (M+H) + Ejemplo E21 Rac-4-hidroxi-3- [3- (3 -metoxi-fenil) -propionil] -5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3- (3-metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 365.1 (M-H) " Ejemplo E22 Rac-4-hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenil) -propionil] -5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3- (4-metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico" en la etapa c) . MS: 365.0 (M-H)" Ejemplo E23 Rac-3- [3- (2, 5-dimetoxi-fenil) -propionil] -4-hidroxi-5-fenetil- 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 395.2 (M-H)" Ejemplo E24 Rac-3- [3- (4-ter-butil-fenil) -2 (R,S) -metil-propionil-4- hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -2 (R, S) -metil-propiónico (preparado de acuerdo con Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect . Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-93) en lugar de ácido 3 -metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 405.4 (M-H)" Ejemplo E25 Rac-3- [3- (4-cloro-fenil) -2 (R,S) -metil-propionil) -4-hidroxi-5- fenetil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3- (4-cloro-fenil ) -2 (R,S) -met il -propiónico (preparado de acuerdo con Ferorelli, S.; Loiodice, F.; Tortorella, V.; Amoroso, R.; Bettoni, G . ; Conte-Camerino, D . ; De Luca, A.; Fármaco (1997), 52(6-7), 367-374) en lugar de ácido 3 -metil - sulfañil -propiónico en la etapa c) . MS : 383.1 (M-H)" Ejemplo E26 4 -Hidroxi -5 -fenetil-3 - (4 - fenil-butiril) -5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 4 -fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metil -sulf nil-propiónico en la etapa c) . MS: 349.3 (M-H) " Ejemplo E27 3- [4- (3,4-Dimetoxi-fenil) -butiril] -4-hidroxi-5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 4- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 409.2 (M-H) " Ejemplo E28 4-Hidroxi-3- (2-naftalen-2-il- cetil) -5-fenetil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2-naftalen-2-il-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 371.1 (M-H) " Ejemplo E29 Rac-4-hidroxi-3- [2 (R,S) - (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionil] - 5-fenetil-5H-furan-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2 (R, S) - (6-metoxi-naftalen-2-il) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 415.2 (M-H)" Ejemplo E30 3- [ (2-Acetil-naftalen-l-il) -acetil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido (2-acetil-naftalen-1-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 415.2 (M-H)" Ejemplo E31 3- [2- (2-Acetil-l,2-dihidro-isoquinolin-l-il) -acetil] -4- hidroxi-5-fenetil-5H- uran-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2- (2-acetil-l,2 -dihidro- isoquinolin- 1- il ) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 416.1 (M-H)" Ejemplo E32 4-Hidroxi-3- (2-lH-indol-3-il-acetil) -5-fenetil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2-lH-indol-3-il-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 360.0 (M-H)" Ejemplo E33 Rac-4-hidroxi-3- (3-lH-indol-3-il-propionil) -5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3-lH-indol-3-il-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) MSr 374.2 (M-H)" Ejemplo E34 Rac-4-hidroxi-3- [2- (naftalen-1-iloxi) -acetil] -5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2- (naftalen-1-iloxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulf añil -propiónico en la etapa c) . MS: 387.1 (M-H) " Ejemplo E35 Rac-3- (3,3-difenil-propionil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 3 , 3-dif enil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulf anil-propiónico en la etapa c) . MS: 411.2 (M-H)" Ejemplo E36 Rac-3- (2-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d] ciclohepten-5-il- acetil) -4 -hidroxi - 5 - f enetil - 5H- f uran- 2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2-10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il -acético (preparado de acuerdo con Tucker, Thomas J. ; Luprra, William C. ; Lewis, S. Dale; Gardell, Stephen J. ; Lucas, Bobby J. ; Sisko, Jack T. ; Lynch, Joseph J. ; Lyle, Eliz beth A.; Baskin, Elizabeth P.; Woltmann, Richard F.; Appleby, Sandra D. ; Chen, I-Wu; Dancheck, Kimberley B.; Naylor- Olsen, Adel M. ; Krueger, Julie A. ; Cooper, Carolyn M. ; Vacca, Joseph P. Journal of Medicinal Chemistry (1997) , 40 (22) , 3687-3693) en lugar de ácido 3 -metil -sulf a il -propiónico en la etapa c) . MS : 437.3 (M-H) " Ejemplo E37 Rac-4-Mdroxi-5-fenetil-3- (2-9H-tioxanten-9-il-acetil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando ácido 2-9H-tioxanten-9-il-acético (preparado de acuerdo con Jilek, Jiri O. ; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Ryska, Miroslav; Pomykacek, Josef; Prot iva, Miroslav. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1979) , 44 (7) , 212438) en lugar de ácido 3-metil -sulf añil -propiónico en la etapa c) . MS : 441.6 (M-H) " Ejemplo E38 Rac-3 - (2 - 9H-fluoren- 9 -il-acetil) -4-hidroxi-5- fenetil-5H- furan-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ej emplo El usando ácido 2-9H-fluoren-9 -il-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulf añil -propiónico en la etapa c) . MS : 409 . 2 (M-H) " Ejemplo E39 Éster ter-butílico de ácido rae- (2- (4-hidroxi-2-oxo-5- fenetil-2,5-dihidro-furan-3-il) -1 (R,S) -metil-2-oxo-etil] - carbámico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para OH el ejemplo El usando 0< jN^°C (disponible comercialmente) en CH, lugar de ácido 3 -metilsulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 374.2 (M-H)" Ejemplo E40 Rac-3- (2 (R,S) -amino-propionil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan- 2 -ona El compuesto del título se preparó a partir del precursor BOC-protegido correspondiente (Ejemplo E40) mediante desprotección usando CF3OOOH. MS: 276.1 (M+H)" Ejemplo E41 Éster ter-butílico de ácido (1 (R) -bencil-2- (4-hidroxi-2-oxo-5 (R,S) -fenetil-2,5-di-hidro-furan-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo El usando (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfa il-propiónico en la etapa c) . MS: 450.1 (M-H) ~" Ejemplo E42 3- (2 (R) -Amino-3-fenil-propionil) -4-hidroxi-5 (R,S) -fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se preparó a partir del precursor BOC-protegido correspondiente (Ejemplo E42) mediante desprotección usando CF3000H. MS: 352.2 (M+H) + Ejemplo E43 Éster ter-butílico de ácido Rae- [1 (R,S) - (4-benciloxi-bencil) - 2- (4-hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2, 5-dihidro-furan-3-il) -2-oxo- etil] -carbámico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de el ejemplo El lugar de ácido MS: 556.2 (M-H)" Ejemplo E44 Éster ter-butílico de ácido [1 (S) - (4-benciloxi-bencil) -2- (4- hidroxi-2-oxo-5 (R,S) -fenetil-2, 5-dihidro-furan-3-il) -2-oxo- etil] -carbámico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para XfMOC el ejemplo El usando-' ?> " (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 458.2 (M+H-C5H902) + Ejemplo E 5 Éster ter-butxlico de ácido [1 (R) - (4-benciloxi-bencil) -2- (4- hidroxi-2-oxo-5 (R,S) -fenetil-2,5-dihidro-furan-3-il) -2-oxo- etil] -carbámico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para XXNHBOC el ejemplo El usando ' (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 458.2 (M+H-C5H902) + Ejemplo E46 Rac-3- [2 (R, S) -amino-3- (4-benciloxi-fenil) -propionil] -4- hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se preparó a partir del precursor BOC-protegido correspondiente (Ejemplo E44) mediante desprotección usando CF3COOH" MS: 458.3 (M+H) + Ejemplo E47 Éster ter-butxlico de ácido 2- (4-hidroxi-2-oxo-5 (R,S) - fenetil-2, 5-dihidro-furan-3 -carbonil) -pirrolidin-1 (S) - carboxxlico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para OH el ejemplo El usando .°* \^ ° (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propíónico en la etapa c) . MS: 400.3 (M-H)" Ejemplo E48 4-Hidroxi-5 (R,S) -fenetil-3- (pirrolidin-2 (S) -carbonil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se preparó a partir del precursor BOC-protegido correspondiente (Ejemplo E48) mediante desprotección usando CF3COOH. MS: 302.1 (M+H) fc Ejemplo E49 Éster ter-butxlico de ácido Rac-2 (R, S) - (4-hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2,5-dihidro-furan-3-carbonil) -piperidin-1-carboxxlico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para OH el ejemplo El usando ° (0) (disponible comercialmente) en rae — lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 414.2 (M-H)" Ejemplo E50 Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3 (R,S) - (piperidin-2 -carbonil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se preparó a partir del precursor BOC-protegido correspondiente (Ejemplo E50) mediante desprotección usando CF3OOOH. MS: 316.1 (M+H) + Ejemplo E51 Éster ter-butxlico de ácido Rac-3 (R,S) - (4-hidroxi-2-oxo-5- fenetil-2, 5-dihidro-furan-3-carbonil) -3,4-dihidro-lH-iso- quinolin-2-carboxxlico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de el ejemplo El lugar de ácido MS: 462.2 (M-H)" Ejemplo E52 Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3 (R,S) - (1,2, 3,4-tetrahidro- isoquinolin-3 -carbonil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se preparó a partir del precursor BOC-protegido correspondiente (Ejemplo E52) mediante desprotección usando CF3OOOH. MS: 364.1 (M+H) + Ejemplo Fl 3-4-Ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5- (3-£enil-propil) -5H-furan- 2 -ona a) 4-Metoxi-5- (3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona A una solución de 20 ml de LDA (2M en THF) y 130 ml de THF se le añadió a -95°C a -100°C una solución de 5.47 g de éster metílico de ácido 3 (E) -metoxi-acrílico en 4.5 ml de THF durante 1 min, la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 min, que fue seguida por la adición de una solución pre-enfriada (-78°C) de 33 mmoles del 4-fenil-butiraldehído en 4.5 ml de THF durante 2 min y se continuó la agitación a -100°C durante 30 min y a -78°C durante 1 h. La solución fría se vertió en 130 ml de agua helada, el pH se ajustó a 4 con 6.5 ml de HCl acuoso (37%) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-heptano/AcOEt , varias proporciones) para dar la 4 -metoxi-5 - (3 -fenil-propil) - 5H-furan-2 -ona en 30-40% de rendimiento. MS : 250.3 (M+NH4)+ b) 4-Hidroxi-5- (3 -fenil -propil ) -5H-furan-2-ona Una mezcla de la 4-metoxi-5 - (3 -fenil-propil) -5H-furan-2 -ona (10 mmoles) y 15 ml de HCl acuoso (37%) se agitó a 40°C hasta que se completó la reacción. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua enfriada con hielo y se secó. Una mezcla de reacción aceitosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo fue ya sea triturado con AcOET/hexano o se cromatografió con diclorometano/MeOH (varias proporciones) para dar 4-hidroxi-5- (3 -fenil-propil) -5H-furan- 2 -ona en 60-90% de rendimiento. MS: 218.1 (M) + c) 3-4-Ciclohexancarbonil-4-hidro-5-3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona A una suspensión de la 4 -hidroxi-5- ( 3 -fenil-propil )- 5H- furan-2 -ona (0.2 mmoles), NEt3 (0.68 mmoles), DMAP (0.066 mmoles) y EDC (0.44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22°C ácido ciclohexancarboxílico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó la agitación hasta que se completó la reacción. , El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl , la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar la 3 -4-ciclohexancarbonil-4 -hidroxi-5 - (3 - fenil-propil ) -5H-furan-2 -ona en 10-60% de rendimiento. MS: 327.2 (M-H)" Ejemplo F2 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5- (3-fenil-propil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido 4-ciclohexil-butírico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS : 369 . 1 (M-H) " Ej emplo F3 3 - [3 - (4-ter-Butil- fenil) -2 -metil-propionil] -4 -hidroxi-5 - (3 - fenil-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propiónico (preparado de acuerdo con Ruchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Rdubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-93) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 419.1 (M-H)" Ejemplo F4 4-Hidroxi-3- [ (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5- (3-fenil-propil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido (2 -metoxi-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 381.1 (M-H)" Ejemplo F5 4-Hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5- (3-fenil-propil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido (lH-indol-3-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 374.2 (M-H)" Ejemplo F6 3- (3,3-Difenil-propionil) -4-hidroxi-5- (3-fenil-propil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido 3 , 3-difenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 425.2 (M-H)" Ejemplo F7 3- [ (9H-Fluoren-9-il) -acetil] -4-hidroxi-5- (3-fenil-propil) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido (9H-fluoren-9-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 423.2 (M-H)" Ejemplo Gl 4-Hidroxi-3- (3-metilsulfañil-propionil) -5- (3-morfolin-4-il- propil) -5H-furan-2-ona a) 4-Metoxi-5- (3-morfoÍin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona A una solución de 20 ml de LDA (2M en THF) y 130 ml de THF se le añadió a -95°C a -100°C una solución de 5.47 g de éster metílico de ácido 3 (E) -metoxi-acrílico en 4.5 ml de THF durante 1 min, la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 min, que fue seguida por la adición de una solución pre-enfriada (-78°C) de 33 mmoles del 4-morfolin-4-il-butiraldehído en 4.5 ml de THF durante 2 min y se continuó la agitación a -100°C durante 30 min y a -78°C durante 1 h. La solución fría se vertió en 130 ml de agua helada, el pH se ajustó a 4 con 6.5.mí de HCl acuoso (37%) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografi'ó sobre sílice (n-heptano/AcOEt , varias proporciones) para dar el 4-metoxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona en 30-40% de rendimiento. MS: 242.3 (M+H) + b) 4-Hidroxi-5- (3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona Una mezcla de la 4-metoxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona (10 mmoles) y 15 ml de HCl acuoso (37%) se agitó a 40°C hasta que se completó la. reacción. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua enfriada con hielo y se secó. Una mezcla de reacción aceitosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo fue ya sea triturado con AcOET/hexano o se cromatografió con diclorometano/MeOH (varias proporciones) para dar 4-hidroxi-5- (3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona en 60-90% de rendimiento. MS: 226.0 (M-H)" c) 4-Hidroxi-3- (3-metilsulfañil-propionil) -5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan 2-ona A una suspensión de la 4-hidroxi-5- (3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona (0.2 mmoles), NEt3 (0.68 mmoles), DMAP (0.066 mmoles) y EDC (0.44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22 °C ácido 3-metil-sulfanil-propiónico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó la agitación hasta que se completó la reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) -para dar la 4-hidroxi-3- (3-metilsulfanil-propionil) -5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona en 10-60% de rendimiento. MS: 328.1 (M-H) " Ejemplo G2 3-Ciclopropancarbonil-4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) - 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descrito para el ejemplo Gl usando ácido ciclopropancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 294.2 (M-H) " Ejemplo G3 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (2,2,3,3-tetrametil- ciclopropancarbonil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2 , 2 , 3 , 3 -tetrametil-ciclopropancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 350.3 (M-H)" Ejemplo G4 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (tetrahidro- uran-2- carbonil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 324.1 (M-H) " Ejemplo G5 3 -Ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5- (3 -morfolin-4-il-propil) -5H- furan-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido ciclohexancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 338.2 (M+H) + Ejemplo G6 3- (2-Ciclohexil-acetil) -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) - 5H-fu an-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2-ciclohexil-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metil-sulfañil -propiónico en la etapa c) . MS: '350.3 (M-H)" Ejemplo G7 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 4-ciclohexil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 378.2 (M-H)" Ejemplo G8 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3-fenilacetil-5H-furan- 2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido fenilacético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 344.2 (M-H)" Ejemplo G9 4-Hidroxi-5- (3-morfolxn-4-il-propil) -3- (2-fenil-propionil) - 5H-fu an-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2-fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 358.1 (M-H)" Ejemplo G10 3- [2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4- il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 404.4 (M-H)" Ej mplo Gil 3- [2- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4- il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 404.3 (M-H)" Ejemplo G12 3- [2- (2,4-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4- il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2- (2, 4-dimetoxi-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 404.2 (M-H)" Ejemplo G13 4-Hidroxi-3- [2- (4-metoxi-2-metil-fenil) -acetil] -5- (3- morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2- (4-metoxi-2-metil-fenil) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 390.3 (M+H) + Ejemplo G14 4-Hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenil) -propionil] -5- (3-morfolin-4- il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 3- (4-metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 388.2 (M-H) " Ejemplo G15 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (3-fenil-butiril) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 3-fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 372.2 (M-H)" Ejemplo G16 3- [3- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -propionil] -4hidroxi-5- (3-morfolin- 4-il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2 , 5-dimetoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 418.2 (M-H)" Ejemplo G17 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (3-m-tolil-propionil) - 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 3-m-tolil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 372.2 (M-H)" Ejemplo G18 4-Hidroxi-3- [3- (3 -metoxi-fenil) -propionil] -5- (3-morfolin-4- il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 3- (3-metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 388.1 (M-H)" Ejemplo G19 4-Hidroxi-3- [2- (3 -metoxi-fenoxi) -acetil] -5- (3-morfolin-4-il- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2- (3 -metoxi-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 390.3 (M-H) " Ejemplo G20 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (2-m-toliloxi-acetil) - 5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2-m-toliloxi-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 376.4 (M+H) + Ejemplo G21 4-Hidroxi-3- [2- (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5- (3-morfolin-4-il- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2- (2-metoxi-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 392.2 (M+H) + Ejemplo G22 3- [2- (2, 3 -Dimetil-fenoxi) -acetil] -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4- il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2- (2 , 3-dimetil-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 390.3 (M+H) + Ejemplo G23 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (4-fenil-butiril) -5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 4-fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 372.2 (M-H)" Ejemplo G24 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (2-naf alen-2-il- acetil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2-naftalen-2-il-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 396.3 (M+H) + Ejemplo G25 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- [2- (naftalen-1-iloxi) - acetil] -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2- (naftalen-1-iloxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 410.3 (M-H)" Ejemplo G26 4-Hidroxi-3- (2-lH-indol-3-il-acetil) -5- (3-morfolin-4-il- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2-lH-indol-3-il-acético en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 385.3 (M+H) + Ejemplo G27 4-Hidroxi-3- (3-lH-indol-3-il-propionil) -5- (3-morfolin-4-il- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 3-lH-indol-3-il-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 399.4 (M+H) + Ejemplo G28 3- [2- (2-Acetil-l,2-dihidro-isoquinolin-l-il) -acetil] -4- hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2- (2-acetil-l, 2-dihidro-isoquinolin-1-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 414.4 (M+H) + Ejemplo G29 3- (3, 3-Difenil-propionil) -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il- propil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 3 , 3-difenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metil-sulfanil-propiónico en la etapa c) . MS: 436.4 (M+H) + Ejemplo G30 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (2-9H-tioxanten-9-il- acetil) -5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Gl usando ácido 2-9H-tioxanten-9-il-acético (preparado de acuerdo con Jilek, Jiri O.; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Ryska, Miroslav; Pomykacek, Josef; Protiva, Miroslav. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1979), 44(7), 21242138) en lugar de ácido 3-metil-sulfañil-propiónico en la etapa c) . MS: 466.3. (M+H) + Ejemplo Hl 5- [2- (4-Benciloxi-fenil) -etil] -3- (4-ciclohexil-butiril) -4- hidroxi-5H-furan-2-ona a) 5- (2- (4-Benciloxi-fenil) etil] -4-metoxi-5H-furan-2-ona A una solución de 20 ml de LDA (2M en THF) y 130 ml de THF se le añadió a -95°C a -100°C una solución de 5.47 g de éster metílico de ácido 3 (E) -metoxi-acrílico en 4.5 ml de THF durante 1 min, la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 min, que fue seguida por la adición de una solución pre-enfriada (-78°C) de 33 mmoles del 3- (4-benciloxi-fenil) -propionaldehído en 4.5 ml de THF durante 2 min y se continuó la agitación a -100 °C durante 30 min y a -78 °C durante 1 h. La solución fría se vertió en 130 ml de agua helada, el pH se ajustó a 4 con 6.5 ml de HCl acuoso (37%) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-heptano/AcOEt, varias proporciones) para dar la 5- [2- (4-benciloxi-fenil) etil] -4-metoxi-5H-furan-2-ona en 30-40% de rendimiento.
MS: 325.2 (M+H)+ b) 5- [2- (4-Benciloxi-fenil) -etil] -4-hidroxi-5H-furan-2-ona Una mezcla de la 5- [2- (4-benciloxi-fenil) etil] -4-metoxi-5H-furan-2-ona (10 mmoles) y 15 ml de HCl acuoso (37%) se agitó a 40°C hasta que se completó la reacción. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua enfriada con hielo y se secó. Una mezcla de reacción aceitosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo fue ya sea triturado con AcOET/hexano o se cromatografió con diclorometano/MeOH (varias proporciones) para dar 5- [2- (4-benciloxi-fenil) -etil] -4-hidroxi-5H-furan-2-ona en 60-90% de rendimiento. MS: 310.2 (M) + c) 5- [2- (4-Benciloxi-fenil) -etil] -3- (4-ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5H-furan-2-ona A una suspensión de la 5- [2- (4-benciloxi-fenil) -etil] -4-hidroxi-5H-furan-2 -ona (0.2 mmoles), NEt3 (0.68 mmoles), DMAP (0.066 mmoles) y EDC (0.44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22 °C ácido 4-ciclohexil-butírico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó la agitación hasta que se completó la reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar la 5- [2- (4-benciloxi-fenil) -etil] -3- (4-ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5H-furan-2-ona en 10-60% de rendimiento. MS: 463.2 (M+H) + Ejemplo II 3 -Ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5-metil-5-fenetil-5H-furan-2 - ona a) 4-Metoxi-5-metil-5-fenetil-5H-furan-2-ona A una solución de 20 ml de LDA (2M en THF) y 130 ml de THF se le añadió a -95°C a -100°C una solución de 5.47 g de éster metílico de ácido 3 (E) -metoxi-acrílico en 4.5 ml de THF durante 1 min, la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 min, que fue seguida por la adición de una solución pre-enfriada (-78°C) de 33 mmoles del 4-fenil-butan-2-ona en 4.5 ml de THF durante 2 min y se continuó la agitación a -100°C durante 30 min y a -78°C durante 1 h. La solución fría se vertió en 130 ml de agua helada, el pH se ajustó a 4 con 6.5 ml de HCl acuoso (37%) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-heptano/AcOEt, varias proporciones) para dar 4-metoxi-5-metil-5-fenetil-5H-furan-2-ona en 30-40% de rendimiento. MS: 233.2 (M+H)+ b) 4-Hidroxi-5-metil-5-fenetil-5H-furan-2-ona Una mezcla de la 4-metoxi-5-metil-5-fenetil-5H-furan-2-ona (10 mmoles) y 15 ml de HCl acuoso (37%) se agitó a 40 °C hasta que se completó la reacción. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua enfriada con hielo y se secó. Una mezcla de reacción aceitosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo fue ya sea triturado con AcOET/hexano o se cromatografió con diclorometano/MeOH (varias proporciones) para dar 4-hidroxi-5-metil-5-fenetil-5H-furan-2-ona en 60-90% de rendimiento. MS: 218.2 (M) + c) 3-Ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5-metil-5-fenetil-5H-furan-2 -ona A una suspensión de la 4-hidroxi-5-metil-5-fenetil- 5H-furan-2-ona (0.2 mmoles), NEt3 (0.68 mmoles), DMAP (0.066 mmoles) y EDC (0.44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22°C ácido ciclohexancarboxílico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó agitando hasta que se completó la reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar la 3-ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5-metil-5-fenetil-5H-furan-2-ona en 10-60% de rendimiento. MS: 327.2 (M-H) " Ejemplo 12 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5-metil-5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido 4-ciclohexil-butírico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 369.2- (M-H)" Ejemplo 13 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2-metil-propionil] -4-hidroxi-5- metil-5-fenetil-5H-furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propiónico (preparado de acuerdo con Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-93) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 419.2 (M-H) ~ Ejemplo 14 4-Hidroxi-3- [ (2 -metoxi-fenoxi) -acetil] -5-metil-5-fenßtil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido (2-metoxi-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 381.2 (M-H)" Ejemplo 15 4-Hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5-metil-5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido (lH-indol-3-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 374.2 (M-H) " Ejemplo 16 3- (3,3-Difenil-propionil) -4-hidroxi-5-metil-5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido 3 , 3-difenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 425.3 (M-H)" Ejemplo 17 3- [ (9H-Fluoren-9-il) -acetil] -4-hidroxi-5-metil-5-fenetil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido (9H-fluoren-9-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 423.2 (M-H)" Ejemplo Jl 3 -Ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5-fenetil-5-fenil-5H-furan-2- ona a) 4-Metoxi-5-feneti1-5-fenil-5H-furan-2-ona A una solución de 20 ml de LDA (2M en THF) y 130 ml de THF se le añadió a -95°C a -100°C una solución de 5.47 g de éster metílico de ácido 3 (E) -metoxi-acrílíco en 4.5 ml de THF durante 1 min, la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 min, que fue seguida por la adición de una solución pre-enfriada (-78°C) de 33 mmoles del 1,3-difenil-propan-1-ona en 4.5 ml de THF durante 2 min y se continuó la agitación a -100°C durante 30 min y a -78°C durante 1 h. La solución fría se vertió en 130 ml de agua helada, el pH se ajustó a 4 con 6.5 ml de HCl acuoso (37%) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-heptano/AcOEt , varias proporciones) para dar 4 -metoxi-5 -fenetil-5-fenil-5H-furan-2 -ona en 30-40% de rendimiento. MS : 294.2 (M) + b) 4 -Hidroxi -5 -fenetil -5-fenil -5H-furan-2 -ona Una mezcla de la 4 -metoxi-5-fenetil-5-fenil- 5H-furan-2 -ona (10 mmoles) y 15 ml de HCl acuoso (37%) se agitó a 40°C hasta que se completó la reacción. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua enfriada con hielo y se secó. Una mezcla de reacción aceitosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo fue ya sea triturado con AcOEt/hexano o cromatografiado con diclorometano/MeOH (varias proporciones) para dar 4 -hidroxi- 5 - fenetil-5 - fenil- 5H- furan-2 -ona en 60-90% de rendimiento. MS : 176.0 (M-C8H8) + c) 3 -Ciclohexancarbonil -4 -hidroxi -5-fenetil-5-fenil-5H-furan-2 -ona A una suspensión de la 4-hidroxi-5-fenetil-5-fenil -5H-f ran-2 -ona (0.2 mmoles), NEt3 (0.68 mmoles), DMAP (0.066 mmoles) y EDC (0.44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22°C ácido ciclohexancarboxílico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó la agitación hasta que se completó la reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl , la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar la 3 -ciclohexancarbonil -4 -hidroxi-5-fenetil-5-fenil-5H-furan-2 -ona en 10-60% de rendimiento . MS: 389.1 (M-H)" Ejemplo J2 4-Hidroxi-3- [ (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5-fenetil-5-fenil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Jl usando ácido (2 -metoxi-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 443.1 (M-H)" Ejemplo J3 4-Hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5-fenetil-5-fenil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Jl usando ácido (lH-indol-3-il) -acético- (disponible comercialmente) en lugar de ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 436.1 (M-H) " Ejemplo J4 3- (3, 3 -Difenil-propionil) -4-hidroxi-5-fenetil-5-fenil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Jl usando ácido 3 , 3-difenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 384.2 (M-C8H8) + Ejemplo J5 3- [ (9H-Fluoren-9-il) -acetil] -4-hidroxi-5-fenetil-5-fenil-5H- furan-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Fl usando ácido (9H-Fluoren-9-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar del ácido ciclohexancarboxílico en la etapa c) . MS: 485.2 (M-H)" Ejemplo Kl 4-Hidroxi-3- (3 -metilsulfañil-propionil) -5-fenetil-l, 5- dihidro-pirrol-2-ona a) éster ter-butílico de ácido Rae- {l- [ (2, 2-dimetil-4, 6-dioxo- [1, 3] dioxan-5-iliden) -hidroxi-metil-3-fenil-propil} -carbámico A una solución de 4.00 g de rae-homofenilalanina en 80 ml de diclorometano se le añadió subsecuentemente a 22 °C 2.17 g de ácido de Meldrum y 4.02 g de DMAP seguido por una solución de 3.16 g de DCC en 20 ml de diclorometano durante 5 min y se continuó la agitación durante 16 h. La suspensión se filtró, el material filtrado se lavó con HCl acuoso y agua, se secó y se evaporó. El residuo se trituró con 60 ml de metanol durante 15 min, la suspensión se diluyó con 60 ml de éter dietílico, se filtró y el residuo se lavó con MeOH/éter dietílico (1:1, 20 ml) y se secó para dar 3.54 g de éster ter-butílico de ácido rae- {l- [ (2 , 2-dimetil-4 , 6-dioxo- [1,3] dioxan-5-iliden) -hidroxi-metil] -3-fenil-propil}-carbámico como un sólido blanco. MS: 423.2 (M+NH4)+ b) Éster ter-butílico de ácido Rae-3-hidroxi-5-oxo-2-fenetil-2 , 5-dihidro-pirrol-l-carboxílico Una suspensión de 3.40 g de éster ter-butílico de ácido rae- {l- [ (2, 2-dimetil-4, 6-dioxo~ [1, 3] dioxan-5-iliden) -hidroxi-metil] -3-fenil-propil} -carbámico y 40 ml de metanol se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h y se evaporó para dar 2.53 g de éster ter-butílico de ácido rac-3 -hidroxi-5-oxo-2-fenetil-2, 5-dihidro-pirrol-l-carboxílico como una espuma incolora. MS: 304.1 (M+H) + c) Rae-4-hidroxi-5-fenetil-1,5-dihidro-pirrol-2 -ona Una solución de 1.58 g de éster ter-butílico de ácido rac-3-hidroxi-5-oxo-2-fenetil-2 , 5-dihidro-pirrol-l-carboxílico en 32 ml de diclorometano se trató a 22°C con 2.0 ml de ácido trifluoroacético y se continuó la agitación durante 16 h. La solución se evaporó hasta la sequedad, el residuo se disolvió en 8 ml de éter dietílico y se continuó la agitación hasta que la cristalización se ajustó. La suspensión se diluyó con 8 ml de n-heptano, se agitó durante 15 min y se filtró. El residuo se lavó con n-heptano y se secó para dar 0.85 g de rac-4-hidroxi-5-fenetil-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona como un sólido blanco. MS: 204.2 (M+H) + d) 4-Hidroxi-3- (3-metilsulfanil-propionil) -5-fenetil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona A una suspensión de la rac-4-hidroxi-5-fenetil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona (0.2 mmoles), NEt3 (0.68 mmoles), DMAP (0.066 mmoles) y EDC (0.44 mmoles) en 2 ml de THF se le añadió a 22°C ácido 3-metilsulfañil-propiónico (0.22 mmoles) (disponible comercialmente) y se continuó la agitación hasta que se completó la reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCl acuoso (2 N) , la solución acuosa se saturó con NaCl , la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar la 4-hidroxi-3- (3-metilsulfanil-propionil) -5-fenetil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona en 20-60% de rendimiento. MS: 304.1 (M-H) " Ejemplo K2 3 -Ciclopropancarbonil-4-hidroxi-5-fenetil-1,5-dihidro-pirrol- 2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido ciclopropancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 270.3 (M-H) " Ejemplo K3 4-Hidroxi-3- (1-metil-ciclopropancarbonil) -5-fenetil-l,5- dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido l~metil-ciclopropancarboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 283.3 (M-H)" Ejemplo K4 4-Hidroxi-5-fenetil-3- (tetrahidro-furan-2 -carbonil) -1,5- dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido tetrahidro-furan-2 -carboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 302.2 (M+H) + Ejemplo K5 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5-fenetil-l, 5-dihidro- pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 4-ciclohexil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 356.2 (M+H) + Ejemplo K6 4-Hidroxi-5-fenetil-3 - (tieno £2, 3 -c] piridin-7-carbonil) -1,5- dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido tieno [2, 3-c] piridin-7-carboxílico (preparado de acuerdo con Bass, R. J. ; Popp, F. D.,- Kant, J. Journal of Heterocyclic Chemistry (1984), 21(4), 1119-20) en lugar de ácido 3 -metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 365.1 (M+H) + Ejemplo K7 4-Hidroxi-3- (5-metil-pirazin-2 -carbonil) -5-fenetil-l, 5- dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil -propiónico en la etapa d) . MS: 324.1 (M+H) + Ejemplo K8 4-Hidroxi-3- (isoquinolin-3-carbonil) -5-fenetil-l,5-dihidro- pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido isoquinolin-3-carboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 358.1 (M+H) + Ejemplo K9 3- (Benzo [1,2,3] tiadiazol-5-carbonil) -4-hidroxi-5-fenetil-1, 5- dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido benzo [1, 2, 3] tiadiazol-5-carboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 364.1 (M-H)" Ejemplo K10 4-Hidroxi-3- (3-metil-furan-2-carbonil) -5-fenetil-1,5-dihidro- pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 3-metil-furan-2-carboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 319.2 (M-H)" Ejemplo Kll 3- (2, 3 -Dihidro-benzofuran-7-carbonil) -4-hidroxi-5-fenetil- 1,5-dihidro-pirrol-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 2 , 3-dihidro-benzofaran-7-carboxílico (preparado de acuerdo con Voelter, Wolfgang; El- Abadelah, Mustafa M. ; Sabri, Salim S.; Khanfar, Monther A.
Zeitschrift fuer Naturforschung, B: Chemical Sciences (1999) , 54(11), 1469-1473) en lugar de ácido 3 -metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 348.2 (M-H) ~ Ejemplo K12 4-Hidroxi-5-fenetil-3- (l,2,5-trimetil-lH-pirrol-3-carbonil) - l,5-dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 1, 2, 5-trimetil-lH-pirrol-3-carboxílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) .
MS: 337.2 (M-H)" Ejemplo K13 4-Hidroxi-5-fene il-3-fenilacetil-1,5-dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido fenil-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 320.1 (M-H)" Ejemplo K14 4-Hidroxi-3- (2-naftalen-2-il-acetil) -5-fenetil-l, 5-dihidro- pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 2-naftalen-2-il-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 370.2 (M-H)" Ejemplo K15 4-Hidroxi-3- [2- (3-oxo-indan-l-il) -acetil] -5-fenetil-l,5- dihidro-pirrol-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 2-(3-oxo-indan-1-il) -acético (preparado de acuerdo con Thompson, Hugh W.; Brunskull, Andrew P. J.; Lalancette, Roger A Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications (1998), C54(6) , 829831) en lugar de ácido 3 -met ilsulf nil-propiónico en la etapa d) . MS: 374.2 (M-H)" Ejemplo K16 1- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) - 2-oxo-etil] -5-metil-lH-pirimidin-2,4-diona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo CH, Kl usando JH (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 368.1 (M-H)" Ejemplo K17 4-Hidroxi-5-fenetil-3- (2-fenil-propionil) -1, 5-dihidro-pirrol- 2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 2-fenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 336.2 (M+H) + Ejemplo K18 4-Hidroxi-3- [2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionil] -5-fenetil- l,5-dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 414.2 (M-H)" Ejemplo K19 4-Hidroxi-5-fenetil-3- (3-m-tolil-propionil) -1, 5-dihidro- pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 3-m-tolil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 348.2 (M-H) " Ejemplo K20 4-Hidroxi-3- [3- (3 -metoxi-fenil) -propionil] -5-fenetil-l,5- dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 3- (3 -metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 364.2 (M-H)" Ejemplo K21 4-Hidroxi-3- [3- (2-metoxi-fenil) -propionil] -5-fenetil-l,5- dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 3- (2 -metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 364.2 (M-H)" Ejemplo K22 4-Hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenil) -propionil] -5-fenetil-l,5- dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 3- (4-metoxi-fenil) -propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 364.2 (M-H)" Ejemplo K23 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2-metil-propionil] -4-hidroxi-5- enetil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propiónico (preparado de acuerdo con Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-193) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 406.4 (M+H) + Ejemplo K24 4-Hidroxi-3- [ (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5-fenetil-l,5- dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido (2-metoxi-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) .
MS: 368.2 (M+H) + Ejemplo K25 4-Hidroxi-5-fenetil-3- (4-fenil-butiril) -1, 5-dihidro-pirrol-2- ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 4-fenil-butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 348.2 (M-H)" Ejemplo K26 3- [4- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -butiril] -4-hidroxi-5-fenetil-l, 5- dihidro-pirrol-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 4- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -butírico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 408.3 (M-H)" Ejemplo K27 N- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il) - 2-oxo-etil] -acetamida El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 301.1 (M-H)" Ejemplo K28 N- [1- (4-Hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2,5-dihidro-lH-pirrol-3- carbonil) -3 -metilsulfanil-propil] -acetamida El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de el ejemplo Kl lugar de ácido MS: 377.2 (M+H) + Ejemplo K29 N- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il) - 2-oxo-etil] -N-metil-benzamida El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 379.2 (M+H) + Ejemplo K30 N- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il) - 2-oxo-etil] -4-metil-benzamida El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 379.2 (M + H) + Ejemplo K31 N- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il) - 2-oxo-etil] -nicotinamida El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 364.2 (M-H)" Ejemplo K32 Éster ter-butílico de ácido [2- (4-hidroxi-2-oxo-5-fenetil- 2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -1-metil-2-oxo-etil] carbámico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para jH H el ejemplo Kl usando °ra ? S"! (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 375.3 (M+H) + Ejemplo K33 Ester ter-butxlico de ácido [l-bencil-2- (4-hidroxi-2-oxo-5- fenetil-2, 5-dihidro-1 H-pirrol-3 -il) -2-oxo-etil] -carbámico El compuesto del título se obtuvo en-rendimientos comparables de acuerdoopCon- los procedimientos descritos para MS: 451.2 (M+H) + Ejemplo K34 Éster ter-butxlico de ácido 2- (4-hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2, 5- dihidro-lH-pirrol-3-carbonil) -pirrolidin-1-carboxxlico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) .
MS: 401.4 (M+H) + Ejemplo K35 Éster ter-butxlico de ácido 2- (4-hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2, 5- dihidro-lH-pirrol-3 -carbonil) -piperidin-1-carboxxlico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para lugar de ácido 3 -metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 415.3 (M+H) + Ejemplo K36 Éster ter-butxlico de ácido 3- (4-hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2, 5- dihidro-lH-pirrol-3-carbonil) -3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2- carboxxlico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando °p*Tl (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsul Xfa)nil-propiónico en la etapa d) . MS: 463.3 (M+H) + Ejemplo K37 Éster ter-butílico de ácido [1- (4-benciloxi-bencil) -2- (4- hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -2-oxo- étil] -carbámico El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para OH IÍ^ Trac jl I el e-j*emp clo usando B0O<CHNl? K¿^X|0J| (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3 -metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 574.3 (M+NH4)+ Ejemplo K38 3- [2-Ap?ino-3- (4-benciloxi-fenil) -propionil] -4-hidroxi-5- fenetil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; compuesto con ácido trifluoro-acético El compuesto del título se preparó a partir del precursor BOC-protegido correspondiente (Ejemplo K37) mediante desprotección usando CF3COOH. MS: 457.2 (M+H) + Ejemplo K39 4-Hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5-fenetil-l, 5-dihidro- pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido [ (lH-indol-3-il) -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 361.1 (M+H) + Ejemplo K40 3-{ [1- (4-Fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -acetil>-4-hidroxi-5- fenetil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 1- (4-Fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 469.2 (M+H) + Ejemplo K41 4-Hidroxi-3- (indol-1-il-acetil) -5-fenetil-l, 5-dihidro-pirrol- 2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido indol-1-il-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 361.2 (M+H) + Ejemplo K42 4-Hidroxi-3- (3-lH-indol-3-il-propionil) -5-fenetil-l, 5- dihidro-pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 3-lH-indol-3-il-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfañil-propiónico en la etapa d) . MS: 373.1 (M-H)" Ejemplo K43 3- (2-Benzo [b] tiofen-3-il-acetil) -4-hidroxi-5-fenetil-l,5- dihidro-pirrol-2 -ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 2 -benzo [b] tiofen-3-il-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 378.2 (M+H) + Ejemplo K44 3- (3, 3 -Difenil-propionil) -4-hidroxi-5-fenetil-l,5-dihidro- pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 3 ,3-difenil-propionílico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 412.2 (M+H)+ Ejemplo K45 3- (2, 3 -Difenil-propionil) -4-hidroxi-5-fenetil-1,5-dihidro- pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido 2, 3-difenil-propiónico (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 412.3 (M+H) + Ejemplo K46 3- (Carbazol-9-il-acetil) -4-hidroxi-5-fenetil-1, 5-dihidro- pirrol-2-ona El compuesto del título se obtuvo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo Kl usando ácido carbazol-9-il-acético (disponible comercialmente) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-propiónico en la etapa d) . MS: 411.3 (M+H) + XH-NMR (300 MHz, norma interna TMS, valores J en Hz, d6-DMS0) : 9.20 (s, br, 1H) , 8.15 (d, J = 7.7, 2H) , 7.50-7.10 (m, 11H) , 5.69 (s, 2H) , 4.00 (J = 7.6 y 4, 1H) , 2.95 (s, br, 1H) , 2.80-2.65 (m, 2H) , 2.20-2.00 (m 1H) , 1.95-1.80 (m, 1H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I en donde X es O o NH; R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por benciloxi; R2 es H, alquilo inferior o arilo; R3 es alquilo inferior, -SCH3, acetilo, t* • fl , en donde Ra es H o alquilo inferior, Rb es alquilo inferior, heteroarilo, -OC(CH3)3 o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o arilo, heteroc-icloalquilo , en donde el anillo heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido por -COOC(CH3)3; (CH=CR' ) o-arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi, hidroxilo, benciloxi, halógeno, acetilo, (CH2) 2NHS02Ph, -NHCO (CH2) 2NHCOOC (CH3)3, (CH2) 2NHCOC6H3OCH3Cl , o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo, o es 0 ó 1 , R' es H o alquilo inferior, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxi, o (CH=CH) g-heteroarilo , en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, acetilo, alcoxi, halógeno, C00C(CH3)3 o por bencilo sustituido con halógeno; o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo; q es 0 ó 1 ; R4 es H, alquilo inferior, -(CH2)2SCH3, NHC0CH3, -NHS02p-Cl-Ph, amino, -NHCOOC (CH3) 3 , hidroxilo, arilo, bencilo o bencilo sustituido con halógeno ; Rs , R5' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o arilo; R6, R6' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o -SCH3; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 ó 1 ; y p es O, 1, 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con excepción de que el compuesto no sea 3-acetil-4 -hidroxi- 5- isobutil -1 , 5-dihidro-pirrol -2 -ona ; 3 -acetil -5 -bencil -4 -hidroxi - 1 , 5 -dihidro- 5H-f uran-2 -ona ; 5 -bencil -3 -hexanoil-4 -hidroxi -1 , 5 - dihidro -pirrol -2 -ona ; 5 -bencil- 4 -hidroxi -3-f enilacetil-1 , 5 -dihidro -pirrol -2 -ona ; 5-bencil-4 -hídroxi-3 - isobutiril -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 3 -hexanoil -4 -hidroxi - 5 - isopropil - 1 , 5 -dihidro-pirrol-2-ona; 3 - ciclopropancarbonil - 4 -hidroxi - 5 - i sopropi 1-1,5-dihidro -pirrol -2 -ona; 4 -hidroxi - 5 - isopropil - 3 - f enilacet il - 1 , 5 -dihidro-pirrol-2-ona; 5-bencil-3-decanoil-4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 5-sec-butil-3-decanoil-4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 3 -Acetil-5-bencil-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona; 5-bencil-3-heptanoil-4-hidroxi-1 , 5-dihidro-pirrol-2-ona; 5-etil-4-hidroxi-3 -octanoil-1,5-dihidro-pirrol-2 -ona; 4-hidroxi~5- (3-metil-butil) -3- (3-metil-butiril-5H-furan-2-ona; 5-etil-4-hidroxi-3 -propionil-5H-furan-2-ona o 3-butiril-5-hexil-4-hidroxi-5-metil-5H-furan-2-ona.
2. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula la en donde R1, R2, R3, R4, R5, R5' , R6, R6' , m, n y p se definen en la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con excepción de que el compuesto no sea 3-acetil -5 -bencil -4 -hidroxi- 1 , 5 -dihidro- 5H- furan-2 -ona; 4-hidroxi-5- (3 -met il-butil ) -3- (3-metil-butiril -5H-furan-2 -ona ; 5 -etil -4 -hidroxi-3 -propionil -5H- furan-2 -ona o 3 -butiril-5-hexil-4-hidroxi-5-metil-5H-furan-2-ona .
3. El compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por benciloxi; R2 es H, alquilo inferior o arilo; R3 es alquilo inferior, -SCH3, acetilo, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o arilo, heterocicloalquilo , (CH=CR' ) 0-arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alsoxi, hidroxilo, benciloxi, halógeno, acetilo, (CH2) 2NHS02Ph, -NHCO (CH2) 2NHCOOC (CH3) 3 o (CH2) 2NHC0C6H30CH3C1 , o es 0 ó 1, R' es H o alquilo inferior, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxi, o (CH=CH) g-heteroarilo , en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, acetilo, alcoxi, halógeno o por bencilo sustituido con halógeno; q es 0 ó 1 ; R4 es H, alquilo inferior, -(CH2)2SCH3, NHS02p-Cl-Ph, amino, -NHCOOC (CH3 ) 3 , hidroxilo, arilo, bencilo o bencilo sustituido con halógeno; Rs , R5' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o arilo; R6 , R5' son independientemente uno del otro, H, alquilo inferior o -SCH3; m es 1 , 2 ó 3 ,- n es 0 ó 1 ; y p es O, 1, 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con excepción de que el compuesto no sea 3-acetil-5 -bencil -4 -hidroxi- 1 , 5 -dihidro-5H- furan-2 -ona; 4-hidroxi-5- (3 -met il-butil ) -3- ( 3 -metil -but iril - 5H-furan-2-ona; 5 -etil-4 -hidroxi-3 -propionil - 5H-furan-2 -ona o 3 -butiril-5 -hexil-4 -hidroxi-5 -metil- 5H-furan-2 -ona .
4. El compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es metilo, ciciohexilo, fenilo, morfolin-4-ilo o 4-benciloxi-fenilo ; R2 es H, metilo o fenilo; R3 es metilo, -SCH3, acetilo, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por metilo, ter-butilo o fenilo, tetrahidro-furan-2 -ilo, pirrolidin-2 -ilo , 1-ter-butiloxicarbonilpirrolidin-2 -ilo, piperidin-2-ilo, 1-ter-butiloxicarbonil piperidin-2 -ilo, (CH=CR; )0-arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por metilo, ter-butilo, metoxi, hidroxilo, benciloxi, cloro, fluoro, acetilo, - (CH2) 2NHS02Ph, -NHCO (CH2) 2NHC00C (CH3) 3 o - ( CH2) 2NHC0- 3 -cloro-2 -metoxibenceno , o es 0 ó 1 , R' es H o metilo, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por metilo o metoxi, o (CH=CH) g-heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por metilo, acetilo, metoxi, cloro o por bencilo sustituido con cloro o fluoro; q es 0 ó 1 ; R4 es H, metilo, etilo, -(CH2)2SCH3, -NHS02p- Cl-Fenilo, amino, -NHCOOC (CH3) 3 , hidroxilo, fenilo, bencilo o bencilo sustituido con cloro; R5 , R5' son independientemente uno del otro,. H, metilo o fenilo; Rs , R6' son independientemente uno del otro, H, metilo o -SCH3; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 ó 1 ; y p es O, 1, 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo , con excepción de que el compuesto no sea 3-acetil-5-bencil-4 -hidroxi-1 , 5 -dihidro-5H- furan- 2 -ona .
5. El compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es metilo, ciciohexilo, fenilo, morfolin-4-ilo o 4 -benciloxi-fenilo ; R2 es H, metilo o fenilo; R3 es metilo, -SCH3, acetilo, ciclopropanilo, 2,2,3,3 - tetrametil -ciclopropanilo, 2 -fenil-ciclopropanilo , ciclopent-2 -enilo, ciclohexanilo, 4-ter-but il-ciclohexanilo , tetrahidro- furan-2 - ilo , pirrolidin-2 -ilo , 1-ter-butiloxicarbonilpirrolidin-2 -ilo , piperidin-2-ilo, l-ter-butiloxicarbonilpiperidin-2 -ilo, fenilo, 2-toluenilo, 3-toluenilo, 4-ter-butil-fenilo , 4-fluoro-fenilo, 4 -cloro- fenilo , 4-hidroxi-fenilo , 4 -benciloxi- fenilo , 2 -metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4 -metoxi-fenilo , -CH=C- fenilo , 2,4-dimetoxi-fenilo, 2 , 5 -dimetoxi- fenilo , 3 , 4-dimetoxi -fenilo, 3 , 5-dimetoxi- fenilo, 4 , 5-dimetoxi - fenilo , 4-metoxi-2 -met il -fenilo, 4 -metoxi-3 -metil -fenilo , fenil-4- (CH2) 2NHS02Ph, -fenil-4-NHCO (CH2) 2NHC00C(CH3)3, -fenil-4- (CH2) 2NHC0-3 -cloro-2-metoxibenceno, naftlen-2 -ilo , 6-metoxi-naftalen-2 - ilo , 2 -acet il-naftalen-1 -ilo , 10 , 11- dihidro- 5H-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5- ilo , 9H-fluoren-9-ilo, fenoxi, 3 -dimetil-fenoxi , 2 , 3 -dimetil- fenoxi , 2 -metoxi -fenoxi , 3 -metoxi- fenoxi , naftalen-1-iloxi , -CH=CH-piridin-3-ilo, indol-1-ilo, lH-indol-3-ilo, l-metil-lH-indol-3-ilo, 4 - fluoro-bencil - 1H-indol-3-ilo, 1- (4 - cloro-bencil) -5 -metoxi-2 -metil- 1H-indol-3-ilo, 1- (4 -cloro-benzoil) -5 -metoxi-2 -metil -1H-indol -3 -ilo, 2-acetil-l,2 -dihidro- isoquinol in-l-ilo , 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolin-2 -ilo , (éster ter-butílico de ácido 3 , 4 -dihidro- 1H- isoquinolin-2 -carboxílico) -3 -ilo , 2 -metil -benzofuran-3 -ilo , 5-cloro-benzofuran-3 -ilo , benzo [b] tiofen-3 - ilo o 9H-tioxanten-9-ilo, R4 es H, metilo, etilo, (CH2)2SCH3, -NHS02p-Cl-Fenilo, amino, -NHCOOC (CH3 ) 3 , hidroxilo, fenilo, bencilo o bencilo sustituido con cloro; R5 , R5 ' son independientemente uno del otro, H, metilo o fenilo; Rs , R6' son independientemente uno del otro, H, metilo o -SCH3; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 ó 1 ; y p es O, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo , con excepción de que el compuesto no sea 3-acetil -5 -bencil -4 -hidroxi-1 , 5 -dihidro- 5H- furan-2 -ona .
6. El compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es (RS) -4-Hidroxi-5-isobutil-3 - (3-metil-butiril) -5H-fúran-2-ona; 4 -Hidroxi-5-isobutil-3 - (3 -metilsulf añil -propionil) -5H- f uran-2 -ona, 4-Hidroxi-5 -isobutil-3 - (4 -metil-pentanoil ) -5H-f uran-2 -ona ; 1- (4-Hidroxi-5 -isobutil -2 -oxo-2 , 5-dihidro-f uran-3 -il) -2-metil-pentan-l,4-diona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2,2,3 , 3-tetrametil-ciclopropancarbonil ) - 5H- f uran-2 -ona ; 4 -Hidroxi - 5 - i sobut il - 3 - ( t etrahidro - f uran- 2 -carbonil) -5H-furan- 2- ona; 3 - Ciclohexancarbonil - 4 -hidroxi - 5 - i sobut il - 5H- f uran-2-ona; 3- (4-ter-Butil-ciclohexancarbonil) -4-hidroxi-5-i sobut il-5H-f uran- 2- ona; 3- (Ciclopent-2-enil-acetil) -4-hidroxi-5-isobutil- 5H-furan-2-ona; 3- (2-Ciclohexil-acetil) -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5-isobutil-5H-f uran- 2- ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2-f enoxi-benzoil) -5H-furan-2-ona; 4 -Hidroxi - 5 - isobutil - 3 - f eni lacet il - 5H- f uran- 2 -ona ; 4-Hidroxi-5-isobutil-3-o-tolilacetil-5H-furan-2-ona ; 3- [ (4-Cloro-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [2- (4-metoxi-3-metil-fenil) -acetil] -5H-furan-2-ona; 3- [2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 3- [2- (2-, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 3- [2- (2 , 4-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 3- (2-fenil-propionil-4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil'-3- [2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionil] -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (3-fenil-propionil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (3-m-tolil-propionil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [3- (3-metoxi-fenil) -propionil] -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [3- (4-metoxi-fenil) -propionil] -5H-furan-2-ona; 3- [3- (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -propionil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 3- [3- (4-Cloro-fenil) -2-metil-propionil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2-metil-propionil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (3-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- ( (R) - (R) -2-fenil-ciclopropancarbonil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [2- (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [2- (naftalen-1-iloxi) -acetil] -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2-fenoxi-propionil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (4-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona; 3- [4- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -butiril] -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- ( (Z) -2-metil-5-piridin-3-il-pent-4-enoil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- ( (Z) -2-metil-5-fenil-hex-4-enoil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- (2-lH-indol-3-il-acetil) -5-isobutil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- (3-lH-indol-3-il-propionil) -5-isobutil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- (2-naftalen-2-il-acetil) -5H-furan-2-ona; 3- [2- (2-Acetil-l,2-dihidro-isoquinolin-l-il) -acetil] -4-hidroxi-5-isobuti1-5H-furan-2 -ona; 3 -Difenilacetil-4-hidroxi-5-isobutil-5H-furandona; 3- (3,3-Difenil-propionil) -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-isobutil-3- [ (9H-tioxanten-9-il) -acetil] -5H-furan-2-ona; 3- [ (10, ll-Dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il) -acetil] -4-hidroxi-5-isobutil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- (3-metilsulf añil -propionil) -5- (2-metil sulf añil -propil) -5H-furan-2-ona; 3-Ciclopropancarbonil-4-hidroxi-5- (2-metilsulf anil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2 -met íl sulf añil -propil) -3- (2,2,3,3-tetrametil-ciclopropancarbonil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulf anil-propil) -3- (tetrahidro-f uran- 2 - carbonil ) - 5H- f uran- 2 - ona ; 3-Ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5- (2 -metilsulf anil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- (4-ter-Butil-ciclohexancarbonil) -4-hidroxi-5- (2-metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- (2-Ciclohexil-acetil) -4-hidroxi-5- (2-metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3-fenilacetil-5H-furan-2 -ona; 4-Hidroxi-3- [2- (4-metoxi-3-metil-fenil) -acetil] -5- (2-metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [2- (2,4-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (2-metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [2- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (2-metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (2-naftalen-2-il-acetil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfañil-propil) -3- (2-fenil-propionil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (2-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionil] -5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (3-fenil-propionil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (3-m-tolil-propionil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [3- (3-metoxi-fenil) -propionil] -5- (2-metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenil) -propionil] -5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [3- (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -propionil] -4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2-metil-propionil] -4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (3-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- ( (R) - (R) -2-feni1-ciclopropancarbonil) -5H-furan-2 -ona; 4-Hidroxi-3- [2- (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5- (2-metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [2- (2, 3 -Dimetil-fenoxi) -acetil] -4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (2-fenoxi-propionil) -5H-furan-2 -ona; 4-Hidroxi-5- (2 -metilsulfanil-propil) -3- (2-fenoxi-butiril) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2 -metilsulfanil-propil) -3- [2-(naftalen-1-iloxi) -acetil] -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (4-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona; 3- [4- (3,4-Dimetoxi-fenil) -butiril] -4-hidroxi-5- (2-metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- (3-lH-indol-3-il-propionil) -5- (2-metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [2- (2-Acetil-l,2-dihidro-isoquinolin-l-il) -acetil] -4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 3-Difenilacetil-4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- (3,3-Difenil-propionil) -4-hidroxi-5- (2-metilsulfañil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -3- (2-9H-tioxanten-9-il-acetil) -5H-furan-2-ona; 3- (2-10, ll-Dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il-acetil) -4-hidroxi-5- (2-metilsulfanil-propil) -5H-furan-2-ona; 3 -Ciclohexancarbonil-5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 3-Ciclohexilacetil-5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-3- (3 -ciclohexil-propionil) -4-hidroxi-5H-fur n-2-ona; 3- (4-Ciclohexil-butiril) -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2 -ona; 4-Cloro-N- [3-ciclohexil-l- (5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-furan- 3-carbonil) -propil] -bencensulfonamida; 5-Ciclohexilmetil-3- (5-ciclohexil-pentanoil) -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- (2-metil-3-fenil-propionil) -5H-furan-2-ona; 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2 -metil-propionil] -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2 -ona; .3- [3- (4-Benciloxi-fenil) -2-metil-propionil] -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; ést'er ter-butílico de ácido (2-{4-[3-(5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-furan-3-il) -2-metil-3-oxo-propil] -fenilcarbamoil} -etil) -carbámico; N- (2- {4- [3- (5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-furan-3-il) -2-metil-3-oxo-propil] -fenil} -etil) -bencensulfonamida,- 5-Cloro-N- (2- {4- [3- (5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-furan-3-il) -2-metil-3-oxo-propil] -fenil} -etil) -2-metoxi-benzamida; éster ter-butílico de ácido [1- (4-benciloxi-bencil) -2- (5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-furan-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico; éster ter-butílico de ácido [2- (5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2 -oxo-2, 5-dihidro-furan-3-il) -1- (4-hidroxi-bencil) -2-oxo-etil] -carbámico; 3- [2-Amino-3- (4-hidroxi-fenil) -propionil] -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; compuesto con ácido trifluoro-acético; 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- [ (2 -metoxi-fenoxi) -acetil] -5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- [ (l-metil-lH-indol-3-il) -acetil] -5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-3-{ [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -acetil }-4-hidroxi-5H-furan-2 -ona; 3-{ [1- (4-Cloro-bencil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] -acetil} -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 3-{ [1- (4-Cloro-benzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol- 3-il] -acetil} -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- (indol-1-il-acetil) -5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- (3-lH-indol-3-il-propionil) -5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-4-hidroxi-3- [ (2-metil-benzofuran-3-il) -acetil] -5H-furan-2-ona; 3- [ (5-Cloro-benzofuran-3-il) -acetil] -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 3- (Benzo [b] tiofen-3-il-acetil) -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-3- (3 , 3-difenil-propionil) -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-3- (2 , 3-difenil-propionil) -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-3- [3- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-propionil] -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 3- (2-Bencil-3-fenil-propionil) -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 3- [2- (4-Cloro-bencil) -3- (4-cloro-fenil) -propionil] - 5-ciclohexiImetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Ciclohexilmetil-3- [ (9H-fluoren-9-il) -acetil] -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 3- (Carbazol-9-il-acetil) -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Bencil-3-ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Bencil-3- [3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propionil] -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Bencil-4-hidroxi-3- [ (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5H-furan-2-ona; 5-Bencil-3- (4-ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Bencil-4-hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5H-furan-2-ona; 5-Bencil-3- (3 , 3-difenil-propionil) -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; 5-Bencil-3- [ (9H-fluoren-9-il) -acetil] -4-hidroxi-5H-furan-2-ona; Rac-4-Hidroxi-3- (3-metil-sulfañil-propionil) -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3- (2 (R,S) , 4-dimetil-pentanoil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-3- (2 (R,S) -metil-hexanoil) -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3-ciclopropan-carbonil-4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rae-3-ciclohexan-carboni1-4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3- (2-ciclohexil-acetil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3- (4-ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rae-4-hidroxi-5-fenetil-3-fenilacetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (2-o-tolil-acetil) -5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (2 (R, S) -fenil-propionil) -5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (2 (R, S) -fenil-butiril) -5H-furan-2-ona; Rac-3- [2- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3- [2- (2,4-dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (3-fenil-propionil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-fenetil-3- ( (R) - (R) -2-fenil-ciclopropancarbonil) -5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (3 (R, S) -fenil-butiril) -5H-furan-2 -ona; Rac-4-hidroxi-3- (2 (R, S) -hidroxi-3-fenil-propionil) -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-5-feneti-l-3- (3-m-tolil-propionil) -5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-3- [2- (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-3- [3- (3 -metoxi-fenil) -propionil] -5-fenetil-5H-furan-2 -ona; Rac-4-hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenil) -propionil] -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3- [3- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -propionil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3- [3- (4-ter-butil-fenil) -2 (R,S) -metil-propionil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3- [3- (4-cloro-fenil) -2 (R,S) -metil-propionil] -4-hidroxi-5-feneti1-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5-fenetil-3- (4-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona; 3- [4- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -butiril] -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- (2-naftalen-2-il-acetil) -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-3- [2 (R, S) - (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionil] -5-fenetil-5H-furan-2-ona; 3- [ (2-Acetil-naftalen-l-il) -acetil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; 3- [2- (2-Acetil-l,2-dihidro-isoquinolin-l-il) -acetil] -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- (2-lH-indol-3-il-acetil) -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-3- (3-lH-indol-3-il-propionil) -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-3- [2-naftalen-1-iloxi) -acetil] -5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-3- (3 , 3-difenil-propionil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2 -ona; Rac-3- (2-10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il-acetil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3- (2-9H-tioxanten-9-il-acetil) -5H-furan-2-ona; Rac-3- (2-9H-fluoren-9-il-acetil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; éster ter-butílico de ácido Rae- [2- (4-hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2, 5-dihidro-furan-3-il) -1 (R, S) -metil-2-oxo-etil] -carbámico; Rac-3- (2 (R,S) -amino-propionil) -4-hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; éster ter-butílico de ácido [1 (R) -bencil-2- (4-hidroxi-2-oxo-5 (R, S) -fenetil-2 , 5-di-hidro-furan-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico; » 3- (2 (R) -Amino-3-fenil-propionil) -4-hidroxi-5 (R,S) -fenetil-5H-furan-2-ona; éster ter-butílico de ácido Rae- [1 (R, S) - (4-be?ciloxi-bencil) -2- (4-hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2 , 5-dihidro-furan-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico; éster ter-butílico de ácido [1 (S) - (4-benciloxi-bencil) -2- (4-hidroxi-2-oxo-5 (R, S) -fenetil-2 , 5-dihidro-furan-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico; éster ter-butílico de ácido [1 (R) - (4-benciloxi-bencil) -2- (4-hidroxi-2-oxo-5 (R, S) -fenetil-2 , 5-dihidro-furan-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico; Rac-3- [2 (R, S) -amino-3- (4-benciloxi-fenil) -propionil] - -hidroxi-5-fenetil-5H-furan-2-ona; éster ter-butílico de ácido 2- (4-hidroxi-2-oxo-5 (R, S) -fenetil-2 , 5-dihidro-furan-3-carbonil) -pirrolidin-1 (S) -carboxílico; 4-Hidroxi-5 (R,S) -fenetil-3- (pirrolidin-2 (S) -carbonil) -5H-furan-2-ona; éster ter-butílico de ácido Rac-2 (R, S) - (4-hidroxi-2-oxo-5-feneti1-2,5-dihidro-furan-3-carbonil) -piperidin-1-carboxílico,- Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3 (R, S) - (piperidin-2-carbo?il) -5H-furan~2-ona; éster ter-butílico de ácido Rac-3 (R, S) - (4-hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2, 5-dihidro-furan-3-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-iso-quinolin-2-carboxílico; Rac-4-hidroxi-5-fenetil-3 (R,S) - (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-3-carbonil) -5H-furan-2-ona; 3-4-Ciclohexancarbonil-4-hidroxi-5- (3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5- (3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2-metil-propionil] -4-hidroxi-5- (3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [ (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5- (3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [ (lH-mdol-3-il) -acetil] -5- (3-fenil- propil) -5H-furan-2-ona; 3- (3 , 3 -Difenil -propionil) -4-hidroxi-5- (3-f enil-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [ (9H-Fluoren-9-il) -acetil] -4-hidroxi-5- (3-fenil-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- (3-metilsulf añil -propionil) -5- (3-morfolin-4-il -propil) -5H-furan-2-ona; 3-Ciclopropancarbonil-4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morf olin-4-il-propil) -3- (2,2,3,3-tetrametil -ciclopropancarbonil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (tetrahidro-f uran- 2 - carbonil ) - 5H- f uran- 2 -ona ; 3 - Ciclohexancarbonil -4 -hidroxi - 5 - (3 -morf olin-4 -il -propil) -5H-furan-2 -ona; 3- (2-Ciclohexil-acetil) -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3-fenilacetil- 5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (2-fenil-propionil) -5H-furan-2-ona; 3- [2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 3- (2- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [2- (2, 4-Dimetoxi-fenil) -acetil] -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [2- (4-metoxi-2-metil-fenil) -acetil] -5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenil) -propionil] -5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (3-fenil-butiril) -5H-furan-2-ona; 3- [3- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -propionil] -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (3-m-tolil-propionil) -5H-furail-2-ona; 4-Hidroxi-3- [3- (3-metoxi-fenil) -propionil] -5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona,- 4-Hidroxi-3- [2- (3-metoxi-fenoxi) -acetil] -5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (2-m-toliloxi-acetil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [2- (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5- (3-morfolin-4-i1-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [2- (2 , 3-Dimetil-fenoxi) -acetil] -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (4-fenil- butiril) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (2-naftalen- 2-il-acetil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- [2- (naftalen-1-iloxi) -acetil] -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- (2-lH-indol-3-il-acetil) -5- (3-morfolin- 4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- (3-lH-indol-3-il-propionil) -5- (3-• morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 3- [2- (2-Acetil-l,2-dihidro-isoquinolin-l-il) - acetil] -4-hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 3- (3, 3 -Difenil-propionil) -4-hidroxi-5- (3-morfolin- 4-il-propil) -5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-5- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (2-9H- tioxanten-9-il-acetil) -5H-furan~2-ona; 5- [2- (4-Benciloxi-fenil) -etil] -3- (4-ciclohexil- butiril) -4-hidroxi-5H-furan-2 -ona; 3 -Ciclohexancarboni1-4-hidroxi-5-metil-5-fenetil- 5H-furan-2-ona; 3- (4-Ciclohexil-butiril) -4-hidroxi-5-metil-5- fenetil-5H-furan-2-ona; 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2-metil-propionil] -4- hidroxi-5-metil-5-fenetil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [ (2-metoxi-fenoxi) -acetil] -5-metil-5- fenetil-5H-furan-2-ona; 4-Hidroxi-3- [ (lH-indol-3-il) -acetil] -5-metil-5-fenetil-5H- furan-2 -ona; 3- (3 , 3 -Difenil -propionil ) -4 -hidroxi -5 -metil -5 -fenet il-5H-furan-2 -ona ; 3- [ (9H-Fluoren-9-il) -acetil] -4 -hidroxi -5-metil-5-fenetil-5H-furan-2-ona; 3 -Ciclohexancarbonil -4 -hidroxi - 5 - fenetil -5 -fenil -5H-f ran-2 -ona ; 4-Hidroxi-3- [ (2 -metoxi- fenoxi ) -acetil] -5-fenet il -5-fenil-5H- furan-2 -ona ; 4 -Hidroxi- 3- [ ( 1H- indol - 3 -il ) -acetil] -5-fenetil-5 -fenil-5H-furan-2 -ona; 3-(3,3-Difenil -propionil) -4 -hidroxi-5-fenetil-5-fenil-5H-furan-2 -ona o 3- [ (9H-Fluoren-9-il) -acetil] -4 -hidroxi -5 -fenet il^ 5 -fenil -5H-furan-2 -ona .
7. El compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es Rac-4-hidroxi-5 -isobutil-3 - [ ( 9H- 1 ioxanten- 9 -il) -acetil] - 5H-furan-2 -ona ; 3- [3- (4-ter-Butil-fenil) -2 (R, S) -metil-propionil] -5 (R, S) -ciclohexilmetil-4 -hidroxi-5H-furan-2 -ona ; 5-Cloro-N- (2-{4- [3- (5 (R,S) -ciclohexilmetil-4 -hidroxi -2 -oxo-2 , 5 -dihidro-furan-3 -il) -2 (R,S) -metil-3-oxo-propil] -fenil} -etil) -2 -metoxi -benzamida ; Rac-5-ciclohexilmet il -4-hidroxi-3 - [ (IH-indol- * 3-il) -acetil] - 5H-furan-2 -ona ; Rac-5-ciclohexilmetil -3 - { [1- (4-fluoro-bencil) -1H- indol -3 -il] -acetil } -4 -hidroxi -5H-furan-2 -ona; Rac-5-ciclohexilmetil-3 - [ ( 9H- fluoren- 9 -il ) -acetil] -4 -hidroxi -5H-furan-2 -ona; Rac-3- (carbazol-9-il-acetil) -5-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5H-furan-2 -ona; 5 (R, S) -Bencil-3- [3 - (4 -ter-butil- fenil ) -2 (R, S) -metil-propionil] - 4 -hidroxi- 5H-furan-2 -ona; Rac-4-hidroxi-3 - [ (2 -metoxi - fenoxi) -acetil] -5-fenetil-5H-furan-2 -ona ; Rac-4-hidroxi-3 - [ ( 1H- indol-3 - il ) -acetil] -5-fenetil-5H-furan-2 -ona; Rac-3- (3 , 3-difenil-propionil) -4 -hidroxi-5 -fenetil-5H-furan-2 -ona; Rac-4-hidroxi-3- [ ( 1H- indol -3 -il ) -acetil] -5- (3-fenil-propil) -5H- furan-2 -ona o Rac-3- [ (9H-rluoren-9-il) -acetil] -4 -hidroxi- 5-metil-5-fenetil-5H-furan-2 -ona .
8. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6, Rs' , m, n y p se definen en la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con excepción de que el compuesto no sea 3 -acetil- 4-hidroxi-5-isobutil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 5-bencil-3-hexanoil-4-hidroxi-1 , 5-dihidro-pirrol-2-ona; 5-bencil-4-hidroxi-3 -fenilacetil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 5-bencil-4-hidroxi-3-isobutiril-l, 5-dihidro-pirrol-2 -ona; 3-hexanoil-4-hidroxi-5-isopropil-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 3-ciclopropancarboni1-4-hidroxi-5-isopropil-1,5-dihidro-pirrol-2 -ona; 4-hidroxi-5-isopropil-3-fenilacetil-l, 5-dihidro-pirrol-2 -ona; 5-bencil-3-decanoil-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona; 5- sec-butil-3 -decanoil -4 -hidroxi -1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 3 -Acetil -5 -bencil -4 -hidroxi -1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 5-bencil-3 -heptanoil-4 -hidroxi-1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 5 -etil -4 -hidroxi -3 -octanoil- 1 , 5 -dihidro-pirrol-2 -ona .
9. El compuesto de la fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 es arilo; R2 es H; R3 es -SCH3; , en donde R es H o alquilo inferior, Rb es alquilo inferior, heteroarilo, OC(CH3)3 o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, heterocicloalquilo, en donde el anillo heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido por -COOC(CH3)3; arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por alcoxi, o heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, COOC(CH3)3 o por bencilo sustituido con halógeno; o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo ; R4 es H, alquilo inferior, -NHCOCH3, amino, -NHCOOC (CH3) 3, arilo o bencilo; R5, R5' son H; Rs, Rs' son H; m es 2 ; n es 0 ó 1 ; y . p es O, 1, 2 0 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
10. El compuesto de la fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es fenilo; R2 es H; R- es SCH 3 / , en donde R es H o metilo, R es o metilo, lH-pirrol-3 -ilo, -OC(CH3)3 o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por metilo, cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo es no sustituido o sustituido por metilo, heterocicloalquilo, en donde el anillo heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido por -COOC(CH3)3; arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por metilo, ter-butilo, metoxi, benciloxi o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo, ariloxi, en donde el anillo arilo es no sustituido o sustituido por metoxi, o heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido por metilo, COOC(CH3)3 o por 4 -fluoro-bencilo-1-ilo, o para la parte no aromática del sistema de anillos fusionados también por oxo; R4 es H, metilo, -NHCOCH3, amino, -NHCOOC (CH3) 3, fenilo o bencilo; R5, R5' son H; R6, R6' son H; m es 2 ; n es 0 ó 1 ; y p es O, 1, 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
11. El compuesto de la fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es fenilo; R2 es H; R3 es -SCH3, NHCOCH3, -NHCO- fenilo , -NHCO- (4-metil-fenilo) , -NHCO- (2 , 5 -dihidro- lH-pirrol -3 - il ) , NHCOOC (CH3) 3, ciclopropanilo , 1-metil-ciclopropañilo, ciclohexanilo , 1 -ter-butiloxicarbonilpirrolidin-2 -ilo , 1-ter-butiloxicarbonilpiperidin-2-ilo , tetrahidro-furan-2 - ilo, fenilo, toluenilo, 4-ter-butil-fenilo , 2-metoxi-fenilo, 3 -metoxi -fenilo, 4 -benzoxi-fenilo, 3 , 4 -dimetoxi-fenilo , naftalen-2 - ilo , 6-metoxi-naftalen-2 -ilo , 3 -oxo-indan- 1-ilo , 2 -metil -fenoxilo, 1,2,5 -trimetil- lH-pirrol-3 -ilo, 5 -metil -pirazin-2-ilo, 5 -metil -2,4 -dioxo-lH-piriminin- 1- ilo , 3-metil-furan-2-ilo, indol-1-ilo, 1H- indol -3 -ilo , (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3 -ilo, isoquinolin-3 -ilo , éster ter-butílico de ácido 3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -carboxílico, tieno [2 , 3 -c] piridin- 7 -ilo, benzo [1 , 2 , 3] t iadiazol-5 -ilo , 2 , 3 -dihidro-benzofuran-7-ilo, 2 -benzo [b] tiofen-3 -ilo o carbazol - 9-ilo, R4 es H, metilo, -NHCOCH3, amino, NHCOOC (CH3) 3, fenilo o bencilo; R5,R5' son H; R6,R6' son H; m es 2 ; n es 0 ó 1 ; y p es O, 1, 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
12. El compuesto de la fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque es 4-Hidroxi-3- (3 -metilsulfañil -propionil ) -5-fenetil -1,5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 3 -Ciclopropancarbonil -4 -hidroxi -5 - fenetil-1 , 5-dihidro-pirrol -2 -ona ; 4-Hidroxi-3- (1-metil-ciclopropancarbonil) -5-fenetil -1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 4 -Hidroxi- 5 -fenetil -3 - (tetrahidro- faran- 2 -carbonil) -1,5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 3- (4 -Ciclohexil-butiril ) -4 -Hidroxi-5 - fenet il -1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 4 -Hidroxi- 5-feneti1-3- (tieno [2,3-c]piridin-7-carbonil) -1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona; 4-Hidroxi-3- (5 -metil -pirazin-2 -carbonil ) -5-fenetil- 1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona; 4-Hidroxi-3- ( isoquinolin-3 -carbonil ) -5-fenetil- 1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona; 3 - (Benzo [l,2,3]tiadiazol-5 -carbonil) -4 -hidroxi -5-fenetil -1,5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 4-Hidroxi-3- (3 -met il -furan-2 -carbonil) -5-fenetil- 1 , 5 -dihidro- irrol -2 -ona ; 3- (2 , 3 -Dihidro-benzofuran- 7-carbonil) -4-Hidroxi -5-fenetil-1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 4-Hidroxi-5-fenetil-3- (1,2, 5 -trimetil- 1H-pirrol -3 - carbonil ) - 1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona; 4 -Hidroxi -5-fenetil -3 -fenilacetil-1,5-dihidro-pirrol -2 -ona; 4-Hidroxi-3- (2 -naftalen- 2 - il -acetil ) -5-fenetil -1,5 -dihidro-pirrol -2-ona; 4-Hidroxi-3- [2- (3 -oxo-indan- 1- il ) -acetil] -5-fenetil -1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 1- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-5-fenetil -2 , 5 -dihidro-lH-pirrol-3 -il) -2-oxo-etil] - 5 -metil - lH-pirimidin-2 , 4 -diona; 4-Hidroxi-5-fenetil-3 - (2 - fenil-propionil ) -1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 4-Hidroxi-3- [2- ( 6-metoxi -naftalen-2 -il ) -propionil] -5 -fenetil- 1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona; 4-Hidroxi-5-fenetil-3 - (3 -m- tolil -propionil ) -1 , 5-dihidro-pirrol -2-ona ; 4~Hidroxi-3- [3- (3 -metoxi - fenil ) -propionil] -5-fenetil- 1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 4-Hidroxi-3- (3- (2 -metoxi - fenil ) -propionil] -5-fenetil- 1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 4-Hidroxi-3- [3- (4 -metoxi -fenil ) -propionil] -5-fenetil-1, 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 3- [3- (4 - tert-Butil -fenil ) -2 -metil-propionil] -4 -hidroxi- 5- fenetil-1, 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 4-Hidroxi-3- [ (2 -metoxi -fenoxi ) -acetil] -5-fenetil-1, 5-dihidro-pirrol -2 -ona ; 4 -Hidroxi -5-feneti1-3 - (4 - fenil -butiril ) -1,5-dihidro-pirrol -2 -ona ; 3 - (4- (3 , 4 -Dimetoxi -fenil) -butiril] -4 -hidroxi-5 - fenetil- 1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; N- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -2-oxo-etil] -acetamida; N- [1- (4-Hidroxi-2-oxo-5-fenetil-2 , 5 -dihidro-lH-pirrol-3 -carbonil) -3 -metilsulfanil-propil] -acetamida; N- [2- (4 -Hidroxi -2 -oxo- 5 - fenetil -2 , 5 -dihidro-lH-pirrol-3 -il ) -2-oxo-etil] -N-metil -benzamida ; N- (2- (4-Hidroxi-2-oxo-5-fenetil -2 , 5 -dihidro-lH-pirrol-3 - il ) -2-oxo-etil] -4 -metil -benzamida ; N- [2- (4-Hidroxi-2 -oxo-5-fenetil-2 , 5 -dihidro-lH-pirrol-3 - il ) -2-oxo-etil] -nicotinamida; Éster ter-butílico de ácido [2 - (4-hidroxi-2 oxo-5 -fenetil -2 , 5 -dihidro- llH-pirrol -3 -il) -1 -metil -2 -oxo- etil] -carbámico; Éster ter-butílico de ácido [l-bencil-2 - (4-hidroxi -2 -oxo- 5-fenetil -2 , 5-dihidro-1H-pirrol -3 -il) -2-oxo-etil] -carbámico; Éster ter-butílico de ácido 2 - (4 -hidroxi -2 • oxo- 5 -feneti1-2 , 5 -dihidro- lH-pirrol-3- carbonil ) -pirrolidin-1- carboxílico ; Éster ter-butílico de ácido 2 - (4-hidroxi-2 oxo- 5 - fenetil -2 , 5 -dihidro- lH-pirrol-3 -carbonil ) -piperidin- 1- carboxílico ; Éster ter-butílico de ácido 3 - (4 -hidroxi-2 • oxo- 5-fenetil-2, 5 -dihidro- lH-pirrol-3- carbonil ) -3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2 -carboxílico ; Éster ter-butílico de ácido [1- (4 -benciloxi-bencil) -2- (4 -hidroxi-2 -oxo-5 -fenetil -2 , 5 -dihidro- 1H-pirrol-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico; 3- [2-Amino-3- (4 -benciloxi -fenil ) -propionil] -4 -hidroxi -5 - fenetil- 1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; compuesto con ácido trifluoro-acético ; 4 -Hidroxi- 3- [ ( 1H- indol -3 -il) -acetil] -5-fenetil-1, 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 3- { [1- (4 -Fluoro-bencil) - 1H- indol -3 -il] -acetil} -4 -hidroxi- 5-fenet il-1 , 5 -dihidro -pirrol -2 -ona ; 4-Hidroxi-3- (indol-1-il-acetil ) -5-fenetil-1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona; 4-Hidroxi-3- (3 - 1H- indol - 3 - il -propionil ) -5-fenetil -1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 3-(2-Benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-4 -hidroxi-5-fenetil -1 , 5 -dihidro -pirrol -2 -ona; 3 - (3 , 3 -Difenil -propionil ) -4 -hidroxi -5 -fenetil-1, 5 -dihidro-pirrol -2 -ona ; 3 - (2,3 -Difenil -propionil ) -4 -hidroxi -5 -fenetil-1 , 5-dihidro-pirrol-2 -ona o 3- (Carbazol-9-il-acetil) -4 -hidroxi-5 -fenetil-1 , 5-dihidro-pirrol -2 -ona .
13. El compuesto de la formula Ib de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es 4 -Hidroxi -3 (R, S) - [2- ( 6 -metoxi -naftalen- 2 -il ) -propionil] -5 (R,S) - fenetil -1 , 5-dihidro-pirrol -2 -ona ; Éster ter-butílico de ácido [1 - (4 -benciloxi -bencil) -2- (4 -hidroxi -2 -oxo- 5 (R, S) -fenetil -2 , 5-dihidro-lH-pirroÍ-3-il) -2 (R, S) -oxo-etil] -carbámico; Rac-4 -hidroxi-3 - (indol- 1-il -acetil) -5-fenetil -1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona o Rac-3- (carbazol-9-il-acetil ) -4 -hidroxi-5 -fenetil-1 , 5 -dihidro-pirrol -2 -ona .
14. Un procedimiento para producir el compuesto de la formula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la acilación de un compuesto de la fórmula II con un ácido carboxílico de la fórmula III HOOC-(CHR4)n-(CR5R5')p-R3 (III) para producir un compuesto de la fórmula I en donde R1, R2 , R3 , R , R5 , R5', Re , R6' , m, n y p se definen en la reivindicación 1, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales farmacéuticamente aceptables.
15. El compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, cara-eterizado porque se prepara por medio del procedimiento de conformidad con la reivindicación 14.
16. Una composi-ción farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 mezclada con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades.
17. El compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para usarse como medicamento.
18. Uso de uno o más compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado de enfermedad que sea modulador po un inhibidor de ß-secretasa.
19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el estado de enfermedad comprende trastornos del sistema nervioso central .
20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el estado de enfermedad comprende enfermedad de Alzheimer.
MXPA06005734A 2003-11-28 2004-11-22 Acidos tetronico y tetramico como inhibidores de beta-secretasa. MXPA06005734A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03104437 2003-11-28
PCT/EP2004/013245 WO2005058857A1 (en) 2003-11-28 2004-11-22 Tetronic and tetramic acids as inhibitors of beta-secrease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06005734A true MXPA06005734A (es) 2006-08-17

Family

ID=34610132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06005734A MXPA06005734A (es) 2003-11-28 2004-11-22 Acidos tetronico y tetramico como inhibidores de beta-secretasa.

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20050119329A1 (es)
EP (1) EP1689729A1 (es)
JP (1) JP2007512281A (es)
KR (1) KR100785537B1 (es)
CN (1) CN1886391A (es)
AU (1) AU2004299187A1 (es)
BR (1) BRPI0416402A (es)
CA (1) CA2545294A1 (es)
MX (1) MXPA06005734A (es)
RU (1) RU2006122851A (es)
WO (1) WO2005058857A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
KR101026088B1 (ko) * 2005-12-01 2011-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 비닐로구스산 유도체
CN100361972C (zh) * 2006-03-10 2008-01-16 南京农业大学 一种合成细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的方法
US8552208B2 (en) * 2007-09-11 2013-10-08 University of Tennesseee Research Foundation Analogs of tetramic acid
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CN107468690B (zh) 2017-08-11 2020-01-31 北京卓凯生物技术有限公司 4-氧-烷基化特特拉姆酸类化合物及其制备方法与应用
CN107353239B (zh) * 2017-08-11 2019-06-18 北京卓凯生物技术有限公司 4-氧-烷基化特特拉姆酸类化合物及其制备方法
EP3543231A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-25 ETH Zurich Compounds for treating cns- and neurodegenerative diseases
CN112778188A (zh) * 2021-01-18 2021-05-11 安徽农业大学 细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9210393D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5766846A (en) * 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US6215016B1 (en) * 1996-03-27 2001-04-10 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
US5703129A (en) * 1996-09-30 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production
US5869524A (en) * 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6927236B2 (en) * 2001-09-22 2005-08-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Coniosulfides and their derivatives, processes for preparing them, and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004299187A1 (en) 2005-06-30
US20080132562A1 (en) 2008-06-05
KR20060092272A (ko) 2006-08-22
KR100785537B1 (ko) 2007-12-12
CN1886391A (zh) 2006-12-27
EP1689729A1 (en) 2006-08-16
US20050119329A1 (en) 2005-06-02
CA2545294A1 (en) 2005-06-30
JP2007512281A (ja) 2007-05-17
WO2005058857A1 (en) 2005-06-30
RU2006122851A (ru) 2008-01-10
BRPI0416402A (pt) 2007-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU662960B2 (en) N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives having affinity for vasopressin and/or ocytocin receptors
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
CN101671307B (zh) 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂
JP4452899B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
US20080132562A1 (en) Tetronic and tetramic acids
RU2591190C2 (ru) Новые 4-амино-n-гидроксибензамиды в качестве ингибиторов hdac для лечения рака
US20030096737A1 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
JP2003532710A (ja) モチリンアンタゴニストとして有用な新規置換ジアミン誘導体
KR100956990B1 (ko) 알킬에테르유도체 또는 그 염
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
WO2004067509A1 (ja) ジペプチジルペプチダーゼivを阻害する化合物
JP2005514373A (ja) ベンズアミド誘導体、その製造方法およびその医薬的使用
CZ292160B6 (cs) Způsob a meziprodukt pro výrobu amidu
OA11663A (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors recptors (antipsychotic agents).
JP2003503390A (ja) アゾリルベンズアミドおよびアナログならびに骨粗鬆症を治療するためのそれらの使用
US6713473B1 (en) Tricyclic compounds
WO2007082262A2 (en) Novel compounds
BG104216A (bg) Производни на пиролидин-3-карбонови киселини и тяхното приложение като ендотелинови антагонисти
JP2003510320A (ja) 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体
US7612099B2 (en) Vinylogous acid derivatives
CA2084800A1 (en) Hiv protease inhibitors with an internal lactam ring
US5624939A (en) N-acyl pyrrolidines and drugs for the treatment or prevention of cholecystokinin and gastrin-related disorders
US7160905B2 (en) Hydroxyethylene compounds with Asp2 inhibitory activity
JP2881688B2 (ja) スルホンアミド誘導体
JP2936324B2 (ja) スルホンアミド誘導体