PT92671B - Processo para a preparacao de ariloxipropanolaminotetralinas farmaceuticamente activas - Google Patents

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Umberto Guzzi
Marco Baroni
Sergio Boveri
Luciano Manara
Alberto Bianchetti
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Sanofi Sa
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Description

ι
SANQFI "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AR I LO λ IPROP ANOL ΑΙί IMOTETR ALI NAS FARMACEUTICAMENTE ACTIVAS"
HEMáRIfi DESCRITIVA
Rb Ei □ presente invento diz respeito a um processo para. a preparação de ar i 1 ο κ i p r α pano 1 a.m i notet ra 1 inas coo actividade b e t: a - a n t a g o n ist a de f ó r m u 1 a 05
r.a qual R representa hidrogénio,, um grupo hidraxi ou um grupo metoxi e Ar representa um grupo aromático ou. heteroaromático eventua 1 mente suusti.tuído, sob a farma opticamente activa cu não, bem como os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos.
Aqueles compostos podem ser preparados pelo tratamento de um 1 -ari 1 o;<ipropano com uma aminotetralina eventualmente na J í y Γ D d u. to ' uma amina ter·: .m obtido oor t
n a ç a o d o q r u. η o pro tec tor.
0 presente invento diz respeito a um processo para a preparação de ariloxipropanolaminotetralinas bet a-antagonistas e os seus sais. Tem também como objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas que contém como principio a cti v o as referidas a r i 1 o x i p r o p a η o 1 a m i n a t e t ralinas o u o s s e u. s sais farmac'§'uticamente acaitáveis.
Sabe-se que os receptores beta são ubiquitários no organismo e que a sua blccagam pode condicionar numerosos orgãos e sistemas metabólicos.
Ds produtos beta-antagonistas conhecidos são inibidores das catecolaminas sobre os receptores beta da tecido do apareiho cardiovascular e são uti1izados como medicamentos no tratamento de perturbações cardiovasculares, nomeadamente como anti-hiper-tensores ou anti-arrítmicos.
De qualquer modo os receptores beta são numerosos na traqueia e nos brônquios e, por consequência, os beta-antagonis-tas podem provocar uma constrição das referidas vias aéreas. Por esta razão, as pesquisas anteriores foram dirigidas para o desenvolvimentc dos beta-antagonistas selectivos cardiacos sem afeitos secundários respiratórios. □s produtos antagonistas dos receptores beta-adrenérgi-cos são igualmente propostos para o tratamento de doenças diferentes das cardíacas, por exemplo a tirotoxicose, hiperparatiroi-disfflo, glaucoma, enxaqueca. s anxiadade. Nestes casos, não só a activícade sobre a traqueia , mas também sobre a coração representa um efeito secundário. é igualmente conhecido que os receptores beta—adrenér-gicos estão presentes nas intestinos e assim como os
beta-agonistas e os beta-antagonistas tf m o t r i c: i d a d e in testin a 1 . cer tos feniletanolaminotetralinas t.f'm uma actividade beta-saonis- D&scobri u -se agn ,ra que su b S t i. t U. indo o s ubs t i tnί π t U a. r ca i u U x x d na a,i: i na das arila H r u panolaminas beta-blo c 1 é. s s i c a s por unia tetralina , n a 5 ua posição 1— ou. 2 — a o s ρ τ o d u J___ LJJb qij8 ? c on s a r v sn d o a a u. _ .l. 4 . . —i .. _j _ ί__j- _ _ _ cd. ctL. Ui VlLIclUf DttUd~dri' tagonista, tem uma actividade cardíaca reduzida.
Foi igualmente descoberto que as arilonipropanolamino-tetralinas assim obtidas tem uma actividade beta-antaqonista mais elevada sobre o tractu gastro-intsstinal e um efeito reduzido ou nenhum efeito sobre-; o tecido cardíaco ou a traqueia, 2 invento diz respeito a ri 1 o x i p r o p a η o 1 ami n otet r a 1 i n a. s d e f 6 r m u 1 a :
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De maneira particular, na fórmula íi), Ar representa um eventua1mente substituído, do qual um átomo de carbono do cardo-dc 1 o aromático ou heterociclo aromático está directamente 1iqado ao oxigénio. Mais particularmente, na fórmula (i) Ar representa um grupo aromático ou heteroaromático presente numa dás moléculas das ari 1 αχipropanolaminas que apresentam uma act.ivida.de beta-—uí 11. u y >j nibtd . ί Ί í j i! i e u d -a íi: s π u-e, Air é um resíduo steri T ícan tcs na posição 3 de um l-amino-2,3~propandiol N- substitido, tendo o referido propandiol M-substituído uma actividads beta-bloqueante adrenércjica.
Os grupos aromáticos mono-. :ri-ciclicos : DíTi— preendem, entre outros, os radicais fenilo, naftilo, 5,6-, 5,8- e 7,8-dih.idronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, 5,S-etano-5,6,7,3-— te trahid ronaf tilo, 5,8—metano—5,6,7,3 —tetrahid rona.f ti lo, 9,1 Θ--dihidro-9,10-etano (ou eteno) antrilo, s fluorsnilo, podendo os referi, dos radicais ser su b s t i. t u i d o s. c o m pi r e e n d e n d o se j a o r a. d i c a 1 fenilo c ο π d e n s a. d o s o b r e uni n ú. c 1 ε o heterociclico o Ω'.ιι D QLl ώ ιΠΟϊΤΐ [j ·; C: U i-f Π t sn — 4 o ou 3 + -i V- ^ -S 4- Ucf Γ U_> cl _ >J UI w s escolhidos esc SI 1-1 G dos en t re os á tomo s H p f-j V l »"· én io, de a c o t o e d 0 enxofre , por sua ys; even t Lia 1 m en ts = onden sa do sob re um Dutr o núc1eo benseno , se i -H c rad ical f 0 n i. lo con n s a d o por S LI θ. V 0 z s o b r e u π: ri ú cie o fu r sn obre um n úc 1 eo P1 Γ cUl D o Ll c ond&n sad i a os sobre o pirrole de um tetrahidropirido(3,4—c)pirro1ei radicais hetsrocic1icos de 5 ou 6 membros contendo 1, 2, 3 ou -heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxicénio, de asoto t de enxofre, eventua 1 mente condensados sobre um núcleo fenilo podendo ser substituídos os referidos radicais e núcleos condensados . ser um grupo riais pariicu 1 arments, a radical Ar pode fenilo, que pode ser não substituído ou eventualmente conter um ou ma is substituintss. Como substitu. intes pode-se citar: halogé— nio, ciano, hidroxi, amino, formilo, nitro, carboxilo, carbamo-ilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo-alquilo, bicic loalquilo, alcanoi lo, alcoxi , hidroxialqui lo, alcoxialquilo, a1c o x i a1c ox i a 1q u i1o, alcoxialcoxi, alqueniloxi, aIqueniloxialqui1 o, alquiniloxi, alquiniloxialquilo, cicloalcoxi, a lquil tio , a 1 q u i 11 i o a 1 q u. i 1 o , m α r f o 1 i η o , a c iiami η o , a c i 1 a m i η o -β. 1 q u i 1 o , a.c i 1 o i , a 1 c o x i c a r bon i lo , cicl oa 1 q u i loxicar bon i lo , aminocarboni lamino, aminocarboni 1 aminoa 1 qui 1 o, dialquilami.no- car boni 1 a. 1 qui 1 o „ dialqui laminocarboni lalcoxi , podendo os qru.pos alquila terminais, nos 4 últimos grupes, formar, com o átomo de azoto também um grupo cíclico contendo 4 ou 5 átomos de carbono, c ic1oa1qui1aminocarboni1amino, alqui1aminocarboni1aminoa1qui1 o, cicloa1qui1aminocarbon i1aminoalqui1 o, a1coxi carbon i1aminoalqui1 o, cic 1 o a 1 c o x i c a r b o n i. 1 a m i π o a 1 q u i lo , c a r b a m ο 11 a 1 q u i lo , a 1 q u i 1 a m i ri o -carbon11 a 1qui1 o, cic1oa1qui1aminocarbonilalquilo, ou um qrupo a 1qui1am inocarboni1 a 1 caxi„ O radical Ar pode ser também um gru.po tiadiazol i lo, •, indeni lo, indol i 1 o, indazol i. lo, imidazol i la, benzimid-azol i lo, benzotriazol i lo, henzof urani 1 o, benzodioxol i lo , benzo— tenilo, benzotiazolilo, bezisotiazolilo, quinolilo, isoquinoli1 o, benzodiazini1 o, benzotiinilo, benzotiazinilo, benzotiadiazinilo, ben zo x a t i in i 1 o , ben zoxazo 1 i la , ben z isoxazo 1 i 1 o , benzo:;azo 1 i. 1 o , ben zoxaz in i 1 o , ben z od i o '·< i n i 1 o ou carbazol i lo em que Lima ou ma is 1 igaçoes duplas podem sei" hidrogenadis, os referidos qi-Lipos podem sei" não substituídos ou contei" even tu.a 1 men te um ou mais substi-tuin tes tais como: o grupo alquilo, ciano, nidroxia 1qui1 o, hidroxi, oco, formilo, slcanoiio, alquiIcarbonilamino e alcoxi-carbonilo assim coma o grupa morfolina.
f fi ! 1 ]. u pod e ser μ !' id T ΐτί i' S; ! : : J ,.Ci adamente na posi çao 2,5, mas tam . il jU. ,—t \ t ? « n ·_’ η i ‘—f 3,5;; ale pode en t r e .___J Ca’ — ta pubj.ij.ciu -substituído, noiUBadaments na posiç! exemplo em 2 , , 4 , ·-' n --í G i J. 2,4 ? 3 5 t a tra- _ .1___i- : a--. - -i — ti> U u - . 1 Q 1- *-5 u , por e xemplo em 2,3,4,5; ou penta-s ij. b‘S tit u i d O . n s substi tuin tes no grupo fenilo podem se r : F; C 1 " j Br „ T ,, ? ·* ? k f _ ; \ - k H ! _ .4 [Ij uni r-IM NO, ϊ CG OH ; CGMH,-,; CF-, 5 aiqui t _ 1 u C1 ~CÍ0:' _ U tí pre verència C1~C4? senda ρ r e t e r i. d o s m etilo ou e t i. 1 o 7 assim Ci O íTi Q por exemp lo n-pn ο ρ i 1 o , íopropilo, n—butilo, isobutilo, sec —butilo, tert. — buti1 o, nt.ilo ou i i'— pi-'i 111. 1 u Ί he" 1 1 \J t_>U ) i —»ie x 11 u , heptilo ou n-hep ti. 1 o , til o ou n— oc ti 1 o , noni1 o ou n-noni1 o assim como decilo ou d ec i 1 o ; a1queni1o contendo 2 a 1y, de ρre íerêTicia 2-· 4 átomos de c a r v 3 o , po r e xemplo vinilo. alilo, 1-propilo, isopropen i1 o butenilo ou í- -buten-1-, -2-, —3— ou —4—ilo, ^ L·. . , i.. _ _ ^ ; -i „ i"uu b^n·” i“iicj d I- C biΓbuΠu , lícIo- 2-buten-2-i1 o, pen teni1 o, hexen iI o ou decin contendo 3 a 8 , da preferari cia 5 ou ò a t o m o s d ρ e n 1.11 o o u ciclo hex.i. Io sendo preferi dos, assim ciclopropilo, ciclobutilo, 1-, 2- ou 3-me ti. 1 c ic 1 cpen t i 1 o , 1-, 2-, o u 4—me ti 1 c ic 1 o he ;< i 1 c , c i c 1 ohe p ti 1 o ou c i c 1 ooc tilo; bicicl o— alquilo contendo 4 a 11, dí i er bni. ou endo 2-norborn.i lo sendo preferidos, assim como por exempli 2-isobornilo ou 5—camfilo; hi.dro:·; ialqui lo contenc preferência 1-2 átomos de carbono, hidroKimeti1c —hidrox iet i 1 o sendo preferidos , assim como por exen prop- 1-i lo, 2—hidrox iprop— 1 -i 1 o, 3-hidrox iprop-1 —i 1 prop—2—i. Ια , 1 —hidro>;ibut— 1 ~i lo , A tOllJUb> d Cd L_ t UUI IU , 1.=· /; U a I q ϊ j. i 1 o í. 01 ! b ·=-· i i d O 1 a 3, d , hidror 2. jT: w h i 1 n 1 - ou 2 i m c o m ο ρ or exempla 1 — iii d roi hidrox ipr op-l-ilo, 1 —hidrox i — hldrO;; 1 p ent-1-ilo; a I c a n o :í. ]. contendo 1 a 7, de o referencia H /1 i — M1 átomos aceti lo ou propionil o 30Γi d O pi" efsri dos, ass bu.t i r Lio, isobu ti r i 1 o 1( va I er oi lo, c aproilo, contendo 1 a 10. da D i :·- 0 f 0 i - p ", 0 j 0. 1 .'X i. "'t .·-! f· n jT1· o 0. i j etc;·;! sendo •eteriac assim como r:,r lo, heptanoilo; ou exemplo n-propo;<i , bu ta:: i.
penti. Ιοκί , hexiloxi, hs a 1 c o x i a 1 qu. i 1 o c cn t en d o a 10 , de ρr ò átomos P': 1— ou 2~metoxiet.il o s 1— ou. 2—n —butoxie ti lo. 2—n—octi I oxi- .i lo; alco: íiaicox ialqui lo con ter "1 d O até 10, de preferência de 4 a átomo 'B d Θ carbono, por e; ÍBíTip 1 O a 1 c o x i a 1 c o xi met i1 o, po r e xem p1 o me tox i 0 t o > •íimetilo, 2 -et o ;· íietoi·; i Lmetilo ou 2 ~isopropoxíeto χime 11 — islr oxieti i o r~t .·' — i - <-> ·..· i — etoxi)etilo ou 1 o , a 1 c o x r, 1 2-(2~etoxietoxi)etilo; alcoxialcoxi cia 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo etoxi ou 2-n~butoxietoxi; alqueni rfncia 2 a 4 átomos de carbono, como por exemplo viniloxi , propeniloxi , isopropeni 1 ox i., butenil-oxi ou 1-buten-l-, -2-, -3- ou -4-iloxi, 2-buten-1-iloxi, 2-but-en-2~i 1 oxi , pen teni1oxi, bexeni loxi ou dscsni lox i ; alqueni loxi — alquilo com até 10, de preferencia 3-6 átomos de carbono, por exempla alilcximeti lo; alquiniloxi contendo de 2 a 10 , de prefe- “ÍTjt C ΟΠ 10 lido 2 a 10, ds pr ef erã n - emp 1 o *~T* — fn α ·£ n p f i -y i n -é- —e t o x i — >í i con tendo 2 a 10 , de prefe- 1 i 1 o x i sendo prefe r ido. assim renci.a 2 a 4 á t omos de carbοη o, propargi assim como n ri r exempla etiniloxi, l-prapin 2-bu t.in— 1-i lo x i, pen tini 1 ox i ou deci η i1 o μt«r'én<_ ia 3 a ó áto mus ue uarbunu, por ?xemplo etiniloximeti lo, propargiloximetilo ou 2—(2—butin—1--i 1 ox i ) e ti. 1 o;; cicloalcoxi contendo 3 a 8 , de preferencia 5 ou. 6 átomos de carbono, ciclopentiloxi ou cic dos, 3.5Si.m como por exemplo ci.c 1 opropi 1 c ou 3-metilciclopentiloxi, 1-, 2-, 3-
cio 1 uhe u t ilu xi OU CÍclOQC .L. J T L X ). 0X1; alq u. i i prefenc ia 1 a 4 átomos Π po carbono. me preferido õ n assim como por axeiTipl α π n-buti1 ti O , i so bu t i 11 i o . sec — 2 f- χ o , hexi1 tio, OC a. ; i i_ c _ ___. j ί «_ 1. 1 t. lu , ilUlUi tio QU dSC I. 1 tu d o d sá 2 a 10 , de preferên C 1 Θ. 2 a 6 ê. tom , 2-meti1 tiosti 1 o ou 2-n-bt meti 1tiometiI 1 ohe xi1ox i sendo preferi — ,. c _ i _ ι_ , , a_ ,· i _ . · i ·—i Μ I * t. i. í_ i >_i ljU _ 1 i u ··; 1. ? I — , .c- — ou 4-me t i1c ic1ohexi1 ox i, io contendo de 1 a 10, de i 11 i o ou e t i 11 i o sen d o propi1 tio, 1sopropi 1 tio, e rt—but i 11 i o, pen t i11 i o, ; a 1 qu. i 11 ioa 1 qu. i 1 conten-s de carbono, por exemplo tiltioetila; acilamina, a
ssuer alcaiiailami.no contendo ds l a 7, de dtoíTiO'; de Cd.rbunu , "formil amino e scsti 1 amino sendo pref eridos, assim como propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, vale-toi. lamino, caproila.mj.no, h.eptanoi lamino , a.ssim como aroi 1 amino ou benzoilamino; aoilaminoalquilo, de preferência alcanoilamino-alquilo contendo de ^ a g, de preferencia 3 a 6 átomos de carbono, tal !_·_μτιο f ur mi laminoeti 1 o , aceti laminoe ti lo , propionilami.no·-* eti1o, n—butiη 1aminoetilo, formilaminopropilo, aceti 1aminopro— pilo, propiun i. 1 aminopropi 1 o , formil aminobu ti 1 o , ace t i 1 aminobu-· tilo, assim como propionilaminobutilo, butirilaminobutilo; aciloxi contendo de 1 ^ 6, de preferência 2 a 4 átomos de carbono, scetiloxi, propioniloxi ou butiriloxi sendo preferidos, assim como por exemplo farmiloxi, valeroiloxi, caproiloxi; alcoxicarbo-mlo contendo de 2 a 5, de preferência Ξ e 3 átomos de carbono, metoxicarbonilo e etoxicarbonilo sendo preferidos, assim como por exemplo n—propoxicarbonilo, isopropoxicarboni1o, n—butoxicarbo— nilo, isobutox icarboni lo, sec-buto;:icarbani 1 o ou tert-butoxicar-bonilo; cicloalcoxicarbonilo contendo 4 a B , de preferência t> ou 7 átomos de carbono, ciclopenti 1- ox icarboni lo, ciclohex ilaxicar— bon i1o sendo preferidos, assim como ciclopropiloxicarbonilo, c ic 1 obu t i. loxicarbon i 1 o ou cic 1 o hep t i. loxicarbon i lo ; a 1 qu.i 1 aminocarbon i lamino contendo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como meti 1araiπocarboni1araino, eti 1aminocarboni1amino, propi1aminocar-bonilamino; dia1qui1aminocarboni1amino contendo de 3 a 7, de preferência 3 a 5 átomos de carbono, de preferência dimetilamino- carboni1amino, assim como di-n-propi1aminocarboni1amino, diiso-propi. 1 aminocarbon i 1 amino ; í 1 ~pirro 1 id ino ) —carbon i. 1 amino ; ( 1-pi — per idino ) carboni 1 amino ; c ic 1 oal qu.i 1 aminocar bon i 1 amino contendo de 4 a 8, de preferência 8 ou 7 átomos de carbono, cic lopenti lamino — carbonilamino sendo preferidos, assim como ciclopropi1aminocar— bon i 1 am ino , c ic 1 obut i 1 ammoc ar bon i. 1 am ino , c i c 1 ohe ρ t i 1 am inoc ar bo — ni.larni.no; alqui 1 aminocarboni 1 aminoa 1 qui 1 o contendo de 3 a 8, de preferência 4 a 7 átomos de carbono. s t iIam i n oc a r bon iIam i n oe t i1 o meti 1afflinocarboni1aminoeti lo, eti 1aminocarboni1aminopropilo, eti1aminocarboni1aminobuti1o sendo preferidos, assim coma por exemplo me ti 1 aminocarbon i 1 ami.no-metilo, n-propi1aminocarboni1aminobutilo, n-buti1aminocarbon i1-aminobutilo; dialqui laminocarboni. laminoalqui. la contendo de 4 a 11 átomos de carbono, por exemplo dimeti1aminocarboni1aminometi1 o, d ie ti. 1 aminocarboni 1 aminoeti lo, dieti 1 aminocarbon i 1 aminobuti lo; etilo; c ic 1 o a 1 qu i 1 ani i.nocar bon i 1 aminoal qui 1 o contendo de 5 a 12, de preferência 8 a 11 átomos de carbono, ciclopentilaminocarbo— n i1aminoeti1 o, cic1opentilaminocarboni1aminopropilo, c iclopenti 1-aminocarboni1aminobutilo, ciclohexi1aminocarbonilaminoeti1 o, cic 1 ohex i lam inocarbon i 1 aminopropi. lo e cic lohe>: i 1 aminocarbon i 1 ~ aminobutilo sendo preferidos, assim como por exemplo ciclopropúl— aminocarbon i. 1 ami nome tilo, c ic 1 o hep ti 1 -aminocarbon i 1 aminoeti 1 o ; alcoxicarbonilaminoalquilo contendo de 3 a 12, de preferência 4 a 9 átomos de carbono , matoxicarbonilaminoeti lo, n-butoxicarboni1-aminoeti 1 o , isobu tox i carbon i 1 aminoe tilo, sec — butox ic ar bon i 1 amino— etilo, tert-bu to:·: i c ar bon i 1 aminoeti. lo , etox i c ar bon 11 aminopropi 1 o , n—butox i c ar bon i 1 aminopropi 1 o , eto ;< ic ar bon i 1 aminobuti 1 o , n-butox i -ca.rbon i 1 aminobut i 1 o sendo prefáridos , assim como por exemplo π-propoxicar bon i 1 aminopropi 1 ο , η- p r o oo ;< i c ar bon i 1 aminobut i 1 o , isoprcpox icarbon i. 1 aminobuti Io; cic loa. Ico:-: icarbcn i 1 ami noa 1 qui 1 o contendo de 5 a 12,, de preferência. 8 a 11 átomos de carbono, ciclopen tiloxicarboni1aminoetilo, c ic1openti 1oxicarbon i1aminopropi I o , cic1open ti 1ox icarboni1aminobutilo, ciclohexi1oxicarboni1-aminoeti lo , c ic lohex i. 1 ox i. c ar bon i. 1 aminobu ti 1 o sendo preferidos , assim como por exemplo cicl opr opi 1 oi c ar bon i 1 aminometi lo, ciclo— hep ti. 1 o:; icar bon i 1 amincet i. 1 o ; carbamoi 1 a 1 qu i 1 o contendo de 2 a 5,, de preferência 2 átomos de carbono, de preferência carbamoi1-metilo, assim como carbamoi lati lo , carbamoi 1 propi. lo , carbamoil-butilo; a 1qui1aminocarboni1 a 1qui1 o contendo de 3 a 9, de preferência 3 a 6 átomos de carbono, me ti. lam inocarbon i Is ti 1 o,
e t i 1 a m i η o c a r b o n i I m e t i 1 α . b Ο Π i I )TítilQ, isobuti1am por exemplo eti1aminoca carboni 1 me ti 1 o, sec-butilamina- qus n i 1 eti 1 o , eti 1 aminocarbon ilpropilo, e ti 1 aminocarbon i 1 bu.ti lo , n-prapil aminocarbani 1 bu.ti 1 o , n-butilaminocarboni 1 ou ti lo; di- ilo contendo de /! *-t a. 11, de prefer m stilami η oc a i rhoi “i i 1 me ti 1 o, dietil bonilmetiio, di—n—propilaminoc arboniImetilo, (1-pirroi idino)car-bonilmetilo, ( 1-piperidi.no ) carbon i 1 me ti lo sendo preferidos, assim como por exemplo dieti1aminocarboni1 eti1 o, (1-piperidino)car- ban iletila, dietil aminocarbon i. 1 bu.ti lo ; cic 1 o a 1 qui 1 aminocarbani 1 - alquilo contendo de 5 a 1! d I-' preferencia / á. tomos de carbon o , cicic pen til a m iπuc a r bun i. i me t x 1 o e c i c 1 u ht x x i am i n ul e. r— boni1 meti 1 o sendo preferidos, assim como por exemplo ciclopropi1-a m i η o c a r b o n i 1 m e tilo, cic I o b u t i. 1 a m i η o c a. r b ο η i 1 rn e tila , c i c 1 o h e p t i 1 -aminocarbon ilmetila, cic1ohex i1aminocarbon iletilo, c ic1ohex i1-aminoc ar bon ilpropilo, ciclo hex i 1 am inocarbon i. 1 bu. tila; alquilamino-carboni1 a 1coxi contendo de 3 a 1Θ, de preferencia 3 a 5 átomos de carbono, meti IaminocarbonxImetoxx sendo preferida, assim cama per eamp.lo me11 j l a. (Tí i η o c a. r b o n i 1 e t o x i , meti 1 a mi no ca. r bon i1propo d i a 1 q u i. 1 a m i n oc a r bon ila1cox i cori tendo de 4 a 1Θ, ue prefsrência a. Ί a. tomos de carbono, tal como dimeti1aminoc arboni1 meto dietilaminocarbon ilatoxi, í1-piperidino)carboni1met c i.; c i c x o - referãnc i a 7 ou aIqui1aminocarbonilalcoxi contendo de b 1 1 i J_ _v _ de carbono, como cic1 u p Ο Γí t. X 1 0, iTi .1 j i u l_ a Γ b u ic lohexi1 a.m i n oc a r bon i 1 (Tieto :-í i , □ radica. 1 Ar pode igua1 mente Γ 0 p Γ 0 ΞΞ 0 ΓΊ t.5Γ, p O Γ , 2,, 5-tiad .13201-3—ilo. 4- (i χ — ΟΟΓ TOi 1 HO ) — 1H 2,5— t i adi azo1 · u 2-n a f 1x i O 5 i. 1 ai. Γ) •-1 1 í d o o r 0f o r- Π C I 3. } ‘-r ~ ? U — ? ò ~ i exempi u; 1-ηχη-4, nu o; • i —ciko —x. η ο a. i x j. u , niuroxi- -6 ou 7-indam lo; alqui 1 de preferência
— 1 Ο _ - A — ou. ( de prefer ê n - !idí ** ~~ ji o— , ò — ou . a.) cr ·_>· , 6-, 7- OLl 1 ~ OK l;~ 5-tetrali 1 o, ·->_ -rt„ ou 4-oxo —6— TiCÍ 3. } 1-hidrDx.i __ LO 1 •H -- te t ralilo; (de .1 ϊϋϋ 1 J Λ _ iliu , Li w μ» cí f s— 1 -DKo-j-msti 1 -7-indan.i Io; l-hidroxi-4-, -5-, cia) ~/—xndanilo; 1 —, .z— , ·~·~ , \ de prsTsrsri 7-indenilo; 1-, 2-, 3-, 4-, (de preferem:: 8~tetralilo; oxo-tetraii1 o, de preferencia assim como 2- , 3— ou 4—qxq—5—tetra1i1o ou 1 —, -tetralilo; hidroxitetralilo, ( de prefer' -tetra 1i1o, assim coma 2—, 3- ou 4—hidra preferfncia) 4-, 5-, 6- cu 7-indolila; alquil rência meti 1 indo 1i1o, por exemplo 2~meti1-4-indoli1 o, 3-metil-4~ -indolilo ou ó-meti1-4-indoli1 o, assim como por exemplo 2—eti1-4--indolilo ou 6-eti1-4-indoli1 o; d ia 1qui1 indo 1i1 o, de prsferincia dimati1indolilo, por exemplo 2,3-dimeti1-4-indolilo, 2,6-dimetil-—4—indolilo, assim como pior exemplo2-met.i 1-3-eti 1-4-indol i lo , 2-eti lo-3-meti 1 -4-indol i 1 o,, 2,3-dieti 1-4-indol i lo; cianoindol i 1 o, por exemplo 2-ciano-4-indo 1 i 1 o, 3-ciano-4-.indoli lo; alqui 1 -ciano--indolilo, de preferencia 2-ciano-6-meti1-4-indoli1 o , assim como por exemplo 3-ciano-6-meti 1-4-indol i 1 o; ca.rbamoi 1 indo 1 i 1 o , de prsfertncia, 2-carbamoi1-4-indoli1 o, 3-carbamoi1-4-indoli1 o, •assim como por exemplo 6-carbamoi 1-4-indol i lo , alqui1-carbamoi 1 -indolilo, por exemp1c2-carbamoi1 —6-meti1-4-indoIi1 o; hidroxi- alqui lindolilo, de preferência 2-· hid rox imet.i. 1 — 4 — indo 1 i 1 o , assim como por exemplo 2-hidroximeti1-5- indolilo, 3-hidroximeti1-4-—indolilo, 2-(2-hidroxieti1)-4-indolilo; 2-oxo-indolinilo, de preferencia o—oxo—indo1m — s — iio, assim como O—o xo— indo1in—o—i1 d; a lqui 1—2—oxo—inc!o 1 ini 1 o , de pref erênc ia me ti. I — 2—oxo — indo 1 in—4 — o por exemplo 3— mipl o 3-eti1-2-oxo o;; l_> ~ x; -meti 1- 2 - o x o - i n .d o 1 in-4 - i 1 o , assim c o mo por -isopropi1-2-oxo-indo1in- • i n d o 1 i n - 4 - i 1 o , -· 4 ·- ~rf i pf ί i — v X Cr*’ J. Π u lj i 2. Γ1 lo; indazol- (d e 5— ou —7 — i 1 u; Leitziiiiidazu 1 —4—ilu; a 1 um 1 — benzimidazol —4—i lo, de preferência me til —beri zimidazol -4-i lo, por ; e m p 1 3 ben zimio ax o 1 — 4—11 o, i-metiibensimi; 2—met i 1 —ben z i rnid azo 1 —4—11 o,, 6 —me t i 1 —ben z im i dazol —4—i 1 o , 7—me til —
benzi mi dazol—4~i1o benzimidazolin—2—on—4—i1 o (d e pr e f er gnci a), ? x em d 1 o £> —me i i .1 — preferência meti 1 -benzimidazo 1 in-2-on~4~i 1 α, I b -bezimidazol in-2-on-4-i I o benzotriazol- (de preferência) 4- ou 5 -ilo; benzofuran- (de preferência) 4- , 5- , é>- ou 7-ilo; a 1 qui 1 benzof uran-4-i I o , por exerap1 o 2—meti 1benzofuran—4 — i1 o, 3—meti1benzofuran—4—i1 o, 6—meti 1-benzofuran-4-ilo, 6-aceti1benzofuran-4—ilo; bis-alcanoilbenzofu-ranilo, por exemplo 2,4-d iacet.i 1 ben zof uran-5—i 1 o, 2,6-diaceti1ben-zoTurano-4—ílo; 1,3—benzcdxoxolilo, de pretsrsncia 1,3—benzodi— oxol-4-i lo; a. 1 qui 1 — 1,3—ben zcd ioxol i 1 o , de preferência 2-me ti 1 - 6-meti1-1,3 '-ben preferência O ... 2- n -2. xemplo 2,2— diet —ben zod ioxo1 - 4 - i ou. 7-i lo; alqu 1,2-benzisox a z o 1 ben z isoxazo1 — 4 — i 1,2-benzisox azol oxazol- (de pref --1 dioxol-4-ilo; dia.lquil-1,3-benzodioxoli lo, de preferência 2,2-d.i-meti 1-1,3-benzodioxol-4-ilo, assim como por s -1,3-benzodioxol -4-.i lo, 2,6-dimeti 1 -1 ,1 1,2-benzisoxasol- (de preferência) 4-, 5-, 6- -1,2-benzisoxazolilo, de preferência 3—metil-1,2-benzisoxazol-4-assirn como por exampl o . Λ ... ._r ênc.ia) 4—, 5-, 6— ou 7-i lo; alquil-1, 3-benzoxazolilo, de preferência 2-meti.l 1 ,3-benzoxaza!-4-ilo, assim como por exemplo 2-eti lo-l , 3benzoxazol-4-i lo; aril-1,3-ben zoxazc 1 i 1 o , de prefergn-cia 2 — fenilo-1,o—oenzoxazo1—4-i1 o, 2—(4—piridcl) —1,o—benzoxazo1 — -4—ilo; benzotien- ( de preferência) 4—, 5-, 6- ou 7-ilo; 1,2 — •benzisotiazol- (de preferência)
5- OU .d; a1qui1-1,2- - b en zi sotiazolilo, por •benzDtiazoI—4—. —b exemplo 6—meti 1 — 1,2—benzisotiazol—4—ilo; .1 jO-DenzDtiazo.i-4-, —d— , -6- ou ( de preferência) —7 —i 1 o ; a.l qui 1 — -1,3-benzotiazol -7-.i lo , por exemplo 2—meti 1 -1,3—benzotiazo 1-7- -ilo; 2-aril-Í, zotiazo1-7-ilo; en z o t i a z o 1 — / — j. 1 n j por íxemol "en .1 i oen ridi1)-1,2-ben zotiazo1-7-i1 o; 1,2-d ihidro-2-oxo-3-, — & · \ Qí
pref er'êm 2,3,4~tetrahidra- ΡΓΒΤΒΓέ:
H > H ro~ u u ~ / - q u i. η o i η n x λ f e r ê n c Ϊ 4¾ } _cr _L y 1 *’ 5 — / — r? !J. xi-2-ο »··; 0 ~ ( 1 J e ρ r 0 r e r a n c ia.) -5 ro—3—a I c G x i- -2-oxo- (de p refe por ex B ΓΠ p .1 0 1,2-dihidr L7 *Q ÍT*i 0 encii >U “ / — Q U 1 — “ n V.' Γ; — . ]U1- nolinilo; 1,2,3,4—tetrahidro—S-hidroxi~2—oxo— (de preferência) -5-, -6- ou -7-quinolinilo; 1,2,3,4-tstrahidro-3-alcoxi-2-oxo-íde preferência) -5-, -6- ou -7-quinolinilo, por exemplo 1,2,3,4- -tetrahidro-8-metox i -2-axo-5-quino 1 ini i . L_ C _í___.. — t Π x O r o" -a 1 canoi 1 amino—2— o;·: o (de preferência! -5—, — 6— ou — 7—quinol iri i la , po r ex emp lo 1 ,2, -o·, 4—tedrahidro—B—acetι1 ain mo—2—oxo—5—qumol mil o; 1,2-dihidro-3-ciano-2-oxo- (de preferência) -5-, -ó~, -7- ou -8-quino1inilo; 1,2 -dihidro-3-ciano-2-oxo-7-meti1-5-quinolini1 o; 1,2 -dihidro-1- oxo- (de preferência) -4-, -5-, -6-, -7- ou -B-isoquinolini1 d, 1,2 -dihidro-2-alqui1-1-oxo- (de preferência) -4- , -5-, -6-, -7- ou -8-ieoquino 1 ini 1 o , por exemplo 1,2-dih.idra--2-meti1-1-οχο-4-isoquinolini1 o: 1,2,3,4-tetrahidro-2-alcanoi1-(de pref erência) -5-, -6-, —7— ou -8-1=.0140..100110110, de preferência 1,2,3,4-tetrabidro-2-fcrmi1-5-isoquinolinilo, assim como por __ a c e t i 1 — 5—i s 0 q u inolinilo; 1, 2--dih.i - de preferência) _cr_ _ ·__ -7- QLl ~ò -, -7- ou (de preferência> -S-ben - ou ide preferênc ia) -8-benzopi y~ an x 10 * o e η z o u 1 a z 1 π --8-ilo; 2H -3,4-d i hidro-5-cop 1 ra.n 11 □ ; 2H—5— , —6— , — ,· 2H—2—οχο-5-a 1 qui 1 — 7— ou ide pref errência ) -8 —hen zop.i ran i 1 o , par exemplo 2H-2-oxo-5-sTieti 1 -3-benzopirani 1 o; 2H-3-ciano-5- , -6-, -7-ou (de preferência) 3-henzop.irani lo; 2H-3,4-di hid ro-5-, -6-, --7-- ou ide preferência ) -8-benzotiinilo; 3,4-d i h i d ro-1H-2,2-d i οχ o- -2,1-benzo tiaz i n- (de pr efe r e ncia) 5 —, 6 __ —7__ ou 0 — i10; -dihidro-lH-1- a 1 qui 1-2, 2-d icxo-2,, 1-benzoti a z .i n - ide prsferê O-, 6-, 7- ou . 8-1. lo, por exemplo 3,4-di In .1.d ro- 1Η—1 —mefí1 -diαχ0-2 ,, 1-ben zotiazin- 2-1 lo; 3,4-ci i hid ro ___* * ·:. j_—.„ ϋ ;·; L.J— x « *t— u tc* í \ 2 zin-5-A-, - 7 — 0 u. ( d e f- t~ r.-t ·[· po r> f* 2_ A ) *" H " i 1 ·-- H ·—· 0 u. 6—a 1Q u i 1 3,4-
dihidrc~3~oxo~l,4~benzot.iazin-8-i 1 ο, por exemplo 6-meti 1-3,4-di-· hidro-.s-axo- . ±. j ífl-iU Li i ri | s 7 i π 'xe 5-, ~ó~? -7- ou ~g"-í1q; 1 5 1 — dioio-3-a 1 qui I — 1,2,4 — benzotiadiazin- J * Hzotiadiazin—5~, —3 —, —7- o DETi ,:1 D L 1 d d 1 El Z i Π Cí 1 w , /-formi1-1, 2,4-benzotiad iazin-í 1 ,1—dioxo—3—Tormi 1 — 1 ,2,4—benze exemp i ο ϊ , i -u iú:·! u—-a-m?-8-ilo; 1,l-diaxo-3-alcanoil"l,2,4- OLÍ — 8” lio. J i-‘ 1 -7- oi u i I -_J rt & — Hf pio 1,1- -d i oxo-3· i 1 o, pn r exemp1 _—J - ou _g_;1n ... ou -8-ilo 1,l-dixo~3~aceti1-1,2,4-benzotiadiazin-5-, -6- Dil-1,2,4-benzotiadiazin-5-, -3-, -7- ou -B-ilo, p o r e x emplo 1,1-dio x o - 3-benzoi 1-1,2,4-ben z o t i a. d i a z i n - 5 - , -6--, -7-- d i o;·: 0-3- ( 4-piridi 1-carboni 1 )-l, 2,4-ben zotiad iazin-ou -S-ilo; 3,4-dihidro-2,2-dio>;o-l , 2-benzoxatiin- 1,1-- u1íj;íu“ 3- po ί exemp1 Cí ου - 8 -11 o í X cr ~-s- , -6-, -7 (de prafer ?n 0»_ 3- ou (d - / — ou { de prstergncia> -tí-ilo; ou (de preferencia) 4-carbazoli1< juando anteriormente h e t e r o a r ο π s á. t i c o t a.' í tormuia uj ηγ é c ο η > o d e f .1 n i d α η o Μ o m a a d a m a n t e , uni grupo aromático ou parâqratc precedente, o referido grupo aromático ou heteroaromá-tico pode ser representado por um radical tendo uma das estruturas 1 a 37. que se sequem»
(Z=H ou alqui1 ami η oaIqu i1 o 1
Z’-K
3 \ ( L~υ.ítía 1 iqaçSo direc ta ou. um átomo de enxofre) ( 2~CQ ou. Uri- ; Σ ' , CH-,)
5
6 Z-H, halogénio, «alqui lsul f oni 1 —aitiino) η—1 ou 2 2- li il 'N·'" ( 2--C1 , a 1 quilo, aIcoxi , fenilo , bemilo, mo r f o 1 i. η ο , ρ i pe r i d i no ) 7
1q uilo) ÍZ-H, alquilo, alcoxi, fenilo
10 ο ζ
12 ο
r*t
Z=hidroKi, alcoxi, amino, iT:e111 aiTimo , □ i r ro 11 d i n o , pi.peridino , morfolino)
Z-COCH
( Z-anuna, aluoxx, alquilasitina, d i a1quilamino, pirrolidiηo, ρ ipsnd i π ο η ir;o r t ol i. ri o ) 7 i- i ] ,“,jj Γ·ί "Ό
N H 17
19
Z
Iqu ilu) H , a 1 q u. i 1 d ) ( 2=hidrog én ia , a 1 q u i 1 o , h i d ro ;·: i a 1 qui 1 o, halc«génio, CF,, aIcanoi 1 o, c i aη o)
21 Η
( Ζ ~ hi ,i d t~ q π ^ η i. ο I α u i 1 ο ,
U ri
25
29
37
53 54 55
Ζ ’
61
CN 62 ( L=H , a 1 qu.i. la, f sni 1 a 1 qui 1 α , f en i 3. o nSo subst i. tu í do ou substituído por halogánio, a 1 q u. i lo , a 1 c ο κ i , alqui 1 ti o UF^ , uH, canbo>;.i , meti lenod ío:<i! jjfr .
(Z=alquilo, H, fenilo, CN, CF,, CCOH, COGalquilo, sminocarbanila alqu.i 1 aminocar bon i 1 o, d i alqui 1-a o inocíir b ο π 1.1 o )
65
66 <Ζ= Η, alquilo! 2 Ν
67 (Ζ=Η,alquilo, Ζ'=Η, acetilo) ordo com um destes a s ρ e c t pf=»Íro à r.[ reparação dos c na qua.i Η e vantajosos, o presanta d ost os de f ó rmui a ( i) , .31 como defini, d o sn tsn orman ts s ηγ raDrssanta (a) um grupo feni1c, nlo substituído ou contendo um ou mai< subst.i. tuin tes , evsn tua 1 mente condensado , pelas posições 2 e 3 sobre um carbocicIo a 5 ou 6 átomos de carbono que — pode CQD ter uma ou. duas duplas 1 igaçSes adiei. onais, — pode con ter 1 ou 2 s u b s t i t u i n t e s H - pode s 0 r por sua v si c on d snsa o o sobra u.o nu.cl eo ben c&Π 1 c o - quan .j referido carbociclo tem 6 átomos de carbono, pode a p r &s£?n t a r uma ponte sobr s as posições 3 β 6 por uít? qr u po qt i1e ηo
íb) um grupo fenilo condensado, pelas posições 3 e 4, sobre um hstsrocic x o de b membros doe qua .is um é um átomo ds azoto s o outro um átomo de enxofre ou um grucci NH, c<u então um qrupo i Ui 11. -i. u, e v r! f ^ 1 n\e rf l ":· ei u ~ t i. L u .1 d o ,, c o rt d e n s a. d ο , p e 1 a s pi o siciss d e 3, sobre — um hsterociclo de 5 ou é> membros, aromático ou não, podendo conter uma dupla liqação ou. um substitu.inte tal coma um grupo a.l qui 1 o interior , nomeadamente me tilo, um grupo al canoi lo, nomeadamente acetilo , ou um qrupo oxo, um dos referidos membros e ou um qrupo riu sendo um átomo de azoto, de 0 u N -- a 1 c a η o i 1 o ; - um heterocicIode 5 membros, aromático, do qual um dos membros é um átomo de azoto e um outro é um átomo de enxofre ou um grupo MH; - um heterociclo de 6, 7 ou 8 membros, saturado na parte não condensada, dos quais dois são átomos de oxigénio directamsnte 1 i g a d os ao g r u po f en i. 1 o ; — n m g r Ll μ O f fc.*( i 1 1 1.) l_ !_b { U0I 1 Ξ· •8 d u sobre as posiç L. ^ _« J i □ obro LhT: núc i eo (a) -- f Li Γ a n o e s O O e um núcleo ( b) 1 ·£ 1 ò ;opi ra.no e i- Λ Λ_ . i___i_ ; , , f _4 ,—--u. r r 1 V* i l Li 3. i ii Π >_ >.r L>L·! ; a CP t. ±. '..LliUU L·'' - μ u S i. u cl O -8 ;; ( r~ ' um qι- upo fen i lo co ndensa Li íTi πύο leo (a)-fu ra.no e s o b r tua 1 mente substi t u .1 d o s o bre (d) um gru po 4—ca rbazol i 1 α ; ( ç?) um gr UGQ 2'—t iazoli 1 o eve / -C } \ I / um qr upo 3-i 1 2 i 5 ) -tiadi pcas ição 4 5 _j , -zz p·;·: | ~ - - -j ~ - - jT; 4. μ ,p 8. pOS1C 8.0 4 m íes 2,3 e 5,6 sobr i-o;;opirano e even ;-s l i tuiua n
Να agrupamenta (a) antenor, o grupo fsniio pode ser substituído ou pode conter substituintes. Como substituintes adicionais apropriados eventualmente presentes sobre o núcleo η 3α feni1o, pode-se men c ionar, po r exemplo. Uífi OU ma is substi tu.in tes que são átomos d e ha Iogenio , por exe ffi μ ι O Á lOiTiOS de flúor. de cloro, de bromo ou de iodo. e radica i s d 0 alqu.il o", a 1 c ο x i ou. a 1 q u i. 11 i o , po r e x e m p la r a d i c ais de me t i I o ? etilo, i so ρ ro p X 1 -- 1 u !? t-butilo, fiietoxi, etoxi, n-buto: noilo, par exemplo acetilo. enilaic ano: radica 1 n i d r o x i 0 rad i c a j is ha 1oqeno a 1 radical tr i f1uo Γ Ο η i 0 11 lo, 0 r a u içais t' 0 feniltio, feni 1 SLl 1 fon i 1 o, ani 1 i η o , m a1f a-u i me tilben z i 1 o ou ber |Zll o >: i. , e α • » f--f T ‘ ·-- I i !--+1-(1] ί Π alquenilo, o u a i n d a o q r uρo ciano. radicais a.lca-benzoilo, e o preferencia o i , 4 — to 1 1 1 O X I , benzi lo, alfa, :ro e radicais
Mo agrupamento (a) anterior., o fenilo pode conter 1 s< substi tu in te estando na. posicKo 2. Neste caso, o referido substi-tuinte ê de preferência um grupo alquila ou alquenilo, eventual- m e π t e s u ibstituído por [ld J, !_íH tdí i :ÍOS , a 1 q u i n i 1 o , ou a 1c o xi, eventu men te st; ibstituído sob re o gru po ai quilo; alqi . X 1 i_ · _ ..s J.. 1. L J- L_» cj alquenilo alquini1 oxi , tetrahid r o f u r f u. r i 1 o x i ou. feno:·; i , um h a. 1 oqén io , grupo ciano, um grupo cicloalc c i c 1 o— hex i 1 o , ou. um qrupo alcenoi lo , fenila. o u. a i n d a. u m g r u ρ o 2 — i ri d o 111 o , lo, L_iu Loalg ueni1c ou 2,2-meta π o Ϊ 1 - — - — H fenila1 canoilo ou benzoi lo ~b 0Π z o >' a z o i i 1 --4 J- -> ? Z u L· 2. a^D i. -i. X dilr 2-nuinclinilo, -quinoxal ini lo, 2-tienilo, 4- (a) fir é ur Q u a n d ο η o a. g r u ρ a m e n' um substituir) te na posição 3, este é de u fn alqtíi lo even tua 1 men te substituído ρ·ο·; o tr i ΐ 1 uorome 11.1 o , ou um a 1 quem Io, r !..·.!· qru.DQ T í re r s r'e'nc i a ha 1oqéni os eη11o con tendo um ha 1 cqéπ ι ο Ί * Γ*ΐ ο ιτ, 0 a g o. !T? 0 n o
Quando no agrupamento (a) Ar é um fenilo contendo um só substituindo na posição 4 , este é de prsfertncis um alquilo eventualmente substituído por um ou mais halogénios, ou por um aicoxi, por um a 1 c o;; i c arbcn i 1 amino , por um carbamoilo ou por um cicloalqui 1 a 1 coxi ; um g rupo a 1 queni 1 o eventu.a 1 mente substituído por um átomo de halogénio ou um grupo ciano; um grupo acilamido ou ha 1oaci1 amido ou um grupo 3-cicloalquilureido.
Quando num agrupamento (a) Ar é um fenilo contendo dois subst.i tuin tes, estes podem ser dois átomos de halogénio, dois grupos alquilo, um um átomo de halogénio s o outro um alquilo,, ou um um grupo 2-ac.ilo, por exemplo aceti lo ou bsnzoilo, e o outro um halogénio, um grupo acilamino, por exemplo acetilamino, butiri lamino, ou benzi lamino, um; grupo u rei do 3-mono ou. dis-substituída, ou um um grupo QH s o outro um grupo alquilo, hidroxometi lo, nitro ou carbamoilo, ou. um é uni grupo alquilo e o outro é um grupo alquiitio, ou ainda um pode ser um grupo 2-ace-camido qu. i-acetiiiúdc e o outro um grupo 3—nitro, 0 fenilo do agrupamento (a) pode igual mente conter 3, 4 ou 5 substi tuin tes.
Como subs t i tui n tes adicionais específicos fixos sobre o grupo fenilo < a > pode-se citar os seguintes: 2-metilo, 3—metilo, 4~rrstilo, 4-isopropi 1 o , 2,3-dimeti1 o, 2,4-dimeti lo , 2,5-dimeti 1 o, 3.4— d i met. i 1 o , 3,5-dimetilo, 3—me ti 1 -5-eti 1 o , 2-t-buti 1 -5—meti lei , 2~alilo, 2-cloro, 3-clora, 4-cloro, 2,3-dicloro, 2,5-dicIcro, 3.4- dic loro, 3,5-dicloro, 2,4,5-tric loro , 2-iodo, 3--bromo , 3-flúor, 4-c 1 oro-3-oeti 1 o , 2-c 1 cro-4-meti 1 o ,, 4-c 1 oro-3,5-d i- metilo, 2,4,ò-tribromo-3,5-dimetilo, 2-metoxi, 3-metoxi, 2-alil-oxi, 2—proparg i 1 o:i i , 3 , o-dimetox i , 2,3-dimetoxi, 3-t-butii- -•4-metoxi, 3-etoxi, 2-h.idroxi, 4-hidroxx, 2-nitro , 3-nitro, 2-ace tami do-3-η i iro, 4—a c et amido—3·~ n i t ro , 3-trif 1 uorome t i 1 o ,
- L 1. i LJ i 2—bsnsoi1—ϊ - iTk w τ r~< .· i-feniltio, 2-cianc U 2. ·=· I I, sobre um carbociclo de o ou 6 átomos de carbono, esto forma de □referencia, cara a referida grupa fenila, um radical 4-indsnilo, 4-indanilo, 1-nafti 1 o, 5,6-dihidro—1-nafti lo, 5,6,7,8-tetrahidro- hid rq— 1 --naf t i 1 o , tua 1 men te substi tuic -etano—5,6,7,S—tetrahidro—1—naftilo, even- u u li ct icSo 4 por ura grupa ildroxi, acilamida ou a 1 qu i 1 su 1 fon i 1 amino , 5—oxo—5,6, ? ,B-tetrahi- dronaf tilo ou 8-o>:o-5,6,7 , 3 -1 e t r a h i d r ο π .a f ti 1 tiuorsni acordo cc 3ira d 2nv = ntu tf onde Ar r e p1 r e s e nta o umpreende us ari 1 u:·;i—
Entre os compostas preparadas caracterizados pela fórmula, (i) anteric agrupamento ta), uma sub-c1 asse vantajos p rop a η o 1 a m inotetralin a s de f 6 r m u. la ( i A )
\ 2-tienilo, 4—tiacolilo, 4—mor— 2-benzotiazol i. lo , 2—quinol ini lc folinilo, G é hidrogénio, um ns um grupo tr if luorcmst .i 1 o, um qruoo cie.no ou. um qruoo acetamido , pelo menos um dos su.bsti tuintes E e G sendo a hidrogénio , ou. então E e G representam, respectivamente, um grupo acetamido e um grupo nitro ou, em conjunto, formam um grupo , -ch=ch-ch^-, -ch^-ch^ch-, -CH=CH-CH7-0Ho-, —U 0—C H _ -Crln—u ri— , — U Í-L,- C H—U H —C 0 — o u. , assim como os seus de ácidos minerais ou
Li èi f iL q UiIi 3 -- :-i U1. i O , Lí íT 3 1 p ULr ΓΊ 1. i O .. 1 n I !0 -CH^-CH.-, r ! 1 — r — L-ii — <_ :h-ch=ch -ch2- -CH ( OH ) - ••r í -L !_ O JZl· <1
Entre os compostos de pai' ti. cu 1 anrien te v a π t a j o s a c o m ρ ι· como definido anteriormente, r- C. (iA), uma. sub-c 1 asse representa. o hidrogénio, um halogénio, um gru.po alquilo, a.lquenilo, alcoxi, alqueni lo:·: i ou alquinilori, G é o hidrogénio ou então E e G, em conjunto, formam u.rn q ru ρο (J Η^,-ϋΗη-ϋι^-, - C H 0—C H ^—C H 0—C H 0 — , —CH-CH-CH CH=CH-CHr,-CH^-, —UH—L'H ~CH—UH— , —LU — L'H^-,—CH,-,—CH — ou — CH.-, — uH ( UH ) — CH i ΠΗ 5 — r:H,- — , r- j |—j CCsTiQ 0 5 £ ?U5
Uma suo—c 1 assi i. i n d a van t aj osa compreende
Lumpostos de fórmula (iA) onde R é tal coma definida anteriormen- . 1 o, <=> R . /Ti q i ·=:, a um á. tomo de halogénio, ij,m nfupo Θ.1 quilo _ ^ !* cr4· i quen* quen i. 1 o:·: i ou a 1 q u i n 1.1 o :·: i e G é hidrogénio O U. a π t cf, q conj un to, formam um grupo -CH=CH-CH: -CH- 0 fj. ju um : a i s de A·- id -Cí-U-CH ( OH ) -CH C OH ) -CH-- u m dro:·; i , b to r mu j. a 1 R è hid r o o é n:
hidroqénio, -as suas formas nqticamente acti.v-as (RR) s seus sais são paricuiarmente intersssaru 0 composto de fórmula (iA) na qual R έ hidrogénio, a amina está ligada à. posição í da tetralina e E ε 8 sm conjunto formam um grupo -CH=CH“CH=CH-, estas formas opticamente sctivas e os seus sais são também particularmente
Entre os composto? ·; preparados de a cxirdo com o invento e c:aracterizados ρe 1 a f .ir mu 1 a ( i > anteriormen te indicadci, onde Ar representa o agrup amento í ha) , uma outra s ub—classe v a n t a j o s a c o m prsendes os a r i 1 o x i p r a p a η o 1 a m i n c t e t r a 1 i n a s de fórmula ( iB>
(iB) n a q u. a 1 R é tal como definida a.n teriorm ente, G ' é o hidrogén X O, L reprss enta um halogénio; um qr u p o a I q • , 4 1 Ul O- X o, n ã d substituid o ou su.hsti tu ido por um grupo a 1 c o Kl, al C G X i c a r bon i lamino, a mino- csrbon j. 1 □, cic 1 o a 1 gui 1 a 1 cok i um grupo a i q uen .1 1 o, não substi u !-·. .i. cj L·/ ou sub S t i t Ll ido por um qru.oo c i ano; u (Ti g rupo al carioi 1 am.in Q Q U h a 1 o a 1 s a η o i. 1 aiiunos um grupo u. rei do N'-m ono ou diss UOS ti tu idD Γ orupos alquilo ou. c .i c 1 o—a 1 qu i 1 o ; um grupo a 1 cosi even tua 1 men te substituido sob t e d alqui lo por um grupo alcuxi um q rupo aiauDí uni grupo hidrox imeti 1 Q S t erificado por um grupo a 1 c o x i a 1 g u i la; ou então G' e L r eprss 5Π a;J( , rsspectivamente, um grupo nitro e um g r u ρ o a c e t a m i d o • o u. enta o G' e L, em conj unto formam um grupo
--CH~uH—CH~UH- ΐ assim como os seus sais de ácidos minerais ou
Uma sub,-classs ainda. ma.is vantajosa. compreende os u Oiifpue· tus de fórmul a (iB) onde R é tal como an : t e r i u r <Ji e ntt· def i.n i- do 5 6' representa o hidrogénio, L representa li m á t o m o d e r. 0 1. 0 r-4 LJ um grupo ciano ou li m gr u p o 2 - m a t o xi-etilo ou i en tSo 3' e L em con j linto f ormam um grupo “CH=Cri-CH-- CH— .
Entre as com tas preparadas de presente nvento e c aracte r epresen ta o agrup empreende os arilo zad<: (Hei i tu ·'· a } , i propa.no lam ?e i a fórmula (i uma outra notetra1i n as an ter ior, ub-classe de fórmula onde Ar vantaj asa ( iC)
\
(ID) na qua1 R é ta1 como defin id !_J ã: i teriurmU i t 0 a* — ou os 5ubstituintes R2 O. RA, DOdõill 0 0 Γ ί Π d 0 p f O G S' n t s? m e n te hidrogénio, um halogénio, um g rupo a. 1 c o x i ou um g ru ipo al q u i 11 i o , pelo menos dois de entre ele 5 sendo outros q !_* 0 não hidrog én io; - ou um dos substi. tu. in tes R4 e r< Zj m 0 ρ ί0 Ξ· 0’ Π ta um o ;· li .po hid roxi e α outro hidrogénio e R3 represi en ta um grupo ΓΠΜΜ 1--1 ’ --g\ ntj. CH._, OH, R2 e RE, sendo hidragénio;
Kc, R3 e R5 representam ítí coma os seus sais de - ou R4 representa um grupo alcanoilc um grupo meti lo, R6 sendo hidroqénio, ácidos minerais cu DrgSnicís.
Entre o ' 3 C O m d o s t o s ρ r 0 ρ 3. r cã d g s de acordo com o presen te ίπvento e caracte rica dos pel a Tòrmu1 a ii), onde Ar representa o aQ ru.pamen to ( a > , u ΓΓ; 0 outra sub-classe v a n c a j o s a c o m d r e e n d s * □ s ari 1 d>: i propano 1 am inot etra 1 irr as de fórmu la (iF>
(iE) na qual R'4 é hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alcanoiloxi ou. um grupo a 1 qui 1 su. 1 foni 1 amino e R é tal como definido anterior-mente, assim como os seus sais de ácidos minerais ou orgânicos.
Entre os compostos preparados de acordo com o presente invento e caracterizados pela fórmula (ι) , onde Ar representa. o agrupamento (b), um sub-c1asse vantajosa compreende os ariloxi— prapanolaminatetralinas de fórmula (iF)
— ou L" representa o hidrooèn.io e t” e G" . &n\ conjunto, fo roam um
· 1 E— 1 1 ,~· í—: KI!J _ ~ r í — L· π -· U U — i μ π — ; acetoniloxi e E" e G" , em conjunto, forniam um grupo i_ reprssenca Hidrogénio ou um ç conjuntoo, formam u.m qru.po -0-C0—CH—CH- 11 ·-*. ‘-r- -Ϊ- X Ítí L_ ΟίΤίLJ Ob - cb ! = i d ·- i tr· uu sjrgSn i»_ us -
P
Entre os i. doS O 3 C O iTl p c o m ρ o s t o s d e f ó r m u I a ( i F ) s a o p a r t i c u. 1 a r m e n t e 3stos onde F; é tal como definido antsriorinents, L" representa hidrogénio e E" e G" , em conjunto, forniam um rupo orqânicos, m i ! !— · w :—í e í_ -_j m - — — —< —- ]—. i - _/ -'z1. i d 1 ' l invento e caracterizados pela fórmula agrupamsnto íc) , uma sub~c.1 asse vantajc iin uLl αnde Ar reprssenta o Q -Ti p T 0 Γi d 0 D S ·*?. riíG a .1 ~ p r o p a η o 1 a m .1 not e t r a 1 i n a s d e f ó r m u la. ( i h )
Ν' I Η
tta qual R é tal <_ oiTiU d e f i I i i u U an ' í”1 Y~ 1 U ί7}!-\< i ' '·*· , -tr!.e : ί;i C G Cr, O O S S (ã sais de ác idos minera is ou orqSnic os. agrupamento í e Ϊ , uma sub- ciasse vantajosa compreende os arila;;i-ρ r ο ρ a η o 1 a m i η o t e t r a I j. n a. s de f ó r m u 1 a ( i I )
(il) na qual R é tal coma definida an teriormen te, assim como as seus; sais de ácidos minerais ou orgânicos.
Entre us LuiÍpubtus μ r e p a r a d u ·= de ecurdu >_um o prtsen te invento e caracterizados pela fórmula (i), onde Ar representa o agrupamento ( f ) , uma sub-c1 asse vantajosa compreende os anloxi-prapa.no 1 a.minotetra 1 ina.s de fóriTtula< iJ ’>
Entre os com
• li LJ<_>"—· L-LJ'=> jJ I crp-^U Λ;_i !_ί z;· «_i w d L_ ; i-i i_i L_ w!ίί LJ μι e=·vJt i n v e n t o e c: a r a cteriz a. d o e- n e 1 a f ó r m u 1 a. onde representa
encontram—se aqueles em que Ar representa. um dos aqrupamsntos preferidos I a LXXVI seguintes
XIII
XIV
XV
CH -CH=CH 2 2
CN
XXI
XXIII
XXIV
CF
Cl
CH 3s
CH
CH /
XXV
XXVI
XXVII CH O-CH CH 3 2 2 CH OOC-NH-CH CH -*vS V * 2 2
NC
XXVIII
XXIX
XXX
XXXI
XXXII
XXXIII CH CONH 3
H N-CO-CH-2 2
o- CH OCH CH— 2 2 2
XXXIV
XXXV
XXXVI
Cl
NH-CO-N
Cl Cl XXXIX
XXXV
XXXVI
XLVI
XLVII
XLVIII
HO
HO
LXI
LXII
LXI II
ΝΗΞΟ CH 2 3
LXIV
LXV
LXVI
LXVII
LXVIII
LXIX s 0 0
LXX
LXXI
LXX II
LXXIII
LXX IV
LXXV
LXXVI
Os compostos de fórmula (i) anteriores podem estar sob uma forma opticamente inactiva ou sob uma for.ua opticamente activa escolhida entre aquelas dos enantiomeros, dos diasterea— isómeros e das suas misturas„ Todos estes compostos s seus sais podem ser uti 1izad os ηo quadro do presente invento.
Ma presente descrição, os termos "alquilo", "alquenilo" e "alquinilo", a menos que riSo estejam expressamente definidos de outra maneira, designam os radicais monovalentes de hidrocarbo— netos contendo até 4 átomos de carbono, saturados ou insatarados com uma dupla ou tripla 1igação, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, alilo, etinilo ou propargilo.
Os termos "alcoxi" , "alquenilo:·;!" ou "alquini loxi" designam um grupo hidroxilo substituído por um grupo alquila, alquenilo ou alquini1 o ta 1 como definido anteriormente.
Os termos "alcanoilo" e "alcanoi 1 oxi" designam, raspei::-tivamente, o grupo alquiIcarbonilo e o grupo hidroxilo substituído por um grupo a 1 qui 1 carbori i 1 o , sendo alquilo como anterior-mente def i n i. d o .
Us termos " tetral ina" e " tetralona" referem-se ao 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 0 termo "ariloxioropanclaminotetralina" designa de maneira geral um composto de fórmula (i) em que a nomenclatura 5p!‘0!?r i ada é N-1e t rahidcona f t i 1 -3 —ar i 1 dá i— 2-h.i ri rc.x i oropanamina . ou.
Para evitar ambiguidades na nomenclatura dos compostos de fórmula (i), o grupo a mi no das ari 1 o ,·: i propanol amino te t ra.l inas é considerado, na presente descrição, como ligado à. posição 1
isldefddu i_ofnu 2 da tetra.l ina e , por consequ/enc ia, ligado numa das posições 5, 6, 7 e 8 da ta-o i oqueante entenda—se "afitaqoniste. dos receptores bsta-adrsnéroicos" . da
Os» âLluus ftlli liana i S OU 'JryanÍLUb yUe turmaiii Oí adição de acordo com o presente invento compreendem não só aqueles que formam sais farmaceuticamente aceitáveis tais coma a c1aridrato, bromidrato, sulfato, hidroqenossulfato, hidrogeno— fosfato, metanossu1fonato, meti 1sul fato 5 maleato, fumarato, naf t.aienossul fonato como aqueles que não são f armaceuticamen te av_ex tá V eíb fU a a que p ermiteiTi Uulâ separa ; o u u m a i_n. s tal i z conven Ί p r-| f* fta de compos tos de f ó r mu. la ( i ) , tais c orno ác ido píc r âc ido o :·; á 1 i c o ou um ác ido optic amente - _ l. : vo, por exemplo ácido mandé1 ico ou um ácido c an f o ssu 1 f ó nico. G presente invento diz respeito en tio a um processa para a preparação das ariloxiprooanolaminotetralinas de fórmula ο κ i. n i” ο ρ a η o d e f 6- r m u 1 a
n a qual. Ar' ΙΐθΓΠ β. S 1 CJ Π Í f 1 ·“ ilC ·=(θ d 3 d an terior mente a Ar, conter os g ru.pQs N“·pratsctores f 1 >' O s sobre g rupos NH2 α um grupo hi droxi, B é um halogé n ia esco1hid o entre cio OU iodo OU então A e B, em conj í.í η 1' O 4 f Q i'· ΓΓίβ.ιΤ! LiíTi Q -“LI DO O a s p o d e ΊΗ , i-1 é
(iii) na qual R é ta. 1 como anteriormente definida, eventualments em presença de uma amina terciária; desprotsge-se aventua1mente o produto assim obtido por eliminação do grupo N-protector; quando o composto de partida de fórmula (ii) Ar' é um grupo 2-acet-amido-3-η i trofeni 1 o ou 4-acetamido~3-ni trofeni 1 o, desaceti 1 a.-se eventua1mente o produto obtido por aquecimento num áqido clorídrico e submete-se eventualmente o produto obtido a uma hidroge-nação em presença de paládio sobre carvão a 1Θ7. em ácido fórmico a ?7’/,; e transforma-se eventualmente o produto assim obtido num sais de ácidos minerais ou orgânicos.
No presente contexto, o termo "qruQQ N-protector" qn · um um grupo formi 1 o ,, u m a g rupamento a. 1 cj li. lo ou propicnil o, um agru pamento ar ilca um agrupamento alqui lsu.1 fonilo tal com n.iio olí um de amimas facilmente eliminá- carbonilo tal oniio tal como metanossu. 1 f o — a1 c omo benzsno ssulfoπiI o ου. ρ—toluenossul fon.i lo ; o agrupamento ari 1 sul f oni lo e em particular os agrupamentos benzenossulfonilo e p-toluenossulfonilo sãc os qruoos N—crotectores oreferidos. h reacçao entr J ) i .1 p i U *J c* Π U 111. C 0 t Γ S. I .1 ff S. ( X X X ) Ú' 0 f E? C t U 3. d 3. <3 G U. S C 0 d 8 Π d G -3.0 {·“£? f I U. X O OS Γδ·3Ο0Γΐΐ95 por lí i m e t. x 1 s u. 1 f o x i d o o u a d x sn e t :i. 1 a c fc a m i d a o u u. ni á. 1 c o o 1 i n f í
exemplo etanol, n-propanol ou isaprapanol, eventualmenta em presença de uma a mi na terciária como a. trieti lamina ou 1- meti 1-piperidina. A eventual N-desprotecç3o do produto assim obtido é efectuada por métodos clássicos, por exemplo por aquecimento ao refluxo nu.m solvente apropriado tal como um álcool inferior como etanol, n-propanol ou isopropanol, em presença de um hidroxido de metal alcalino tal como o hidróxido de sódio.
Quando o composto de partida tem a fórmula, (ii.) ante-riormente descrita onde Ar'representa um grupo 2-acetamido-3--ni trofenilo ou. 4-ace tamido-3-η i trof en i 1 α , o produto assim obtido pode ser desacetilado por aquecimento em ácido clorídrico, de preferência 4N, de maneira, a. se obter um composto da fórmula (i) onde Ar representa um grupo 2-amino—3—nitrofeni1 o ou 4—amino—3--nitrofenilo. 0 grupo nitro destes produtos pode ser reduzido por hidrogenação catalítica (Pd/C a 107.) em ácido fórmico a 97% de maneira a reduzir o grupo nitro e, ao mesmo tempo, a cic1isar para se obter um composto de fórmula (i) onde Ar é 4-benzimida-zolilo ou 5- benzimidazo3.i 1 o. 0 produto de fórmula (i) assim obtido é isolado sob a forma de uma base livre ou de um sal, segundo técnicas convencio— n a i s .
Quando o composto da fórmula (i.) é obtido sob a forma de base livre, a saiificaçSo é efectuada por tratamento com o bromidrato ácido escolhido num solvente orgânico. Por tratamento de uma base livre dissolvida por exemplo num álcool tal como isopropanol, com uma boIuçSo de ácido escolhido no mesmo solvente, obtem-se o sal correspondente que é isolado segundo técnicas convencionais;, Assim pode-se preparar por exemplo α cloridrato. \ sulfato, hidrogenossulfato, hidrogenofosfato, metanossulfonato, metilsulfato, oxalato, maleato, fumarato e naftaleno-2-sulfonato.
No fim da reacção do composto (ii) com o composto (iii), o composto da fórmula íi) pode ser isolado sob a forma de um dos seus sais por e>;empl.o cloridrato ou oxalatoNo caso da ser necessário a base livre pode ser preparada por neutralização do referido sal com uma base mineral ou orgânica tal como o hidróxido de sódio ou a trietilamina ou com carbonato ou bicarbonato alcalino tal como carbonato ou bicarbonato de sódio ou potássio.
As reacçSes que formam o conjunto deste processo não modificam a estereoquímica dos compostos implicados. Assim o processo do presente invento permite operar tanto as misturas racémicas como os isómeros opticamente puros.
Assim, partindo de um 1-ariloxipropano (ii) e de uma aminotetralina (i.ii) racémicas , obtem-se uma mistura de estereo- isómeros RR, S3 s RS, SR. Do mesmo ;nodo partindo por exemplo de um ari1oxi-2,3-epoxipropano opticamente activo e de uma amino-tstralina racémica, obtam-se uma ari1oxipropano1aminotetrai ina de •fórmula (i) sob a forma de uma ligação de diastereoisómeros (RR+RS) ou (S3+SR) que por separação dá os enantiómeros puros (RR) e (RS) ou (SS) e (SR) . Se o !. -ari 1 oxi-2,3-epoxipropariO se encontra numa forma opticamente activa, a aminotetralina de fórmula (iii) será de preferência uti1izada sob a forma ορti-camante activa, de maneira a preparar um isómero opticamente t o.
Os produtos de partida de fómu1 a (ii) anterior sao descritos de um modo geral na literatura ou podem ser preparadas segundo métodos bem conhecidos,, \
N o m e a dams — 4~ óriTiu. 1 a ( i i ) S 05 ar drori e B ώ h ndentes Ar' OH is de H, = H-:
Ui !!»*— LUUUi ytir d (ii) são i lustrados na. patent US 3.5Θ1.769. o m ρ i j s ·· .loxipropanas de fórmula (ii) na qual A é um η i o, são preparados a partir dos fenois epi Ha 1og enhidrina, _1 _ Ui-‘ prsfei 'ancia com epiclcrh i dri n í i_u:Ti em presença de uma amma tíiíl
Gs 1 - a ri la >: i p r a p a η o s d e f á r m u 1 a ( ii ) n a q u a I A e conjun to, formam u Γη q r lí ρ o e η o ;< i s a. o igualment e p r e ρ partir dos fenoi s c o r r s s ρ ο π u s r11. Θ s A r * U H . mas sob a f o rma sais alca 1 i nos (operando portanto num meio tom ado ! bá.S presença de um h i d r ó >: i d o a 1 c a 1 i π ο , ρ o r e ;·· em ρ 1 α α h i d r sódio) com a e ρ í clorhidrina. rma dos seus
Os compostos de fórmula (ii), na qual A e 8, em conjun- r.o. Tormam um epi_>x i , por _ ~L· i_ _ _* _ !(;'=· tOuQb conheci μ-'., sob forma ο ρ t ic amente ac icu1armente fazendo reagi h i d r i n a. só b f o r m a o p t i c a m fenol correspondente comi a. eoic 1 orhidrina sc i va (R) ou (S) (J„ Org „ L· t"vafu 1 ίο"70 ‘ J. i 43, 437 ó — 4 37U ) , e ο ρ e r a. n — n a s m e s m a s c o n d i c o e - que anter i o rmente. 0 s eρο κidos de f íqu i a 1 m e n te ser o btidoiô d e acordo com DE 2
620 179; 26: FR 2 042 378 , DE 2 021 958; 2 X, :~j η ·»> ? ·~; 0 1 *** / «! /|_Q 49 ,, 50, 5.Í,, 52, 53 , 54 , — — * 56, 57: J . Me d • Chem., 1972, 15 < 260-266; 31; US 3,894,058 u T O a DE 2 4Θ4 85 ‘Cj % -τ-r , BE 815.745; T /* H [ K 2 0 / / t.9-4 ; ._-<5 ; .j F' 49-04 •364 V; 36: 3 F‘ 49 ~^ν4ό66 4 3*7 i NL 70/Θ7503; 38: BE 753,840; 39; Γ.·ρ — 77 -:.,-:,=: „ i_'C. / .·· _· . ·_! ,, 4·'0?* * BE 739.545 5 41_: NL 69/011 816; 42 : BE 739.195; 45: DE 1 955 229; 44 c 3 p 72 —vi 0055 ; 45 JP 49- 051258; 46: ML 86/05 O O / * 53; BE 363.622; 59: DE O 7< < / 1 1 “TOO BE 846 ,010; & 0: BE 866.278 ; 61 : BE 866.596; 62; DE 2 7 20 ò 13 $ 63: 1JS 3,940 ,407; 64: DE •“6 608 448; 65: BE 845.04 o * / í 86: Ji 52-053 h68 ^ 8/ BE 853.949.
Mai μ a rtiL u 1 c!í •Oei itt‘, CUiiiPQ C- _ w zí de Tóf iTiLi ]a í i i) na q Ll ci I Ar' um dos a g r u.pament o s p re f e ridos I a L X X XVII an tenores — 'V des cri tos nos documen tos saguint es I: FR 2 00 9 110 ; 11: FR 2 119 463 ; I 11 : FR 2 023 556 ou US 3,5 01,769; I V V' V 4 V , XXI II, XXXII: FR 1 479 lu i 4; VI: FR 1 510 271 ; 91 I: US 3,501, 769; ! } T T T V i I 1 : FR 2 051 C7 W , IX : h R 1 463 034; X: FR 1 533 cr cr > _ v t _·_<-7; Xx , XI I , X XII, XXVII: US ·-' π ·—; 01 τ '7 6. ‘7 „ V T / <-! 7 5 A .1 T T ¥ T i} . y y t) .ti, ·, .-·.· III: FR 1 583 55 9, N L 67 / 17837; XIV: GB 1 2 94 ISv. YU i w n --. v ; FR 1 575 6 15; XVI , XVII, X VI I I : DE —. c* / “t —τ-·>στ . 2i /2i XIX : FF; —s —, w / y 9 Ci ou FF,’ 2 3ò 1 i Do; y ;y . pp 1 cr cr “i ·_.ι tL XXI: FR 2 144 •601 ; X XII: FR 1 555 463 o u. US 3, 501,769; V V« / r·. -\ V i, XXVI : US 3,501, 769; XXIX.. XXX; FF
081 523; XXXI: FR 2 044 806; X XXIII: FR 2 353 458 635; XXXV: FR 2 034 561; XXXVI: FR 2 339 ,501,769; XXXVIII: FR 2 113 982; X Λ Λ I X : FR 2 261 501.76' PP 0 01 o u U 3 3,501 ; XL : FR 2 130 2b 070 102; VI τ T _ Λ LHJ J íT 501 2/ “t .1 VI 7 τ T „ Λ Li u J XL IV: FR 2 Θ73 434 o u FR 2 215 41
691.159 ou LJS 3,309,406; ou US 3,501,769; XLV: US o •o “7 :1 f \ O O * i r 11 ' V' n 22 64 S1 1 „ DE 7 9 i · ·· 1 » J L- Λ -! hl·-! de r r & v e l ¥ (J T T . 0; XLV Τ Τ Ϋ! u III; GB 1 247 “Τ O 7 a IL FR LI: US 3,501 , 769; LII: FR 1 601 C7R * 2 035 816: L IX; FR 82 '7 6 !i , -;p “ 1 00 - 580; L. XIV: FR 2 157 O Q ~7 ‘ ·· ··' Jl L.XV , Med „ Chem„, ! pão 22 , 210 —. '“·· '! -7 *- -í “ q que o pe r c u r s d r
1 — (2-acetamidO“3—ηi trof eno;< .1) ~'Z, 3~*epoxipropano ds f órmu 1 a ( i i ande Ar e 2-ciCstãmIdu 3 n •j -I- 1 í Lx i i T V i T T ·, FR 2 137 9wi: LXIX ; FR 2 231 387; LXX: FR 2 092 Õ i~A 4 · L. XXI: T « π ed . Ch lem . , 1972 , 15, a * d ~ 2 & * 5 L X XIIϊ FR 2 179 / i -li i Lr λ/ η ΰ- Λ Λ T T 1 1 i « L τ„λ—-T 8; LXXIVi FR 2 o42 378; L X X V: FR 2 196 1 65; LXXV I : 9 K 2 225 153. As aminotetra1i — x, ·~ _J __ ui !“ a r t i d a -j _ u s* f órm , , i a ^ \ _ çr _ d esc ri tas em 1 i te r a t u r a o u p o d e m s e r f à cil m ente d r e o a r a. d a s d o r reacção de 1-tetralcnas ou de 2-tetralonas de fórmula
(iv) na qual R':' r fZi r> fz> cr. 7“ z} ,” K i_ drogénio OU υ.Πϊ q rupo metoxi 5 c: 0 :T a ben zi 1 araina redução , pelo borchidr j___j _ L U U =7 sódI D, da ben z i 1 a m i n a assim (obtida. deben 2i1ação por hid rogenaç ?a ca ta 1í tica e d e - meti 1 ação eve ntua1 pelo ácid O b Γ D (Π i d rico a é U Λ ϊ. As duas f cr mas opt icaínen te activa s d a s a m i n 01 e tr al ir,S, rí.-iui 1 í i 11) sáu preparadas por resolução do racsmatos de 0 com os métodos c onhec idos, 00r exempla por s a1i f icacã0 com 1 u0 opt 1 caíTíen10 activo, 0 ácido r rsandél ico de P referãnoi a.
Os compostos de f órmu 1 a (i ) são beta-antaoonistas ag cndo ao bre os receptares beta do intsst ina, tendo uma activida- rj CD r )Π> H i f . z i d a acos i e 111 - ml a d i rei ta da cabaia) e re spiT-istòrios (traolieia d a C O b a i a ) „ U fefttíi tu «si i tagus i ista o cólon isolado de
Γ 5_J "f O i D !-J 'ir· t :_! f 5 i f ν’ i. d 3 Γί 1_ i >3. d t -zl I_ !_! P Q _! -- _ ___i_ _ _5 _ _1_____ · J__— —,___5 J _i __ _i _ _ J___i. ·:_ UΠ1 U ;T> « OU Li U I-bLi 1. LU i i Q jjf U 1 U U U tí PL t'l I u te efeito e; < 0 c 0 — -0 tanto em re 1 3c3o 3os beta-aπtaqοπistas C 1 é.SS í cas, por 0>‘0;Tip 1 O a isoprena 1 in a « c ο π) o a o G b 01 a a q o pi i. s t a s se 1ec 11 vos, por exemplo o SR 58375 f*i <EP 211721). :ardí a r Sb ρ 1 Pc». l.o í’ i !. f o .1 a v 3.1 i a d o dor tes t 0s- c 2 ás·s i c o0 i π y i t r o s o b r 0 3. 3li γ £ c li [ direita da cabaia e sabre a trac fórmula (15 u s Ο fíi μ CJ s t O lui ih o t_ i d u a i u 1 a ( i.) a n t e r i. o r permitem — a n t a o o n i s t a. s e m outros do •spiratórios. E ainda os c o m o o s t o s adamente, a sua toxic i de iza.çao como medi camentos, o trépos, antiglau comatosos amento de doenças nas quai' cl ·_! 1 I. >_ 01V 31,2 ^ p í. j i· i.r* xemp1 o a
0 r>? 'ia isolada ) „ Nestes testes o o a C 1I v O 3 . •sta tou—se que os c os que o s beta- de rato e muito mei urícLila e sobre a reenden tes dos o iderar a sua util s que ndo os card iraqueia, C Ofn D OS t D S d e ' o a u _ u i! 1 !-J ti-enraqueca ou sai geral para c
U í tlpef UdTdtirO i d á sino , nos ma mi feros r e ferido
Cara uma tai utu π t a. m í f e r o s , q u. e n e c e s s .11 a m d c * tratamento, uma quanti sficai de um composto de fórmula farmaceuticaments aceitáveis, (i) ou do um dos seus sais
Os compostos de fórmula (i) anterior e seus sais farmaceuticamenta aceitáveis podem ser utilizados em doses diárias de 0,01 a. ifly mg por quilo de peso corporal do mamífero a tratar,, de preferência em doses diárias de 0,1 a 5Θ mg/Kg. Mo ser humano, a dose pode variar de preferência de 0,5 mg a 5000 mg por dia, mais particularments da 2,5 a 250ύ mg de acordo com a idade do sujeito a tratar, o tipo de tratamento, profilático ou. curativo, e a gravidade da afseção. Os compostos cie fórmula (i > são geralmente administrados em unidade de dosagem de 0,1 a 5O0 mg, de preferência de 0,5 a 250 mg de princípio activo, uma a cinco vezes por dia.
As referidas unidades de dosagem são de preferência formuladas em composições farmacêuticas nas quais o princípio activo s misturado com um exeipisnta farmac u t i c o.
Assim, de acorda com um outro dos seus aspectos, o presente invento diz respeito à preparação de composições farmacêuticas contendo , enquanto princípio activo, um com postei de fórmula ( i ) anterior ou um dos seus sais f a r ame eu. t i c amen t e aceitáveis.
Mas composições farmacsuticas do presente invento para administrção oral, sublingual, sub-cutânea, intramuscular, tópica, transdér/nica ou rsctal , os ingredientes; activos de fórmula (i) anterior podem ser administrados; sob formas unitárias de administração, misturados com suportes farmaceuticos clássicos, aos animais e aos seres humanos para o tratamento das referidas afseções. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tais como os comprimidos, as cápsulas, pás, grânulos e as soluções ou suspensões orais, a5 formas da administração sublingual e bocal, as formas de administração sub-cutãnea, intramuscular ou intravenosa , as formas de administração local a as formas de administração
Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal com um veiculo farmacêutico tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estereato de magnésio, o talco, a aoma arábica ou análogos, Poda-ss revestir os comprimidos ds sacarose ou de outras matérias apropriadas ou ainda se pode tratá-las de tal forma que tenham uma actividade prolongada ou. retardada e que libertem de uma maneira contínua uma quantidade predeterminada do principio activo„ □btem-se uma preparação de cápsulas misturando o ingrediente activo com um di1uente e deitando a mistura obtida em cápsulas moles ou duras.
Uma preparação sob a forma da xarope ou de elixir pode conter o ingrediente activo conjuntamente com um adoçante, acalórico de praferfncia, metilparaben s propi1paraben como antisépticos, assim como um aqsn te dando gexato e uma côr apra- pris.d 3. .
Os pós ou os grânulos dispersíveis em áqua podem conter o ingrediente activo em mistura cem agentes de dispersão ou. agentes molhantes, ou agentes de suspensão como polivini1pirrol-idona, assim como com edu]. coran ou correctoros cie gosto.
Para uma. admin is tração local, mistura-se o princípio activo num excipiente para a preparação de cremes ou. ungentos ou.
se dissolve num veículo para administração intraocular, por exemplo sob a forma de colírio. rios que s3o preparados com liqantes que fundem a temperatura rectal , por exemplo manteiga de cacau, ou ρα I ieti. 1 enoql içais .
Para uma administação parenteral, uti1iza-se suspensões aquosas, soluções sal inasisotónicas ou. soluções estéreis e infectáveis que contém os agentes de dispersão e/ou molhantes Tarmacológicamen te compatíveis 5 por exemplo propx lenog 1 icol ou. b uti1en oq1icol. 0 princípio activo poda igualmente ser formulado sob a forma de microcápsulas, eventus.l frente com um ou. ma is suportes ou 5d I 11VD5. sótupu, podem também ser' utilizados ε·η
Os compostos de fórmu.la (i) nomeadamente de (i) marcados por lut 1 a b o r a 16 r i o s η o s e n s ai o s b i o o u í m i c o s .
Os compostos de fórmula (i) ligam—se se1ectivamente a um receptor beta adrenéqico presente nos intestinos de mamíferos que é diferente dos receptores beta-1 e beta-Ξ conhecidos. Pode—se portanto utilizar cs compostos nos ensaios ordinários de ' u i n d mg " , nos quais *=>!=? Ε'ίϊΐ pr E-ga. UsTí recep t Ο r é oarticular me π te a b unda.n P w C Ο ;Τι ρ O _ J__ n I.U ( i) deslocada pelo c O lT: p U 3 ta C-j -p 1 r-j 1 d a d e do composto face a . 0 3 3 ± t i o L; 1. í i d 11 ! i L_ LJt i Vir/ΓI!... 1 ΟΠ--3. i -o d dd ‘03 58 \ clássicos íbsta-í s bsta-25,. podo-se reconhecer da entre os compostos orgânicos examinados, aqueles que são capazes de se 1 igar se lec i. vamen te a esta receptor e podem portanto exercer uma acção específica. sobre os intestinos sem efeitos secundários-cardíacos ou respiratórios.
Um outro objectivo específico do presente invento é portanto um reagente utilizável nas ensaios bioquímicos para a diferenciação dos receptores beta-adrenérgicos, que compreende ao menos um composta de fórmula (i) convenientemente marcado.
Os exemplos seguintes ilustram o invento sem todavia o limitar. 0 símbolo do poder rotativo está indicado como Ceifai, Ο,Λ mas devemos entender como Calf al^~'. As cromatoqrafias foram efectuadas sobre colunas de gel de silica MERCK malha 70-230,
PREPARAçaO I 8 remi d rato de 2 - a rr. i η o -- 7 - h i d r o x i t e t r a 3.1 n a. < a) aquece-se ao refluxo durante 3 horas uma mistura de 8 g de 7-metoxi-2-tetra1ona, 4,3 g de benzi lamina, 150 ml de tolueno anidro e 1©Θ mg de ácido p-toluenossulfónico. Evapora-se a seco o óleo residual, recupera-se com 100 ml de metanol e à solução obtida ac: rescen ta—se, com precaução e a 0-59C, 3,5 g de borohidreto de sódio. Deixa-sa a mistura sob agitação e à temperatura ambiente durante uma noite, depois junta 5Θ ml de água, deixa-se sob agitação durante 30 minutos, evapora—se o solvente, recupera—se com 30 ml de água e lã ml de uma solução concentrada de hidróxido de amónio. Extrai-se com 200 ml da acetato de atilo, seca-se a fase orgânica sobre sulfata de sódio, filtra—se e evapora—se a seco. Obtém—se um óleo de cor escura que é purififeado por
e 1 uen te uma mistura Qh η ε f orma -se a base obti - πί 40 m 1 Q e X S ο ρ r o p a η o 1 ct í_ ido c loridr ico gasos Qa to de 7-meto xi-2-benzi 1 _ cromatografia flash utilizando coo a c 01 a to u s s 111 o / m e tan o 1 V 'o / o » í ra adição de isopropsnol saturado a iti i n u — i , u , -ο a n i d r c;n a f t alen d ; p.f . 265-267’:'C (dec. ) . (b > Submete-se o produto anterior, dissolvido em 200 ml de metanol e 100 ml de água, a uma oxigenação na presença de 1,2 g de paládio sobre carvão a 107, à pressão ambiente e à temperatura de 45-50*C. Depois, de 4 horas filtra-se, evapo- ra -se a - e .., rssu se Cl Llct e 0 va po rã-sã a C.PCO . Obtém- PP ra. do com 70 ml de i so propan o 1 /ezes com o metanol absoluto n sólida branco que é recupe-quente. Por arrefscimento, a suspensão obtida precipita e dá. 7,8 g de cloridrato de 2-amino-7-metoxitetralina; p . f.. 214-216°C . (c) Poe-se em suspensão 6,6 do produto anterior em 80 m i de ácido bromidrico p45 a 437. e aquece-se a mistura ao refluxo 2 noras. Evapora—se a seco a. so. _ ____ i i « ^ i
Ubtém~ se assim um 61eo que se di ssDlove em V ( --)0 jT! 1 Q cr, 1 5 Q propan o 1 a quente» Por adição de 30 ;Ti 1 c( e éter etilic Q à SO 1 t i r 3. o obtém—se 6 , 3 ci d e h r o m i d r Si t D G ii: t “* -amino-7-hidr oxi- totrai ina cristali r- * r~. .·· f ~7 -f _ -j r 3 o “· PREPARAÇ-^Q I I i c! rato de R ( +· 5 —2“a m i 1", ---.--7 — p -í ,—| ij ; f- strsl ina H u m a s o 1 u c ã o em 500 ml de 0 r .3 π η 1 s. b s o luto de 50 q n a- _ . . 4 -L. .j;; _i. l 1 a 1 cr to
correspondente preparação I b) por neutralização com hidróxido de sódio a 10%, extracçSo com acetato de etilo e evaporação do solvente, junta-se uma solução de 43 q de ácido (+) mandélico em 55Θ ml de etanol absoluto. Depois de uma noite à. temperatura ambiente, filtra-se a precipctado obtido e cristaliza-se duas vezes em etanol absoluto recuperando de cada vez’ o produto cristalizada depois de repousar uma noite á. temperatura ambiente. Obtém-se assim 34,2 q (747,) de sai puro de ácido ( + ) mandélico com a < + ) -2-amino-7-mstoxi-tetralina; p . f . 190—192°C . (As águas mãe desta, primeira, cristalização são separadas e utilizadas para a PREPARAçSO III seguidamente). Suspende—se 34 q da sal assim obtido em 300 ml de água e torna-sa básica a mistura reaccional com o Hid rórida de sódio f-u Εκ trai—se a base com o acetato de etilo, evapora—se a seco e recupera-se o resíduo com 260 ml de ácido bromidrico a 43%. Aquece-se ao refluxo a mistura reaccional durante três horas, evapora—se a seco no vácuo e recupera—se o resíduo obtido com 7Θ ml de água. Torna—se básica a solução aquosa com O hidróxido de amónio i_“ fji icentr ado, arr efece-ss durante uma noite 0 filtra-se. Obtém-se 17 g da K (+5-2- amino-7-hidroí-ÍÍ- tetra 1ina s ob forma monohidrata. d a. q P- f 143-144° C, /alfa/ = + 35,12 (metanol, c= 0,5%). 0 clorhidrato deste produto tem um poder rotativo que corresponde àquele da literatura (Molecular Pharmacology, 1982, 22,, 281-289),
PREPARAçSO I I I
Mor; oh i d ra to de S ( -) —2—a. mi no-7 —hid rox itetralina.
Evapo — ss a seco as a í, í -τ). cr . J — primeira cristaliza- ção do produto 03. P K iz. r' A K AÇaU I I , susoende -se o resíduo assim Obtido em 30Λ ;Ti 1 de água .·: torna—se· a solução básica com
·— j; -i 1 — a— _ ' -j j _ i Ilurα 1 uu de sou à.u N. Extrai-se a base com ac C3 ,.q f- Q de s Seguindo o modo oper a.tório descrito na FEEPARAC3D II e u t i 1 i como produtos de pa .rtida a base a. ssim obtida a α ácido ma.n dé 1 i c o , ob tém—se o sal do ácido : (-) mandélic o com ! a í - a m i π o - 7 - m e t o i t e t rai ina ( p . f . 189-191° C) que por neut ra11zaç âu a d ssinsti 1 a. c 3 ο η o r ácido bromií c írico, dá. 17 q de S (-) -2 — a iti i n o—7 - -hidra;·; i te traiina, sob a f orma de raonahidrata; p.f í 4 3 -144'-' C,
/ a I τ a / — — tíó , 99 (metanol, c = 0,5X). Π 1 J—i Γ*; d -° tem um poder rota. tivo que corresponde ai o d a 1 i t e r a t u r lar Pha rmacology 1 Γ', Γ~: r-i ·“ I 70^ y , r~. H
EXEMPLO 1 „ de 2-amino-7-hidro>: i te trai ina base, PREPARAçSO I por neutral ilação com o e; ;· t r a c ç 3 o por u. m s horas u.ma ι,η 0 »·— uçao de 3 G t i d a _1__. U U cr Cl miurato da hidrói ; i d O de amónio 0 etanal *i ;;a „ i_.. IU -L => l_U ra acetato de e t i. 1 c / 0 t 0 II U 1 i i Uíííu j'- 1 j /d ! *” i~"l q de 1 —nafti1 οX i —2 . -3-900:( i propa.no em BO ml de refec er a mistura r "aacc io _ 1 - 1__L s Í 3. i -n l. 0 à temn eratura s i 15. c a e 1 u. i n d ο ρ r i m e i r o í elui ç 3 o d a. pri me i ra ni an c ha.
b pressão reduzida e submete tog ra 11. a sobre uma ca 1 una ato de etilo até à. COlTíp 1 çtã . . . ____ ___J.. _ j. _ -Ui a. a. i _ t-.· >_ a. L· O em . de etilo /metano1 9/ 1 v / v a t é c o ITI p 1 0 t 3. e 1 u irão da s τ racçSes QO P í'” oduto» Reúnem- se as fraccSes a — — q —l_í_ robo -L 1 i> ULJL· ^ J _ s e ccn cen tram-se 3 G b pr essa o reduz ida . Dis so I ve—se a quento o residu o em 25 ml de is Q p {'"O p3 nol, tor Γί -5 —Ξ-- 0 •£l GG i. · ti"" -GO clorídrico e m ΡΓΟpanu.
g de c1oridrato d i cí r o x i ·* 3 — (1 — η Θ. f t, i. .d rg>: i — 1 3 d ,, 3 , 4-tetrabid ronaf t-d-i. 1 ) -a n a iTi i π =>. q □ , f , 1 B4 — 1 S Ύ 3 C -
EXEMPLO tíqusce-se ao refiuxo durams a noras uma soiução da q de 2-aminotetral ina base, obtida por πευ.tra 1 ização do cloridrato seu pf i □ n-Lur oSiuu u« souxo fa «;< cr<=u_ç«U pelu aCfa \.alu ufa eti lo, e de 4,34 g de 1— natti loxi-2,3—epoxipiropano em 90 ml de atanol absoluto» Depois da evaporação a seco, dissolve-se o resíduo em 50 ml de isopropanol e torna—se ácida a solução pelo O b t i d o ço f~y. U T çí'» fu—se 5,6 g de um produ. to q u e „ » ITT ·7ι ml de atanol 95%, dá 3 g d o _ 1 L_ Á - tetra!- lidrona •f t-2-ί 1 ) -2-hidro;· .j i—3 — C 1 — r vaf t t~\ ΓΛ_·” I O t*t «“· '/. "7 — ·.·' } .··· " i . . _ Λ___ _i EXEMPLO 3, Λ. _ , . scs- se ao reflu mo durante ο hor b u ma solução _> _ t_j tr* 2 A 5 g de 1- a m i i"i i t e t r a 1 i n a e 3,6 q de 1-naft.il o ri —2,3-epo i - pr opano em 30 _ » _4 _ x. ........ i /1i .1 u e e u i L5 1 abso1uto. Depois da e vaporação r- j—, V-, pr 0 3 3 :¾ q reduz ida, obtém-se um óleo que se c roma too r afa sobre li m a c o luna d e qe i Í J -T- 5 i 1 i L c‘. cd A uindo com a c e t a t o d s eti lo até i rd. complsta elui cão das traccSs s do prod u t ο , α u e s 3 o em £pqu i d a unidas s ev aceradas sob pre reduz ida» Dissolv e-se o prod u t o em 40 ml de isopropanol e t orna-se ácida a soluç 3o pelo ác i d o c 1 orídri c: ο η o 2. — <_ |_j * ! p -=í f >* -í- » .* L ltra-se o precipitado assim obt iuO e, depoi s da cristal ização em 7y m] He etanol 95%, obtém-se 2, 5 q c I o r j_ tf r t* d d e ri — í 1 ,c Z n 3 „ 4-tetrahi d ronaft-1-i1 ) hldrU/U __-r_ — ( 1 — n a f t i 1 o >·. 2. ) p r o p a n. a m i r i a.; p« f. 179-1SJ C‘ c, >1 LU! 4 .. H Q U. 0 c e—s e a. o r 0 τ 2 li ;< o durante 5 horas Lima SO I LIc So de n “7 “ 5 ' y de 2- a m i ri o T — }- ,-j r 0 ·... , f f- ^ i ina base e 5,48 q de í - í 2-al i li o ) —
fenoxi -2,3-apuX i pj* uμβΠu c.: sD 1 20 iíil d0 >2 taví iu 1 rj c;. π 1 í i t" Γ} 3 v pora-5 a seco so1vente , r 0 c u. ρ & r s.—s 0 o r 0 s i. d u ο ρ 01 o i S Ο ρ Γ 0 p 3. Π O 1 0 ac id i Τ IC 8. — S e com um a mistura. de ácida clorídr 1 C Ο Π Q 1 S 0 p Γ! apanol Tj çzí π r -» \ ct. de 30 íTi i n u t o s e. 0—5 Q C , f i 11 r a.—se o precipitado ^ ·" obtido, lava-se com éter i v--:.' d a cri s tali 2 ac á0 em 250 m1 cloridrato de M — <7-hidrox 3Γ!_<μί 1 ICu tf ssí‘_a~st=í tfirt eS tl! i 3 . Dspuis ξ· etsnol absoluto, obtéra-se 3,1 q de i ,'2., 3,4'·· tetrahidrona11-2-1.1 ) —2~hidro-KÍ-3-(2-al i lo-fenoi-íi ) prooa.namitna; p. f . 232-235° C. EXEMPLO 5 no Exempl O -il B substit lo 1~(2—a τ 4 ’ — L X J. i_j 5 f en 0 1 —2 , que, de00is d 8. c ri stalie to cie Μ- ( 1 —1 ~r n .1___ x. _____ i_ t , *+ l.G lI '3i t 1 epox i- propano, obtém—se um produto que, :anol absoluto, dá o claridrata d< -2-i 1 5 — hi d roxi —3— ( 2—a 1 il íenori ) propanam i na. q p . f . 175—177° C; rendi iTi e n t a 577. EXEMPLO ò. g de l-aminotetral ina propano em 70 ml
ss 3u r -zt 1 luxo duran te 5 hor dS uma s01 up aí O d 0 2 1 i n a 0 3 ’~y τ q de 1-(2-a 1 ±10)fenox i-2, 3 — ο po κ _J zs + ·*, ·- /- 1 j. ~ Dscoi C 1—í - - w a. ρ 0 r a. a. 0 a. 0 b press e um ó 1 e 0 qu.p se c r 0 rn 8.10 q r ata sobre uma CG 1 U de gel •„í íz1 si 1íca e luinrfo com SLdtato de x. 1 _ j__ρ 2 ui 1 O úd L $ c Oinp 1 0 L rrt e1ui c 3 o das f raccões do produto „ E v a ρ 0 r a - s e sob pressão redu.c ida as frac Cr ó Ξ’ O reunidas s obtém-se um Eleo que s-s dissolve -*4 .“Π S :3¾ ÍTi 1 O m s τ r-’ i 1 i c. o . A dici o n a r i d o u m a olu q:3o de 1,1 q de ácido τ i 1. tf*-rído 0 LribLeiioado s rn stí.Hol vNV', Db t çf?íí?"*’Ss? s. s s i rn 3,0 q cl * f enn>; i ) prcipanamina s p , f , 1 63 — 163 C . um p? t^ipiádu qt EXEMPLO 7, \ —2,3—e ρ o i p r o p a π o alina base em 3v0 ml de isopropanol . Depois da. evaporação do solvente 'sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e lava-se com 1 -l 1 - ( p-toIuenessu I f on i 1 o ) indo}. -4-i loxi ! sobr sulfato de sódio e evapora—se sob pressão reuuzida. R ocupe r a— se d r? siduu ρ riiiieiro com m i de e Lcti io i em sequida., com uma SO 1 LíÇã o de 15 ρ d — h i d r" Ó >í i d D de sódio em 90 ml de água. Aque cs- se ao refluxo a mistura reacci onal durante 4 horas, acid i f i c a. -Ç.P 1 igei ramente com ácida c lor ,í d r i c o N e em seguida bas .1 f j. c a ΈΕ* com hi dróxido de amónio c on c en trado. Cone en- trs-se sob pressão reduzida., recupera-se com etanol absoluto e ! tr -a-se a seco* rspet indo a ο ρ eração du as vezes. Recupera— se .duo com etano 1 , f i ltra- ' S 0 Q c1 oreto de sódio e 1 a v e. — se O filtro C O íTi S J- .. 1 l vt1. i í i recup aran do todo D pr odu.to. Torna-se a [o hé.si c a. com o hid ró x ido d ο e (nónio con cen trado e em seaui d a gel de sílica elu.indo primeiro com .acetato de etilo e em seauida com uma mistura aceta to/metanol 9/1 v/v. Recupera-se a mancha do produto, evapora—se a. seco e adiciona—se ferido acético no iso —
propanol . uDtem-se um j. 60 ml de etanol a 95X d a. 2,6 ρ de a c e t a t o d e N — ( 7 — h i d r o x i — panamina; p . f . 167-17ÔC, A o u e ce—s e a. o r e f 1 u. x o d u r a n t 1 — ( to 1 ueno-su L f oni. i.o ) indo 1 —4—ilox i ] —2 , monohidratc· de R (+ ) —2—amino—7—hidro < i t ζΌΌ ml de isopropanol, depois evapora 4 horas 12,45 g de i-t -epoxíprapsno e 6,5 g traiina, PREPARAÇKO II, em nb r
era ac 0t3. t e e t i 1 o 0 i 0 V — ”· 0 CL sulfato de SÓ d 1 o 0 0 V 0 pcr a~se 50h resíduo c O Ml i w‘U liti de etanol e do de sód 1 ”, 0 m A 0 ml de água. ' a r e a c c i. u n a 1 duran t 0 4 Pi O Y~ '0 t] icido olor íor ico H e ~ em seguida . a m ο π x o c o Γi C v? n trado, Concentra-se ’n reduz ida ouiii etã.nol absoluto e operação d Lias v 0 Z 0 *5 » Recupera-se o cloreto de sódio 0 lava-se com oduto. Tor Γ! ci se a solução básica .rado e em 3 equida evapora-se a sobre uma < C O 1 una ds g e1 de si1ica o r e t o d e me tilen o/e tanol numa mancha do produto e , depois da q de ( ICnCd > —M—l(2R)—7 —hidroxi —
reduzida., dissolva-se o resíduo so 1 u c 3 o co(tí áqua . Seca—se sobre ρ r e ssao red u z i da. R ec u ρe ra—se o uma solução de 1Θ g de hidró;<i Aquece-se ao refluxo a mistur acidiíica—se 1ineiraroente com á torna—se básico com hidróxido de a mistura reaccional sob pressã concentra-se a seco repetindo a o resíduo com etanol . Filtra—se etanal para recuperar todo o pr com hidróxido de amónio concent seco, Cromatoqrafa-se o resíduo aluindo com uma mistura de cl realaçuo 9/1 v/v. Recupera-se a evaporação a seco, obtém-se 1 — 1,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i1]-2-mina, sólido vi trio »RMN (DM30—d alfa), 10,9 (OH +NH)S EXEMPLO 9.
hidro ;·; i ~ 3 - i n d o ]. - 4 - i 1 o x iprap a n a -6 ) f, 7,1 <1H, dd, J 1 ~-J 2=2Hz , CH 1 u ;;o duran ta 5 heras uma s 01 u al ina. base 0 d 0 ·_> i* -L_ ri d s 1 - m .1 de etano i e Dei; - a — — e ar A cf u e l. ta—=· e a u r q de 2—amino-ó—hidroxitetralina tc -2,3-epox i propano em ’3k mistura reaccional até à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e submete—se o óleo as Εΐ o b l Í d O a uma crornatoqrafia sobre uma coluna de si 1ica (MERCK ma1 ha 70—230) eiuindo primeiro com acetato cie eti lo, até è completa eleição : e o a η o r e primeira mancha, e em sequ.ida com uma mistura dt SOb ,-ϋί-μ i te ca eiucçao cias : rac _ produto. Reu.nem-se as f racçSss assim obtidas e concen tram—se pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 29 ml da isopro;
clU i'_ lUi icí" de isορro o resíduo t r a d o a t é
____ T p =·. i ? 1J X . Fil tr __ —- *y U.B.n D tf r à r B B c c: ·?. G lava—se corri éter etílico e dissolve—se a adiçao do hidróxido de sódio concsrr a , sx trai—se com acet a. to de e t i 1 o . 2,45 q Úi
Aquece- lurante o noras 2-amino- uma solução dt 1,5 g de 1-(2- ufuái liLd suut θ s-U 1 i cilO u sòd iu j - -t- · s e c o 0 recupera—se o resíduo cciiTi uma muito P equena quãnt idade de - — _ J_ •rí =4? L _ i- „ _1 _ _ A. T — W. i_!_J I_1 0 l·^· 1_ T. i. i_i 3 Filtra-se e obtém-se 1, o -T _» — M U tí N- < ó-hidΓO :i- -1 i( 2 , 3,4— te t ra hi d rc *í r\ ~F -Ç* .-2--1 2 ) -2-hi d r o :< i -3- ( ·} -nafti loxi)—propana :iTI— i.na 3 p.f. 118-12Θ° 2 h i d r o >: i t e t r a. 1 i n a b a s e e d e -íTisti 1 feno:·: i ) -2,3-epow evaporarSo do etano1, Fi 11ra—se , 1 ava—se con: assim obtido síu 3d ml d r a t o d e M — ( 7—h i d r o x ) μ r i_.>; ipropano em 75 ml de etaiíol - Depois d ΓΡΓΙΙΠΡΓ,η -se o resídua com 20 m 1 de aceton Çs.-o com Ct.i. -d XJ w. i JÍ 2. u rico em i. sopropanoi éter e tílico e recrí staliza- se o pradut de etano 1 a ?5L Obtá m-ss 1,7 y de c1 o r i i-1,2,3, 4 — t e t r a h i d r ο π s í" t --- 2 - i 1 ) ___-) — hid ro i—3 r; srina: r—. -* - o -i _ - ·-> l o H - 1 " L « ti 1-fer
hX r i 1— ~ x- , + i i por 1-(2-meti 1f eno:: i ) -4- ) ·_* •••ρροχ i o que. d Ξ* p O 2 3 da cristã I i s a ç^o π d r a t o d e i H " ( i Lf .2 >> ·.> 1, 4 -1 e t r a h i d ronaft η o;; i ) - ρ ropanamina í Ρ- τ . 1 80- 132!-' L· 1 -naf ti 1 o:·:i — 2,3-epoxipropano 1-' ‘ 1- ' - li etano EXEMPLO 12
Aquece-se ao refluxo durante 5 horas uma solução de 2,95 g de 1 -ami no tetra 1 ina. s 3,3 g de í-< 2-meti1fenoxi >-2,3--epo:;ipropa.no em 80 ml de etanol . Depois da eveporação do eta.no 1 , croinatagrafa-se sobre uma coluna de gel de silica elu.indo com uma mistura acetato de et i 1 o/c ic 1 ohe;·:ano 7/3 v/v. Evapora-se a seco as fracçoes reunidas e recupera-se o resíduo com 40 ml de iso-propanol . Acidi f ica-se a solução com. ácido clorídrico em iso-propanol e, depois da adição em 40 ml de éter isopropílico, d e i a - s e a m i s t u r a r e acci o n a 1 d u r a n t e 2 h o r a s a 0 - 5 ° C . Filtra- s e e depois da cristalização em 2Θ ml de isopropanol, obtém-se 2,5 g de cloridrato de N-(1,2,3,4-tetrahi dronaft-1-i1)-2-hi droxi-3- -( 2-meti 1 feno;·;i ) propanamina? p, f . 123-124 ° C. EXEMPLO 13. (a) Aquece—se ao refluxo durante 3 horas uma solução de 3,9 g de 1-C l-( p-tol usnossu. 1 f on .13. > indo 1 -4-.i 1 αχ i 1 -2,3-epox i propano e 2,2 g de 2— amino-7-metox.itetral ina em 40 ml de isopropanol . Depois da evaporação a seco, recupera-se o resíduo com acetato de atilo, 1 ava-ss a solução assim obtida com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora—se a seco.Recupera—se o resíduo com acetato de etilo s de isopropanol e acidifica-se a solução com ácido clorídrico em isopropanol. Depois da precipitação, filtra--se e suspende-se o produto assim obtido em etanol a quente. Arrefece-se, filtra — s-e e seca—se ao ar. Obtém—se 3,1 q de clor.i — d rato de N- ( 7-meto;: i - 1,2,3 ,, 4- te t r ahid rcnaf t-2-i 1 ) ~2~hid ro;·: i—3-f i ... ( p-r D i uenossu 1 f on i 1 o ) indo 1 - 4- i 1 ox i 3 p rc panam.ina ; p. f . 223-231 C „ < b) Aquece—se ao refluxo durante 4 horas 12,5 q de N~ < 7-metox i -1,2,3,4- te t rabi dronaf t-2-i. 1 ) ~2-hidroxi-3-C í- ( p-tol-
uenossu 1 f on i. 1 ) indo 1 -4—i I o;·; i ] propanamina (a) numa solução ds 5,, 4 g do hidróxido de sódio em 34 ml de áqua e 76 ml de etanol a 957. Arrefaca-se a mistura reaccional, até à temperatura ambiente ε adiciona-se 400 ml de acetato de etilo. Depois da separação das duas fases assim obtidas, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se a seco. Cromato-grafa-se o resíduo sobre uma coluna ds gel de sílica (MERCK malha 70-23Θ) eluindo com u.ma mistura atilo acetato/metanol 95/5 v/v. Recupera-se a mancha pura e, depois da evaporação do solvente, obtém-se ó g de N-(7-metoxi-í,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i 1 )-2--hidroxi-3-(indo 1-4-i1oxi)propanamina; solido amorfo. RMM (DMSD-dó) ϊ 3,68 (3H, s, OCi-Ç) , 7,2 <1H, dd, J1 ~ J2=2Hc, CH alfa) EXEMPLO 14.
Aquece-se ao refluxo durante 5 noras uma mistura de 2,94 q de 1 -aminotetra 1 ina e 3,6 g ds 1- ( 2-met.ox i ) fenoxi-2,3--epoxipropano em 100 ml de etanol absoluto. Depois da. evaporação do solvente sob pressão reduzida, cromatagrafa—se o resídua sobre uma coluna de silica. el li indo com acetato de eti lo. Evapora-se a seca as fracçSes reunidas assim obtidas e recupera-ss o resídua c o m lí m 5 m i s t li r a h e x a η o / é ter i s o p r o p i 1 icc 1 / 1 v / v . Dep o i s d a filtração s cristalicação no etanol acetato, obtém-se 2 g de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-l-i1)-2-hidroxi-3-<2-metoxifenoxi)propanamina;; p.f. 99-102° C. EXEMPLO 15.
Aquece-ss ao refluxo durante õ horas Lima sol Lição de 2,2 g de 2-aminotetralina base e 2,7 o de 1 -C2-matoxi)fenaxi—2,3 — -spari-propano em 7Θ ml ds etanol., Evapora-se o solvente sob pressão reduzida com isopropanol e acidifica-se, a quente e sob agitação, com ácido clorídrico em isopropanol. Depois da filtra ção do precipitado. :-2-i 1 ofctem-se 2 , 1 )-2-hxdroKi- q de cloridrato ds M-í1,2,3,4-í 2-meto;·: ifsnox i ) propanamina ; ρ . t ·. 140-143° C. EXEMPLO lá.
Aquecs-ss ao refluxo durante 5 horas uma mistura de 0,9 g de 2-amino-ò-hidro;·;i tetra 1 ina e 1 g de 1 - í 2-metoxi ) f enoxi-2,3--epoxipropano em 30 ml de etanol absoluto. Depois da evaporação do solvente sob pressão reduzida, cromatoqrafa-se o resíduo sobre uiTia coluna de gel de sílica aluindo com acetato de etilo e s eguidamente com um a mistura e tilo a c e ta to/mstaη o1 9/1 v/v.Depai s da evaporação a seco, dissolve-se o resíduo em acetona e acidiíi-ca-se com ácido clorídrico em isopropanol, a quente e sob agitação. Depois da filtração do precipitado, obtém-se 0,25 q de cloridrato de N~ ( 6-hidroxi-l ,2,3,4-tetrah.idronaf t-2-i 1 ) -2~ -hidroxi-3- (2—metoxifsncx i ) propanamina ; p . f . 146-148° C. EXEMPLO 17,
Aquece-se ao refluxo durante 5 horas uma mistura de 3,15 g de 2~ami.no-7~nidroxitetra 1 ina e 3,45 q de l-(2-metoxi > -fenoxi-2,3-epoxipropano em 10Θ ml de etanol absoluto. Depois da evaporação do solvente sob pressão reduzida, cromatoqrafa-se o resídua sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etilo e em seguida com Lima mistura acetato de eti lo/metanol 35/15 v/v.. Depois da evaporação a saco das fracçSes reunidas, dissolve-—se o resíduo oleoso em etanol absoluto e acidifica-se com ácido clorídrico em isopropanol. Depois da filtração do precipitado, obtém-se 2 g de cloridrato de N- ( 7-hidrox .i-1 ,2,3,4-tetrahidro-na f t-~2~i 1 > -2-hidrox i—3- í 2-metox i feno;; i 5 propanamina ; ρ . f . 1 73-176° n t π ia
Aqu — ss ao rstluxo r a n te 5 H ,—j y- ciS LiiTi-ri í! ί ΐ s "l u. r a. □ tr.' u í 5g de 1 — am ino t 0 t Γ a. 1 i n a e 7<2 d g ríp 1 - (2-· a 1 i 1 o x i) f ρ η o x i—2 αxipro pano em 8*^ ÍTi 1 de stano I afc __1 ' > -f- J r-. _ L- w pois da evapora ç So o solveπ te sob Ρ Γ' ^ c. So reduzi da t c roiiia fcOQ rafa-se o resí d Ll o DD rs uma C D 1 una -j _ Li tr.1 g el de sil ic a eluin do c oíTí um-pi mistura _J c&tato d e e t i 1 o / r ;j_ r lo K 0 v X5 rv r-; "7 / P v /V „ Depa is d a evaporação a s e c o ob r*' ^ ·“ —' ·—' M.o r edu d as fracçSe 5 rs unidas ? T~ & cupera-se a resí d Li D om Ll fii3. q uan t ida d e v es t i q i a 1 d e ét er e t í 1 i c o - Filtra.—se e cris r a *· i:: cl 3 E E .L X. sr i S O p ro pílioo,, Ob X. £ m — se ass 1 iTi d ,1 g de N-C1,2,3 /7 _ 3 *“>' -tetrahidronaft-1 -i 1 > -2-hidroxi-3··· (2-a 1 i 1 αχifenoxi ) propanamina; ρ , t « 7 2 — 75 G » EXEHFLQ 1?. c-tllo s em seguida com / V . Evapor a—se a seco Cj Ll O ο ο (π e ter etílico , 4-te trahid ronaf t-2-i1) ad . f „ 98- 100° C„ H q Ll 5 L. e-se ao reflu; ; u durante 5 horas i \ H j LC mistura Jr '“i U w -a_ <1 X- g de 2—aminotet ralina e 3,1 g de 1 -(2 —a 1i1 αχi ) fen oxi-2,3- ppoi; i -* ρ r c j ρ a rι o e m S fc? 1 -í _ — --... , /li i ue iLiiiJi absoluto.. Depois -J _ U ci e v a pj o r a o cio _J U Li solvente, croma t o q r a f a—s e o esíd u.o sobre u.nja coluna de q e I d 0 =: i 1 ir; cí 1 ui n d D ρ r i íTi t· 2o Lum a c e L λ t u d t* mi 5 rij.i f i 11 r i -hidrc a cetato d 0 e t i 1 o / π) e t. a η o 3. v / 1 s reunida '= - recupera-se o Y~ CP se. Obtém; ---C; Cl» 2 , & q d e N — ( 1 í -3- ( O-.r, 1 ilO; •:i —f snoxi 3 prop-an 3. .Ti 1 20 .
Aqu — ΞΕ ao ref I li ; .· η rj ι í ;·- a n L 0 O horas uma m ,· _ i. , nr- _ “T ^ q de 2-amino- 7™h i d r o x i t b t r a 1 ina Gin 80 π; 1 d e e t a η o 1 absoluto e 4,12 q de 1-( °~a 1 i 1 oxi ) f eriox d. -” a ·-· a ρ o ’· d. propano em bt? ml de etanol ah sol uto. Dep : o i s da e v a ρ o r a i*: -¾ o a s 0 c o , c r omatog raf a — S E S O b Γ 0 U. Π Ί 3. co 1 u.n a de gel d ã- silicra aIlii nda ρr inia i ro roín acetat q í j pr. E' l 1 1 O p
Uaa 1-.=1 !_□ UU iíLiÍu/ ΠΜίδΠυΐ T/i V .·' V !. £ vapora-se a. seco a.s fraccoes reunidas, dissoi ve-ss o óleo assim obtido em iso pro pano 1 s acidifica—se coo -âc ido clorídrico em i so propa.no 1 . Depois da filtração do precioitado e cristal is ação no etanol absoluto, obtém -se 3,1 g ue lundf a tu -1,2,3,4- tetrahidronaf t-2 -i 1 >-2-hidro:· i Λ — Γ\ — ( C‘ — h 1 í propanamx na; p.T. 133 — 1 Sb ° C. EXEMPLO 21 q de 2-amino-ó~hidroxitetra1ina e 3,3 q de 1-(2-ali1oxi)fenoxi- por; ipru pa.iiu em 80 ml d: s etanol so 1 ven tf? sob pressão reduzida de gel de si 1i ca eiui: ndo com a □luto. Depois da svapora-ronia toq rafa—se so b re uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etilo e em seguida com uma mistura de acetato de etí1 o/metano1 9/1 v/v. Evapora—se a f r a c - ·_ reunidas a diss;
iSOpTE panol- Acidi f i ca-s e com ácido clorídrico eni isoorcc . r-j -·, 1 çz. depo d & til tr a ç '& o •_l _ U U pr-BC ip.itado., cristã 1 ica—se sr isopro pano 1~I H *r &(Tç — c-> 2 s 1 g d e c 1 o r i d r a t o d e N — ( A — h 1 d r o ;·; i - 1,2,3,4- tetr hidronaft-2- i 1 ) hidrc xi-3- (2-al i laiiifeno:·; x ) propan am i n a; P - 145-147° C,
Aquece—se ao refluxo durante 6 horas 12 q de 1—£ 1 — p— tal uen o—su. 1 f ο π i 1 ) x rido I — 4 — 11 οχ i o — 2,3—epox x propa.no s 5, lo q de 1—amino—tetra 1 ina e<n 150 ml de etanol absoluto. Evapora—se o so1ven tee d i. s -•u 1 ve —se o 6 1 eo .=ts1 m ubtid O Pz.· m 100 ml de etanol a b s o 1 u t o . Ad i ciona -se uma solução de 7,5 q Γ1! hidróxido de sódio em 3*0 ml de água e—se ao rst 1 u.xo a mistura reaccional durante 6 ho ras ·- De poi s da evaporação S O b p rsssao re d ulida.
:om águ 3. dccdL· ·- U b “ "!- stl 1 i u tu de sóu1 u. Depois da rão do d.C&to.tO G8 5 11 1 O , obtém— se um resíduo o 1 e o s o q m 0 .X >q rafada sobre uma coluna d e g a 1 Η cr í:· j_ — ..ri pi 1 uindo com Li iTi 3. ' 3 D»“ r A —·: mistura de acetato de etilo/ciclohesano 7/3 v/v tr-lj 3. "f Γ 3.L. l,. o 0 —· reunidas, Γ 0 C 1 up era- U ólteíLJ =r=q S X 1 i! obtido com u m a q u. a n t i d a d e ve stiqial de J. +. _ Γ etí I ico e e 1 imina -se' o éter com a bomba mecânica; obtém—se H cr J. , _j g da N-í1,2,3,4-t e tra hidronafta— — 1 — i 1 n ) — 2‘— h i d r o x i — Th 4 — i Pid r~í 1 i I o V i ) π |~ o panamina, só· 1 ido vítreo. IV (KBr): 3404, 61 , 1244, 1092, 740 c, -1 A qu.ece-se a o rsf lu x o d u. r a n t e 5 h o r a s 3,26 g de 2 - a m ino— —6 —hi.d rox i —tetra 1 ina e 6,8 g de 1 —C 1 - ( p -to 1 uenossul f on i 1 ) indo 1 --4-i1oxi1-2,3-epoxipropano em 80 ml de etanol absoluto. Evapora do 1ven te e suspende—se •esiuuo j m. de etano' absoluto. Adiciona-se uma solução de 4,8 q de hidróxido de sódio em 55 ml de água e aquece-se ao refluxo durante 6 horas. Depois da evaporar3o sob pressão reduzida, d isso1ve~se o resíduo em 2Θ0 ml de acetato de etilo e lava—se duas vezes com água. Seca—se a f ase orgânica sobr e sul fato de sódio e evapora—ee sob pressão reduzida. Cromatograf a-se o resíduo sobre urna coluna de gel de sílica elu. indo com acetato de eti lo e em sequida com ume. mistura de acetato de etilo/metanol 85/15 v/v„ Evapora-se a seco as fraccSes reunidas, recupera—se o resíduo com éter etílico e fi1tra —se. íJ jj t ·— :Tí ·' · · 0 0 2 ,a - ? ’ rJ -4 -- U tr‘ N — \ ií — h 1 d ru X 1 — 1 —2—i1) -2- h i d ΓQ ;-í i—3- ( 4 ** i n d o i i d _ i U •' 2. ) — η! ~ ("*. η λ n . ”· ui i EilN ( D nso— d6)s 7,15 .·· -f i l \ 1. d d τ ^ .-u /λ 7 — (0H+NH ) S I V (KBr ) ;; 34! KS, ??2 3 . 15Θ1, 124Θ 2,3,4-tetrahidronaft-a : s o lio o v í t r e o.
Aqu.ecs- —. j--* ΓΊ Γ i J t 1 ί ! .l·:' D d LI Γ 3. Π 10 A K j- d r{ q de 2-amino- te tra1ina e 11,7 — -i _ -í r y u e i L x ~ ( ρ—t o 1 u e ri c s SU1fon i1 o) : _ ί___4 1 -]__ - 2,3—e p o x i p r o p a. η o em 150 ml de stanol .3. bso I Li t Q „ Evapora.—se a. com ácido clorídri ·_ L_< Γ1 LJ ison {·“ ο ρ ano 1 « pitado assim o u t i d o .-J 4 i --J -í- -> dt ο I ve — se numa ol e de uma sol U C =( O d e 7,6 q de hid ró;< i- á gua. Aquece— ’Ξ· 0 3 Cu re f 1 u :·:α a mi stura. ~· H evapora—se 3. S 0 C O e rec Li Ρ0Γ 3. —30 com O . Lava-se a so lução G LI rl V t=? Z 0 ts !_J ;Ti ítuU. 3. e sódio. Depois d a 0 V 3.0 >_? r 3. A 1 ven- 2. CÁ u.o sobre uma c o 1. u n a de g e 1 de s i 1 i c a. 0 t ilo. Evapora -se a. c.prr! as f ra C Ç O0 S r e s í d u o e m 2 <â ml de é ter 0 t i. I i.CG , Γi O . D e ρ o i s d a. f i 1 tração , obtém-se 3,5 g de -2 -il )-2-hi.dro>: i-3-(4 _ 4 ^ ·) i 1 o;; i ) ρ r Q p - acidifica-se sob aqitac^o Depois da fi1trção do ore mistura de 250 ml de et ar·, do de sódio em S5 mi da reacc i on a 1 durante 6 hor a 2Θ0 ml de acetato de etil e seca-se sobre sulfato d te, c roma tog ra f a—se o res eluindo com acetato de r eu. n i d as e d i sso Ive-se o qu.a. 1 o produto c r ista. 1 i za. M- < 1,2,3,4- te t r a h id ron af t· P.f anamma _.0
Aquece—s e ao refluxo dt ira.nte 5 horas uma. sol UÇd.u d d 2,6 g de 2-amino-ò-hid ra te t ra 1 ma e de 3,0o g ue 1—( 2-al i 1 a ) f a η o ;-í i - - 2,3 - e ρ o x i p r ο ρ a. η o em S õ ml de eta η o 1 a. b s o luto . E v 3 ρ Ο Γ 3. — 3 0 O s o 1 v e π t e s o □ ρ r e s — -Or· _ ·=· d U reduz ida e dissolve-se o r a S í d U Ο Π U fΤι Θ. tíe i ^ n f u.--j- · :'opanoI Zéte? • etílico 1/1 y/ v. Acidifica-se co cr í d r i C G SsTi 1.30 pi'-op.: í rί o 1, filtra-se o precipitado cristã — i. u u .3 ,-p---ÇZi o Í7' ... ,-J cloridrato de Kj— / A — Hid rn ’.-r i — 1 v t, 4
EXEMPLO 26,
Aquece-se ao refluxo durante 5 horas S,9 g de 2-amino--6-hidroxi-tetral ina e 0,?1 q de 1 - ( 2-met.i 1 ) f enox.i-2,3~epox i-propano em 30 ml de stanol absoluto. Evapora-se o solvente, dissolve-se o resíduo em 12« ml de iscpropanol e acidifica-se a solução com ácido clorídrico em isopropanol. Depois da filtração do precipitado, cristaliza-se em etanol a 95% e obtém-se 0,55 g de cloridrato de N-(6-hidroxi-l,2,3,4-tatrahidronaft-2-i1)—2- — hidrox i — 3- ( 2-me ti 1 feno;: i > propanamina ; p . f . 232-234 ° C. EXEMPLO 27. A solução de 2,71 q de 1-(2,3-epoxipropoxi)fenotiazina em 3Θ ml de etanol absoluto, adiciona-se i,4 g de 2-aminotetra-lina e aquece—se 6 horas ao refluxo a mistura assim obtida. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida, recupera-se o resíduo com isopropanol, aquece-se a solução assim obtida e acrescenta— -se, sob agitação uma solução saturada de ácido clorídrico gasosa em isopropanol. Filtra—se o precipitado e obtém—se o cloridrato de N- <1,2,3,4-te trahidrona f t-2-i 1 ) -2-hidroxi-3- ( 1-f enot iaz ini 1--oxi >propanamina, correscondsn te à fórmula (i) , R=H, Ar=radical 2' onde Z é 3, cadeia na posição 2 da tetraiina, EXEMPLO 23.
Operando como descrito no exemplo 27,, a partir de 2,46 q oe 6— ( U, 3— epox ipropo:: i > — 1 —oxo— 1,2,3,4 —te trahidro-beta— ca.rbo radical lina,, o d tem-se o c 1 oridra to de N—( 1,2,3,4—tetrahidronaft~2— -hitíroxí—3-t 1 -oxo-1„2,3,4-tetrahidro-beta-carbo1ina-é-iloxi >-propanamina,, corresponder; te à fórmula Ci), R = H, A;- = onde Z e LU e Z' é H, cadeia na posição 2 da tetralina.
t XEMPLO
sar i I i O e g de 1 abtém-
DiT ropoxi) —V ,, 1 õ—e tan d -i___ 1 u f tíúu de N—(1 o e (n 3 O m 1 d e e t a η ο I , tranidronaft-2-iI)-2- loxi)propanamina, =· radical 5 onde Σ -hidrox i-3- ( 9,10—d i hidrc-v , 10-etanoan t.r- í correspondente à fórmula íi), R « H, ftr e ti leno, cadeia na posição 2' da tetralina. EXEMPLO 3Θ
Li ρe rando c omo d esc r i tq η o E :;err>. p 1 q 2 ? ,
U de 5- (2,3—e pu ipri_íμο;;x ) —c ou ma ri. na em 3Θ ml da O cloridrato d e N — ( i ,2,3,4—te t rahi d ronaft— ~ ( caumar i.n — Ρ—11 c i ) propan amina, corresp Ο Γí d ti1 Γi 10 H, Ar - radical 8 onde 2 é H, cadeia, na D D S Í C S O partir de 2,18 tanol? obtém—se il )-2-hidro;<i-3-fáríTiula. ( i) , R = da t e t r a 1 i n a , H Q Q S» C 0 “ S E1 4 horas 3. i c, n u. cu f r a sc o sei ad o, uma mxstur a de 26?9 Q ;H ,-=i “T — c loro —2—h id ra . . i -t i. J. - ( 4-me ti Icouíií . ^ n--T- - i 1 o x i } propa.no, de ·-’ 3 (Ti 1 π e et ano 1 p sol u to e 2 2,7 g de 2 —amino te trai ina» Depois d O 5ΓΓ0 T -'õ c i m 0 n cone --i_ , i ;m | — se a mistu ra sob pressa o reduzida. rec uper*?.- =-01 o res í d u o C OiTi 200 ml de á.c ido c 1 o r í d rico N e puri f ic 3. — Ξ> 0 [j Oi“ 0>; t rac çãa t._ o iTi _ 1 U l o r o T ó r m i. o . Separa- -se a f 0 ^ n i_< n s r> ne utra. 11 za-se com f~ =; K- bona to de sódio. Evapo- água, i· tfLuptra-se o resíduo com isafauti Imeti lcetana. 1tra-se e tr ata-se a s o 1 uc 3 o c om A c i d o 0 i—H u r í d r i c o q a s o s o ecipi. taçãa completa. Ρ o r c r i s t a 1 i s a c :¾ o do precipitad oproρ anol o b • tém-se o c 1 or i d ra. to de N — { 1 ·. i n 2,3,4-tetrahi d r n d o 4 f 61- mula (i) , F: - H, Ar =: r a d i c a 1 B onde Z é meti 1 o, a E*f! " posi ção 2 da tetralina.
.0 32, (A n m q — 3'' η minutos a i105 Mj!» iã. mistura. — Π ld ro X i—3—me111 -1-f· emlpiracole (ou Z\_ me t i1-1-f olin—Ξ ona), íó. 6 Q de eoic 1 orídrina e Q u. .as gotas εροί s c oncen tra— se a mistura r eaccio nal ή l j pr e e e ecu pera —se o res idu.o aqit an do 3Q mi nu f DS com 45 ml en ι j. -1 , z-oira- íyi-lrf 3 ,<·
seca-se a fase orgânica e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em clorof ármia, passa—se a solução sobre uma coluna de qe1 de sílica s evaoora—se o solvente. Obtém-se assim 2,5 q de 5-(2,3-epoxipropoxi)-3-metil-l-fenil-pirasole que é dissolvsdo em 30 ml de etanol absoluto e tratado com 1,61 g de 2—aminotetraiina. Operando como descri to no Exempla 27,, obtém-se o dicloridrato de N- ( 1,2,3,4-tetrahidronaf ta-2-i lo ) -— 2—h i.d ro x i—3— ( o—me ti 1 —1 — ten i 1 pirazol—5—i1 οχ i ) propanamina, co r res-pondante á fórmula (z) , R — H, Ar ~ radical 9 onde Z é metilo e I EXEMPLO 33.
Agita—s e 3* hur a = à temperat u r a ambiente; e sob az ui to uma de 12,6 q de 3 -hidroxi—2— met i1-4-oxopirano, 4 g de o de sódi o Γ~i r-, '7 , *1 U g de spicl O Y~ 2- drina e 5Θ ml cie água, xtrai-se 4 vezes com 120 ml de c loro-fórmio. L \ / jq — <- czi /o tase orgânica com agua, seca—se e evapora—se a seco» Obtém—ss assim o,3 g de 3—epoxipropoxi-2—meti1-4—oxopirano. Uma mistura do produto assim isolado e 7,3 g de 2-aminotetralina em luO ml de etanol absoluto e aquecido a 30° C durante 5 horas num recioiente fechado. Depois do arrefecimento, evapcra—se sob pressão reduzida, dissolve—se o resíduo em acetato de etila e acrescenta—se uma precipitado em etanol e obtém—se h i d rcq en o f uma ra to de M—
— ( ι , 2, 3,4—t e t r a h i d r o naf t ~ 2—i. 1 o) —2—hidroxi—3— ( 2—meti 1—4—o x o p i r a η o — -3-iloxi) propanasiina, correspondente à fórmula Ci>, R = H, Ar = radical 1C? onde Z é metilo, cadeia em posição 2 da. tetralina. r~ \/ i— ·γi r-. t ’· τ /1 fc. Afj.r uu -2‘4 . 0perando como descrito no Exemplo -A- ' s a partir de 2 q de 5-(2,3-epoxipropoxi) - 3,4 - d ihid r o c -a r bo s t i r i ia s d e 1,35 q de 2—aminotetralina em 4Θ ml de etanol , obtém! -se o cloridrato de r" ' N-(1,2,3,4-tetrahidrona ft-2-il)-2-hidroxi-3- (3,4- - d i h i. d r o c a r b o s · - ΗΓ tiri l-5-o;<i ) propanamina , correspondente á fórmula ( i ) , R = H, = radical 1_1_ onde Z é H e a cadeia está. na posição de Ar e posição 2 da tetralina. λElfPLO 35.
Aquec e—se 1 hora em ebulição 1Θ q de 4-hidrox i-9- “O x o f 1 u o r e η o e 1,9 1 00 > ml de água. Dei. :< λ -se arrefecer a. 5 istura de 3 adi D , em se 7 q de horas sob epicloridrina e deixa-se a mistura reacc iona1 16 agitação a 502 C. Acrescenta-se 4O ml de acetona, extrai—se três vezes com acetato de etilo, lava—se corri água os extractos reunidos, secam-s-e sobre sulfato de magnésio e evaporam—se a seco sob pressão reduzida. Recupera-se a resíduo (13,5 g) em 150 ml de etanol e acrescenta—se 8 q de 2—aminotetralina. Aquece—se a mistura, reaccional 8 horas ao refluxo, depois opera-se corno descrito no Exemplo 27. Obtém-se assim o cloridrato de N-(1,2,3,4-- tetrahidronaf t-2-i 1 ) -2-hidrox i-3-( 9-oxof 1 uoren-4- iloxi.) pro- panamina, correspondente à fórmula (i>, R = H, Ar= radical 13 onde Z é >CQ, cadei.a na posição 2 da tetralina.
Lu 6 η 0 pe ra n d o como descrito nc i Exemplo 2 ‘ ? -1- partir de 10 g de 2,3-dimeti1-4-( 2,3—eρo xiρ ropo ;< i ) índole e O ^ 7 g de 2—amino— tetra1ina em 1Θ0 ml de etanol obtém—se o c I o ridratc· de M- -(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)-2-hidroxi-3-(2,3—dimeti1-indo 1-4--iloxi ) propanamina, correspondente à f órmula (i ) , R = H, Ar EXEMPLO 37
Operando como descrito no Exemplo 27, a partir oe uo, i. de 4-(2,3—epoxipropoxi> i n d ole-2-carbo xi1z -hidroxi-indol-2-carboxilato de etilo e .,1 .1. ΪΠί EE ~~r τ i~t cr /1 cr /07.j4j, e de 14,S g de 2- aminci te GD tém-se o clorid Γ B. t O d e N- i 1,2,3,4 O X i-3-(2—et o x i c a r hon i 1 - i n d o 1 - 4 - i 1 o x i Q de uma mi st ura etan Dl/iSOO ropano1 mu. la ! i 'i j. -cr. x , xf R = H , Ar - radi c a 1 1 jõ onde ( Ώ e θ tilo. obtido de ep iclor ídrina d s tra. 1 i na ç?<n\ 1 O i-,··) m 1 — b 0 trahi dronaft- .o_ correspon-Z é f= f n i
X ir* CJ --7 1 cl Π et p x- X ly rt Ο X d d. b EXEMPLO 3 Operando como g dej 4—( 2,3-epox ipropox 4-hidro x: x -indol-2-acetat com CH526 542, e de 14 _ J_ .. T
— — rçratQ no ;d £> t .11 o n o b 't i. d o d o :> de etilo e ds epic 1 oridrina de acordo , 8 q de 2-aminotetraiina em 120 ml de tstrahidronaft-2-il)- atanol, obtém-se cloridrato ds -2-hidroxi-3-(2-etoxicarbon11 meti 1-indo 1-4-i1oxi>prcpanamina, cristalizada ds uma mistura stano1/isopropano1 2/1 e correspondente à fórmula (i) , R = H, Ar = radical 1_6 onde Z é etoxi, cadeia em posiçSo 2 da tstralina.
Operando como descrito no de 2—e111 —4— ('2,3—epox ιpropox i ) indo 1 e —Índole e de epicloridrine de acordo com CH xempio t. .L· i -j n > S. Ρ3.ΓΖ1Γ d 0 í 0 Q 2-eti1-4-hidroxi-1B8, e de 7,95 q de 2-aminotetralina em 90 ml de etanol , obtém-se cloridrata de N- <1,2,3,4—tetrahidronaft-2- il ) -2-hid rox i-3- 1 ' 2-eti1 i n d o1— 4 — ilo )-proρanamina, corresponde n te à. fórmula (ii > , R = H, Ar = ra. 17’ onde Z é eti 1 o , cadeia em posição 2 da t e t r a 1 ina. EXEMPLO 4Θ,
Operando como descrito no Exemplo 27, a partir de 20,5 q de 4-(2,3epoxipropoxi)-2-oxoindo1ina tetralina em 150 ml de etanol, obtém-se cloridrato de N-(l,2,3,4-- te trahid ronaf t-2—i 1 ) -2-hi.d rox i-3- (2-oxo-2,3-d ihidroindol -4- te' Á T 0Γ (Ti L1 11 a H· pi II H, Ar = p u S 1 ç -¾ O 2 .-4 - X. _ i_ ^ p
i | a I EXbMPLU 41»
LJ 0perand ! -j ?poxipropox.i ) tiocromano, obtida de 8-hidrox.itiacro- as e de epicloridrina de acordo o tetral ina , ob tém-se c lorid 2-i1>-2-hidroxi-3-(tiocroman: ( i ) , R = hl, A r D (il Bt / J h O i *_' H s de 14,82 g de a t o d e N-í1,2 , 3,4-tetrahi d r α — S-i1ox i)propan a m i n a , cor y- cu ·=: — - rad ical 1? onde Z é H E‘ 3. p D S i C ao 2 cia tetralina. ; n ã-~
EXEMPLG de -epox íoropoxi—p·—meti i ínaeno, -' ? =' r ! r>b i 'ido de 3—meti 1-7-
indenol e de epicloridrina de acordo com JP 73-01©70, o 14,S3 g de 2-aminotetralina, obtém-se o cloridrato de IM-(1,2,3,4-tetra-hidronaft-2-i1o >-2-hidroxi-3~ <3-meti 1inden-7-i1 αχ i)propanamina, correspondertte s tórinula í ι) , R — H, Ar — radica. 1 23 onde Z é H s Z' é meti lo, cadeia, na. posição 2 da tetra. 1 ina.
Operando como descrito no Exemplo 27, a partir de 23,2 g de 2-ace ti1-7- (2,3 -epoxip rupu X I. ) b'4í! 3 t i1—7—h i dro x i ben zof u rano e de ppic 1 733.440, e de 14 ,31 g d e 2 —a (Ti x notetr f u r a η o , o fa t i d a de 2 - a. c e -idrina de acordo com BE ina em 120 ml de et ano 3. , obtém-se o cloridrato de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2~i1 o>-2--hidro: i-3- ( 2-aceti 1 benzofurano-7-i 1 o;; i ) propanamina., correspon dente a fórmula. ( i ) ,, R = H, Ar = radical 2_4 onde Z é acetilo e a. cadeia está na posição 4 de Ar e na posição 2 da. tetralina. EXEMPLO 44. mas mesmas condições que as do exemplo 4o, a partir do 2—a ceti 1 — 4 — ( 2,3—e d o >: i p r o ,d o :x .1 ) be π z o f u r a η o , obtém—se o c 1 o r i d r a t o d - 14— ·. ι , ο , ό , a — t a t r a n i d r o n a 11—u—11 .·> — s—h i. d r o i—( 2—a c ε t i 1 benzo— furano- 4 —i 1 o ;.f Ί } Γ-V l·’· Γι 1-; .-¾ rç μ η;· η , em conj unt C 3. Q 0 2 S. na no i r n 2 p y er j--j ρ í q 43 . nina, correspondente à. fórmula (iF>, L"- H, Tormam um grupo — L'H— U ( UL)UH3 5 — U— e R e H, d a tetralina,
Operando como descrito no exemplo «a 4-(4.. j ,6,7“ te tr ah i.d rub enzo fura π-2-ι 1 .) b t i d o d ç a c o r d o COíTi US 3,8 94,053, e de 14 ina aa. 15Ô m 1 ,_1 ... obtém- se clcr , a. partir de* O/ c ρo x i ρ ropo i ben z eπ o g de 2-aininotetra.-indrato de 0-(1,2,3,4-— te t. ra hid ron af t—2— 11 ) —2— hid rox i—3— C4—(4,5,6,7—te t rahidro ben z o—
te à f A r m1.5. ( i ) ,, r~. f\ içao 2 da tetraI ir ! a furan-2-il) Hfencxi-propanamina, correspondente à fórmul H, Ar = radical 31 onde Σ é H, cadeia na t EXEMPLO 46
Operando como descrito no Exemplo 27, a partir de 20,o g de 4-( 2,3-epoxipropoxi ) -2,1,3—bencotiadiazo 1 e , obtido de acordo — Γ'ΕΓ ΟΕΓΠ _ i ' o ~ .- .uifl Lt x. D-jd, e i“,oi □ ' a í í í i η o l e l r u. i ι π a e i í i 1 j.__ m 1 de etanol absoluto, obtém—se cloridrato de N—(1,2,3,4—tetrahidro- naf t—2—i 1 >-2-hidroxi-3- (2,1 ,3-benzoti; i 1 — 4~i 1 o:<i ) pruparirfiTiiurf, correspondente à fórmula (i>, R - H, Ar = radical 32., cadeia n a pOSiÇÍ 2 da tetralina. EXEMPLO 47. Operando como descrito no Exemplo 27 a partir de 20,6 g de 7-< 2,3-epox i propo x i > f ta1i d a, obtida a partir do 7-hidroxi-ftalida e ue epicloridrina de acordo com BE 815.745, e 14,81 q de 2-amino-tetra1ina em 125 ml de etanol absoluto, obtém-se o c loridrato de N— (1,2,3,4-tetrahidronaf t—2—i 1 ) -2-hidroxi-3-f ta lid-—7-iloxi-propanamina, correspondente à fórmula (iF), L" - Η, E" e 8" formam, em conjunto, um grupo ~C0-G—CH__- e R é H, cadeia na posiçSo 2 da tetralina. EXEMPLO 48,
Operando descrito nu E x bis μ 1 u 27, q de éter 2,3-epoxipropi1ica de khel1ine-quir 2-amino-tetralina em 153 ml de etanol ab= cloridrato do éter 3—(1,2,3,4—tetrahidronaf t—2—i1—amino) -bidroxipropi1ico de Khelline—quinol, corresp (i ) , R — H, Ar — radical 34, cadeia na posição 2 da. tetra.I ina
jartir de 28,8 e d 0 14,83 g de uto, obtém—se D O s J r > ·_% 1 ct
4? Q ρ e r a n cl o o í_í n * o rj ^ .i. "tl · ( i_i £ ; v βΐϋ μ i o 27, a partir dc1 i U q d g de 4 — (2,3 — e ρ o x .i p r o do x i ) — 1 — o x o i n d a η o , ( J K A s- — ϊλ μ. η A A- V ) >s> de 14,81 y de 2-am i η o t e t r a Ima em 2Θ0 ml ds S? t ciP o1 absoluto, obtém—se c 1 o r i d r a t d d e N- (1,2, *- J» 4-tetrahidronaft -2-.il )—2-hidroxi-3—(1 —o; < n indan-4-i1ox i ) pr opana mi na, corresponder fórmula (i), R = H Ar = radical ~T c -1 —· n cs.de ia na posição 2 da t e t. r a 1 i n a , 27, a partir de 20,3 49--094006) e de 14,81 o b téiirse cloridra to g de 4 g de 2
Operando como descrito no exemplo ( 2,3-e ρ a x i ρ r α p o x i ) - 2 - ο x oindol in a ( J P aminotetralina em lyy ml de eta.nol de < 1 4-tetrahidronaft-2-i1)-2-hidroxi indo 1 in—4- —iloxi)-propanamina, correspondente à fórmula íi>, K = H, Ar = r a d i c a 1 36 , c a d e i a n a. p c s içãa 2 da tetr a 1 i n a . EXEMPLO 51 -oxof luoreno, .f t-2-il ) —2—hi d e s p a n d e π t e à qu ,s ci r> LJ L/ hxemplo A· -) obt ém — se c 1 o ridrato d ía cx i -3 ,·· Q _ — .. . -Ç luorsn-1- -il· f ó r mu .1 a ( i ) , K =14, f\ M tra li. pi ÍC\ a r'j-
H ρartir de 1-hidroxi -(i,2,3,4-tstrahidro oxi)-propanamina, ca radical 37, cadeia n :xempl 3,3 q de 4-hidraxi-2-metoxiroeti 1 indole, ds 8, V q de epic 1 oridrina s u "J ' · r aui aÇdj i , o Ç —1 ~J ;íí._íí' ’jr~ o j. lj : í ·_0 mi cie SQUe e 35 ml de d.ioxano, depois ex trai-se com cloreto de meti leno, í i y
V Λ a — a m inotetral i π a. Doere π d ο a. *t* Ή “T — X. O. — — jl./ * αϋ'-θπΐ”·2Η α segu.iaa como oescruo no tiíempio -t ·.- tetra. 1 ina
EXEMPLO me toK i m e t i 1 i n d o 1 -4—i lo;·; i ) gropanaiTiina, ulm- rtíbpu nden — i ) , R = H, Ar — radical 33 n c a d 0i a ri a posiçSo o ,-j - uperanao como aescruo no t;<s g de 2, 2,5,7,9—pen tame 111 — 6— ( 2,3—epo;·: i ρropc acordo com NL 69/011816, e de 14,85 g de 2—aminotetralina, obtém-se cloridrato de N-(1,2,3,4~tetrahidronaft-2-i1)-2-hidroxi--3- (2,2,5,7,8-pen tamet i 1 c romano-6-i 1 o;;i ) propanamina , correspon dente à fórmula ( i. ) , R = l-i, Ar = radical 41 . cadeia na posição 2 da. te trai ina.. :<amr ot > S i i 1-J . UU L. EXEMPLO 54„ Π r E;·: emolo 27, 0¾ Γ-l C} !- f- 1 p H d r*. [- - · > 1—^ ! ·-- 5 iri a, obtida de acordo com P tr η ] X f I H {U «Ti 130 ml de etano -! --: ~T A_ -ahid ronaf t-2-.i 1 ) g de O ( 2,3-epo>; i propo;; i ) -1-oro te tr 739 195, e de 14,81 q de 2—amine absoluto, obtém-se cloridrato do L -2--hidro;ci-3- ( 1 — οκο— 1 ,2,3,4- tetrahidrcnaf t—5-i 1 ok i > propanamina , corresaonden te X. "f orou. j. a · iri) onde L o- u Tornam, en con j un to , um grupo ~CH.-, -CH,., -CHor. H , — a .j — ± z' n a p o —·1 c a u 2 d ^ : e t r a. 1 i n a q d e
Operando como descrito no Eremo t ·-' — e p O ':4 1 ρ P O p O i ,* ί Π d θ’ Π O , O utiu O df: a n a r i 18,
ρ i c 1 o r i. d r i n a _) __ acorda com D L. L "í d -_· i- L V ^ '-rf de 14,tí5 q dS amino—tetr a. 1 i n a 1 /.·;ί·ί çr\ 1 Ηρ etanol absoluto. obtém-se c 1 o r i d o de N-(1 J! -4- H "T »! t. ipf l. i a i! -Zj h w t : a. ft-2-ιΙ)-2-hidro> ; i-3-inden -7~i1a propanamin a í C 0 Γ !~ 0 0 n q π Q 0 P. t. 0 ò. fórmula (i), R = H, Ar = rad i 3, cadeia na pos ição 2 da tet ra1ina. EXEMPLO 56, q de ±.... ±. ... .. i .. Dpi erand U C LJ Í71Q des r r !* 1 —epci;·: *» propo x i ) — 2H em 120 Π: i d e 0 d ·0. n 1 : lj ϊ=·:; Siii μ 1 u de? | 4 , η'ο □ de? 2—smino— Dbtém-ss d c loridrato de N-( 1 ,2,3,4-tetrah.idronaf t~2~i 1> -2-hidroxi-3- (2H-cromen-8-i loxi ) --prapanamina, correspondente è. fórmula < i > , R = H, Ar = radical 44, cadeia na posição 2 da tetralina.
Aoi ta-se durante 24 horas à temoeratura ambiente uma mistura de 1,4 q de 1,4 -d i h i d roi ~ i ndano, 1 q de epic londrina s 0,4 q de hidróíí ide de sódio em 15 ml de áqua, depois com êter etílico. Seca—se a tass urosnica, evapora—se a saco e !'"0C. LÍ D0 1“ íi~ 58 C Γ 00 Ί d U.O ( 1 * V q) C C‘ÍTt 2'C? «T; 1 d 0 0 ίβΠΟ 1 e.bsolllto , 0 tar*lO 1 0 Op0r=í'“S0 50QL! 1 d 3. C ΟΓΠΟ d 0 S C Γ .1 t O HQ E X ΒΓΠ P 1 D 27 · Oh tíèfn— : o r r e s po n d e n t e — hJ.d rox i-3— ( 1 - hidra;? indan—4-i 1 o;·; i ) prepanar rõriiiu I a \ x > te t r a 1 i n a . H, Ar d.U iddi cadeia na posição 27, a partir de 19 0perando como desc r i tο η o d e 4~ i 2,3—e po x i p r o po >; i) iri d a η o s d e '
150 ml de etanol absoluta, afatém-se assim o cloridrato de N-- ( 1 ,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i 1 ) -2-hidrox i-3-i ndan-4- i 1 o:< i propana-mina, correspondente à fórmula <IA), onde E e S farmam em conjunto um grupo e R é H, cadeia na posição 2 da tetra- ]. i n a.. H Λ t-irii LU J 7.
Operando como descrito no E;<emplo 27, a partir de 20,7 g de 4- (2,3-epo>:ipropoxi ) - í , 2~ben zisotiazole, obtido como descrito em BE 863.622, e de 14,82 q de 2-aminotetralina em 150 ml de etanol absoluta, obtém-se claridrata de N~<1,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i 1 > -2-hidror i-3- ( í , 2-ben z i sot i a: o 1 - 4-i 1 o;< i ) pro panam ina , correspondente a fórmula (i) , R = H, Ar — radical 58, cadeia em posição 2 da tetralina. EXEMPLO 60.
Operando C Ο Μίθ descri t ο η o E x e m p l Q —7 a par ti r de 2vi 7~>. _ _J _ y u'- 4—(2,3—e ρα;·;! propo >; i )-3-me ti 1 — i ·~ι _ ^ Ά *- -benz ISO;, a ;0]p ( 2./11.ò82. ) e d e 14 , 02 de 2-a. m i η o t e t r a 1 i π a em 1 50 m 1 de etanol absoluto. obtém-se c I o r idrato de N-<1,2, 3 ri 4 - -tetr ahidr onaft-2-i.l )- -2-hid rox i-3-(3-me t i1 -1,2-benzisoxa.zol-4iloxi)propanamina, correspondente è fórmula < i) , R = i-posi c 3 o 2 d a tet r a. 1 i n a . EXEMPLO 61. (4 crescen c a - s e sódio em 16 ml de áqua i m .1 d a z o 1 i η o n a. e m 2 4 m 1 9 iperatura ambien te. evapora—se 1,17b q de hidróxis 4 q de 4-hidroxi-2· lepois trata—se a m r3.n te 1 7 e;; t r a. i - □ 0
tu /- 0 f ? í o 1 c o b t é m—se c1 o ri d r a t o d e N , 4-tetrahid rana.11— c o ndente à f ó r m υ. 1. benzimidazol in-4-i lo:·: ( i ) , R — Η , A r — r 3. d i ρ i u ρ η n 3. iTi i i i a , 1 Al, onde Σ e a iO ri π ?_ 3. rj Í51 d è :7i EXEMPLO 62 U p e V a Π 7.10 l. D í Π O u a a- de 3- (2,3-e po x i p ropoκi ) -2- * x ·„< cr ta íTí ρ 1 O ·—V —» x_ / ? λ partir da 4 4 η o , o! ·> r ί do de acordo com DE .lina í ~ iTi 1ÔÔ ml de e tanol, obtém-se c loridrato de N~ ( 1 2,3,4™tetrahidronaf t-2-i 1 ) -2-hidroxi--3- < 2-cianotien-3-iloxi > prapanamina, correspondente à fórmula (i), R = H, Ar = radical 62, onde Z é H, CN está na dosícSo n H 3"
Líbiidu '-.eguiido Db 2.60S. 448, « da 1,ϋ q ua 2—aiiiinutetí· al ma aiii 2*d ml de etano1 absoluto, obtém—se o cloridrato de N—í1,2,3,4—tetra— hidronaf t-2-i 1 ) -2-hid ro>; i-3-t 3- ( 4- tr ι f 1 uoramati 1imidazol-2-i1 ) -fenoxi 3 propanamina, correspondente à fórmula ( i > , R = H, Ar = radical 64, onde Z é trifluorometilo, ligação i <n i d a z α 1 e / ben z en o : 2—4, cadeia na posição 2 da tstral ina. EXEMPLO 65. ge lo (500 ml) e e;·; trai - m 75, depois com50, e £' ;·: trac tos reu ,n idos com A uma solução de 9,5 g de 3-piridinol em 1ΘΘ ml de dimeti 1su1foxido acrescenta-sa uma solução de 2,3 q de sódio em 40 ml de metanol. Elimina-se o metanol por destilação sob pressão reduzida, e a seguir junta-se à solução resultante 10,2 g de epic 1 orhidrina a 25°C. Agita—se a mistura, durante 4 horas a. 25°C e deita-se a solução numa mistura de água-gela (500 ml) -se em primeiro lugar com lyõ, depois com enfim com 25 ml de clorofórmio. Lava-se os e oú mil de água, seca—se, evapora—se o solvente e obtém—se a 3- ( 2,3 —s ρ o >: i p r ο ρ o 3 q do óleo obtido assim obtida, uma s e t a η o 1 . 0 ρ e r a n d o—s _ L- ±- J- _ OU — se α clor -hidro ;< i—3-pirid—3 ii), R — Η, A r = r t. e t r a 1 ina. C---J , Πι oiridina sob a forma de um 61eo, Dissa 1ve-se m 2Θ ml de etanol e acrescen ta-se à solução .içSo de 3 q de 2-aminotetralina em 2õ mi de ond ?m uuSicãu 2 da ο ρ e *an d o - s e c o m o d e s c r i t o rlc ·. -- r- -aminotetra1ina aniaroqu.ino·· m j. α e a cio r i. d rato Μ- í 1,2,3., 4-ti
( 1-aceti I -í , 2,3,4- tstrahid roquinol eí π-5-i 1 ox i ) propanamida , correspondente à fórmula. (i) , R = H, Ar = radical 66, onde 2 é meti lo, cadeia em posição 2 da tetralina. EXEMPL 67
Operando-se como descrito no Exemplo 27, a partir de 2,33 g de acetil~4-<2,3~epoxipropoxi) indazole,, obtido de acordo com BE 353,949, e de 1,49 g de 2-aminotstralina em 30 ml de etanol, obtém-se o cloridrato de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)--2-hidr i-3— ( 1-aceti 1 indazol-4-i 1 ) propanamina, correspondem te à fórmula (i), R = H, Ar = radical 67, onde Z é H e Z' é acetilo, cadeia na posição 2 dai tetralina. EXEMPLO 63
Operando como descrito no Exemplo 27, a partir de 1,91 g de 4-(2,3-epoxipropoxi)indazo1e, obtido de acordo com BE 353.949, e de 1,49 g de E-aminctetralina em 30 ml de etanol absoluto, obtém-se o cloridrato de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-—2-il)—2—hidroxi—3—indazo1-4—i1opropanamina, correspondente à fórmula (i), R = H, Ar = radical 67, onde Z & Z' são H, cadeia na posiçSd 2 da tetralina. EXEMPLO 69
Operando-se como descrito no Exemplo 27, a part i r de 2,84 g de 6~(2,3-epox i prapo x i ) -1 -hi d r o; ; i :x an ten -9-ona , O b t X d D de acordo com LIS 3 9:12 73 3. s de 1,49 g de 2— ami.notetral in a e íTí 4 a m 1 de etanol absoluto,, obtém—se o c loridrato de N—í 1 , 2,3,4—tetrahid ronaf t-2 -i 1 ) -2-h.idrox i-3- ( 1 - πidrcx ι-9-oxoxan t-6-i 1 ox i ) pro-panamina, correspondente á fórmula ( i > , R - H, Ar = radical 1. onde Z è H, cadeia na posição 2 cia tetralina,,
Operando—se coma descrito no Exemplo 32, pc respec tivamen te , do 4-hxcirox x-2—meti 1 benzof urano , do 4—hxurox : x 1 b c benzofurano, do 5—hid rox i ben zofurano, do 5—hidrox i-2—me ti 1 benzo— f urano, do 6-hidroxi-3-roeti 1 benzof urano e do 7-h id ro xIbsn z o f u ran o com a epicloridrina na presença de piperidina e tratando o epoxido bruto obtido, dissolvida em em etanol absoluto, obtém—se. so1u çd o de 2-ami ηotetral. ρ e c t i v a o e n te oloridrato de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)· - ( 2 - m e t i 1 b e n zof ur a η-4-i 1 o x i ) p r ο ρ a n a m i n a (E x . 7Ô ) ; cloridrato de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)· -benzofuran-4-iloxiprapanamina (Ex. 71); cloridrato de N—(1,2,3,4—tetrahidronaft—2—i1) ben zof uran-5-i lo>; ipropanamina (Ex. 72) ; cloridrato de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)· •(2-meti 1 bsn:ofuran-5-i 1 ox i.) ρrαpanamina ( Ex . 73); cloridrato de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)- ( ó-sie ti. 1 benzof u ran-ó — i 1 o x i ) ρ ro pan am ma (tx. 74,' ;; e cloridrato de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft—2-i' i-hidroxi-3· hidroxi—3 hidro;·: -hidroxi-3- da tetra 4-hidroxi· correspondente a compostos de fórmula {i), E = H, At 27, onda Σ e 1' são H ou meti lo, cadeia na posição : tina. Cfa mesma maneira, a partir, rsspec ti vaiv.sn ts, do benzotiofeno, obtém—se — c 1 o r i d r a t o o e — c e π z o c i e n — a — ι i o x ι. ρ r ο ρ a n a m i n a ; u; , /a / ; e cloridrato de N— (1,2,3,4 — tetrahidronaft—2—i1)—2—hidroxi—3 -ben zo t ien-b-i 1 οχ i propanam ma ( Ex . 77 ! , \
QC\ - 'íi carrespond en te ãuS Luiiipustos de tormu la íi), K-H, H 23, onde Z é H, cadeia na dos λ d S.0 V.’ O 3. Γ !=> T i ~ 1 » Γ~’ A PYFt, .0
Operando-ss comc 7-hidroxi-3-meti 1 tiafeno <· de sódio e tratando o epó: 3. b V O 1 Ll t G , C O iTi U. íTi 3. 50 i L( Ç é, Q obtém-se o cloridrato - h 1 d i""1-'i-3- ( 3—m s t i. "! ^_j. _ á fó rmL.il a. ( i ) , F: - H, Ar -L· i na pos ição 7 d e A r - adi.cal i descrito no Exemp 1 o 33, a. partir de epicloridrina na presença da hidróxido ido bruto obtido, dissolvido em etsnol de 2-a.iiiinotetral ina em etanol absoluto, de N— ( 1 , 2,3,4-tetra.hidronaf t—2— i 1 )— 2— en~/-11 o xi)propanamina, correspcndente radical 26, onde 2 é meti lo e a cadeia na posição 2 da tetralma.
EXEMPLOS 0 po r an du-s« !etinido iio Exemplo 3'2 , a μ artir d c 5—hidroxi —1,4 —benzodioxa.no e piperidxua e ti· atai ido-ss um.a. soiuçsu eu . epiclori d r .1. n a. n a presenç a. d e ição alcoólica do epóxido obtido com uma solução alcoólica de? 2—a mi no tetra. 1 ina , obtém—se o c lo ri cl — r a. t o d e N— «» ·«- »» ·-·' i •ahidronaft-2-i1>-2-hi d rox i-3-(1 4-benzo- d i o >: an - 5-1]ox i ) ρ r o p a n a m i na (E :·;. 7v ) , c o r responde nte a um C Ο Π'ί p o de f ór m . . τ — .' Li 1 cl ‘i x ~ } q u n id e E ” e b η i*í'} c o n i nn to i] Tormam u. /T: gr u i 0 1 hL- CHo-0- • e L" e R s 1 I ·=·-’ n < r a d e i a na pos i ç aa 2 da tstr a 1 i π a [)a mesma mane T »·*” J. : ·-·. 4 a. par t } r--* · ·< respect i vamente, da. - h i d r G :. í ,_-r ..p__ di.hidro—2H- 1,5~bi sn z o d i. o - e P i n a e d a /“Hidroxi ._ - a p; a — V 0 i;. r S. f"! idro—1 , 6— ben z o d i o ;· T Γ*. —· obtém—· — bz' ^ res pec t i v a. m e n te . u i a u u α o rtetranidron< — - j \
.círona -i- 5 , ·- ;) (.3 ? õ >, 4 - 5—tetrahidro — 1 , ó— ben c od i OaQC i π — y 1 ) ? cor rsspΟ Γi deπ te a produtos -J ._ X. /_ ]r. radic a 1 ^ 8 x Ο Γí ti Ο Π o , respectiva mpr· f~ po da tetra 1 ina a EXEMPLOS 82 e 83. 0ρ er an do—s _ _____ _jp._ respec ti vamente, da S —hid r o xi qu inoleín- presença do hidróKi do da sódio .U CJ L Γ so 1 u.c rfO a 1c oó1i ca do e ρ ó x i d c? a s s im obtii 1 υ r i d i /-íloxi ) propananuna tti 3 e 4 , c a d & i a n a d o s i ç 3 o > Exemplo 33, a partir, i e da epic1oridrina na
In rnm uma solução alcoólica de 2-aminotstralina, obtém-se , respectivsmente, — cloridrato de N-( 1,2,3,4-tetrahidronaf t~2—i 1 5-2—hidroxi-3- -qu.inol ein-S-i 1 o;·: i prcpanamina , correspondente à fórmula (i), R = H, Ar = radical 50, cadeia na posição 2 da tetralina (Εκ. 82) , e ‘ _j _ lur ct _lj ·_;cr.* Π-(1,2,3 ,4-tetrahidronafΐ-2-il>- 2—hidro; ; i in-5-i 1 oxipi ropanamina , corresρondente a fórmu la (i), R radicai 49, cadeia na posição 2 da tetralina ( E;-- « 83 ) EXEMPLO 34. 2 , V1 q d s stirilo, c ice t11 me tox i — 5— (2,3—epo κ i propo κ i ) — 3,4—d i hidroc arbo— L. _· U L 1 do oor reaccS·: j du O ? o OH! br omoacetοπa r ia presenç r a égua/ao etona 4, ' 1 ? ão raf carbonato de potãí q de z—aminotetra 1 ina em 30 mi de etanol -absoluto, obtém-se > ti 1 metο κ i —3,4—c a rbos ti r i 1 —5—i 1 o x i ) ρ i = ro + nn i 1t ) 3. f? · Γ' -4 : o r r e» s ρ o n u f armam um grupo -Uri -UH -UO-MH-, cadeia na posição 2 da tetra-1 i n a . EXEMPLOS 85 A SS.
Operando-se como descrito no Exemplo 27, a partir de 2,04 q de 2-propargiloxi-l-(2,3-epoxipropoxi)benzeno e de 2-ami-notetralina em 3© ml de etanol absoluto, obtém-se o c loridrato de N- ( 1,2,3,4—te trahidronaf t-2-i 1 ) -2-hidrox i-3- ( 2-proparq i. 1 αχ i-f en i-1> propanamina, p.f. 129-13©° C (Εκ. 85).
Da mesma maneira, a partir de 2,64 g de 2-propargiloxi-—1-(2,3-epoxi-propoxi)benzeno e, respectivamente de 1,48 de 1-aminotetral ina, 1,64 g ue 2-amina-7-hi.droxitet.ral ina e 1,64 q de 2-amino—6— hidroxi tetra 1 ina., obtém—se, respec t i vamen te : - cloridrato de N-<1,2,3,4-tetrahidronaft-l-i1)-2-hidroxi-3~ -<2-prc>pargiloxifenil ) propanamina, p. f . 114-116° C (Εκ . 86); - cloridrato de N-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)-2- -hi.droxi—3— (2-proparg i 1 oxi f eni 1 ) propanamina , p , f . 158—160° C (E ;< . 87 > ; e - cloridrato de N-(6-h i d r o x i-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1>-2- -hidroxi-3-<2-prapargiloxifeni1)propanamina, p. f „ 179-132° C (Ex. 88) . EXEMPLOS 39 E 96. g de 1-(2-acetamido 2-aminotetralina em
Operando—
de tamido· 8Θ ml de etanol absoluto, obtém-se o clori-, 3,4-tetrahidronaf t-2~i 1 ) -2-hidroxi.-3- ( 2-a.ce-)—propanamina, correspondente à fórmula (iA),
Κ = Η, Ε = acatamido, ϋ -· nitro, cadeia na posição 2 da tetralina (Ex „ 89) .
Arrefece-se até à congelação uma mistura de 4 q de cloridrato de N-(1,2,3,4-tstrahidronaf t-2-il)-2-hidroxi-3~(2--acetamido—3-nitro-feno;<i ) propana.mina e 19 ml de ácido fórmico a 97'Λ num recipiente para a hidrogenação, depois desloca—se o ar pelo azoto e acrescsnta-se rapidamente 0,25 q de Pd/C a 10%. Depois da hidrogenação á etm per atura ambiente e a 2,5 bar até à completa absorção do hidrogénio, leva-se a mistura à pressão ambiente e aquece-se 2 horas em banho-maria tervente. Fi11ra-se o catalisador, e vapor a-se a seco e recupera-se o resíduo com isopropanol saturado de ácido clorídrico gasosa. Obtém-se assim o dic loridrato de N-( 1 ,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i 1 ) -2- h i d r o x i-3--benzimidazol-4-i1oxi-propanamina, correspondente à fórmula <i> ,, R = H, Ar = radical LXVII, cadeia na posição 2 da tetral ina (E :·<. 90) , EXEMPLOS 91 E 92,
Aquece-se 5 horas em banhc-maria fervente uma mistura de 1,1 g de 4~hidroxi-9~oxoxanteno, 4 q de epicloridrina e 0,01 q de piperidina, depois elimina-se a epicloridrina em excesso por distilação, dissolve-ss o resíduo em 5Θ ml de acetato de etilo e lava-se a solução com 29 ml de hidróxido de sódio 2N, Evapora-se a seco e d.issolve-se o 1—c 1 oro-2-hid roxi—3—C 9—oxoxan t-4-i 1 axi }-propano bruto assim obtido (9,6 g) em 29 ml de stanol absoluto, Trata-se a solução assim obtida com uma solução de O,3 g de 2-aminotetra1ina em 1Θ ml de stanol e aquece-se a mistura 4 horas ao refluxo. Evapora—se a seco e recupsra-se o resíduo com uma solução saturada de ácido clorídrico gasoso:· no isopropanol. Obtém-se assim o c loridrato de N~ (1,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i 1 ) ··· — 2-hi.d rox i-3- ( 9-::) x ox an t-4-iloxi ) propan a .mi na , correspondente à
TanuU i d t 1/ , |-‘ — h , 2 da tetra 1 iηί r-, ", ~ 1 ί ir a
íue =·ϋΐ·3. cuantfJ í-niaroKiãnteno, oBtèm-se o cioi·-idrato de ·., o , 4-tetrahidronaf t-2-i 1 )-2-hidroxi-3-;<an t- - 4 - i 1 ox i. p r o p a n a m i n a., radical 29? onde Z & (Ex. 92). * μ·; LOrrsSpu n d ente ã. f ò Γ ΓΠ U I ·=*„ ( 1 ) , R = N, A meti 1eno , cadaia na. posição 2 de te t ra t
EMPLQS
H 0 ρ e r e l. u u i c
-4 LJ
J respectivamente do 4 —hidroxi — 1—meti 1c -etilcarbostirilo, s do 4-hidro:·:i-1 -a xi—1—fenilcarhostirilo e por reacção obtida com a 2-aminotetralina, obtém- no Exemplo rbostiri lo, 91 , a do 4-hidroxi-l· i 1 C5.rbostiri 1 □ s dc c 1 o r i d r i n a b r u t a a s s i m e s ρ ect i v a mente: clcridrato de N—( 1,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i 1 ) -2--hidroxi~3—
-- ( 1.-eti 1 -2-oxo-l , 2-d ihidroquini 1 eina-4-i loxi > propanamina (Ex , cloridrato de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2—i1)—2-hidroxi—3- A. L *_ .... . . - . . I I 2
EXEMPLO 97.
Operando-se como descrito no Exemplo 27, a partir de 4,37 g de l-( 1-feni. 1 tetrazol-5-iloxi )-2,3-epoxipropano ( BE 866 278) e de 1,48 g de 2-aminotetralina em 60 ml de etanol absoluto, obtém-se o cloridrato de M~(i,2,3,4-tetrahidrcnãft-2-i1)-2--hidro:<i—3— ( 1-fenil tetraso 1 -5-i 1 o:<i ) propanamina, correspondente à fórmula (i), R = H, Ar = radical 60, onde Z e Z' são hidrogénio, cadeia na posição 2 da tetraiina. EXEMPLO 98.
Aquece—se ao refluxo uma mistura de 1,95 q de 1-(2--naftiloxi)2,3-epoxiprapano, 2,65 g de 2-aminotetral ina e 35 ml de etanol, depois evapora-se o etanol e obtém-se a. N—(1,2,3,4-— te trahidrona f t—2 —i 1 > — 2 —hi.d rox i — 3- (2—naftil o>: i ) propanamina base soo a. forma, de um sólido que é cristalizado do acetato de etilo (5 ml). Fi 1 tr a—s e , 1 a v a - s e c o m a c e t a t a d e e t i 1 a e d e ρ o is cg ;n é ter etílico. Depois de e;:cicação, obtém-se 1 ,8 g do produto; p.f. 109-115° C. EXEMPLO 99..
Operando-se como descrita no Exemplo 98, por reacção de 4,5 q de 1 - (2-naf ti loxi ) -2,3-epox ipropano com 2,95 g de l-anuno-tatralina, obtém—se a N-(1,2,3,4-tetrahidror.af t-l-il)—2-hidroxi--3 — C 2—naf ti loxi ) propanamina hase sob a f orma. de um 61 eo qu.e está dissolvido em 40 ml de uma mistura isopropil éter/ísopropanol 1/1 e acidificada com HC1 e:n Ísopropanol . Obtém—se assim o c que é cristalizado de 20 ml de Ísopropanol ; p.f,. 135-137*
Rendimento: 2,2 q. EXEMPLO 100.
1T.D no fc.;< t por reacçao 3 ,'d g de (R)-1 -C 1 -naf 111 oxi ) -2,3~epoxipropano ( la 1 f a] = -31,0a0 tas iu •r~f II IJ (—4 w » e rç ’çj r p 3. r"~ c ido ct p 3. r t i r d u 1 - na mé todo descri to em Hetercc :yc les ? 1983 , 2C >, 19 de S (+ ) -1 - am i η o J__.. uS Li -alma. _ J_ ,í_ -l _1 „ u ;j l .i. d et do _ 1 — ... L lUí -idra tetralina (II Farmaco Ed. Sei., 1971, 26,475-486) por neutralização com hidróxido e sódio a 157 e e;·:traeção com éter etílico, na presença de 5 mg de cloridrato de S(-)— 1-aminatetralina, obtém—se a h i__r ' o ) _i T -1 e t r a hidronafta i— 1 — i 1 ) Ι (w * — 2—! ií d r ux i—3—í1 —naf t— i. 1 o : i)propanamina sob a forma de um 61 ο o ama rslo que, rec li ρ e r a d o C O l"1 uma pequena CLian t idade de éter is opr O P í 1 i C D , cristaliza.
Depois cia cristã 1 ícação de 50 ml de isoprcjpa.no! , obtém-se 3,á g de produto; p. f . 107-109° C, Ealtal - +6,6 (metanol, c = 17). EXEMPLO 101. Q pe r an d o de 4,5 q de (S)—1-(1 —nafti 1oxi)—2,3—epoxioropano (Calfal R ( -. ) 1-amino tetra 1 ina ba s e, o bt Sc .i . , 197 1 , 2ó, 47 5-.432. ) ^ obtâiT, n a f t - 1 — i 1 > 3 - (S) --2“· h .1. d r n i — 3 — ( 1 — 107-1 09° C. [alta] = -^5° (íTiet EXErlP LO 102., o aci. hidro- 4,5 g de (R >-1-(l~na.f ti Iokí ) -2,3-epoxipropar m. ecano i a partir de e d e 3,3 q d e : 1 o r i d r a t cj d e
( 1 ~n a f t i 1« Ν-C (R ) -1,2,3,4-tetrahidrona.f t-l-il) li ~ í R) -2 E a 1 f a 3 i.) ijí-upai iamina; μ . t . 17ò— 1 17.) . + 21,91·' í iiie tcU ιΟ 1 , L. — 103
Uperando -SP coitío de-sc r i to no Exemplo 102, a partir de g de (3)-1-( 1 — π a f t i 10 x 1)-2,3 -e po x xpr ο ρ s no e d s 2,5 q de S (+ )-1-aminotetra1 i n a em presença de 5 mg de cloridrato de 3 ( - )-1-ami nate tra1 i. n a, 0 b t & m—3 e , d e p 013 d a c ris ta 1i zaç ao de 4O rn 1 de etanol, 3,4 g de cloridrato de N-C(S)-1,Ξ,3,4-tetrahidronaft-— 1 — i 1 ) j- ( 3 ) -2-hiidro;·: i.-3 - ( 1-naf ti lox i ) propanamina ; p . f . 177-179° C, Calfai = -20,5o (metanol, c - 17») EXEMPLOS 104 -107.
Dperand o-se como d esc rito nos Exemplos 98 e 99, obtém— —se 0s 3egmn te3 c 0mρ 0s tos, sob a -C _____ _J._ i__ T U Γ UI cl U ti* Lícl se 1 ivre 0 u u e c1o ri drato —N—(1 ,2,3,4-tetr ahid rone. -f h — O* — i \ t — r — d Í d r 0 k i-3-(5 6 O P ^ 5 > ^ —· -1 e t r a. h i d r 0 n a f t -1 110 1.) ρ ro ρ anamina5 p.f. 90-939 (cristã 1 i. z a d □ em acetato de etilo) (Εκ. 104); tetrahidrcnaft-2-i1)-2--34-137° C (etanol) (Εκ. - cloridrato de N-(7-hidroKÍ-l,2, — hi.d ro :< i—3-na f t—2-i 1 o ;< i. propanami na 5 p cloridrato de N— ( 7 —hid ro;; i— 1 , 2,3,4— te t r ahid ronaf t—2- ~hidrox i — 3 —s, 5,0 , / , ti—tetrahidror-at1 — 1 — 11 ox 1 ) ρrορarsam 1 r1 a5 172—175° C ( isoprope.no 1 ) (Εκ. 106 ) $ □ r cloridrato
~ ( 5,6 , / , 8-tetrahidronaf t-l-i 1 o;<i ) ρropanamina.5 p. f . 1 /2—176° C (isopropanol) (Ex.107).
EXEMPLO
·» .-"a !~l 1 v O D a m e s m a m a. n e. obtém-se os compostos de fórmula. ( i.A ) sequintes - c loridrato de N— < 1 ,2,3,4-tetrahidrona.f t-1-i 1 > -2- h i d r ο κ i -3- -( 2-cianofenoxi ) propanamina. ; p . f . 161-163° C ( isopropanol ) ÍEx 100) ; 1 d r a t d N~ ( 1 .drcnaf t-1 -i 1 ) -ó~hi dra x i-3- 1 -cianofenoxi)propanamina; p.f. lo5~ío7° C íetanol v5%) < Ex. 109); - cloridrato de N- ( 1 k',,3,4~tst rahidr -tri f 1 urometi 1 feno: i ) propanamina ; p.f. (Ex. 110); 135-137 * , o j_ ^ £. ., j -T f C í isoor o d a. η o 1 ) N- ( 1 , 2,3,4—tet ra.hid rona.f t—2— i 1 ) — 2-hid ro;·; i-3- (3-1r i f 1 uorometi 1 · fenoxi) propanamina; p.f. 84-89° C (éter isopropí 1 ico ) (Εκ . 111); clcridrate N- (7-hidro;<i-l ,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i 1 )-2- . uorometi11 enuxi)prupanamina; p.f < i sopro pano 1 ) ( Εκ .11 '2 ) . '.XEMPLOS 113-119, L* a m e s m a. m a. n e i r am c o m p o s t o s de f ó r m u 1 a. ;ití) ssguintas c 1 o r i d r a. to de ,1... ; 1 1 L , 4- r h .1 d 1-3-(4- ene { 1. μ \
- cloridrato de N- — hid ro :·; i—3— C 4— i 2—ms toi í. i s ο ρ r ο ρ a π o 15 (Ex » 1 1 4) :tíl J 3 d. i IJ Λ— Sj — r; ' : ·.. :CZ.‘ : 0 η ο κ i j p r ο ρ s. n a. m i n a ;
153-150° D N- í 1,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i 1 5-2-hidro:-;i-3—E4-(metoxieti 1 ) •feno;·; i 3 propanamina ; p.f. 95-97° C ( éter isoprapí 1 icol ( Εκ . 115) : 1uridrato de N—(1,2,3,4-tetrahidronaft-l-i1)—2—hidroxi—3—C4 — C (isoprapanu15 •(2-metoxietil ) feno;·; i 3 propanamina; p.f. 136-139° Er. 116); - cloridrato de N-(/-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrcnaft-2-il)-2--hid ro;·; i—3-(4—c 1 orof enox i ) propanamina ; p.f. 168-170° C ( isopro-panol ) (E;·:. 117); o x 1 r Η—( 1 ,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i 1 )-2-hidro:·; i-3-< 4-c 1 orof en •propanamina; p.f etilo) (E;·; . 118); 1oridrato Kí— ( 1 3,4-tetrahidronaf t-l-i 1 ) - 2-hidro;·; i-3- (4- O . 1 . 1 1 su ρ r ij par 119)
K FivÍPI ti ΕΓ I2k 0 p e r a n d o c o m o d e s c r i t ο η o tivamente, da 1-aminotetralina, da 7-hidro;·; i tetra 1 ina , e por reacc3o c1 —4—morto 1 ii iu—1,2,5— tiad i.ido].H í H i'** r* · J.Org.Chem., 1979, 44 -;i 1826), cloridrato de Kl / -f ·—i T ;--.f— \ i „ λ·2. · ti — (4—mort oiiηo—1,2,5 — í“ X Η ϊ 4Ϊ z !**! I — 4-i lo C (isopropanol) (Er - 120);
Exemplo 1, a partir, respec--aminatetraiina e da 2-amino-iTi o 3~ ( 2 x 3—epο x i — 1 — nrqpq:< i ) — ρ ·5 Γ ·£*. d O C O iTi O d 0 S C Γ 1 t O t£* ΓΠ L!
Tsir 1 h
— 1 00 cioridrato de - (4-morfo 1 ino— 1 , 2,5-tiadiazol-4-i 1 oxi ) propanamina; p. f , 171-174° C (i ao p ropano 1) (Ex. 1215; - N-(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)-2-hidroxi-3-í 4-marf q 1 ino-1,2,5-tiadi-azo I-4-i Lax i ) prapanamina 5 p . f . ~ 137-191° C í isopropanol) (Ex. 122). EXEMPLO 123.
Di s solve— s e 51 ,4 2 Q de 3-clo roteno1 numa soluc ao de 17,2 Q de hidróxid 0 de SÓ d 1 O e m 7 Θ 1 Ti 1 de açu .3. 0 acresc e n t a—s e 4 ò ,9 ml de e ρ i c 10 r i d r i n a Depois n‘i=> MjTlA noi te sob aq i tag ão à temperatura ambiente, extrai-se a mistura reaccional com éter etilico e 1ava-se a fase orgânica com uma solução de
NaOH 1M e em se g u. i. u a 0 o ,n á g u. a . Seca—se sobre sulfato de sódio dep oi 5 da concentração sob 0 r e s s ã 0 reduzida obtém—se ** 0 g de 1 — ( 3-r ] orof enoo; i ) -2,3-epox 1 propana, ρ,e. 105-1100 C a 0,5 mmHg„ hor^e 2*4 2 g H 0 1-aminotetra or 0Π1 75 ml de etanol absolu. « ’ ,.¾ 7' — ·_: .0 Q j -- 0 0 £ duo sobre um. <b> ftquece-se ao refluxo durante li na e 2,77 g do produto .anterior em . «y W' ---· i so dropanο I sopropanDl- 1,6 q de loridrato de N-(1,2,3,4-tetrahidronatt-1-i1)-2-hidroxi-3-(3-clorofenoxi)propanamina; p.f. 157-158° C. coluna de gel de sílica eluindo com uma. mistura de acetato de e t i1σ/c i c1ohe xano 9/1 v/v„ Evapora-se a seco as fraci reunidas, d i s s 01 v e—s s 0 r e b t ido e (25 ml) 5 acidifica-se com Acido cloríd i~ ΐ C O 0íT1 Depois da filtração do i*·; j-~ ícv ~ Ί Q i T 49 (j Γ1 obtém— 124
Aquece-se ac -:t iu;:o ouf an Le 5 horas uma Solugãu de 2 y de 2-a mino-7-hidrox i te trai irta e 2,25 g de i~(3-cl o ro f e-n o > i )-2,3- -epo;;i p r o p a η o s m 5 0 ,7 1 _ etanol absc luto. Evapc ra~ss o etanol sob pr essão reduzid .H C ramatagrafa-s j=> -> {— /roc; / ri [ > o assim o ti tido sobre uma. coluna de qe 1 ds sílica eluin d D p Γ1 sTi 01 Γ O com acetato de e t i 1 o e em seguida c ΟΠΪ uma mistura de acetato do e t i1 o /metanol 9 / 1 v / v atá à comp i e ta £ luiçSo das f racçSaes do produto. Reu- nem-se as f ra.cç3es ass i m o btidas e conc entra-se a s e c o . Ώ i s s o 1 v e— — se o f Saíduj eiii 20 m 1 de Biopropaη o 1 e acidiíic a-se a soluçSo com ác .1 do clorídri c o em i s o p r o p a η o 1 . Depois da •filtração do ρ recip i tado, 1ava-ss c. dítí e ter etílico e obtám-se 2 ,2 g de clori— drato de N-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)-2-hidro>;i-3· — ( 3 - c 1 d r o f e η o 1. ) propan a m i n a; p. f EXEMPLO 125. í a nol e a c i d i fica—s e a s o 1 u. ς a o c o m á c ρ a η o i Ubtém-se um m 1 d e etanol a 95% hi dro naft-2-il)-2- 172-1 74 o C. cr y c:>jp — ‘b i. 2Í \_/ ii
D . T :e—se 3.0 Γ d 11 u;; l_í dL! ran t e 5 hora S Li ;Tí a e L.· i uçao de 1 H fl rali na e 1,33 f*7 de 1-(3-clo rof en G X Í ) —2,3-eoco·: Ί —· ml de eta nol a /_ _ clut O u Στ. V cí p O ra- se D etanol s O b 3. G recupe ra-se O resí d LIO coo 15 m 1 d e a c e ti i" o de Λ- t u cl .i. _L C a r" o G B U 1 s 501V5“S5 £'iTl •-V õ mi de isopr Q“ .do cl o r í d ric o e m is o p r o — s1 L'c a. o d e q de .o refIukd duran ta 1 β2 C2-- ( 2-propini 1 cx i ) f enox i ]- 2,3-epoxiprapano íprsparado da acordo com o método descrito no pedido de patente Holandesa 6516433) em 100 ml de etanol, Depois de evaporação a seco, submete-se α resíduo assim otido a uma crornatografia sobre uma coluna de gel da si 1ica eluindo com acetato de etilo. Reunem-se as fracçSes e evaporam—se a seco« Dissolve—se o resíduo em isopropanol e acrescente-se uma solução de ácido clorídrico em isopropanol. Filtra-se o prcipitado assim obtido e, depois da cristalização em 12 ml de isopropanol, obtém-se 2,25 g de cloridrato da N-<1,2,3,4--te trahidronaft-1 — ΐ1)—2-hidroxi-3-C2-< 2-propiniloxi)fenoxi3-pro-panamina; p.f. 114-116° C„ EXEMPLO 127.
Operando como descri to no Exemplo 1, a partir de 2,55 g de 2-amino~7~hidroxi-tetralina e de 3,13 q de C2-í 2-propini1-oxi)-fenoxi1-2,3-spoxiprcpano, obtém-se um produto que, depois de lavagem com isopropanol e com éter etílico, dá 2,6 g de cloridrato de N- ( 7-hid rox i - 1,2,3,4-tet.rahidrc;nat t-2-i 1 ) - 2-'nidroxi-3- E 2-- < 2~prop.ini 1 ox i ) f enox i 3 procanainina ; p. f . 158-160° C . EXEM-LO 12S„
Operando—se como descri to no Exemplo 126, mas substituindo a 1 ~amino tetra 1 ina por 2-aminatetra. 1 ina , obtém-se um ρ r e ceip i. t a d o do c loridrato de N— (1,2,3,4—te trahidronaf t-2-i 1)—2--Hidrox i.-3 — C 2 — ( 2 —prcρ in i 1 ox i ) f enox i j propanamina ; n . f , 129-130 ° C . EXEMPLO 129, d
Operando-se como descrito η o Exemplo 1, 2 —am.ino-6 —hidrox i ta tra 1 ina e de a partir de 0,6 0
Q de
C 2-( 2-propin i I ox i )-f enox i 1 -2,3-epox ipropano , obtém-se tf,2 g de cloridrato de N-(ò-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)-2-nidro- 179-197or x i - j. - / 2-(2—p r opinilo >; ι ) ten o x i / p r o p a π a m i n a ; p . f EXEMPLO 13tf,
Aquece-se ao refluxo durante O noras 2,1 g de 2-amino- tetralin rado de etanol. _ -~1 ' cr em aj g de 1 — (2— ciorafe no:·; i ) — 2,3-epu; íipropano ! í prspa- cordo com o método d e s c r i to em GB 767 991 ) 0’T· "7 0 (Tsl de Vapora-se •0. 3 0 c o e c ro ma ‘jjg í _*. i a—se o resíduo asai m d e s i 1 eco das ecetato obtido sobre uma coluna de qel etiia. Depois da evepcraçáo a liza-ss o resíduo em ltf ml de ca eluindo com acetato de írscçSes reunidas, cristã-de etilo e obtém-se 1,5 q de N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-L-i1)-2-hidroxi propanamina; p.f. 98-1 tf 1°C. ( 2-c 1 oro feno:·: i ) - EXEMF- 1 „
Aquece-se ao r e f 1 lí o d u. r a n t 0 5 no r 0.0 2,95 g de 1-amiηo tetral ma e 3,69 q de 1 — ( 2—c 1 o r q t e π o i ) -2,3-0 poxipropano em ltf τι 1 d e etanol absolu Γ f> Evapora-se a 0 0O *3 0 C Γ Oi"H-0. t Dq Γ Θ. f 3.”S6 S i d LI o assim obtido s o o r e u m a c o 1 u n —1 _ » de si 1 i.ca eiu.ind com Lima mistura de acetato de eti lo/cic lohexano 7/3 v/v. Evaoo— m 1 d 0 isopropar "ιοί . Filtra-se, C 1" i s t e. 1 iz S. - S 0 o D Γ O d i. tl O 0 w. {T| O b 11 d O em ltf ml de i.0cp Γϋρ.?.Γιυί f 1 -0.V-0/--:0 =._ O i(U!bd >i 01 ! i_ι . G b tl 2 (Ti ~ 0 22 3,^ q de H— ( 1,2,3, 4- -te erahi. dronaft—1 — i 1 ) —v-hid ro,: i-3- > . 2-c lorof enox i > - EXEMPLO i· aqi
O 04 !, 1 Li g de 1 — ( 2-e iurotsi ίο:·; i ) -2,3-□ora—se o soIvents -0dok i Droo-3.no em 60 ml de etanol absoluto , u pressão r^dluidol tr t>LÍ bii' \ 01 e —is e o r e omatografi a sobre u.ma. co lu :na de gel d m acetato _i _ _ J- : i __ - x. j. U tf ttl 1. U ί L i. =1 C O iTi p 1 1_1 i. e 1 em seguida com uma mistura de acetato de eti1o/metanol 9/1 v/v. Reúnem—se as fracçSes assim obtidas e evaporam—se a seco. Disso1ve—se o resíduo em 20 ml de isopropano! e acidifica—se a soluçSo com ácido clorídrico em isopropano!. Filtra-se e obtém—se 2,25 q de cloridrato de N- (7-hid ro:< i - 1,2,3,4— tet rahid ronaf t—2— 1 ) —2—i iidrui; i—3— ( 2 —u luf r u t n u ;·: i ) μ; r u μ a n a iiiii t a; μ . f . 2 01—2 0 3 '··' EXEMPLO 133,
Aquece-se a B02 0 durante 5 horas 2,5 tra1ina e 3,52 q de í - ( 4 — a1 1 _l -J, 1 i í 1 X ·_! 02· u J. meti 1su1fòxi do. De até à t emperatura amh i eti Q b t. π'ί ~· s e um prscipit _j .... au _· •.li Li e t. a n 01 a t; s 0 1 u 10 , d á. b, 1 D -2-hidro ;;i — 3- (4-acet a .Ti i Li -J i EXEMPLO 134. ncetamidof s η o:; i ) - 2,3 - e p o x i p r o p ano e m 4 O a—se arrstecsr a mistura reaccional s acrescenta—se ISO ml de água. depois d a cristalizsçSo em 12u ml de de N — ( 1,2,3,4-1etrahid ronaf t-2 — i 1 ) -3xi) propanamma 5 p . t · 133— 136C . uses — ss ao retluro durante d ' beras 5.1 72 g de 1—am 3,30 q de 1-(4—acetamidofen oxi ) --2,3 - epo>i i pr cj:>ano s1—1 1 abso 11. .1 to. Evapora-se a 55Cd s iava-ss e rss .duo íssiiti obtido com isopronano 1 e com éter etílico. Obtém-se 11,3 o <js prouuuo , caracterizado por p . t
Dissolvi produto assini ob ; 1.1 d D em água â rida rega1 a —se o pH a IO -11 por adição de NaOH. C 1 f >- a-se o □ Γ ___í . . .1__ UULt L=J p recipit .2 H ~ i 4 issoive —se numa oecuena q u. a n 11. d a Q S d S ffi8ts.no T j. e s u. b m e T0-se a uma. c ro/iiS t o q r a f i. a
.cetato de etil u/ififcí tanol 9/1 v /V, bViipu ram— se a sslu as traLijões eunidas e 1 ava -se com hexano 0 r 0 s í d u 0 ass i m 0 b t i d0„ Obtém—se 2 de N- ( 1,2, ? 4 tstrahidron _ X i. -f Z 1 \ d í i ; __0_|« idroxi-3- (4-acetami.do- feno;' i ) propanasnina 5 p . f . 8€»-S4 0 C , EXEMPLO 135,
Aquece-se ao refIuko durante b horas 0,8 g de 1-amino- tetralina e 1,3 q l i trans .*· — fi 1 ! : i t I h” [ · :/ 1 — . i
X U I lí ··. i“ J , U i , 7,8-tetrahidrc naft-1 —il) —ox i 3 -2,3-*-epo;< i propano (preparado de acordo com o mét uuu u escrito em ?d . Ci iem , 1973, 21, No. 9 1 —;11 a·· ’ ml de etanol absoluto. Evapora-se o etanol e submete—se o resíduo a uma cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica eluindo primeiro com acetato de etilo e em! seguida com uma mistura de acetato de etilo/metanol 7/3 v/v. Evaporam—se a seco as tracçoss reunidas e obtém—se 1,0 g de N—< 1, 2,3,4-te.trahidronaf t-l-i 1 )-2--hidrox i.-3— ( trans-6,7~d ihid rox i-5,6,7,3— tet.r ahidronaf t-1 - i. 1 ox i ) - »lido vítreo, prooanamina sob a forma IV (KBr): 3362, 2930, 1434, 1253, 1065 cm" IXEMPLO 136.. ( a ) Arrefece—se a 0--5 -2- uma solução de 5 q de R ( + )—2,3—epox i—1 — -propanol, 7,54 q de 2-ali1fenol e 14,7 de triíeni1fosfina em 80 ml de tetrahidrofurano anidro e acrescente—se nota a gota 11,7 g de azodicarboxilato de dietilo. Dei;·:a—se a mistura reaccional è temperatura ambiente durante 3 horas. :’U aquosa ae Π10 Γ o Soca-se 3. sol éter etílico e lava-se com uma sol de sódio a 10’; e em seguida com agua orqanica sobre su. 11a.to d r e d u z 1 d a . S ti □ iTi e t a—s e o cromatoqrafia sobre uma na de qe1 de si1ica e1uindo com U. m a ÍT! 1S T. U Γ 3 3e hexano/acetato de purificado por Laifa3 = +14,3
1 i C/ / / ·. -spoi-iipropar 1 • r''- I 0 'v. 0b tém—se 9,Θ 3U9 é em seguida 3 a 0,3 (TííTíHg, i mÂ) desci 1 ação: \ .Tife» ΐώΠυ i -í í. (b) A q u e c e ·· s e ao refluxo durante CJ horas uma mistura de 1,7 g de 3(--)-2- aminotetralina, 2,2 9 do produto anterior e 3Θ ml de etanal absoluto. Evapora- ·= e o etanol e submete—se o r e s i d u a a s s i m ,;"i .1 Cj u LliU·;?. ercmatog r a t i. a s o b r s Li iTi 3. C u 1 Li i * .¾ —i ~ U í=f qel de si 3. ica eluinda com a c e t a t o de e t i1 o. Reúnem—scí U'l d fracçães assim obtidas e evaporam- -se a seco. Obtém-se um r e sdu.o oleias o que, recuper ado com uma mistura de IO ml de acetato de etilc e de 10 ml de hexano, cristalisa. Filtra— -se e obtém—se 1,1 g de N-C(S) -1,2,3,4—tetrah id rona ft-2-il3- .·· \ ~i ^ \ D / _il - h i d r o x i. - 3—(2—a 1i1fen ox i ) ρ r ο ρ a n a m i n a ; P- f . 70-72° C ( é t *3 r isopropi1 ico! ; C a 1 f a 3 = --51,0° (metanol n c — 0,5 7). como descrito no Exemplo 136, a. U perando— = e 2,2 g de R(+)-2-aminc f eη o ;< i ) — 2,3—epo :< i pro p: hidranaft-2-i13 -(S)-2-65-68° C Ealfa3 = <- 3: t e t r a 1 i n a e d e ο p <=; g de S( + ) no, obtém—se 2, í .1 IO a. I'0 N— L(R) -1 ,2 nidrox i—3—(2~a1 .· Ί _T. _ _ „ . i. i í :i)prop t-anam ,O ° (metano1, c - 0,5 7.; . partir de -1-í 2 —a 1i1 — ,3,4-tetra-ina; p .. f »
a) Udera n d o—se com o K ( + ) — 2,3—β ρ o x i o b t o m — s e o n í — : "1 í , d " K UPzr Ldd.· m.J escrito no Exemplo 1.56 (a), substituindo propanol par S( — )—2,3—e ροxi — 1 — propeno1, (2~a 1 i 1 feno:: i ) 2,3—epo :·: i propa.no ; C a 1 f a 3 = i
l ffi ·; i; ~L d U. r a. d ;.-L i , / Cj í t o ante ri o r e 3 €> m i nauece •ι-fluxu durautií 3 1 -X- Ί · assim obtido sobre uma coluna. de qel de sílica aluindo cco acetato de etilo» Hsunsíit~5s as fracçSss e evaporam—se a
seco , R e c u pera-se corn éter etílico e "filtre.-se. Obtém-se 1 ,B _ _ t-.i_ r / r-- \ --¾ -T .1 i--i_ _ u - -J ---_ .l_·— j i n /!-r\ '-i -y y de í '4 l '·. o ! i , i ,· j j *t lk i. Γ d n i Q r uí i ·ί i l i li J-íní-i nlurulu-·- (2-a 1 i 1 feno;·;i ) propanamina; p. f / v— / z L: (acetato de : i. 1 o ) ; C a 1 f a. ] - o 1 , ó (.metanol
Uperandu-Ss cs_ítu-_t d — L_ i~ .1. L -_J ΓS Li i_τζί i5· μ!θ 133, a partir d q de R ( + ) -2-am.inotetra 1 ina e de 2,85 n d e R( -)-1-(2-alil ;·;í) —2,3-epoxipropano, ob tém-ss 3,ô q de N-C ( R > — 1 ·“ T Λ J__X. ___ , ^ , ._· , LC LT cf hidronaft-L-i 11 - ( R ) -2-hidro;··;i-3- (2-al i 1 f eno>;.1 > propanamina ; p. f 71-73° C íáter isoprcpí1ico); Calfai = + 53,5* (metanol, c = &,í /) .
Exemplos- 136-139, su.bsti — (-)-2~amino-7-hidroxitetra-( + ) — 2—a.mino—7 —hidroxi tetra— 0 peran d o c omo descrito n tuindo a. S( - )-2-aminotetral ina pela. 1ina e a Rí+)—2-aminotetralina pela 11. ri a, o b t a iTi - s e o s s e g u in t e s p r o d u t o - N-L (5)-7- hid ro;·: i- 1,2,3 .T -tetrahidron aft-2- il 1- (S )-2-hidro:;i-3- ,·· -“t 1 \ L. w. i ilteno x i ) propanamin Λ y p„f. 173-1 -7 .a .· ét0r ISOpropi. 1 1CQ ) 5 Calfal ~ — 7v ,6° (metanol. C - 0,5%) (Ex . 140) ; - M-l (R)—7- hidra;·: a.-i ,2,3 .-il · ? ’ -tetrahidron il ]- í S ) —2—hid ro;: i —3— -(2-al 11 feno xi)propanamin •p’. n ρ ·, f . 167— 1 ,ί,ρορ ( é te r isopropi1ico); C a 1 f a j “ ·ί- " \ 1 5 4 K lTí3 L-3.no i. T C ã,5v; ;fv . 141)
I. — S ,7ϊ r 3:'; 4 V“li J-i o:·; i- 1 A0- l 70 C (éter i so ρ rο ρ11i c o ) ; 7 ) (E x . 1 ,d O ) =· j. ·*- > q hid ronaf 13—1 í R)— 2—h i d r o x i — 3~ 17 3 — í 75 °C (éter i so ρ roρ i1i c o ) í 7) (Ex. 143) . - •7-hidroxi" —(2—aIiIfenoxi)propanamina; p,f.
C 3.1 í 3. J ~ oò , o \ me t -5 Γi O i , C — , O — N-C ( R) -7-hidro;-;i~ 1,2,3,4-tetra — ( 2—al 11 fenox i) propanamina ;; p . f „ Calfal — +75,6° (metanol, c = 0,5 14.·
hXEMPLO
Da mesma rria.nei ra, opera, descrito nos Exemplos 136-139., subst lina pela S(-)-1 -aminotetra. 1 ins e R ( + ) -1 -a.niino te tra 1 ina , obtêm —se os forma de base livre ou de c 1 oridra.to - cloridrato de M-C(3)-1,2,3,4-tetr x: i—3— (2-alil fenox i ) propanamina.; p . f , ndo—se essencia i. tu indo a S ( — ) — a R(+)-2-aminote produtos segui a h i d ronaft-l-il] 127-129° C ( 1mente como 2-aminote tra-tralina pela.
Ou - (3 ) - 2 - h i d r o -isopropanol);
Calfal - -23,4° (metanol, - Η-Γ(R) — 1, 2,3,4-tetrahi d c = 0,5 3) (Ex naft—1 —i13 - 1 ,aa »
·*· 1 ' T • (3)-2-hid rox 1 i 1 - T Π :-J ) . 1 } p Pu pctM ã íll j. Π <3. , ρ η "f > / I -73° C (é -13,1° (metanol, c ~ 0,5 Y-) (Ξ x.145); w- r .· Cs ’ι t ^ “d- λ i. _ i_ „__<_ · _i L \ ^ ) i ? 4.. ? ·-' , 'i- - ·-·=? ti dili U ron a f t — 1 — i fenox i ) d roo a n 3. rr* ina ? p „ t * 72 -74° C (é +12,6° (metanol, c = 0,5 7) C Ex. 146) i so ρro p í 1 ic o ) ; C a 1 f a ] (R)-2-hidroxi-3-(2-a1i1- i s o p< r ο ρ í 1 i c o ) ; C a 1 f a 3 — 1 O r~ idra.to de N~ C ( R ) - -i o n 4 — tet r a hi d r on af t- 1 — i 1 J - (F;) — 2—hid ro— 5— ·' 2-alilfeno xi)prop anamina; p „ f 1.26-1 28° C (isopropanol); fa3 - +21,7° (me t anc *1 , c — 0 , 5 7) ( E x . 1 47 ) .

Claims (2)

  1. Kl 1* , formula (i) Processo oara preparaçSo de um ιον composto de
    na qual R representa hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi. e Ar representa um grupo aromático ou heteroaromático eventua1mente substituído, e seus sais de ácidos minerais ou orgânicos, farmaceuticamsnte aceitáveis ou não, caracterizado por s e t r a t. a r u m 1 — a ri 1 o ;·; i p r o p a η o de f ó r m ula; Ar' • A B i ' o-ch2-ch-ch2 (ii) Liiuiuadu an ter i.u!"mei I te par a Ar , es f i :<ados sobre os grupos NH.-, OU NH u m h a 1 o g é η i o e s c o 1 f f ÍdO 0Π tre c 1 o ro ,, em conj unto, torm am um q rupo apc rmn 1 a na q ua1 Ar'tem o s i gn i f ic ad o pode conter grupos protector A é um grupo hidroxi e B é bromo ou iodo ou ainda A s B c om u ma a m i η o t e t r a 1.1 n a d e f ó 110 110
    (iii) na qual R é como anteriormente definido, eventua 1mente em presença de uma a.mina terciária; se desproteger eventua 1mente o produto LL Ú 's) grupo(s) M -pro teg idα(s) ; quando p fórmula (ii) onde Ar’é um q rupo OU n -__ -t CILK i-í.mluu -3-n i tro feni1o, se o composto de partida. tem a fórmuli 2-ace taraido-3—ni trofeni1□ desacetilar eventua1mente o produto obtido por aquecimento em ác id a clorídrico e só suo uma h.í d roqenaçã.o em pres ác id O fórmico a 977; e 'ister even tua 1 men te o produto obtido a ?nça de paládio sobre carvão a 10X em se transformar eventua1mente o produto assim obtido num doo seus sais. 2dn — Processo de acordo com as reivindicação 1, caracte— rizado por o 1 —ari 1 oxipropano de fórmula ( ii ) e a aminotetral ina de fórmula (iii.) serem escolhidos para a preparação dum composto de fórmula (i) na qual R é tal como ante riormente definido na rei v i. n d i. c a ç S o 1 e Ar represeπta um grupo a r o m á tico a u. h e t e ro- aromático, mono—, di— ou triciclico, eventua1mente substituído, do qual um átomo de carbono uo carbacicla aromático ou heteraci-clo aromatico está directamente ligado ao oxigénio da ariloxipro— panai amima te tra 1 ina, ou um dos seus sais de ácidos minerais ou. orgânicos. za — Processo de açurá ricada por o 1 ·· ari 1 o x ipro d a η o d e (iii) serem escolhidos para a fórmula (ifi) ou (iB > sivindicação 2 caracte-(ii) a aminotetralina ão de um composto de - III
    CH2 ch2 OH I CH /
    (IA)
    OH\ /\ / nch2 C«2
    (iB) n a q u a 1 R é tale o mo definido n a r e i v i n d i c a ç So 1 , E represerit a hidrogénio, haloqsniD, um grupo alquilo,, alquenilo, alpumilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, tetrahidrofurfuriloxi, fenoxi, c i c 1 o a 1 q u lio d s ·_ a o á t o m o s da? carbono , 1 ~c ic 1 ohsxsni 1 ο , 2—c i — clohexenilo 2,5-metanocic 1 ohexi 1 o, alquiltio, alcanoilo, fenil-a .1:: ano j. 1 o , ciano, 3-c loroai i 1 o , 2-indolilo, 2—benzoxazo 1 i 1 o ,, 2~benzotiazo 1 i lo , 2—quino 1 ini lo, 2—quino;·;a 1 .ini lo, 2 — tien i 1 o , 4—tiazolilo, 4-morfolinilo, 8 é hidrogénio, halogénio, alquilo, alquenilo, um grupo triΐ1uorometi lo, um grupo ciano, ou um qrupo acetamido, pelo menos ustí dos subst i tuin tes E e S é hidroqénio, ou E e G represeriiam respectivamen te um qrupo acetamido e um qrupo ou conjun T.C orma.i·! grupo •rí.-,—, —CH=C:H—C!-U— , —UH,-,—Ui-O—uH- , — UH—'CH Í=CH-CH~CH -, - — :~i L_· <.J - C H — C H -C H — , — CH0—CH,-,—CIH^,—CQ— ou — C H.-.--CH ¢01-0 - Ή(UH>~CH0; G' j. hidrogénio, L representa halogénio; um grupa ui lo nSao — , , L_ _ í. 1 i. . . ' ..i _ = U D ·=> i. -L LLiiLiJ por um qrupo a 1 c o x i ,
    - 112 - o r u po hidro ximetil o e t e r i f i — G' e L t õ£· ρ r e 5Sf1 d. 3. iTi ΓΌ spac tiva- e t a m i d o 1; ou l”; ' ç?· j_ 0s7*i conj unto a 1co>í icarbonilami.no, aminocarbonilo, cicloalquilalcoxi; um grupo alquenilo, não substituído ou substituído por um grupo ciano; um grupo alcanoilamino ou haloalcanoilamino; ou um grupo uroído Ν'— mono ou dissu.bsti tu ído por grupos- alquilo ou c ic 1 oalqu. i 1 o ·; um grupo alcoxi eventua1mente substituído sobre o alquilo por um grupo e.ico;;i ; um q r u. p o c i a η o; o u cada por i um grupo al men te, um grupo nitr f o r íti a m u íii grupo —uH ioia 1 qu i lo ; ou G ' e !_ r&ρressn 3 e um grupo acetamido; ou G' =CH-CH=CH-; ou um dos seus sais de ácidos mm e r a i s o u o r q a η i c o s . r e :ação o, carac nz 3. d o por o 1 — ar i lo>:ipr opan o de fórmula ( i i ) e a ain inotstral in de f ó r m li .1 a í i ii) serem = 3 C D 1 h i d D - P —' — preparação d e um compo-s to do fórmula (iA > ou íi p \ n a s quais E representa o hid rogénio um ha 1og énίο, um grupo Ç. ] QU sn i 1 Lj e siq u i n i 1 o , a 1 c o i, alqueni lox i < alquini lo;:i e G é O ti 1 d roq énio, ou então E e G, em cortjun to, formam um grupo -CH^-CH^-CK,-, -CH.^-CH^-CH0-CH0-, , -CH.-V—CH-UH- , — CH=CH— , — CH'—dH—UH=b'H— , — CO—CH.-,—Cl·!.-,—CH.-,— , — b'H0—CU- ou uH.-,—GH ·, UH í — CH ( UH ) — (JH.-,- , 8' representa hidrogénio, L representa um átomo de cloro, um grupo ciano ou uni grupo 2—meiox ieti 1 o ou então G' e L, em conjunto formam um grupo -CH—CH-CH-CH—, ou um dos seus sais de ácidos mine r a i s o u. o r α S. n i c o s „ riçado por o l-âriloxicrcpano oo fórmula (ii) am i n otetra1ina de ròf mu 1 a iiii) se rt*m =íSCOl lildUto y<At a a pre paração de um c ompcs- to de f órmu1a (i A > na qual E repre ssn ta !'ia 1 ogén io, um grupo alquilo, alquenilo, filcoiu ,, alqueni 1 o i ou alquini loxi ou sn tão E e G, p(ii con 1 unto, formam um grup io —CH — CH—CH—CH O U. —CH.-,—LH ! DH ) —CHÍ OH )-dl·!.-,— , ou um dos ou oroSnicGi. r i 3: a d a
    1—arilo ;< i. p r o d a η o c'e f ó r m u 1 a ( i i ) aminotetralina U. Γi<5G |( Lj(J. U.líl de fàriTiU.1-3 (iii.) serem escolhidos pera a prep; - te trahid ronaf t-1 — i 1 ) —2-hidro;< i-3- ( 1 -naf ti 1 o i ) — oropanamina , sob a f orma opticamen te ; dos seus sais de ácidos minerais ou orqSnicos, 7â. ~ ProLKsso de acorda com a ι· tíivinditâiyãu ó, caracte·· rizado por o 1-ariloxipropano de fórmula iii) e a aminotetralina de fórmula (iii) serem escolhidos para a preparação da |\i~ EI < R > — 1,2,3,4-tetrahid ronaft-1-i15 3-(B)—2-hidrox i- 3- ( 1 -naf ti 1 ox i ) ρ rapariam ina ou um das seus sais de ácidos minerais ou orgânicos. 8§„- Processo de acordo com a. reivindicação 5, caracte-rizado por o 1 — ari 1 oxipraparto de fórmula (ii> e a -aminotetral ina de fórmula (iii) serem escolhidos para a preparação da N-(7--hid rox i -1,2,3,4- te trahid ronaf t-2-i 1 ) -2-hidrox.i - Γ. 3- ( 2-a 1 i 1 fe- no;; i ) 3 prcpanamina . sob a forma opticamente activ-a ou não, ou um dos seus sais de ácidos minerais ou. crp-l.nicos, rizado por o 1 -a r i 1 o x i pr o cari o de fórmula ( ii ) e a aminotetral ina f órmula (iii) unidas para a acão do cloridrato de N—(7—7—hidroxi —1,2,3,4—tetrahidronaft—2—i1)—2 — h idrox i — í 3—(2- ai111anoxi)Dpropanamina sob a forma opticamente activa ou não. n r 0 s ·=. η π 0 acordo coíii s. rei vindica.ÇdO í q carac: ·*· i ~ 1 r I i lj líIuTL; 0 30 l) AíTí i n? t r a 1. i n a de forrou 1 a ( iii ) serem esc o 1 hi dos os. r& ρ r a pai·' a ç a o □ a u. m
    11§.- Processo para. a preparação de composições farmacêuticas caracterizado par consistir em se misturar, a titulo de principio activo, um coíTipo sto de fórmu1 a í i) preparado segundo u m a q u a 1 q u e r d a s reivindic ações 1 a IO ou um dos seus sais f a i' (Vi a. c e uticam e n t e acsitávsi S , C OiTl um e:<cif :>iente farmacêutico. Í2d. pre pai* c ο π f e i' ã o d e Prucebiu de íLurdu >_um a reiviiidiuação 11? par cs a composicões farmaceuticas carac teri za.do oor ida composição a forma de unidade de dosagem. 13*„- F’ r oc esso de aco rdo com uma d as re i vindica a a pr spar ação de co:Ti posições f ã V rma c s u t i c a s , o a i n c 1 u i f π ··.?. r e ferida composi C -¾ o de 0,1 a 500 s 1 í
  2. 145.- Processo oara a prepa bioqu i. m i cos , carac ter i z ado por marcar forniu 1 a {i) :ão de um reagente para a ί re n érgλ cos rι os e ri saio s n v enientement um compos— u e
    na qual R e Ar são tal como definidos reivind ií ao Lisboa, 21 de Dezembro de 1989
    Agente C.lcisl iia Presriedaas Industrial nuA VlCTOR COftO©N. 10-a, i.· 1200 LlSe&A
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